專利名稱：：通過(guò)vegf拮抗劑的皮下給藥治療疾病的制作方法通過(guò)VEGF拮抗劑的皮下給藥治療疾病背景發(fā)明領(lǐng)域與本發(fā)明相關(guān)的領(lǐng)域?yàn)橹委熡醚軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑治療人體受試者中的疾病的治療方法，使得諸如血壓升高這類副作用降至最低。所要治療的患者群體為需要將血壓的升高降低到最低限度的群體。相關(guān)領(lǐng)域的描述已經(jīng)將血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)認(rèn)定為病理學(xué)情況中的血管發(fā)生的主要刺激物。阻斷VEGF的方法的途徑包括可溶性受體構(gòu)建體、反義分子、RNA適體和抗體。例如，參見PCTWO/0075319有關(guān)基于VEGF受體的阱拮抗劑的描述。已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了接受抗-VEGF人源化單克隆抗體貝伐單抗的受試者高血壓的發(fā)生率和嚴(yán)重性增加(Hurwitz等，(2004)N.Engl.J.Med.350:2335-42)。發(fā)明概述在一個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于降低與給予血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑相關(guān)的高血壓的方法，包括對(duì)需要將血壓升高降至最低限度的人體受試者皮下給予VEGF拮抗劑。更具體地說(shuō)，下述研究證實(shí)與靜脈內(nèi)給予VEGF拮抗劑相關(guān)的收縮壓和舒張壓主要通過(guò)皮下給藥消除。本發(fā)明的方法特別可用于需要預(yù)防高血壓的患者。本發(fā)明的方法對(duì)使用任何VEGF拮抗劑均為有用的，所述的任何VEGF拮抗劑在對(duì)患者給藥時(shí)與血壓升高有關(guān)。在一個(gè)實(shí)施方案中，VEGF拮抗劑為高親和力融合蛋白二聚體(或"阱")，它包含具有VEGF受體Fltl的免疫球蛋白樣(Ig)結(jié)構(gòu)域2和VEGF受體Flkl或Flt4的Ig結(jié)構(gòu)域3的融合多肽，和多聚化成分。甚至更具體地說(shuō)，VEGF拮抗劑包含選自FltlD2.FlklD3.FcACl(a)(SEQIDNOs:1-2)、VEGFR1R2-FcACl(a)(SEQIDNOs:3-4)的融合多肽，或其功能等效物。功能等效分子包括由兩種融合多肽組成的二聚蛋白，所述的融合多肽在哺乳動(dòng)物宿主細(xì)胞中表達(dá)并且包含轉(zhuǎn)錄后修飾，諸如糖基化、C-末端賴氨酸和/或信號(hào)肽的截短等。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，通過(guò)皮下給予以治療有效量給予并且在治療有效期限內(nèi)反復(fù)給藥的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑治療"無(wú)應(yīng)答者"患者。本發(fā)明的"無(wú)應(yīng)答者"包括需要用VEGF拮抗劑治療的，但在治療時(shí)可能不具有足夠量的通過(guò)靜脈內(nèi)給藥而產(chǎn)生有效性的VEGF拮抗劑，即這類給藥使患者血壓產(chǎn)生不合乎要求的峰值的個(gè)體。因此，這類無(wú)應(yīng)答者包括那些最初患有不能得到充分控制的高血壓的患者，以致使該血壓升高可能對(duì)患者的健康造成醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，并且進(jìn)一步包括那些具有正常血壓或被控制在正常水平內(nèi)的血壓，但在使用VEGF拮抗劑治療時(shí)，他們的血壓升至對(duì)患者造成醫(yī)學(xué)風(fēng)險(xiǎn)的水平的患者。本發(fā)明的方法包括通過(guò)用VEGF抑制劑治療而得以改善，抑制或減輕的疾病和/或疾患或其復(fù)發(fā)。這類疾患包括例如，癌癥、糖尿病、血管滲透性、水腫；或炎癥，諸如與損傷、中風(fēng)或腫瘤相關(guān)的腦水腫；與炎性病癥，諸如銀屑病或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的水腫；哮喘；與灼傷相關(guān)的水腫；與腫瘤、炎癥或創(chuàng)傷相關(guān)的腹水和胸腔積液；慢性氣道炎癥；毛細(xì)血管滲漏綜合征；與增加的蛋白質(zhì)滲漏相關(guān)的膿毒性腎??；眼病，諸如與年齡相關(guān)的黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜??；異常血管發(fā)生，諸如多嚢性卵巢病、子宮內(nèi)膜異位和子宮內(nèi)膜癌。VEGF抑制劑還可以用于誘導(dǎo)現(xiàn)存的腫瘤或轉(zhuǎn)移癌的大小、糖尿病的消退或減輕；減少腫瘤新生血管形成；改善移植角膜的存活時(shí)間；抑制角膜移植物排斥或角膜淋巴血管發(fā)生和血管發(fā)生。待治療的受試者優(yōu)選為患有高血壓，處于發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)中或需要預(yù)防或抑制高血壓的具有上述疾患之一的受試者，例如處于心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)中的受試者，年齡超過(guò)65歲的受試者，或是否則不能用適當(dāng)劑量的VEGF拮抗劑治療而不發(fā)生高血壓的患者。在第二個(gè)方面中，本發(fā)明的特征在于預(yù)防處于使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抑制劑治療過(guò)程中發(fā)生高血壓風(fēng)險(xiǎn)中的患者發(fā)病的方法，包括通過(guò)對(duì)該患者皮下給藥來(lái)給予VEGF拮抗劑。其它目的和優(yōu)點(diǎn)從如下詳細(xì)描述一覽中將變得顯而易見。詳細(xì)描述在描述本發(fā)明的方法和組合物之前，應(yīng)理解本發(fā)明并不限于特定的方法和所述的實(shí)驗(yàn)條件，因?yàn)檫@類方法和條件可以改變。還應(yīng)理解本文所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述具體實(shí)施方案的目的，而并非打算起限定作用，因?yàn)楸景l(fā)明的范圍僅由所附加權(quán)利要求限定。除非上下文中另有清楚的描述，否則如本說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式"一種"和"所述的"包括復(fù)數(shù)。因此，例如，提到"一種方法"包括一種或多種方法，和/或本文所述的和/或經(jīng)閱讀本說(shuō)明書所披露的內(nèi)容對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)將變得顯而易見的類型的步驟等。除非另有定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)都具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同的含義。雖然可以在實(shí)施或測(cè)試本發(fā)明中使用與本文所述類似或等價(jià)的任何方法和材料，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法和材料。一般性描述在正常的哺乳動(dòng)物中，血壓嚴(yán)格受到生理學(xué)因素的復(fù)雜系統(tǒng)的控制。這對(duì)存活是重要的，因?yàn)楦哐獕嚎梢詫?dǎo)致許多不利的醫(yī)學(xué)事件和疾患，諸如，例如，中風(fēng)、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心肌梗死和腎衰竭。體外研究表明VEGF短暫舒張冠狀動(dòng)脈(Ku等(1"3)AmJPhysiol265:H585-H592)并且誘發(fā)高血壓(Yang等(1996)JCardiovascPharmacol27:838-844)。用于治療驚厥和驚厥前期的方法為已知的，例如美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0220262、WO98/28006、WO00/13703描述了治療高血壓的方法，包括對(duì)患者給予有效量的血管發(fā)生因子，諸如VEGF或其激動(dòng)劑。美國(guó)專利申請(qǐng)公開2003/0144298證實(shí)了給予高水平的VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑當(dāng)長(zhǎng)期給藥時(shí)導(dǎo)致大鼠血壓的持續(xù)升高。VEGF拮抗劑和VEGF-特異性融合多肽阱本發(fā)明的方法可以和任何在對(duì)受試者給藥時(shí)與血壓升高相關(guān)的VEGF拮抗劑聯(lián)用。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述的VEGF拮抗劑為能夠結(jié)合具有高度親和力的VEGF的二聚化蛋白，它由兩種受體-Fc融合多肽組成，所述融合多肽由與人IgGl的Fc部分("VEGF阱")融合的人VEGFR1和VEGFR2受體胞外結(jié)構(gòu)域的主要配體-結(jié)合部分組成。特別地，VEGF"阱，，由來(lái)自VEGFR1的Ig結(jié)構(gòu)域2組成，所述的VEGFR1的Ig結(jié)構(gòu)域2與來(lái)自VEGFR2的Ig結(jié)構(gòu)域3融合，由此與IgGl的Fc結(jié)構(gòu)域融合。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將編碼VEGF阱的表達(dá)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染入CHO細(xì)胞，它們將VEGF阱分泌入培養(yǎng)基。所得VEGF阱為具有97kDa蛋白質(zhì)分子量的二聚化糖蛋白并且包含~15%糖基化以便獲得115kDa的總分子量。形成該二聚體的融合多肽通過(guò)在一個(gè)或多個(gè)Asn殘基上糖基化和/或除去末端Lys而進(jìn)行翻譯后修飾。由于VEGF阱使用高親和力受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)合其配體，所以它對(duì)VEGF的親和力大于對(duì)單克隆抗體的親和力。VEGF阱結(jié)合VEGF-A(KD=1.5pM)，PLGF1(K。-1.3nM)和PLGF2(KD=50pM);尚未完整地表征結(jié)合其它VEGF家族成員。治療群體優(yōu)選通過(guò)本文所述方法治療的人體受試者為需要預(yù)防或減輕因使用抗生血管藥治療產(chǎn)生的一種或多種副作用，諸如高血壓、蛋白尿的受試者。特別優(yōu)選的受試者為那些患有高血壓的年齡超過(guò)65歲的受試者或這類受試者，其中減輕或預(yù)防不良的副作用允許使用最佳治療劑量的抗血管生成劑，否則，在不使受試者處于不良醫(yī)學(xué)情況的風(fēng)險(xiǎn)中的情況下不能使用這一最佳治療劑量?？梢杂帽景l(fā)明的聯(lián)合治療劑治療患有腎細(xì)胞癌，胰腺癌，晚期乳腺癌，結(jié)腸直腸癌，惡性間皮瘤，多發(fā)性骨髓瘤，卵巢癌或黑素瘤的患者。通過(guò)使用本發(fā)明的聯(lián)合治療劑治療而得到改善，抑制或減輕的疾病和/或疾患或其復(fù)發(fā)包括癌癥；糖尿?。谎軡B透性；水胂；或炎癥，諸如與損傷、中風(fēng)或胂瘤相關(guān)的腦水腫；與炎性病癥，諸如銀屑病或關(guān)節(jié)炎相關(guān)的水腫；哞喘；與灼傷相關(guān)的水腫；與腫瘤、炎癥或創(chuàng)傷相關(guān)的腹水和胸腔積液；慢性氣道炎癥；毛細(xì)血管滲漏綜合征；與蛋白質(zhì)滲漏相關(guān)的膿毒性腎??；眼病，諸如與年齡相關(guān)的黃斑變性和糖尿病性視網(wǎng)膜病；異常血管發(fā)生，諸如多嚢性卵巢病、子宮內(nèi)膜異位和子宮內(nèi)膜癌。VEGF抑制劑還可以用于誘導(dǎo)現(xiàn)存的腫瘤或轉(zhuǎn)移癌的大小、糖尿病退化或減輕；減少腫瘤新生血管形成；改善移植角膜的存活時(shí)間；抑制移植物排斥或角膜淋巴血管發(fā)生和血管發(fā)生。VEGF抑制劑還可以用于誘導(dǎo)現(xiàn)存的腫瘤或轉(zhuǎn)移癌的大小、糖尿病退化或減輕；減少腫瘤新生血管形成；改善移植角膜的存活時(shí)間；抑制角膜移植物排斥或角膜淋巴血管發(fā)生和血管發(fā)生。聯(lián)合療法在許多實(shí)施方案中，可以將VEGF拮抗劑與一種或多種額外的化合物或療法包括第二種VEGF拮抗劑分子和/或抗高血壓藥聯(lián)合給予。聯(lián)合療法包括給予包含VEGF拮抗劑和一種或多種額外活性劑的單一藥物制劑；和以各自擁有的單獨(dú)藥物制劑給予VEGF拮抗劑和一種或多種額外活性劑。例如，可以將VEGF拮抗劑和細(xì)胞毒性劑、化療劑或生長(zhǎng)抑制劑彼此在單一劑量的組合物中共同給予患者，或?qū)⒚糠N活性劑在單獨(dú)的制劑中給予。如果使用單獨(dú)的劑型，那么可以同時(shí)，單獨(dú)錯(cuò)開時(shí)間，即依次給予本發(fā)明的VEGF-特異性融合蛋白和一種或多種額外的活性劑。本文所用的術(shù)語(yǔ)"細(xì)胞毒性劑"是指抑制或預(yù)防細(xì)胞功能和/或?qū)е录?xì)胞破壞的物質(zhì)。該術(shù)語(yǔ)指定包括放射性同位素(例如r31，r"，y9°和Re186)、化療劑和毒素，諸如細(xì)菌、真菌、植物或動(dòng)物來(lái)源的酶促活性毒素或其片段。"化療劑"為用于治療癌癥的化學(xué)化合物。化療劑的實(shí)例包括坑4匕劑，諸:ft口塞替;底和環(huán)碌醜胺(cyclosphosphamide)(Cytoxan);磺酸烷基酯類，諸如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙咬類，諸如苯佐替派(benzodopa)、卡波醌、美妥替腺(meturedopa)和烏瑞替派(uredopa);乙烯亞胺類和methylamelamines，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷酰胺(trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫化磷酰和三羥曱蜜胺；氮芥類，諸如苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀、異環(huán)磷酰胺、雙氯乙基甲胺、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、苯芥膽甾醇、曲磷胺、烏拉莫司??；亞硝基脲類，諸如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司?。豢股?，諸如阿克拉霉素、放線菌素、authramycin、偶氮絲氨酸、博來(lái)霉素、放線菌素C、刺孢霉素、carabicin、去甲柔紅霉素、嗜癌霉素、色霉素、放線菌素D、柔紅霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊達(dá)比星、麻西羅霉素、絲裂霉素、麥考酚酸、諾拉霉素、橄欖霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌羅霉素、三鐵阿霉素、羅多比星、鏈黑霉素、鏈佐星、殺結(jié)核菌素、烏苯美司、凈司他丁、佐柔比星；抗代謝物，諸如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU);葉酸類似物，諸如二甲葉酸、曱氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，諸如氟達(dá)拉濱、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、石克鳥噪呤；嘧咬類似物，諸如安西他濱、安西他濱、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、雙脫氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟苷；雄激素，諸如卡普睪酮、丙酸曱雄垸酮、環(huán)硫雄醇、美雄烷、睪內(nèi)酯；抗腎上腺素藥，諸如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補(bǔ)藥，諸如亞葉酸(frolinicacid);醋葡醛內(nèi)酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；bestrabucil;比生群；依達(dá)曲沙(edatraxate);地磷酰胺(defofamine);秋7JC仙胺；地吖醌；elfornithine;醋酸羥嗶呻唑；依托格魯；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖；氯尼達(dá)明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌達(dá)醇；二胺硝吖咬；噴司他?。坏鞍钡?；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK(R);雷佐生；西佐喃；鍺螺胺；細(xì)格孢氮雜酸；三亞胺醌；2，2、2〃-三氯三乙胺；烏拉坦；長(zhǎng)春地辛；達(dá)卡巴溱；甘露莫司??；二溴甘露醇；二溴衛(wèi)矛醇;哌泊溴烷；gacytosine;阿糖胞苷("Ara-C");環(huán)砩酰胺；塞替派；紫杉烷類，例如紫杉醇(Taxol,Bristol-MyersSquibbOncology,Princeton,N.J.)和多西他賽(Taxotere;AventisAntony,法國(guó))；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；曱氨蝶呤；鉑類似物，諸如順鉑和卡鉑；長(zhǎng)春堿；鉑；依托泊苷(VP-16);異環(huán)磷酰胺；絲裂霉素C;米托蒽醌；長(zhǎng)春新堿；長(zhǎng)春瑞濱；諾維本；能滅瘤；替尼泊苷；柔紅霉素；氨基蝶呤；希羅達(dá)；伊班膦酸鹽；CPT-11;拓樸異構(gòu)酶抑制劑RFS2000;二氟甲基鳥氨酸(DMF0);維甲酸；埃斯波霉素；卡培他濱；和任意上述藥學(xué)上可接受的鹽，酸或衍生物。在本定義中還包括起調(diào)節(jié)或抑制對(duì)腫瘤的激素作用的抗激素藥，諸如抗雌激素藥，包括，例如他莫昔芬、雷洛昔芬、抑制劑芳香酶的4(5)-咪唑類、4-羥泰米芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY117018、奧那司酮和托瑞米芬(Fareston);和抗雄激素藥，諸如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；和任意上述藥學(xué)上可接受的鹽，酸或衍生物。"生長(zhǎng)抑制劑"在本文中使用時(shí)是指體外或體內(nèi)抑制細(xì)胞，尤其是癌細(xì)胞生長(zhǎng)的化合物或組合物。生長(zhǎng)抑制劑的實(shí)例包括阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展(非S期的位置)的活性劑，諸如誘導(dǎo)Gl阻滯和M-期阻滯的活性劑。傳統(tǒng)M-期阻滯劑包括長(zhǎng)春藥屬(長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春堿)、泰素@和拓樸異構(gòu)酶II抑制劑諸如多柔比星、表柔比星、柔紅霉素、依托泊苷和博來(lái)霉素。阻滯Gl的那些活性劑還釋放入S-期阻滯，例如，DM烷化劑，諸如他莫昔芬、潑尼松、達(dá)卡巴嗪、雙氯乙基甲胺、順鉑、曱氨蝶呤、5-氟尿嘧咬和ara-C。"抗高血壓藥，，在本文中使用時(shí)是指包括鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)、利尿藥、腎上腺素能受體阻滯劑、血管舒張藥和p-腎上腺素能受體阻滯劑。鈣通道阻滯劑包括氨氯地平；節(jié)普地爾；克侖硫卓；地爾硫卓；芬地林；戈洛帕米；米貝拉地爾；普尼拉明；司莫地爾；特羅地林；維拉帕米；阿雷地平；巴尼地平；貝尼地平；西尼地平；西尼地平；依高地平；非洛地平；伊拉地平；拉西地平；樂(lè)卡地平；尼卡地平；尼卡地平；硝苯地平；尼伐地平；尼莫地平；尼莫地平；尼群地平；桂利噪；氟桂利嗪；利多氟溱；洛美利嚷；千環(huán)烷；依他苯酮；和哌克昔林。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE-抑制劑)包括阿拉普利；阿拉普利；卡托普利；西羅普利；地拉普利；依那普利；福辛普利；咪達(dá)普利；賴諾普利；莫維普利；培哚普利；喹那普利；雷米普利；螺普利；替莫普利；和群多普利。血管緊張素n受體拮抗劑包括，但不限于坎地沙坦(us5,196,444);依普羅沙坦；厄貝沙坦；氯沙坦；和纈沙坦。p-阻滯劑包括，但不限于醋丁洛爾；阿普洛爾；氨磺洛爾；阿羅洛爾；阿替洛爾；苯呋洛爾；倍他洛爾；貝凡洛爾(bevantolot);比索洛爾；波吲洛爾；布庫(kù)洛爾；布非洛爾；丁呋洛爾；丁呋洛爾；布拉洛爾；鹽酸布替君；丁非洛爾；卡拉洛爾；卡替洛爾；卡維地洛；塞利洛爾；塞他洛爾；氯拉洛爾；地來(lái)洛爾；依泮洛爾；依泮洛爾；拉貝洛爾；左布諾洛爾；曱吲洛爾；美替洛爾；美托洛爾；莫普洛爾；納多洛爾；萘肟洛爾；奈必洛爾(nebivalol);尼普地洛；氧烯洛爾；噴布洛爾；吲咮洛爾；普拉洛爾；丙萘洛爾；普萘洛爾；索他洛爾；硫氧洛爾；他林洛爾；特他洛爾；替利洛爾；噻嗎洛爾；托利洛爾；和希苯洛爾。oc-阻滯劑包括，但不限于氨磺洛爾；阿羅洛爾；達(dá)哌唑；多沙唑噪；芬司匹利；吲咪拉明；拉貝洛爾(labetolol);萘哌地爾；麥角溴煙酯；哌唑噪；坦洛新；坦洛新；曲馬唑溱；和育亨賓。血管舒張藥包括腦血管舒張藥、冠脈擴(kuò)張藥和外周血管擴(kuò)張藥。腦血管舒張藥包括千環(huán)垸；桂利噪；胞磷膽堿；環(huán)扁桃酯；環(huán)煙酯；二氯醋酸二異丙胺；長(zhǎng)春西??；法舒地爾；非諾地爾；非諾地爾；異丁司特；艾芬地爾；洛美利嗪；萘呋胺酯；煙卡酯；麥角溴煙酯；尼莫地平；罌粟堿；替諾非君；長(zhǎng)春胺；長(zhǎng)春西??；和維喹地爾。冠脈擴(kuò)張藥包括，但不限于胺氧三苯；地巴唑；苯呋地爾琥珀酸酯；苯碘達(dá)??；氯酚嗪；卡波羅孟；氯達(dá)香豆素(clobenfural);氯硝甘油；氯克羅孟；地拉卓；雙嘧達(dá)莫；氯普拉明；乙氧黃酮；丁四硝酯；依他苯酮；芬地林；夫洛地爾；更利芬；己烷雌酚雙(P-二乙氨基乙基)醚；海索苯定；硝乙醇胺對(duì)甲苯磺酸鹽；凱林；利多氟嗪；甘露六硝酯；美地巴溱；硝酸甘油；硝酸戊四醇酯；戊硝醇；哌克昔林；匹美茶堿；普尼拉明；硝二羥甲丁醇；曲匹地爾；3-曱色酮；曲美他溱；磷酸三硝乙醇胺；維司那定。外周血管擴(kuò)張藥包括，但不限于煙酸鋁；巴美生；節(jié)環(huán)烷；倍他司汀；緩激肽；溴長(zhǎng)春胺；丁苯碘胺；丁咯地爾；布他拉胺；西替地爾；環(huán)煙酯；桂哌齊特；桂利喚；環(huán)扁桃酯；二氯醋酸二異丙胺；章魚唾腺精；非諾地爾；氟桂利嗪；癸煙酯；艾芬地爾；伊洛前列素；煙酸肌醇酯；異克舒令；血管舒張素；激肽釋放酶；莫西賽利；萘呋胺酯；煙卡酯；麥角溴煙酯；尼可呋糖；布酚寧；噴替茶堿；己酮可可堿；吡貝地爾；前列腺素El;舒洛地爾；妥拉唑林；和煙胺羥丙茶堿。利尿藥包括，但不限于利尿苯并噻二嗪衍生物利尿藥、有機(jī)汞利尿藥、嘌呤利尿藥、類固醇利尿藥、磺胺衍生物利尿藥、尿嘧啶利尿藥和其它利尿藥，諸如阿馬諾嗪；阿米洛利；熊果苷；氯拉扎尼；依他尼酸；依托唑啉；肼卡巴嗪；異山梨醇；甘露糖醇；美托查酮；莫唑胺；哌克昔林；替尼酸；氨苯蝶啶；和脲。給藥方法本發(fā)明提供了使用VEGF拮抗劑的治療組合物和方法，它避免，減輕或消除了與VEGF拮抗劑給藥相關(guān)的血壓升高。因此，在本發(fā)明的方法中，對(duì)需要這類治療的受試者通過(guò)皮下給予VEGF拮抗劑。用于實(shí)施本發(fā)明方法的組合物可以為在溶液，懸浮液或它們兩者中包含本發(fā)明活性劑的液體。術(shù)語(yǔ)"溶液/懸浮液"是指液體組合物，其中部分活性劑存在于溶液中且第二部分活性劑以顆粒形式存在于液體基質(zhì)中的懸浮液中。該液體組合物可以為含水的或軟骨劑形式。用于實(shí)施本發(fā)明方法的含水懸浮液或溶液/懸浮液可以包含一種或多種聚合物作為懸浮劑。有用的聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物；和水不溶性聚合物，諸如含交聯(lián)羧基的聚合物。本發(fā)明的含水懸浮液或溶液/懸浮液優(yōu)選為粘性或粘膜粘著性的，乃至更優(yōu)選既為粘性的，又為粘膜粘著性的。本發(fā)明的其它特征在如下描述典型實(shí)施方案的過(guò)程中顯而易見，這些實(shí)施方案指定用于解釋本發(fā)明，而非指定起限定作用。實(shí)施例提供如下實(shí)施例是為了給本領(lǐng)域技術(shù)人員提供對(duì)如何構(gòu)成和使用本發(fā)明方法和組合物做出完整的披露和描述，但它們并不用來(lái)限定本發(fā)明者視為本發(fā)明的范圍。已經(jīng)進(jìn)行了嘗試以確保在使用的數(shù)量(例如用量，溫度等)方面的精確度，但應(yīng)說(shuō)明有一定實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另作陳述，否則份數(shù)為重量份，分子量為平均分子量，溫度為攝氏溫度，且壓力為大氣壓或接近大氣壓。實(shí)施例1.VEGF拮抗劑的皮下給藥研究0103.對(duì)最初的3位患者的小組經(jīng)皮下給予25pg/kg基于受體的VEGF拮抗劑("VEGF阱")(SEQIDNO:4),其中進(jìn)行每周6次的系列注射。4周后，另有3位患者在本小組中登記并且接受每周6次的50/ig/kg注射。4周后，另有3位患者在本小組中登記并且接受每周6次的50pg/kg注射。重復(fù)該方案，在IOOpg/kg，200iag/kg，400jug/kg和800jag/kg的小組劑量組中各自登記3位患者。添加額外的小組并且接受每周2次800jag/kg。要求患者滿足如下登記標(biāo)準(zhǔn)(1)具有復(fù)發(fā)或頑固性實(shí)體瘤(非肺的鱗狀細(xì)胞癌)或?qū)χ辽賰煞N標(biāo)準(zhǔn)化療方案和美羅華頑固性的非何杰金淋巴瘤和至少一個(gè)可測(cè)量轉(zhuǎn)移灶或殘留原發(fā)性腫瘤的部位的患者；(2)無(wú)CNS原發(fā)性腫瘤或轉(zhuǎn)移灶史；(3)對(duì)其潛在的疾病的所有治愈性治療方案無(wú)效和沒(méi)有進(jìn)行任選可利用的標(biāo)準(zhǔn)化療、免疫療法、抗腫瘤療法或放療的患者；(4)足夠的器官功能；(5)可接受的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，包括凝血特性和腎功能試驗(yàn)。在本方案的每一研究隨訪時(shí)監(jiān)測(cè)仰臥和站立血壓。就新的高血壓或預(yù)先記錄的高血壓中的惡化的情況而言，易于使用l或2種抗高血壓藥控制血壓。血壓劑量響應(yīng)的探索性分析。將劑量水平小組合并成4個(gè)劑量組以便有利于將統(tǒng)計(jì)學(xué)工具用于檢驗(yàn)可能的趨勢(shì)。合并的劑量組l包括在25yg/kg，50pg/kg和100yg/kg劑量水平下治療的受試者；合并的劑量組2包括在200)ig/kg和400ug/kg劑量水平下治療的受試者；合并的劑量組3包括在800|ig/kg劑量水平下治療的受試者；且合并的劑量組4包括在每周2次800jjg/kg劑量水平下治療的受試者。使用這些合并的劑量組，使用方差分析(ANOVA)作為描述性工具評(píng)價(jià)每一時(shí)間點(diǎn)時(shí)的組差異以標(biāo)記潛在趨勢(shì)。還將單純線性回歸分析應(yīng)用于檢驗(yàn)線性趨勢(shì)。對(duì)仰臥和站立收縮和舒張血壓采取單獨(dú)分析。站立收縮血壓。就站立收縮血壓改變而言，每一時(shí)間點(diǎn)時(shí)的ANOVA揭示出對(duì)站立收縮血壓增加無(wú)劑量相關(guān)趨勢(shì)；14次評(píng)價(jià)中僅在第3天表現(xiàn)出具有標(biāo)稱的p-值小于0.Q5。從前2周給藥獲得的基線測(cè)定的平均改變?nèi)绫?中所示。站立舒張血壓。就站立舒張血壓改變而言，對(duì)每一時(shí)間點(diǎn)時(shí)的平均值的ANOVA揭示出無(wú)劑量相關(guān)趨勢(shì)；14次時(shí)間評(píng)價(jià)中沒(méi)有1次具有標(biāo)稱的p-值小于0.05,但時(shí)間評(píng)價(jià)中有4次具有0.05-0.1的標(biāo)稱p-值。從前2周給藥獲得的基線測(cè)定的平均改變?nèi)绫?中所示。實(shí)施例2.VEGF拮抗劑的靜脈內(nèi)給藥研究0202.如下使用VEGF阱(SEQIDNO:4)治療對(duì)其癌癥未接受同時(shí)治療的頑固性實(shí)體瘤或非何杰金淋巴瘤的患者。3位患者的最初小組接受0.3mg/kg單劑量的靜脈內(nèi)給予的VEGF阱。當(dāng)該單劑量得到充分耐受時(shí)，患者在2周間隔后再接受相同劑量水平的一次輸注。另有3位患者的小組按照相同給藥方案靜脈內(nèi)接受1.0mg/kgVEGF。使用接受2.0，3.0和4.0mg/kgVEGF阱的3-6位患者的劑量水平的小組重復(fù)該模式。監(jiān)測(cè)血壓并且在每周給藥期限開始和結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)腫瘤負(fù)荷；在連續(xù)的研究中具有穩(wěn)定疾病，部分或完全反應(yīng)的患者可以再持續(xù)施藥6個(gè)月。每一劑量組從笫0天的基線開始第15天時(shí)的平均值改變?nèi)绫?中所示。研究0305.按照用于研究0202的操作步驟進(jìn)行第二種研究。為本研究選擇的患者具有預(yù)計(jì)不會(huì)得益于標(biāo)準(zhǔn)療法的復(fù)發(fā)性或頑固性實(shí)體瘤(非肺的鱗狀細(xì)胞癌)或?qū)χ辽賰煞N標(biāo)準(zhǔn)化療方案和美羅華頑固性的非何杰金淋巴瘤和至少一個(gè)可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶或殘留原發(fā)性腫瘤的部位，并且已經(jīng)完成了研究0202，但未經(jīng)歷劑量限制毒性。如實(shí)施例1中所述獲得收縮和舒張血壓。每一研究組從前2周給藥中獲得的基線測(cè)定的平均值改變?nèi)绫?中所示。一般而言，VEGF阱皮下給藥在最高劑量水平下導(dǎo)致血壓升高3.8-8.2%。靜脈內(nèi)給藥在最高劑量下導(dǎo)致血壓升高超過(guò)20%。在相差無(wú)幾的劑量下，800ug/kgVEGF阱皮下給藥物量導(dǎo)致舒張血壓升高1.5%，而1.0mg/kgVEGF阱靜脈內(nèi)劑量使舒張血壓增加3.7-13.3%。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>權(quán)利要求1.第一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑在制備用于降低與給予VEGF拮抗劑相關(guān)的高血壓的藥物中的應(yīng)用，其中通過(guò)對(duì)患有可用VEGF拮抗劑治療的疾病或疾患的人體受試者皮下給藥進(jìn)行治療，在所述的治療中需要將血壓的升高降至最低限度。2.權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中VEGF拮抗劑包含VEGFRlR2-FcACl(a)(SEQIDNO:4)。3.權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其中將第二種活性劑與第一種VEGF拮抗劑一起給予。4.權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其中第二種活性劑為抗高血壓藥。5.權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中同時(shí)或依次給予抗高血壓藥。6.上述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述的疾病或疾患選自癌癥；糖尿??；血管滲透性；水肺；與腫瘤、炎癥或創(chuàng)傷相關(guān)的腹水和胸腔積液；慢性氣道炎癥；毛細(xì)血管滲漏綜合征；與增加的蛋白質(zhì)滲漏相關(guān)的膿毒性腎?。谎鄄。缓彤惓Ｑ馨l(fā)生。7.權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述的人體受試者的年齡超過(guò)65歲，或是否則不能用適當(dāng)劑量的VEGF拮抗劑治療而不發(fā)生高血壓的患者。8.—種治療方法，包括(a)將患者鑒定為在靜脈內(nèi)給予第一種活性劑血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑方面無(wú)應(yīng)答者；(b)通過(guò)皮下給藥對(duì)該患者給予治療有效量的VEGF拮抗劑；(c)在皮下給予VEGF拮抗劑過(guò)程中和之后監(jiān)測(cè)患者的血壓；和(d)通過(guò)皮下給藥重復(fù)給予VEGF拮抗劑，任選給予第二種活性劑。9.權(quán)利要求8所述的方法，其中VEGF拮抗劑如權(quán)利要求2中所定義。10.權(quán)利要求8或9所述的方法，其中第二種活性劑如權(quán)利要求4中所定義。全文摘要降低或預(yù)防與在患有可用VEGF拮抗劑治療的疾病或疾患的人體受試者中給予血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)拮抗劑相關(guān)的高血壓的方法，在所述的人體受試者中需要降低或預(yù)防高血壓，其中VEGF拮抗劑將被皮下給藥。該方法特別可用于治療對(duì)使用通過(guò)靜脈內(nèi)給予的VEGF抑制劑治療無(wú)應(yīng)答性的患者。文檔編號(hào)A61P9/12GK101237880SQ200680028586公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2006年8月11日優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日發(fā)明者E·弗法恩,G·D·揚(yáng)科波洛斯,J·M·錫達(dá)鮑姆,N·斯塔爾申請(qǐng)人:瑞澤恩制藥公司