專利名稱：：氣溶膠化的氟喹諾酮類藥物及其應(yīng)用的制作方法氣溶膠化的氟喹諾酮類藥物及其應(yīng)用相關(guān)申請(qǐng)[OOOl]本申請(qǐng)要求2005年5月18日提交的第60/682,530號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)、2005年7月l日提交的第60/696,160號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)、以及2006年2月13日提交的第60/773，300號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。發(fā)明背景相關(guān)4支術(shù)i兌明自上半世紀(jì)以來(lái)，抗生素已成為治療感染性疾病的有效工具。從抗微生物治療的產(chǎn)生直至20世紀(jì)八十年代，發(fā)達(dá)國(guó)家的患者中所發(fā)生的大部分細(xì)菌感染能夠得到控制，除非感染發(fā)生在抗生素難以被輸送到或者抗生素?zé)o效的器官或環(huán)境，例如膿毒癥患者循環(huán)系統(tǒng)的細(xì)菌感染，或纖維嚢泡癥患者肺部的細(xì)菌感染。然而，即使是常規(guī)感染，抗微生物劑使用的壓力致使多種耐藥性機(jī)制蔓延并且正在威脅著甚至最強(qiáng)效的抗菌治療的臨床使用。在大部分醫(yī)院和保健中心，抗微生物劑耐藥菌株的增加尤其普遍。耐藥菌株的增加的后果包括較高的發(fā)病率和死亡率、4交長(zhǎng)的患者住院治療時(shí)間以及治療費(fèi)用的增加。細(xì)菌產(chǎn)生了若干種不同機(jī)理來(lái)克服抗微生物劑的作用。這些耐藥性機(jī)理可對(duì)抗微生物劑分子或家族具有特異性，或者該耐藥性機(jī)理可以是非特異性的并且涉及對(duì)不相關(guān)的抗微生物劑的耐藥性。若干耐藥性才幾理能夠存在于單個(gè)菌^^中，并且這些^/L理可以獨(dú)立地產(chǎn)生物劑的聯(lián)合作用。特異性機(jī)理包括藥物降解、由酶引起的藥物失活。藥物靶標(biāo)的修飾和變更。然而，存在著多種耐藥性的普通能夠降低藥物在靶點(diǎn)的濃度，并且在以其它方式抑制或殺死細(xì)菌細(xì)胞的一種或多種抗微生物劑存在下允許細(xì)菌存活。某些細(xì)菌利用這兩種機(jī)理，將細(xì)胞壁(包括細(xì)胞膜)的低滲透性與抗微生物劑主動(dòng)流出相結(jié)合。
發(fā)明內(nèi)容多種實(shí)施方案提供了治療人和/或獸醫(yī)學(xué)個(gè)體的呼吸道及肺部感染的具有最佳抗微生物活性的組合物和方法，使用短期、迅速的氣溶膠劑給藥并且通過輸送高濃度的藥物，使其直接暴露于感染的組織。特別地，在某些實(shí)施方案中，輸送濃縮劑量的氟喹諾酮類抗生素藥劑以產(chǎn)生用于呼吸道的、肺部的以及其它非口腔的局部隔室的最大活性藥物濃度，其他非口腔的局部隔室包括但不限于皮膚、直腸、陰道、尿道、膀胱、眼和耳。由于已知不同藥品產(chǎn)生不同抗微生物作用，這取決于劑量、形式、濃度和輸送特征譜，因此某些實(shí)施方案提供了具體的制劑和輸送參數(shù)，其產(chǎn)生了在治療上顯著的抗微生物結(jié)果。本發(fā)明包括但不限于將諸如左氧氟沙星的特定的氟喹諾酮類抗生素組方為能夠進(jìn)行氣溶膠劑給藥，以滿足治療不同的細(xì)菌感染患者所必需的特定濃度和抗微生物標(biāo)準(zhǔn)。這些制劑和方法與商業(yè)可獲得的用于一種或多種氣溶膠治療產(chǎn)品的吸入裝置一起使用。通過鼻內(nèi)吸入或口腔吸入直接向鼻、竇、呼吸道和肺部的隔室進(jìn)行氣溶膠劑給藥，使高濃度藥物能夠輸送至呼吸道感染部位，降低與非呼吸道途徑的藥物輸送有關(guān)的外呼吸道毒性的風(fēng)險(xiǎn)。此外，向感染部位直接給藥允許極高的局部藥物水平，其特性在于能夠獲得特別針對(duì)該類型抗生素的"迅速給藥、高濃度、局部暴露"的殺菌效果。因此，由于特殊的抗生素化合物和治療組合物的微生物殺菌效果的變化取決于配方參數(shù)和輸送參數(shù)，所以可以對(duì)現(xiàn)有藥物化合物開發(fā)更新的組合物和輸送方法，將該現(xiàn)有藥物化合物重新配方并通過新的輸送技術(shù)給藥。通過將高濃度的氟喹諾酮類藥物直接暴露于感染的皮膚、直腸、陰道、尿道、膀胱、眼和耳，其它局部感染也可以這一發(fā)現(xiàn)中獲益。氟喹諾酮類藥物的成員顯示出獨(dú)特的藥理學(xué)性質(zhì)，包括生物利用度(F)，肺部的平均吸收時(shí)間(MAT)，氣溶膠劑給藥后上皮襯液、支氣管灌洗液、痰液和/或肺組織中最大藥物濃度(Cmax)，肺部停留時(shí)間，曲線下面積(AUC)，抗菌活性所需的抗生素的最低抑菌濃度(MIC)，AUC/MIC比以及局部和全身安全性。本發(fā)明的特點(diǎn)在于使用短期、迅速的氣溶膠劑給藥，經(jīng)由氣溶膠輸送使高濃度藥物暴露直接輸送至感染的組織(ELF、痰液、BAL、組織)以治療動(dòng)物和人的細(xì)菌感染。除了在旨在用于治療給藥的任意組合物中存在的臨床和藥理學(xué)要求外，還必須考慮藥物化合物所特有的許多物理化學(xué)因素。這些包括但不限于水溶性、粘度、分配系數(shù)(LogP)、不同制劑中的預(yù)期穩(wěn)定性、重量克分子滲透壓濃度、表面張力、pH、pKa、pKb、溶解速率、痰'液'滲透'f生(sputumpermeability)、痰'液結(jié)合/滅活(sputumbinding/inactivation)、味道、咽喉應(yīng)激性和急性耐受性。當(dāng)設(shè)計(jì)產(chǎn)品形式時(shí)所考慮的其它因素包括氟喹諾酮的物理化學(xué)性質(zhì)和抗菌活性、疾病適應(yīng)癥、臨床接受性和患者依從性。根據(jù)非限制性實(shí)例，如果需要，氣溶膠氟喹諾酮產(chǎn)品的形式可以是簡(jiǎn)單的液體(例如可溶性氟全諾酮和未包嚢氟會(huì)諾酮的可溶性賦形劑/鹽)、復(fù)雜的液體(例如用諸如脂質(zhì)、脂質(zhì)體、環(huán)糊精、微嚢化劑和乳化劑等可溶性賦形劑包嚢或配位的氟喹諾酮)、復(fù)雜的懸浮液(例如單獨(dú)的低溶解度、穩(wěn)定的納米懸浮液形式的氟喹諾酮，共結(jié)晶/共沉淀的配合物形式的氟喹諾酮，以及氟喹諾酮與低溶解度的脂質(zhì)的混合物，例如固體-脂質(zhì)納米顆粒)或干粉(單獨(dú)的氟喹諾酮干粉，或干粉氟喹諾酮與低溶解度的賦形劑/鹽或諸如乳糖的易溶性摻合物的共結(jié)晶/共沉淀/噴霧干燥的配合物或混合物形式)。將包裝考慮因素與產(chǎn)品形式相結(jié)合。依據(jù)非限制性實(shí)例，對(duì)包裝的考慮包括產(chǎn)品自身的穩(wěn)定性、對(duì)提供穩(wěn)定性的凍干法的需要、裝置選擇(例如液體霧化器、干粉吸入器、定量吸入器)和包裝形式(例如在小瓶中的簡(jiǎn)單液體制劑或復(fù)雜液體制劑，其在裝入裝置前或裝入裝置時(shí)為液體或待溶解的凍干粉劑(lyophilisate)形式；在小瓶中的復(fù)雜懸浮液制劑，其在裝入裝置前或裝入裝置時(shí)為含有或不含可溶性鹽/賦形劑組分的液體或待溶解的凍干粉劑形式，或液體組分和固體組分的單獨(dú)包裝；在小并瓦、膠嚢或泡罩包裝中的干粉制劑；以及在單獨(dú)容器中被單獨(dú)包裝為易溶性或低溶解度固體藥劑的其它制劑，或者與易溶性或低溶解度固體藥劑一起被包裝在單獨(dú)容器中的其它制劑。生產(chǎn)任何單獨(dú)包裝的藥劑以便在裝入輸送裝置前或裝入輸送裝置時(shí)將其混合)。在某些方面，本發(fā)明涉及氟喹諾酮抗微生物劑的氣溶膠和局部輸送，例如左氧氟沙星。左氧氟沙星具有有利的溶解性質(zhì)，能夠通過氣溶膠劑(例如通過液體噴霧、干粉分散體或定量給藥)或局部(例如水懸浮液、油狀制劑等或作為滴注、噴霧劑、栓劑、油膏劑或軟膏劑等)給予臨床所期望的氟喹諾酮水平，以及左氧氟沙星能夠用于受感染的脊推動(dòng)物，例如細(xì)菌感染，或具有感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體的緊急或預(yù)防性治療方法中。其它氟喹諾酮抗微生物劑包括氧氟沙星(ofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、力口替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、妥舒沙星(tosufloxacin)、巾白珠沙星(pazufloxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、格巾白沙星(grepafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、馬波沙星(marbofloxacin)、奧比沙星(orbifloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、達(dá)氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、恩諾沙星(enrofloxacin)、力口雷沙星(garenoxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、奧魯沙星(olamufloxacin)、DX畫619、TG隱873870和DW-276。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述方法使用濃縮的左氧氟沙星氣溶膠劑對(duì)肺部感染病原菌的個(gè)體進(jìn)行給藥以治療個(gè)體的細(xì)菌感染。治療方法還可包括診斷步驟，例如鑒別感染了特定病原菌或耐藥菌的患者。在某些實(shí)施方案中，所述方法還包括鑒別被能夠發(fā)展為對(duì)氟喹諾酮抗微生物劑具有耐藥性的細(xì)菌定殖的患者。在某些實(shí)施方案中，輸送的氣溶膠左氧氟沙星的量足以克服對(duì)左氧氟沙星的耐藥性或阻止對(duì)左氧氟沙星的耐藥性發(fā)展。在一實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗菌化合物對(duì)微生物的MIC大于約2|ag/ml。在另一實(shí)施方案中，輸送的左氧氟沙星氣溶膠的量足以克服生物體的耐藥性或阻止生物體的耐藥性進(jìn)一步發(fā)展，所顯示的氟喹諾酮抗菌化合物的MIC大于約4pg/ml。在另一實(shí)施方案中，輸送的氟喹諾酮?dú)馊苣z劑的量足以克服生物體的耐藥性或阻止生物體的耐藥性進(jìn)一步發(fā)展，所顯示的氟喹諾酮抗菌化合物的MIC大于約8|xg/ml。在另一實(shí)施方案中，輸送的氟喹諾酮?dú)馊苣z劑的量足以克服生物體的耐藥性或阻止生物體的耐藥性進(jìn)一步發(fā)展，所顯示的氟喹諾酮抗菌化合物的MIC大于約16pg/ml。在另一實(shí)施方案中，輸送的氟喹諾酮?dú)馊苣z劑的量足以克服生物體的耐藥性或阻止生物體的耐藥性進(jìn)一步發(fā)展，所顯示的氟喹諾酮抗菌化合物的MIC大于約32pg/ml。在另一實(shí)施方案中，提供了個(gè)體的預(yù)防性治療的方法，包括向易受微生物感染的個(gè)體，或者無(wú)癥狀或癥狀不明顯的微生物感染的慢性攜帶者給予氟喹諾酮抗微生物劑，以在潛在的或現(xiàn)有的感染部位獲得最低抑菌濃度的抗微生物劑。在一實(shí)施方案中，所述方法還包括鑒別具有細(xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體或具有感染惡化風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，提供了緊急或預(yù)防性治療患者的方法，通過氟喹諾酮的氣溶膠劑給藥，產(chǎn)生并維持肺部的闊藥物濃度，該闊藥物濃度^皮測(cè)定為在上皮襯液(ELF)、痰液、肺組織或支氣管灌洗液(BAL)中的藥物水平。一實(shí)施方案包括使用短期、迅速的氣溶膠劑給藥，使高濃度的藥物暴露直接輸送至受感染的組織以治療動(dòng)物和人的細(xì)菌感染。在另一實(shí)施方案中，提供了治療個(gè)體的微生物感染的方法，包括向感染微生物的個(gè)體給予氟喹諾酮抗微生物劑，以在感染部位獲得最低抑菌濃度的抗微生物劑。在一實(shí)施方案中，所述方法還包括鑒別感染了對(duì)抗微生物劑耐藥的微生物的個(gè)體。在另一實(shí)施方案中，提供了緊急或預(yù)防性治療患者的方法，通過氟喹諾酮的非口腔或非鼻腔局部給藥，以產(chǎn)生并維持受感染部位的或有感染風(fēng)險(xiǎn)部位的閾藥物濃度。一實(shí)施方案包括使用短期、迅速的氣溶膠劑給藥，使高濃度藥物暴露直接輸送至受感染的組織以治療或預(yù)防皮膚組織、直腸組織、陰道組織、尿道組織、眼組織和耳組織的細(xì)菌感染。在另一實(shí)施方案中，提供了通過吸入法將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行給藥的方法，其中吸入的液體或干粉氣溶膠的平均粒徑為約l微米至IO微米質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑，以及粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約3微米。在另一實(shí)施方案中，所述粒徑為2微米至5微米質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑，以及粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2微米。在一實(shí)施方案中，粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約1.8微米。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗微生物劑的最低抑菌濃度在感染部位維持至少約5分鐘、至少約IO分鐘、至少約20分鐘、至少約30分鐘、至少約1小時(shí)、2小時(shí)、至少約4小時(shí)或以15分鐘為間隔的其它時(shí)間值。有效的氟喹諾酮抗微生物劑的最低抑菌濃度(MIC)足以產(chǎn)生治療效果并且該效果可集中在感染部位。在某些實(shí)施方案中，一次或多次左氧氟沙星給藥實(shí)現(xiàn)了ELF、BAL和/或痰液中氟喹諾酮濃度是感染性或潛在感染性生物體的MIC的至少1倍至5000倍，包括在該范圍內(nèi)的全部整凄t值，諸如2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍、256倍、512倍、1028倍、2056倍和4112倍的纟效生物MIC。在某些實(shí)施方案中，例如肺部，將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行一次或多次給藥，以使可呼吸的輸送日劑量達(dá)到至少約5mg至約50mg,包括在此范圍內(nèi)的全部整數(shù)值，諸如10毫克、15毫克、20毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克和45毫克。同樣地，將氟壹諾酮抗微生物劑進(jìn)行一次或多次給藥，以使可呼吸的輸送日劑量達(dá)到至少約50mg至約100mg,包括在此范圍內(nèi)的全部整數(shù)值，諸如55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg和95mg的全部整數(shù)值。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行一次或多次給藥，以使可呼吸的輸送日劑量至高達(dá)150mg,包括在此范圍內(nèi)的全部整數(shù)值，諸如105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg和145mg。將氟查諾酮抗微生物劑在小于20分鐘、小于10分鐘、小于7分鐘、小于5分鐘、在小于3分鐘和在小于2分鐘內(nèi)以所述的可呼吸的輸送劑量進(jìn)行給藥。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，抗微生物劑選自氧氟沙星(ofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、培氟沙星(pefloxacin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin),力口替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、莫西沙、星(moxifloxacin)、妥舒妙、星(tosufloxacin)、帕珠沙、星(pazufloxacin)、蘆氟沙星(rufloxacin)、氟羅沙星(fleroxacin)、巴洛沙星(balofloxacin)、司巾白沙星(sparfloxacin)、曲4戈沙星(trovafloxacin)、依i若沙星(enoxacin)、諾氟沙星(norfloxacin)、克林沙星(clinafloxacin)、格巾自沙星(grepafloxacin)、西他沙星(sitafloxacin)、馬波沙星(marbofloxacin)、奧比沙星(orbifloxacin)、沙拉沙星(sarafloxacin)、達(dá)氟沙星(danofloxacin)、二氟沙星(difloxacin)、恩i若沙星(enrofloxacin)、力口雷沙星(garenoxacin)、普盧利沙星(prulifloxacin)、奧魯沙星(olamufloxacin)、DX-619、TG-873870和DW-276,^f旦是優(yōu)選左氧氟沙星。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是革蘭氏陰性菌，例如銅綠假單胞菌CPsewdomowflsaen/g/"o^0、熒光假單胞菌(P"i/f/omowa51y7womsce—、食酸假單胞菌CPsei/domowa51voraw力、產(chǎn)石威，支單月包菌(尸5^wdomo"G51fl/cfl//ge"es)、惡臭夯i單月包菌(PsewJomo"txs/7M〃Wa)、p耆麥芽窄食單月包菌(&ewo^"o/7/omowa51mfl/to/Az7/a)、洋'蔥、《白克霍爾德菌C8wrA:/oWm-ace戸c/a)、嗜水氣單胞菌(Jera附o加51AyJra;7/n7/a)、大腸牙干菌(五sc/en'cAz'aco//)、弗氏斗寧樣商交4干菌(C"ra6a"er如i/wc/z'0、鼠傷寒沙門氏菌(》S<3/,we〃a妙/^麵n',)、傷寒沙門氏菌(Sa/mowe〃a副傷寒沙門氏菌OSa/wowe〃apara(ypA/)、腸炎沙門氏菌(Sa/mowe〃ae"^n'"cfo)、志賀痢疾沖干菌(57n'ge〃ac(y"w&n'ae)、弗氏志賀氏菌0S/n'ge〃a、宋內(nèi)志賀菌0S/n'ge〃aso""d)、陰溝腸桿菌c/oacae)、產(chǎn)氣腸坤干菌CfiV^eroZjaCeraeroge"es)、肺炎克雷白沖干菌(K/eZw/e〃a/wewmom'ae)、奧克西4乇克雷白桿菌(A7efefe〃aoWoca)、粘質(zhì)沙雷氏菌(S^ra"a、土拉弗朗西斯菌(Frawc/se〃a^z/arews/51)、摩氏摩才艮菌(Aforgawe〃amorgam7)、奇異變形桿菌m!Va6/fe)、普通變形桿菌(/Vo&wsvw/gan^)、產(chǎn)堿普羅威登斯菌a/ca/z/ac/ew"、雷氏普羅威登斯菌(尸ravzWewc/a""gen〕、斯氏普羅威登斯菌(PravzWewc^WwaW/z〕、醋酸鈣不動(dòng)4干菌(y4c/wefo6aCe^ca/coace"'CM51)、ii不動(dòng)菌(v4c/wefoZ)aCeA"Aaemofy"ct/"、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(lfe/^/m'aew&raco/"/ca)、鼠疫耶爾森菌(7e^s/"/a;^""、，i結(jié)核耶爾森氏菌(Jer^m'a戸eMi/o,w6ercM/os&)、中間型耶爾森氏菌(&r57'"/fl/wfenwe&a)、百日咳桿菌C8o^/e/e〃apeWM^&)、副百曰咳博德特氏菌C8on/e/e〃a;ara/7eW證z,s)、支氣管敗血性博德特氏菌(5oW"e〃fl6ra"c&""cfl)、流感嗜血桿菌(Z/aemo//n7i^z'"_/7i/ewzae)、富)J流感嗜血4干菌(//aemop/H7ws;arfl/"/7Mewzae)、溶血'1"生11耆血4干菌(//06附0尸^7"15Aae附o/y"'CM51)、副溶血嗜血桿菌(//aemo/7Az7wspflraAe附ofy"c—、杜克雷嗜血桿菌(//aemop/^7wsdMCTe、多殺巴斯德氏菌(P^xs,eM/^〃am"〃o"V/a)、溶血性巴斯德菌(尸fi^ei/re〃a/aemo(y"ca)、卡他布蘭漢氏菌(5raw/wme〃aca^zn^afe)、幽門螺旋4干菌(//e"coZja"er;y/on')、胚月臺(tái)彎曲菌(Ca附/^/oZac^"/由力、空腸彎曲桿菌(C腦;少/o6a"er、結(jié)腸彎曲^f(Cam/;//oZa"^*co/z〕、十專氏5t蟲累S走體CBoAre/z'a6wrgdoz/en')、霍^L瓜菌(W6n'ocAo/erae)、副溶血寸生孑瓜菌(WZn'o;ara/^emo/;;"'a/s)、口耆肺軍團(tuán)桿菌(丄egz'owe〃a/7"ewmo//n7a)、單核細(xì)胞增多性李斯特菌(丄、淋病雙球菌(iVe&mVzgo"o/r/oeae)、腦膜炎奈瑟氏菌(A^s^mVzmem7zg/礎(chǔ)X)、金氏菌屬(尺/wge〃a)、莫拉氏菌屬(Moraxe〃a)、陰道力口《急纟內(nèi)菌(Gfl^/"ere〃flvagz'"fl/h)、脆弱類4干菌(5flCerozV/es/rag/fe)、吉氏類桿菌(5a"erazVfescfc^wom、)、3452A同源群類桿菌(萬(wàn)ac化razW&s3452AAo歸/ogy、普通類桿菌(5a"erazWesvw/g齒s)、卵形類桿菌C8a"mzW&sova/iw)、多形類桿菌(5a"erazWes"e^2/otoow^crow)、單形類4干菌(5a"erozW&s"m/orm^)、》矣氏類4干菌(^z"erazW^segge^/n7)和內(nèi)臟類才干菌(5ac化razW&ss//awc/m/a/51)。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是革蘭氏陰性厭氧菌，根據(jù)非限制性實(shí)例，這些包括脆弱類桿菌(5a"ero/c^/rag/fe)、吉氏類桿菌(5a"ero/cfescfotosow^)、3452A同源群類桿菌(5a"era/cfes3452AAomo/ogygra"/)、普通類桿菌(5fl"erazWesvw/gato)、卵形類桿菌(5a"erazW&sovY7&s)、多形類桿菌(5flCerazV/esAeto/otoomZcTow)、單形類桿菌(5fl"erazV/esw"(/br附&)、i矣氏類斥干菌(5fl"era/cfesegger,/j/Z)和內(nèi)臟類桿菌CSa"era/flfes;/awc/mz'CMS)。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是革蘭氏陽(yáng)性菌，根據(jù)非限制性實(shí)例，這些包括白喉棒狀軒菌(Co^"e6flc,en'謡鄉(xiāng)禍en'—、潰瘍棒狀軒菌(Cor_ywe6ac^n'Mww/ceraws)、肺炎鏈J求菌(》SVre/^ococcwj/wewwow/ae)、無(wú)享L鏈5求菌(5^e/tococct^aga/ac"ae)、4匕膿'f生鏈J求菌(&^^ococcw51/7_yogewas)、米勒鏈球菌(S/邵？ococcw脂7/m');G群鏈球菌(5^/^ococcws(GroupG));C/F群鏈球菌(&w內(nèi)ococcw(GroupC/F));糞腸球菌(五"&racocci/s/aecafe)、尿腸球菌(五"/eracoccw51/ae".函)、金黃色葡萄球菌(/S鄉(xiāng)一ococcMs、表皮葡萄球菌(S鄉(xiāng)A;;/ococcMSe/zV/enmW51)、腐生葡萄球菌(5^o//ijv/ococciwsa/ra//^"ctw)、中間葡萄j求菌(&o/Ajk/ococci^z7^e/7w^/z'"力、豬葡萄王求菌豬亞種(&a//^/ococcw一cmssubsp.—'cws)、溶血性葡萄球菌(5^a/Ay/ococcwsAae附o/,'ct/s)、人葡萄球菌(iS鄉(xiāng)A;;/ococci/51Aom/"z》和解糖葡萄球菌(S鄉(xiāng)^y/ococcw51saccAara(y"cM)。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌，根據(jù)非限制性實(shí)例，這些包括艱難梭狀芽胞桿菌(C7os/nV/z.M附fif(^7cz./g)、產(chǎn)氣英膜才炎菌(C7o"rzV/z'i/附；er/n.wge""、石皮4另風(fēng)4炎菌(C7o5tnW^/m化^zm')和肉毒才炎訝夫芽月包才干菌(C7o^nWZi/mZ)o^/z'wi/m)。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是耐酸菌，根據(jù)非限制性實(shí)例，這些包括結(jié)核分枝桿菌(MjcoZ)a"en'Mm,"&n:w/os、鳥分枝軒菌(Afyco6a"m'畫謂.wm)、胞內(nèi)分枝軒菌(Afyco6ac化n',z'"^"ace〃w/are)禾口麻風(fēng)分沖支4干菌(AfycoZac化n'w附/e;7n2e)。在上文戶斤述方法的某些實(shí)施方案中，所述細(xì)菌是非典型細(xì)菌，根據(jù)非限制性實(shí)例，這些包4舌月申炎衣原體(C//aw3^Za/"ewmom'ae)和肺炎支原體在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是人。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是患有嚢性纖維化的人。在上文所述方法的某些實(shí)施方案中，所述個(gè)體是患有肺炎、慢性阻塞性肺疾病或鼻竇炎的人，或機(jī)械換氣的人。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括如上所述的簡(jiǎn)單液體形式的氟會(huì)諾酮抗微生物制劑(例如可溶性氟喹諾酮和未包嚢氟喹諾酮的水溶性賦形劑)，其重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。在一這樣的實(shí)施方案中，溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一實(shí)施方案中，重量克分子滲透壓濃度為約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg。在一實(shí)施方案中，重量克分子滲透壓濃度優(yōu)選為約350mOsmol/kg和約750mOsmol/kg,以及最優(yōu)選為約300mOsmol/kg。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括簡(jiǎn)單液體形式的氟會(huì)諾酮抗微生物制劑，其滲透離子濃度為約30mM至約300mM,優(yōu)選為約50mM至200mM。在一這樣的實(shí)施方案中，組合物中一種或多種滲透離子選自氯化物和溴化物。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括如上所述的復(fù)雜液體形式的氟查諾酮抗微生物制劑(例如，用諸如脂質(zhì)、脂質(zhì)體、環(huán)糊精、微嚢化劑和乳化劑等水溶性賦形劑包嚢或配合的氟喹諾酮)，其溶液的重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。在一這樣的實(shí)施方案中，所述溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一實(shí)施方案中，重量克分子滲透壓濃度為約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg。在一實(shí)施方案中，重量克分子、滲透壓濃度優(yōu)選為約350mOsmol/kg和約750mOsmol/kg,以及其最優(yōu)選為約300mOsmol/kg。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括復(fù)雜液體形式的氟喹諾酮抗微生物制劑，其滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一這樣的實(shí)施方案中，該組合物中的一種或多種滲透離子選自氯化物和溴化物。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括復(fù)雜液體形式的氟喹諾酮抗微生物制劑，其滲透離子濃度為約50mM至約200mM。在一這樣的實(shí)施方案中，該組合物中的一種或多種滲透離子選自氯化物和溴化物。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括如上所述的復(fù)雜液體形式的氟喹諾酮抗微生物制劑(例如，單獨(dú)的低水溶性穩(wěn)定的納米懸浮液形式的氟喹諾酮，或共結(jié)晶/共沉淀配合物形式的氟喹諾酮，或氟喹諾酮與低溶解度脂質(zhì)的混合物，例如脂質(zhì)納米懸浮液)，其溶液的重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。在一這樣的實(shí)施方案中，所述溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一實(shí)施方案中，重量克分子滲透壓濃度為約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg。在一實(shí)施方案中，重量克分子滲透壓濃度優(yōu)選為約350mOsmol/kg和約750mOsmol/kg，以及其最優(yōu)選為約300mOsmol/kg。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括復(fù)雜懸浮液形式的氟喹諾酮抗微生物制劑，其滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一這樣的實(shí)施方案中，該組合物中的一種或多種滲透離子選自氯化物和溴化物。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括復(fù)雜懸浮液形式的氟喹諾酮抗微生物制劑，其滲透離子濃度為約50mM至約200mM。在一這樣的實(shí)施方案中，該組合物中的一種或多種滲透離子選自氯化物和溴化物。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包含掩味劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，掩味劑可包括糖、與氟喹諾酮配位的二價(jià)或三價(jià)陽(yáng)離子、最佳的重量克分子滲透壓濃度、和/或最佳的滲透離子濃度。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括簡(jiǎn)單干粉形式的氟喹諾酮抗微生物化合物(例如，含或不含諸如乳糖等摻合劑的干粉形式的單獨(dú)的氟喹諾酮)。在另一實(shí)施方案中提供了藥物組合物，該藥物組合物包括復(fù)雜干粉形式的氟喹諾酮抗微生物制劑(例如，含或不含諸如乳糖等摻合劑的、氟喹諾酮與低水溶性賦形劑/鹽的干粉形式的共結(jié)晶/共沉淀/噴霧干燥的配合物或混合物)。在另一實(shí)施方案中提供了用于將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行給藥的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括包含氟喹諾酮抗微生物劑溶液的容器以及與該容器物理相連或共包裝的霧化器，并且該霧化器適于產(chǎn)生該溶液的氣溶膠，該氣溶膠的粒徑為約2微米至約5微米平均質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑(meanmassaerodynamicdiameter)，以及粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2.5微米平均質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑。在一實(shí)施方案中，所述粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2.0微米。在一實(shí)施方案中，所述粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約1.8微米。在另一實(shí)施方案中提供了用于將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行給藥的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括包含氟喹諾酮抗微生物劑干粉的容器以及與該容器相連的干粉吸入器，該干粉吸入器適于產(chǎn)生分散的干粉氣溶膠，其粒徑為約2微米至約5微米平均質(zhì)量空氣動(dòng)力學(xué)直徑，以及粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差小于或等于約3.0微米。在一實(shí)施方案中，所述粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差小于或等于約2.5微米。在一實(shí)施方案中，所述粒徑標(biāo)準(zhǔn)偏差小于或等于約2.0微米。在另一實(shí)施方案中提供了試劑盒，該試劑盒包括包含藥物制劑的容器和氣霧器，所述藥物制劑包含喹諾酮抗微生物劑，以及所述氣霧器適于使該藥物制劑氣溶膠化并在口腔內(nèi)給藥后將其輸送至下呼吸道和肺隔室。所述制劑還可以干粉形式輸送或通過定量吸入器輸送。在另一實(shí)施方案中提供了試劑盒，該試劑盒包括包含藥物制劑的容器和氣霧器，所述藥物制劑包含喹諾酮抗微生物劑，以及所述氣霧器適于使該藥物制劑氣溶膠化并在鼻內(nèi)給藥后將其輸送至鼻腔。所述制劑還可以干粉形式輸送或通過定量吸入器輸送。正如所聲明的，應(yīng)當(dāng)理解上文的概括說(shuō)明述和下文的詳細(xì)說(shuō)明都僅僅是示例性的和解釋性的，并不限制本發(fā)明。圖1是顯示氟會(huì)諾酮類藥物和其它抗生素的劑量和MIC之比與殺菌作用的關(guān)系圖。圖2是顯示在口服給藥后，CF患者與健康對(duì)照中環(huán)丙沙星血清濃度的圖。圖3是顯示口服給藥后環(huán)丙沙星痰液和血清濃度的圖。圖4A是顯示左氧氟沙星對(duì)PAM1020的對(duì)數(shù)期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖4B是顯示左氧氟沙星對(duì)PAM1032的對(duì)數(shù)期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖5A是顯示左氧氟沙星對(duì)PAM1020的穩(wěn)定期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖5B是顯示左氧氟沙星對(duì)PAM1032的穩(wěn)定期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖6A是顯示在左氧氟沙星中暴露IO分鐘后，PAM1020再生長(zhǎng)的圖。圖6B是顯示在左氧氟沙星中暴露160分鐘后，PAM1020再生長(zhǎng)的圖。圖6C是顯示在左氧氟沙星中暴露IO分鐘后，PAM1032再生長(zhǎng)的圖。圖6D是顯示在左氧氟沙星中暴露160分鐘后，PAM1032再生長(zhǎng)的圖。圖7A是顯示在限氧條件下，左氧氟沙星對(duì)PAM1020的對(duì)數(shù)末期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖7B是顯示在限氧條件下，左氧氟沙星對(duì)PAM1032的對(duì)數(shù)末期細(xì)胞的時(shí)間-殺菌作用的圖。圖8A是顯示左氧氟沙星對(duì)在Meuller-Hinton肉湯(MHB)中的PAM1032的殺菌動(dòng)力學(xué)的圖。圖8B是顯示左氧氟沙星對(duì)在嚢性纖維化痰液中的PAM1032的殺菌動(dòng)力學(xué)的圖。圖9是顯示左氧氟沙星對(duì)假單胞菌屬CP"i^omowa力生物膜的殺菌作用的圖。圖10是顯示在中空纖維才莫型中，Cmax為1000/ig/ml和半衰期為IO分鐘的左氧氟沙星的殺菌效果的圖。圖11是顯示在中空纖維模型中，Cmax為600pg/ml和半衰期為IO分鐘的左氧氟沙星的殺菌效果的圖。圖12是顯示用于使干粉左氧氟沙星微粉化的微粉化壓力與左氧氟沙星干粉的平均粒徑的關(guān)系圖。圖13是顯示預(yù)微粉化和微粉化的干粉左氧氟沙星的DSC譜圖。圖14A是顯示預(yù)微粉化的干粉左氧氟沙星的SEM顯微照片的圖。圖14B是顯示微粉化的干粉左氧氟沙星的SEM顯微照片的圖。圖15是顯示預(yù)微粉化和微粉化的干粉左氧氟沙星的X射線衍射圖。圖16是顯示酸滴定的左氧氟沙星的pH-溶解度的圖。圖17是在用HC1滴定左氧氟沙星時(shí)測(cè)定的pH的圖。圖18是顯示左氧氟沙星的Vt[OH]對(duì)Vt的圖。圖19是在用NaOH滴定左氧氟沙星時(shí)測(cè)定的pH的圖。圖20是測(cè)定dpH/dV對(duì)用于滴定左氧氟沙星的NaOH滴定劑體積Cvt;)的關(guān)系圖。圖21是測(cè)定左氧氟沙星溶液在257nm處的吸光度與pH的關(guān)系圖。圖22描述了顯示雙羥萘酸(pamoicacid)、左氧氟沙星、左氧氟沙星-雙羥萘酸共結(jié)晶沉淀以及左氧氟沙星-雙羥萘酸物理混合物的DSC掃描圖。圖23描述了顯示雙羥萘酸、左氧氟沙星、左氧氟沙星-雙羥萘酸共結(jié)晶沉淀以及左氧氟沙星-雙羥萘酸物理混合物的FTIR光譜的圖。圖24描述了顯示羥萘甲酸(xinafoicacid)和左氧氟沙星-羥萘甲酸共結(jié)晶沉淀的DSC掃描圖。圖25描述了顯示羥萘?xí)跛岷妥笱醴承?羥萘?xí)跛峁步Y(jié)晶的FTIR光i普的圖。圖26描述了顯示硬脂酸、左氧氟沙星-硬脂酸共結(jié)晶沉淀以及左氧氟沙星和硬脂酸的物理混合物的DSC掃描圖。圖27描述了顯示硬脂酸、左氧氟沙星-硬脂酸共結(jié)晶沉淀以及左氧氟沙星和硬脂酸的物理混合物的FTIR光語(yǔ)的圖。圖28描述了顯示油酸、左氧氟沙星-油酸共結(jié)晶沉淀、左氧氟沙星和油酸的物理混合物(50:50)、左氧氟沙星和油酸的物理混合物(10:90)以及左氧氟沙星和油酸的物理混合物(90:10)的DSC掃描圖。圖29描述了顯示油酸、左氧氟沙星-油酸共結(jié)晶沉淀、左氧氟沙星-油酸共結(jié)晶沉淀與左氧氟沙星和油酸的等摩爾物理混合物相比較的FTIR光譜的圖。圖30是顯示左氧氟沙星-油酸共結(jié)晶沉淀在室溫和40。C下的動(dòng)力學(xué)溶解度(kineticsolubility)以及左氧氟沙星和油酸的等摩爾物理混合物在40。C下的動(dòng)力學(xué)溶解度的圖。圖31是顯示左氧氟沙星-羥萘?xí)跛猁}的溶解特征i普。圖32是顯示左氧氟沙星-羥萘甲酸鹽的集中在2分鐘至10分鐘內(nèi)的溶解特征i普?qǐng)D。圖33是顯示左氧氟沙星-羥萘?xí)跛猁}的集中在10分鐘至30分鐘內(nèi)的溶解特征譜圖。圖34是顯示左氧氟沙星石威的溶解特征譜圖。圖35是顯示左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的溶解特征譜圖。圖36是顯示左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的集中在2分鐘至10分鐘內(nèi)的溶解特征譜圖。圖37是顯示左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的集中在10分鐘至60分鐘內(nèi)的溶解特征譜圖。圖38是顯示左氧氟沙星硬脂酸鹽的溶解特征譜圖。圖39是顯示左氧氟沙星硬脂酸鹽的集中在2分鐘至10分鐘內(nèi)的溶解特征語(yǔ)圖。圖40是顯示左氧氟沙星硬脂酸鹽的集中在10分鐘至30分鐘內(nèi)的溶解特征語(yǔ)圖。圖41是顯示左氧氟沙星與二價(jià)陽(yáng)離子和三價(jià)陽(yáng)離子的配位作用的圖。圖42是顯示左氧氟沙星和Mg^的雙滴定配位作用的圖。圖43是^:示左氧氟沙星和Fe"的雙滴定配位作用的圖。圖44是顯示左氧氟沙星和Ca"的雙滴定配位作用的圖。圖45是顯示左氧氟沙星和Zi^+的雙滴定配位作用的圖。圖46是顯示與Ca^配位的左氧氟沙星對(duì)游離的左氧氟沙星的圖。圖47是顯示與Mg^配位的左氧氟沙星對(duì)游離的左氧氟沙星的圖。圖48是顯示與Fe^配位的左氧氟沙星對(duì)游離的左氧氟沙星的圖。[OOIOO]圖49是顯示與Zi^+配位的左氧氟沙星對(duì)游離的左氧氟沙星的圖。[OOIOI]圖50是顯示Mg^存在下的左氧氟沙星溶解度的圖。圖51是顯示離子強(qiáng)度不變時(shí)，Mg"存在下的左氧氟沙星溶解度的圖。圖52是顯示用熒光分光光度法測(cè)定的左氧氟沙星和Fe2+的配位作用的圖。圖53是顯示用熒光分光光度法測(cè)定的左氧氟沙星和Zn2+的配位作用的圖。詳細(xì)描述如果能夠安全地增加在感染部位的抗微生物劑濃度，則許多與對(duì)抗微生物劑耐藥的病原體相關(guān)的問題能夠得以減輕。例如，通過將抗微生物劑直接以高濃度直接向感染部位給藥可治療肺部感染，而不會(huì)導(dǎo)致抗微生物劑的較大的全身濃度。因此，本發(fā)明公開的某些實(shí)施方案是輸送藥物組合物以治療肺部細(xì)菌感染的改進(jìn)方法。更特別地，如本發(fā)明所述，已發(fā)現(xiàn)通過吸入法能夠?qū)馊苣z左氧氟沙星和其它氟會(huì)諾酮類藥物以足以殺滅易受影響的細(xì)菌感染的水平安全地進(jìn)行輸送，降低了抗微生物劑耐藥性的頻率并增加了對(duì)耐藥的肺部感染的有效性。定義術(shù)語(yǔ)"給藥(adminstration)"或"進(jìn)行給藥(administering)"是指給予脊推動(dòng)物一定劑量的抗微生物藥物組合物的方法。優(yōu)選的給藥方法可依據(jù)不同的因素而變化，例如藥物組合物的組分、潛在的或?qū)嶋H的細(xì)菌感染部位、所涉及的微生物以及實(shí)際微生物感染的嚴(yán)重性。"載體"或"賦形劑"是用于促進(jìn)化合物給藥的化合物或物質(zhì)，例如，用于增加化合物的溶解度的物質(zhì)。固體載體包括，例如淀粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖和高嶺土。液體載體包括，例如無(wú)菌水、鹽水、緩沖液、非離子型表面活性劑和諸如油、花生油及芝麻油等食用油。另外，諸如在本領(lǐng)域中常用的各種佐劑也可包括在內(nèi)。這些以及其它這類的化合物在文獻(xiàn)中均有描述，例如MerckIndex,Merck&Company,Rahway，NJ。在如下文獻(xiàn)中描述了對(duì)于藥物組合物中包含的各種組分的考慮，例如Gilman等人(Eds.)(1990);GoodmanandGilman's:ThePharmacologicalBasisofTherapeutics(治療學(xué)的藥理學(xué)基礎(chǔ))，她Ed.,PergamonPress。本發(fā)明所使用的"診斷"是幫助鑒定和表征健康狀態(tài)或疾病狀態(tài)的化合物、方法、系統(tǒng)或裝置。所述診斷能夠用于本領(lǐng)域所公知的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定中。術(shù)語(yǔ)"哺乳動(dòng)物，，按照其通常的生物學(xué)意義來(lái)使用。因此，其尤其包括人、牛、馬、狗和貓，但還包括許多其它物種。[OOllO]術(shù)語(yǔ)"微生物感染"是指宿主生物體內(nèi)入侵的致病微生物的不期望的增殖或存在。這包括正常存在于哺乳動(dòng)物或其它生物體體內(nèi)或身上的微生物的過度生長(zhǎng)。更普遍地，微生物感染可以是存在的微生物群體正在損害宿主哺乳動(dòng)物的任何情況。因此，當(dāng)過量的微生物群體存在于哺乳動(dòng)物體內(nèi)或身上時(shí)，或者當(dāng)存在的微生物群體的影響是損害哺乳動(dòng)物的細(xì)胞或其它組織時(shí)，存在孩i生物感染。[OOlll]術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的載體"或"藥物可接受的賦形劑"包括任意的和全部的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這類介質(zhì)和試劑對(duì)藥物活性物質(zhì)的用途是本領(lǐng)域公知的。除了與活性成份不相容的任何常規(guī)介質(zhì)或試劑外，其在治療組合物中的用途是所關(guān)注的。也能夠?qū)⒀a(bǔ)充的活性成份加入到所述組合物內(nèi)。術(shù)語(yǔ)"藥物可接受的鹽"是指保持本發(fā)明化合物的生物有效性和性質(zhì)的鹽，其是生物學(xué)上或其它方面是合乎需要的。在許多情況中，由于存在氨基和/或羧基基團(tuán)或與其相似的基團(tuán)，本發(fā)明化合物能夠形成酸的鹽和/或堿的鹽。用無(wú)機(jī)酸以及有機(jī)酸可形成藥物可接受的酸加成鹽。能夠形成該鹽的無(wú)機(jī)酸包括，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。能夠形成該鹽的有機(jī)酸包括，例如乙酸、丙酸、萘?xí)跛?naphtoicacid)、油酸、棕櫚酸、雙羥萘酸(亞甲基雙羥萘酸(emboicacid))、硬脂酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來(lái)酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡庚糖酸、葡糖醛酸、乳酸、乳糖酸(lactobioicacid)、酒石酸、苯曱酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、對(duì)曱苯磺酸、水楊酸等。用無(wú)機(jī)堿以及有機(jī)堿可形成藥物可才妄受的》威加成鹽。能夠形成該鹽的無(wú)機(jī)堿包括，例如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁等；特別優(yōu)選的無(wú)機(jī)鹽是銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、釣鹽和鎂鹽。能夠形成該鹽的有機(jī)堿包括，例如伯胺、仲胺和叔胺，包括天然存在的取代胺在內(nèi)的取代胺，環(huán)狀胺類，堿性離子交換樹脂等，尤其例如異丙胺、三曱胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、組氨酸、精氨酸、賴氨酸、benethamine、N-曱基-葡糖胺和乙醇胺。其它酸包括十二烷基硫酸、萘-l，5-二磺酸、萘-2-磺酸和糖精。"溶劑化物"是指通過溶劑和氟喹諾酮抗微生物劑、其代謝物或其鹽的相互作用形成的化合物。適合的溶劑化物是包括水合物在內(nèi)的藥物可接受的溶劑化物。在諸如細(xì)菌的微生物對(duì)抗微生物劑的反應(yīng)的環(huán)境中，術(shù)語(yǔ)"易感性"是指微生物對(duì)存在的抗微生物劑的敏感性。因此，增加易感性意味著在圍繞微生物細(xì)胞的培養(yǎng)基中所述微生物被較低濃度的抗微生物劑所抑制。這等同于說(shuō)該微生物對(duì)該抗微生物劑更敏感。在大部分情況中，所述抗微生物劑的最低抑菌濃度(MIC)將會(huì)減少。"治療有效量"或"藥物有效量"是指本發(fā)明所公開的氟全諾酮抗微生物劑具有療效。用于治療的氟喹諾酮抗微生物劑的劑量是治療有效量。因此，如本發(fā)明所使用的治療有效量是指產(chǎn)生預(yù)期療效的氟喹諾酮抗微生物劑的量，該預(yù)期療效由臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或動(dòng)物感染模型研究所判斷。在具體的實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗微生物劑以預(yù)定劑量進(jìn)行給藥，從而治療有效量為給藥的劑量。所述量和氟喹諾酮抗微生物劑的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員常規(guī)確定，并且其根據(jù)多種因素而變化，例如所涉及的具體的微生物菌林。所述量還可取決于患者的身高、體重、性別、年齡和病史。對(duì)于預(yù)防性治療，治療有效量是有效預(yù)防微生物感染的量。"療效"在某種程度上緩解一種或多種感染癥狀，并且其包括治愈感染。"治愈"是指活動(dòng)性感染的癥狀得以消除，包括將感染所涉及的那些過量的活微生物全部消滅或基本消滅至由傳統(tǒng)測(cè)量法得到的檢測(cè)閾或小于該檢測(cè)閾的程度。然而，即使在獲得治愈后，可能存在感染的某些長(zhǎng)期或永久性的影響(例如大面積組織損傷)。將本發(fā)明所使用的"療效"定義為宿主所負(fù)載的細(xì)菌在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著減少、耐藥性的出現(xiàn)或感染癥狀的改善，這些均由人類臨床結(jié)果或動(dòng)物研究所測(cè)定。本發(fā)明所使用的"治療(Treat)"、"治療(treatment)"或"進(jìn)行治療(treating)"是指為了預(yù)防目的和/或治療目的將藥物組合物進(jìn)行給藥。術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性治療"是指對(duì)仍未感染，但易感于特定感染的或處于特定感染風(fēng)險(xiǎn)中的患者進(jìn)行治療。術(shù)語(yǔ)"治療性治療"是指對(duì)已患有感染的患者給藥治療。因此，在優(yōu)選的實(shí)施方案中，治療是將治療有效量的氟會(huì)諾酮抗微生物劑對(duì)哺乳動(dòng)物進(jìn)行給藥(出于治療目的或預(yù)防目的)。藥物動(dòng)力學(xué)(PK)與體內(nèi)的抗微生物劑濃度的時(shí)程有關(guān)。藥效學(xué)(PD)與在藥物動(dòng)力學(xué)和體內(nèi)的抗微生物效能之間的關(guān)系有關(guān)。PK/PD參數(shù)使抗微生物劑暴露與抗微生物活性相互關(guān)聯(lián)。抗微生物劑的殺菌速率取決于抗微生物劑的作用方式，并且其由殺菌所必需的時(shí)間長(zhǎng)度(時(shí)間依賴性)或增加濃度的效果(濃度依賴性)確定。因此，為了預(yù)測(cè)具有不同作用^L理的抗;微生物劑的療效，可^f吏用不同的PK/PD參數(shù)。"AUC/MIC比，，是PK/PD參數(shù)的一個(gè)實(shí)例。AUC定義為(動(dòng)物或人)體內(nèi)，抗微生物劑的血漿濃度或感染部位的濃度-時(shí)間曲線下的面積?？赏ㄟ^將單獨(dú)抗孩支生物劑的24小時(shí)AUC除以體外測(cè)定的同一抗-微生物劑的MIC來(lái)確定AUC/MIC比。由AUC/MIC比的大小很好地預(yù)測(cè)了具有劑量依賴性殺菌作用的抗微生物劑(例如氟喹諾酮類藥物)的活性。"Cmax:MIC，，比是另一PK:PD參數(shù)。該參數(shù)描述了相對(duì)于MIC的血漿或組織中最大藥物濃度。氟喹諾酮類藥物和氨基葡糖苷類藥物是Cmax:MIC可預(yù)測(cè)體內(nèi)殺菌作用的實(shí)例，其中耐藥性能夠-陂抑制。"藥物水平大于MIC的時(shí)間"(T〉MIC)是另一PK/PD參數(shù)。其被表達(dá)為血漿或感染部位的藥物水平超過MIC的時(shí)間占給藥間隔的百分比。通過T〉MIC之比的大小很好地預(yù)測(cè)了具有時(shí)間依賴性殺菌作用的抗孩史生物劑(例如/3-內(nèi)酰胺類或噪唑烷酮類藥物)的活性。術(shù)語(yǔ)"給藥間隔"是指在多次給藥方法中，藥劑的兩次連續(xù)劑量給藥之間的時(shí)間。例如，在環(huán)丙沙星的情況中，每日給藥兩次(400mgb丄d的常規(guī)方案)，以及在左氧氟沙星的情況中，每曰給藥一次(500mg或750mgq.d.),給藥間隔分別是12小時(shí)和24小時(shí)。將本發(fā)明所使用的藥劑體內(nèi)濃度的"峰期間(peakperiod)"定義為當(dāng)藥物濃度不小于其最大血漿濃度或最大感染部位濃度的50%時(shí)，藥劑給藥間隔的時(shí)間。在某些實(shí)施方案中，"峰期間"用于描述抗微生物劑給藥的間隔。"可呼吸的輸送劑量"是在呼吸模擬器的吸氣階段過程中吸入的等于或小于5微米的藥物的量，使用編程為每分鐘呼吸15次的歐洲標(biāo)準(zhǔn)模式，吸氣和呼氣之比為1:1的模擬器進(jìn)行。可吸入的氣溶膠劑和局部f非口服)氣喹諾酮輸送的優(yōu)點(diǎn)抗生素的殺菌速率取決于抗生素的作用方式，并且其由該抗生素殺菌所必需的時(shí)間長(zhǎng)度(時(shí)間依賴性)或增加抗生素濃度的作用(濃度依賴性)來(lái)確定。由濃度依賴性、時(shí)間-殺菌活性表征氟喹諾酮類藥物，其中療效需要大于感染性病源體的MIC的高的局部峰濃度。在感染的人、動(dòng)物和體外模型中氟喹諾酮效能與AUC和MIC之比(AUC:MIC)以及Cmax和MIC之比(Cmax:MIC)有關(guān)。倘若先前未確定氟喹諾酮類藥物在肺組織中的藥物動(dòng)力學(xué)，則進(jìn)行大量體外研究，以確定高劑量的具有極短半衰期(如從大鼠和人的PK模型中所預(yù)測(cè)的)的左氧氟沙星所引起的殺菌效果是否優(yōu)于在具有更延長(zhǎng)的停留時(shí)間條件下所見到的殺菌效果。在這些研究中，在標(biāo)準(zhǔn)的殺菌曲線中和在體外中空纖維測(cè)定中評(píng)估為0.018倍至1024倍MIC的左氧氟沙星濃度。在這兩種測(cè)定中，高濃度的左氧氟沙星迅速殺菌并在10-20分鐘內(nèi)到達(dá)其最大殺菌水平。無(wú)論是將左氧氟沙星維持在該濃度水平還是給定左氧氟沙星的半衰期為IO分鐘，均維持該殺菌水平。因此，高劑量以及快速輸送特定制劑的左氧氟沙星，例如，快速輸送20mg至50mg劑量的可呼吸的沉積的左氧氟沙星氣溶膠(其產(chǎn)生的起始ELF濃度為800ug/mL至1600ug/mL)，對(duì)于易感的微生物和耐藥的微生物均可快速殺滅，MIC高達(dá)32ug/ml。預(yù)期氟喹諾酮類藥物的這些獨(dú)特的抗微生物特性還能轉(zhuǎn)變?yōu)榫植拷o藥，包括但不限于皮膚、目艮、耳、直腸、陰道或尿路的感染或預(yù)防。為了測(cè)定不同輸送模型的效能，制備并體內(nèi)測(cè)定AUC形狀增加的左氧氟沙星制劑，在氣管內(nèi)給藥后，使用大鼠PK和小鼠效能，將其與非AUC形狀增加的左氧氟沙星制劑和其它抗生素進(jìn)行比較。正如大鼠系統(tǒng)先前所顯示的，藥物的肺藥物動(dòng)力學(xué)有所不同，有些藥劑顯示出較低的AUC(例如，左氧氟沙星)，而有些藥劑顯示出由較慢的肺清除率導(dǎo)致的較高濃度，例如吉米沙星或妥布拉霉素。用氣溶膠劑給藥對(duì)單次劑量的小鼠感染模型進(jìn)行研究，在化合物中顯示了可變的效能。參照?qǐng)D1，由氣溶膠化的劑量除以MIC得到的數(shù)據(jù)分析表明了在劑量和MIC之比與殺菌活性之間存在強(qiáng)烈的相互關(guān)聯(lián)(R2=0.89)。這些數(shù)據(jù)表明在該模型中初始的殺菌活性不受藥物的肺清除率的影響。雖然沒有評(píng)估在小鼠中的肺清除率，但是，采用依比例確定的大鼠值，將劑量轉(zhuǎn)化為AUC預(yù)計(jì)會(huì)降低所述關(guān)系。因此，該數(shù)據(jù)表明，對(duì)于有效治療呼吸道和肺部感染的氣溶膠左氧氟沙星，可能不需要優(yōu)化左氧氟沙星的AUC形狀。氟喹諾酮類藥物的近期研究促使針對(duì)治療期間出現(xiàn)的細(xì)菌耐藥性的"突變選擇窗"(MSW)概念的產(chǎn)生。該概念有助于確定在體內(nèi)和體外更頻繁地選擇突變的濃度范圍。該窗口的下限為殺滅大多數(shù)感染性細(xì)胞的最低濃度(約等于MIC)，而該窗口的上限為阻斷具有最低易感性的第一步突變體生長(zhǎng)的藥物濃度。大于上限濃度時(shí)，感染性細(xì)菌的生長(zhǎng)需要存在至少兩種耐藥性突變。將該上限定義為防突變濃度(MPC)。MPC值取決于細(xì)菌和氟喹諾酮而變化，并且該值可以是MIC的10倍至20倍。多種模型研究顯示，在感染部位的藥物濃度超過MPC的時(shí)間越長(zhǎng)，該治療越能有效地防止耐藥性產(chǎn)生。相反，抗生素濃度保持在MSW內(nèi)的時(shí)間越長(zhǎng)，選擇耐藥的突變體的可能性越高。重要地是，對(duì)于諸如銅綠假單胞菌(尸.aen/g/"osa)(Pa)和肺炎鏈球菌(S./wewmom'a)等這類病原體，目前批準(zhǔn)的用于口服或靜脈內(nèi)給藥的左氧氟沙星劑量方案均使該抗生素處于MSW內(nèi)長(zhǎng)達(dá)大于20%的給藥間隔時(shí)間。因此，報(bào)道了這兩種病原體具有高水平的左氧氟沙星耐藥性。因此，在一實(shí)施方案中，使用吸入療法，通過將左氧氟沙星直接輸送至肺部來(lái)增加在感染部位的左氧氟沙星濃度，從而降低左氧氟沙星在MSW中的時(shí)間量。這種治療方法適用于更寬范圍的病原體(包括左氧氟沙星耐藥菌抹)，進(jìn)一步阻止了耐藥性的發(fā)展并致使左氧氟沙星的療程縮短?？诜o藥的氟喹諾酮類藥物在非CF和CF人群中的藥物動(dòng)力學(xué)CF患者的痰液濃度口服給藥后，環(huán)丙沙星在CF患者中的藥物動(dòng)力學(xué)已得到廣泛研究。事實(shí)上，該研究顯示，在CF患者與健康志愿者中，環(huán)丙沙星的血清PK特征圖極為相似(圖2)。此外，口服給藥后，環(huán)丙沙星的痰液對(duì)時(shí)間的關(guān)系圖與其血清圖極為相似(圖3)。在口服750mg劑量后，血清和痰液中分別達(dá)到約4.2/ig/ml和約3.5/xg/ml的峰濃度。血清和痰液的藥物濃度分別在1.5小時(shí)和4小時(shí)達(dá)到峰值。雖然相對(duì)于血清濃度，痰液中環(huán)丙沙星的總量高，但是相對(duì)于諸如Pa的靶生物體的MIC，絕對(duì)濃度低。該數(shù)據(jù)與由于對(duì)這些低藥物濃度產(chǎn)生耐藥性而造成的不良臨床結(jié)果相一致。雖然無(wú)法獲得左氧氟沙星在嚢性纖維化中的肺內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，但是關(guān)于與之相近的氧氟沙星的數(shù)據(jù)已于二十世紀(jì)八十年代和九十年代被公布。氧氟沙星由右旋(微生物學(xué)上無(wú)活性的)和左旋的(左氧氟沙星一微生物學(xué)上有活性的)外消旋混合物組成。研究顯示，所述兩組分的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)相似。在與環(huán)丙沙星的對(duì)比研究中，氧氟沙星的半衰期比環(huán)丙沙星更長(zhǎng)，并且其在痰液中的分布比環(huán)丙沙星更高(79%對(duì)21%)。肺上皮襯液氟喹諾酮類藥物在患有革蘭氏陽(yáng)性感染的群體中的用途和發(fā)展的最新側(cè)重點(diǎn)集中于在肺上皮襯液(ELF)中的肺內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)研究。盡管，在嚢性纖維化環(huán)境中，這種液體內(nèi)的藥物分布的相關(guān)性仍不清楚，但是可以從這些研究中獲得關(guān)于藥物藥理學(xué)的認(rèn)識(shí)。左氧氟沙星很好地滲透到肺組織內(nèi)。肺組織濃度通常是血漿濃度的2倍至5倍。多項(xiàng)的近期研究(在表1中進(jìn)行概述)顯示，在口服給藥750mg后，左氧氟沙星在健康個(gè)體中的ELF濃度到達(dá)最大濃度，約為20]Ltg/mL。在口服或IV給藥750mg左氧氟沙星后，預(yù)計(jì)在CF患者的痰液中具有相似的峰濃度。相反，與左氧氟沙星相比，環(huán)丙沙星穿透肺組織的有效性更低。基于突變選擇窗(MSW)的研究，這些ELF氟喹諾酮藥物水平不足以達(dá)到所需要的防突變濃度，該防突變濃度是感染性生物體的MIC的10倍至20倍。表l.左氧氟沙星在人上皮襯液中的濃度。<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>全諾酮類藥物本發(fā)明所述的可使用的<#諾酮類藥物的非限制性實(shí)例包括氨氟沙星(amifloxacin)、西"i若沙星(cinoxacin)、環(huán)丙沙星、依i若沙星、氟羅沙星(fleroxacin)、氟曱唾(flumequine)、洛美沙星、萘咬酸(nalidixicacid)、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、噪、喹酸(oxolinicacid)、培氟沙星、羅索沙星(rosoxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、妥舒沙星、司帕沙星、克林沙星、加替沙星、莫西沙星、吉米沙星、加雷沙星、奧魯沙星、clinofloxacin、曲伐沙星、巴洛沙星、普盧利沙星、莫西沙星、吉米沙星、蘆氟沙星、西他沙星(sitafloxacin)(Sato,K等人，1992,AntimicrobAgentsChemother.37:1491-98，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考)、馬波沙星、奧比沙星、沙拉沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、恩諾沙星、TG-873870、DX-619、DW曙276、ABT-492、DV畫7751a(Tanaka，M等人，1992，Antimicrob.AgentsChemother.37:2212-18)以及F-1061(Kurosaka等人,InterscienceConferenceonAntimicrobialAgentsandChemotherapy(關(guān)于抗微生物劑和化療的學(xué)科間會(huì)議)，2003,43rd:芝加哥，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考)。治療或預(yù)防的方法在某些實(shí)施方案中，提供了治療動(dòng)物的，尤其包括哺乳動(dòng)物的微生物感染的方法，通過使用氟查諾酮抗微生物劑治療患有這類感染的動(dòng)物來(lái)實(shí)現(xiàn)。在某些實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗微生物劑可在形成并吸入氣溶膠后被給藥。因此，這種治療方法尤其適用于肺部感染的治療，該肺部感染涉及使用腸胃外輸送的抗微生物劑難以治療的微生物菌抹，這是由于需要高的腸胃外劑量水平(其可產(chǎn)生不期望的副作用)或由于缺少任何臨床上有效的抗微生物劑造成的。在一這樣的實(shí)施方案中，本方法可用于將氟喹諾酮抗微生物劑直接向感染部位給藥。這樣的方法可減少全身暴露并且使微生物感染部位的抗微生物劑的量最大化。本方法還適用于通過減少選擇耐藥微生物的頻率的方式，來(lái)治療涉及對(duì)氟喹諾酮抗微生物劑敏感的微生物的感染。本發(fā)明的方法還適用于通過增加在微生物感染部位的抗微生物劑的量的方式，來(lái)治療涉及對(duì)氟喹諾酮抗微生物劑耐藥的微生物的感染。通過診斷個(gè)體的癥狀將所述個(gè)體鑒定為感染了能夠產(chǎn)生耐藥性的細(xì)菌的個(gè)體，所述癥狀是由已知具有耐藥菌林的細(xì)菌物種引起的細(xì)菌感染的特征，或者是由作為已知具有耐藥菌林的群體中成員的細(xì)菌引起的細(xì)菌感染的特征?；蛘?，可以將細(xì)菌培養(yǎng)并將其鑒定為已知具有耐藥菌抹的物種，或者將其鑒定為作為已知具有耐藥菌抹的群體中成員的細(xì)菌。在某些實(shí)施方案中，將氟喹諾酮抗微生物氣溶膠劑以一定水平進(jìn)行給藥，該水平足以克服細(xì)菌中出現(xiàn)的耐藥性，或足以增加殺菌效能使得耐藥性沒有機(jī)會(huì)產(chǎn)生。在某些實(shí)施方案中，氣溶膠氟喹諾酮治療可與其它氣溶膠劑、口服或腸胃外抗生素以聯(lián)合的形式或者以交替治療順序的形式給藥以進(jìn)行治療或預(yù)防。根據(jù)非限制性實(shí)例，該治療可包括妥布霉素氣溶膠劑和/或其它氨基葡萄糖苷、氨曲南氣溶膠劑和/或其它/3內(nèi)酰胺類或單環(huán)內(nèi)酰胺類、環(huán)丙沙星氣溶膠劑和/或其它氟喹諾酮類藥物、阿奇霉素氣溶膠劑和/或其它大環(huán)內(nèi)酯類藥物或酮內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素和/或其它四環(huán)素類藥物、奎奴普丁和/或其它鏈陽(yáng)性菌素類藥物、利奈唑酮和/或其它噪唑烷酮類藥物、萬(wàn)古霉素和/或其它糖肽類藥物、以及氯霉素和/或其它氯霉素類藥物以及粘菌素和/或其它多粘菌素類藥物。藥物組合物為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明所述的方法，使用吸入器將氟喹諾酮抗微生物劑進(jìn)行給藥。在某些實(shí)施方案中，將本發(fā)明所公開的氟喹諾酮抗微生物劑生產(chǎn)為適于形成氣溶膠的、具有良好口味、保存穩(wěn)定性以及患者安全性和耐受性的藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，為了耐受性、抗微生物活性和穩(wěn)定性，將生產(chǎn)的氟喹諾酮的異構(gòu)體(isoformcontent)最優(yōu)化。給藥本發(fā)明所公開的氟喹諾酮抗微生物劑能夠以治療有效劑量進(jìn)行給藥，例如足以對(duì)前述疾病狀態(tài)提供治療的劑量。雖然要確定用于氣溶膠劑輸送的最佳的人劑量水平，但是通常左氧氟沙星(以及本發(fā)明描述的大多數(shù)的氟喹諾酮抗微生物劑)的日氣溶膠劑量為約0.1mg/kg體重至10mg/kg體重、優(yōu)選為約0.20mg/kg體重至5.0mg/kg體重，并且最優(yōu)選約0.4mg/kg體重至4.0mg/kg體重。因此，為了向70kg的人給藥，劑量范圍應(yīng)為約7.0mg/天至700.0mg/天、優(yōu)選約14.0mg/天至350.0mg/天、以及最優(yōu)選約28.0mg/天至280.0mg/天。給藥的活性化合物的量無(wú)疑取決于被治療的個(gè)體和疾病狀態(tài)、病痛的嚴(yán)重性、給藥的方式和時(shí)間表以及開處方的醫(yī)師的判斷；例如，左氧氟沙星的氣溶膠劑給藥的合適劑量范圍為約20mg/天至400mg/天。本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑或其藥物可接受鹽的給藥可通過用于提供相似效用的藥劑的任何可接受的給藥方式進(jìn)行，包括但不限于氣溶膠劑給藥。藥物可接受組合物包括固體、半固體、液體以及氣溶膠劑型，例如粉末、液體、懸浮液、配合物、脂質(zhì)體、顆粒等。優(yōu)選地，所述組合物以單位劑型的形式被提供，該單位劑型適于精確劑量的單次給藥。還可將該單位劑型集合并包裝在一起以向患者提供周或月供給，還可向該單位劑型加入諸如鹽水、掩味劑、藥用賦形劑的其它化合物和其它活性成分或載體。所述氟喹諾酮抗微生物劑可單獨(dú)給藥或者更通常地與常規(guī)藥用載體、賦形劑等(例如，甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、葡萄糖、凝膠、蔗糖、碳酸鎂、氯化鎂、硫酸鎂、氯化鈣、乳糖、蔗糖、葡萄糖等)聯(lián)合給藥。如果需要，所述藥物組合物還可含有少量的無(wú)毒輔助物，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、增溶劑、pH緩沖劑等(例如，乙酸鈉、檸檬酸鈉、環(huán)糊精衍生物、失水山梨醇單月桂酸酯、乙酸三乙醇胺鹽、油酸三乙醇胺鹽等)。通常，取決于預(yù)期的給藥方式，藥物制劑含有約0.005%至95%重量比的、優(yōu)選約0.5%至50%重量比的本發(fā)明化合物。制備這種劑型的實(shí)際方法對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的或顯而易見的；例如，參見Remington'sPharmaceuticalSciences(雷明頓制藥學(xué))，MackPublishingCompany,Easton，Pennsylvania。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物采用單位劑型形式，例如含有液體、待懸浮的固體、干粉、凍干粉劑或其它組合物的小瓶。因此，連同活性成分，所述組合物可含有諸如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等稀釋劑；諸如硬脂酸鎂等潤(rùn)滑劑；以及諸如淀粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯吡咯烷、凝膠、纖維素、纖維素衍生物等粘合劑。例如通過將上述定義的活性化合物以及任選的藥用佐劑以溶解、分散等方式置于載體(例如，水、鹽水、右旋糖水溶液(aqueousdextrose)、甘油、乙二醇、乙醇等)中以形成溶液或懸浮液，能夠制備液體形式的藥物可給藥的組合物?？蓪⒋龤馊苣z化的溶液以常規(guī)形式制備為液體溶液或懸浮液、乳狀液，或者在產(chǎn)生和吸入氣溶膠前適于溶解或懸浮于液體中的固體形式。這種氣溶膠組合物所含的活性化合物的百分比很大程度上取決于其特有的性質(zhì)，以及該化合物的活性和個(gè)體的需要。然而，溶液中0.01%至90%的活性成分百分比是可采用的。如果所述組合物是固體，則該百分比更高，隨后將其稀釋至上述百分比。在某些實(shí)施方案中，所述組合物在溶液中包含1.0%至50.0%的活性劑。氟喹諾酮制劑可分為兩類；簡(jiǎn)單制劑和提供味道掩蔽特性、改良的耐受性的復(fù)雜制劑和/或AUC形狀增加的制劑。簡(jiǎn)單制劑可進(jìn)一步分為三類。1.簡(jiǎn)單制劑可包括用于霧化的基于水的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，基于水的液體制劑可僅由氟喹諾酮組成或由氟喹諾酮與未包嚢氟全諾酮的水溶性賦形劑組成。2.簡(jiǎn)單制劑還可包括用于霧化或定量吸入器的基于有機(jī)物的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，基于有機(jī)物的液體制劑可由氟喹諾酮組成或由氟喹諾酮與未包嚢氟唾諾酮的有機(jī)可溶性賦形劑組成。3.簡(jiǎn)單制劑還可包括用于與干粉吸入器一起給藥的干粉制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，干粉制劑可僅由氟查諾酮組成或由氟喹諾酮與水溶性或有機(jī)可溶性未包嚢氟喹諾酮的賦形劑、含或不含諸如乳糖的摻合劑組成。復(fù)雜制劑可進(jìn)一步分為五類。1.復(fù)雜制劑可包括用于霧化的基于水的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，基于水的液體復(fù)雜制劑可包括用諸如脂質(zhì)、脂質(zhì)體、環(huán)糊精、微嚢化劑和乳化劑等水溶性賦形劑包嚢或配合的氟喹諾酮。2.復(fù)雜制劑還可包括用于霧化或定量吸入器的基于有機(jī)物的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，基于有機(jī)物的液體復(fù)雜制劑可包括用諸如脂質(zhì)、微嚢化劑和反相基于水的乳化劑等有機(jī)可溶性賦形劑包嚢的或配合的氟喹諾酮。3.復(fù)雜制劑還可包括用于霧化的低溶解度、基于水的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，低溶解度、基于水的液體復(fù)雜制劑可包括單獨(dú)的低水溶性、穩(wěn)定的納米懸浮液形式的氟喹諾酮、或共結(jié)晶/共沉淀賦形劑配合物形式的氟會(huì)諾酮、或氟會(huì)諾酮與低溶解度脂質(zhì)的混合物，例如脂質(zhì)納米懸浮液。4.復(fù)雜制劑還可包括用于霧化或定量吸入器的低溶解度、基于有機(jī)物的液體制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，低溶解度、基于有機(jī)物的液體復(fù)雜制劑可包括單獨(dú)的低有機(jī)可溶性的、穩(wěn)定的納米懸浮液形式的氟喹諾酮、或共結(jié)晶/共沉淀賦形劑配合物形式的氟喹諾酮、或氟喹諾酮與低溶解度脂質(zhì)的混合物，例如脂質(zhì)納米懸浮液。5.復(fù)雜制劑還可包括使用干粉吸入器給藥的干粉制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，復(fù)雜的干粉制劑可包括氟喹諾酮與低水溶性賦形劑/鹽的干粉形式的共結(jié)晶/共沉淀/噴霧干燥的配合物或混合物，含或不含諸如乳糖的摻合劑。制備簡(jiǎn)單制劑和復(fù)雜制劑的具體方法如本發(fā)明所述。氣溶膠劑輸送本發(fā)明所描述的氟喹諾酮抗微生物劑優(yōu)選以氣溶膠劑形式直接向呼吸道中的感染部位給藥。在某些實(shí)施方案中，氣溶膠劑輸送用于治療肺部的感染，例如<叚單力包菌屬肺部感染。存在多種裝置技術(shù)來(lái)輸送干粉或液體形式的氣溶膠化產(chǎn)品。對(duì)于藥物給藥，干粉制劑通常需要較短的時(shí)間，但卻需要進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間和較多花費(fèi)的開發(fā)工作。相反，從歷史上看，雖然液體制劑要經(jīng)歷較長(zhǎng)的給藥時(shí)間，但卻具有需要較短時(shí)間和較低花費(fèi)的開發(fā)工作的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明所公開的氟喹諾酮抗微生物劑具有廣泛的溶解度，通常是穩(wěn)定的并具有多種味道。在一這樣的實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗微生物劑左氧氟沙星在中性pH下是水溶性的，其在水溶液中是穩(wěn)定的并且限于沒有味道。因此，在一實(shí)施方案中，本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑的特定制劑與特定的氣溶膠化裝置組合，以提供用于吸入法的氣溶膠制劑，使該氣溶膠劑最優(yōu)化，以在感染部位獲得最大藥物沉積和最大耐受性。可最優(yōu)化的因素包括溶液或固體顆粒制劑、輸送速率以及由氣溶膠化裝置產(chǎn)生的粒徑和分布。粒徑和分布通常，吸入的顆粒通過兩種機(jī)理之一進(jìn)行沉積碰撞，其通常對(duì)較大的顆粒起作用；以及沉降，其普遍針對(duì)較小的顆粒。當(dāng)被吸入的顆粒的動(dòng)量大到足以使該顆粒不隨著氣流運(yùn)動(dòng)而與生理學(xué)表面相遇時(shí)，發(fā)生碰撞。相反，由于與被吸入的氣流一起傳播的極小顆粒在該氣流內(nèi)隨機(jī)擴(kuò)散，使得其與生理學(xué)表面相遇，此時(shí)沉降主要發(fā)生在肺深部。對(duì)于肺部給藥，避免對(duì)上氣道給藥，而贊成對(duì)中氣道和下氣道給藥。通過口和咽喉吸入氣溶膠劑可完成肺部藥物輸送。質(zhì)量中位數(shù)空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)大于約5微米的顆粒通常無(wú)法到達(dá)肺部；反而，它們趨于碰撞咽喉的后部，使其被咽下并且可能被口服吸收。直徑為約2微米至約5微米的顆粒小到足以到達(dá)肺部區(qū)域的上部或中部(傳導(dǎo)氣道)，但是其還是太大以致于無(wú)法到達(dá)肺泡。更小的顆粒，即約0.5微米至約2微米，能夠到達(dá)肺泡區(qū)域。盡管極小的顆?？赡鼙缓舫觯侵睆叫∮诩s0.5存i米的顆粒也能夠通過沉降被沉積在肺泡區(qū)域。粒徑的測(cè)定可被表示為體積平均直徑(VMD)、質(zhì)量中位直徑(MMD)或MMAD?？赏ㄟ^碰撞法(MMD和MMAD)或激光(VMD)進(jìn)行這些測(cè)定。對(duì)于液體顆粒，如果維持環(huán)境條件，例如標(biāo)準(zhǔn)濕度，則VMD、MMD和MMAD可能是相同的。然而，如果濕度無(wú)法維持，則由于在沖擊器測(cè)定過程中脫水，MMD和MMAD的測(cè)定^i小于VMD。出于說(shuō)明的目的，認(rèn)為VMD、MMD和MMAD測(cè)定均在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，使得VMD、MMD和MMAD的描述是可比較的。同樣地，干粉粒徑的MMD和MMAD測(cè)定值也被認(rèn)為是可比較的。在某些實(shí)施方案中，將氣溶膠的粒徑最優(yōu)化以使氟喹諾酮抗微生物劑在感染部位的沉積最大化并且使其耐受性最大化。氣溶膠粒徑可用質(zhì)量中位數(shù)空氣體動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)來(lái)表達(dá)。大顆粒(例如，MMAD〉5/mi)由于其太大以致于無(wú)法通過上氣道的彎曲部分，因此可能沉積在上氣道。小顆粒(例如，MMAD<2/mi)可能難以沉積在下氣道，從而被呼出，為上氣道沉積提供了另一機(jī)會(huì)。因此，由大顆粒的吸入碰撞和小顆粒在重復(fù)吸入和呼出過程中的沉降所產(chǎn)生的上氣道沉積可能使人無(wú)法忍受(例如，咳嗽和支氣管痙攣)。因此，在一實(shí)施方案中，使用最佳的粒徑(例如，MMAD=2/xm至5pm)以便使在感染的肺中部的沉積最大化以及使與上氣道沉積相關(guān)的無(wú)法忍受性最小化。此外，用狹窄的幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)限定粒徑可使沉積和耐受性最優(yōu)化。狹窄的GSD限制了在所期望的MMAD粒徑范圍以外的顆粒數(shù)目。在一實(shí)施方案中，提供了含有本發(fā)明公開的一種或多種化合物的氣溶膠劑，其MMAD為約2微米至約5微米以及GSD小于或等于約2.5微米。在另一實(shí)施方案中，提供了MMAD為約2.8微米至約4.3微米和GSD小于或等于2微米的氣溶膠劑。在另一實(shí)施方案中，提供了MMAD為約2.5微米至約4.5微米和GSD小于或等于1.8微米的氣溶膠劑。開的氟p奎諾酮抗微生物劑可以水性制劑(aqueousformulation)形式、鹵化烴推進(jìn)劑中的懸浮液或溶液形式、或以干粉形式進(jìn)行給藥。采用液力霧化或超聲波霧化，由液體霧化器可使水性制劑氣溶膠化?；谕七M(jìn)劑的系統(tǒng)可使用合適的壓力定量吸入器(pMDI)。干粉可使用干粉吸入器裝置(DPI)，其能夠使原料藥有效分散。通過選擇適當(dāng)?shù)难b置可獲得所期望的粒徑和分布。液體霧化器在一實(shí)施方案中，根據(jù)允許形成MMAD主要為約2孩吏米至約5微米的本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑的氣溶膠制劑，選擇霧化器。在一實(shí)施方案中，氟喹諾酮抗;敞生物劑的輸送量為呼吸道感染提供了療效。先前，兩種類型的霧化器一噴射式霧化器和超聲波霧化器，能夠產(chǎn)生和輸送粒徑為2pm至4^im粒徑的氣溶膠顆粒。據(jù)顯示，對(duì)于治療由革蘭氏陰性細(xì)菌引起的肺部細(xì)菌感染，這些粒徑是最佳的，該革蘭氏陰性細(xì)菌例如銅綠假單胞菌(i^ei^omowosflen/gz'"o;ya)、大腸牙干菌(^scAen'cA/aco/z')、腸內(nèi)菌屬(五",eroZa"ers/Jec/^s)、肺炎克雷白桿菌(i:/efe/e〃apwew附omVze)、奧克西托克雷白#干菌(《ox少tocfl)、奇異變形#干菌(尸roZewsm/nz6z7h)、4同纟錄々支單月包菌(尸set/f/o附owasaen^g/wosa)、粘質(zhì)沙雷氏菌(Semi"flmarceyce"s)、流感嗜血桿菌(//aemo盧7wsz'"/7wewzae)、洋蔥伯克霍爾德、菌(5wrA:/jo/den'acepacz'a)、p耆麥芽窄食有支單胞菌(^"o加//jomo"os,/鄉(xiāng)礎(chǔ)fl)、木糖氧化產(chǎn)堿菌(j/ca,/ge"es"/aso;aWaw"以及多重耐藥的銅綠假單胞菌。然而，除非使用特別配制的溶液，否則這些霧化器通常需要較大的體積來(lái)給予足夠量的藥物以獲得療效。噴射式霧化器利用氣壓使水溶液破碎為氣溶劑液滴。超聲波霧化器通過壓電晶體剪切水溶液。然而，通常噴射式霧化器在臨床條件下僅有約10%的有效率，而超聲波霧化器僅有約5%的有效率。盡管將大量藥物置于霧化器中，但是肺中沉積且吸收的藥物量仍為10%的一'卜部分。因此，在一實(shí)施方案中，振動(dòng)篩霧化器(vibratingmeshnebulizer)用于輸送本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑的氣溶膠。振動(dòng)篩霧化器包括與膜片(diaphragm)流動(dòng)接觸的液體貯藏容器、吸氣閥和呼氣閥。在一實(shí)施方案中，將約1ml至約5ml的氟喹諾酮抗微生物劑放置在貯藏容器中，使用氣溶膠發(fā)生器產(chǎn)生粒徑選擇性地在約lnm至約5pm之間的霧化氣溶膠。根據(jù)非限制性實(shí)例，將本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑放置在液體霧化吸入器中并且以多種劑量進(jìn)行制備以便在約1ml至約5ml的給藥溶液中輸送約7mg至約700mg，優(yōu)選約1ml至約5ml的給藥溶液中輸送約14mg至約350mg,且最優(yōu)選約1ml至約5ml的給藥溶液中輸送約28mg至約280mg,所產(chǎn)生的MMAD粒徑為約2至約5|am。根據(jù)非限制性實(shí)例，將霧化的氟喹諾酮抗微生物劑以所述的可呼吸的輸送劑量在小于約20min內(nèi)給藥，優(yōu)選在小于約10min內(nèi)給藥，更優(yōu)選在小于約7min內(nèi)給藥，更優(yōu)選在小于約5min內(nèi)給藥，更優(yōu)選在小于約3min內(nèi)給藥，以及在某些情況下如果在小于約2min內(nèi)給藥，則是最優(yōu)選的。根據(jù)非限制性實(shí)例，在其它環(huán)境中，當(dāng)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)給藥時(shí)，霧化的氟喹諾酮抗微生物劑可獲得改良的耐受性和/或表現(xiàn)出AUC形狀增加的特征。在這些條件下，所述的可呼吸的輸送劑量的給藥時(shí)間為大于約2min,優(yōu)選大于約3min,更優(yōu)選大于約5min,更優(yōu)選大于約7min,更優(yōu)選大于約10min，以及在某些情況中，最優(yōu)選為約10min至約20min。對(duì)于水性的和未加壓的液體系統(tǒng)，多種霧化器(包括小體積的霧化器)可以用來(lái)使制劑氣溶膠化。壓縮機(jī)驅(qū)動(dòng)式霧化器(Compressor-drivennebulizer)結(jié)合噴射技術(shù)并使用壓縮的空氣來(lái)產(chǎn)生液體氣溶膠。這類裝置在商業(yè)上可購(gòu)自，例如HealthdyneTechnologies,Inc.;Invacare,Inc.;MountainMedicalEquipment,Inc.;PariRespiratory,Inc.;MadaMedical,Inc.;Puritan-Bennet;Schuco,Inc.;DeVilbissHealthCare,Inc.和Hospitak,Inc.。超聲波霧化器依靠以壓電晶體的振動(dòng)為形式的機(jī)械能來(lái)產(chǎn)生可呼吸的小液滴，并且該霧化器在商業(yè)上可購(gòu)自，例如OmronHeathcare，Inc.和DeVilbissHealthCare,Inc.。振動(dòng)篩霧化器依靠壓電脈沖或機(jī)械脈沖來(lái)產(chǎn)生可呼吸的小液滴。第4,268,460號(hào)；第4,253,468號(hào)；第4,046,146號(hào)；第3,826,255號(hào)；第4，649，911號(hào)；第4,510,929號(hào)第5,758,637號(hào)第5,934,272號(hào)第6,192,876號(hào)第6,543,442號(hào)第5,709,202號(hào)第5,549,102號(hào)第4,624,251號(hào)第6,644,304號(hào)第5,960,792號(hào)第6,230,706號(hào)第6,584,971號(hào)第5,823,179號(hào)第6,083,922號(hào)第5,164,740號(hào)第6,338,443號(hào)第5,971,951號(hào)第6,349,719號(hào)第6,601,581號(hào)第6,192,876號(hào)第6,161,536號(hào)第5,586,550號(hào)第5，906,202號(hào)第6，070，575號(hào)第6,367,470號(hào)第4,263,907號(hào)第6,644,304號(hào)第6,264,922號(hào)第6,557,549號(hào)和第6,612,303號(hào)美國(guó)專利中描述了與本發(fā)明描述的氟喹諾酮抗微生物劑一起使用的霧化器的其它實(shí)例，在此將其全部?jī)?nèi)容I入作為參考?？膳c本發(fā)明描述的氟會(huì)諾酮抗微生物劑一起使用的霧化器的商業(yè)實(shí)例包括Aerogen生產(chǎn)的RespirgardII、Aeroneb、AeronebPro和AeronebGo;Aradigm生產(chǎn)的AERx⑧和AERxEssence;Respironics，Inc.生產(chǎn)的Porta-Neb、FreewayFreedomTM、Sidestream、Ventstream和I-neb;以及PARI,GmbH生產(chǎn)的PARILC-Plus、PARILC-Star⑧和e-Flow7m。根據(jù)進(jìn)一步的非限制性實(shí)例，在此將第6,196,219號(hào)美國(guó)專利的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在某些實(shí)施方案中，在患者使用霧化器前形成藥物溶液。在其它實(shí)施方案中，將藥物以固體形式貯存在霧化器中。在該情況中一旦啟動(dòng)霧化器，溶液就被混合，正如第6,427,682號(hào)美國(guó)專利和公開號(hào)為WO03/035030的PCT中所描述的，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在這些霧化器中，將任選與賦形劑組合以形成固體組合物的固體藥物貯存在與液體溶劑分離的隔室中。所述液體溶劑能夠溶解所述固體組合物以形成液體組合物，該液體組合物可被氣溶膠化和吸入。在其它因素中，這種能力是所選擇的量的函數(shù)，以及可能是液體組合物的函數(shù)。為了使操作簡(jiǎn)便并且可重復(fù)給藥，可以在輕輕搖動(dòng)下，使無(wú)菌水性液體能夠在短時(shí)間內(nèi)溶解該固體組合物。在某些實(shí)施方案中，在不超過約30秒后，最終液體就隨時(shí)可用。在某些實(shí)施方案中，固體組合物在約20秒內(nèi)溶解，更有利地，其在約10秒內(nèi)溶解。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"溶解(dissolve(d))"、"進(jìn)行溶解(dissolving)"以及"溶解(dissolution)"是指固體組合物的崩解和活性化合物的釋放，即溶解。使用液體溶劑溶解固體組合物，形成了液體組合物，其中活性化合物以溶解狀態(tài)被包含在該液體組合物中。當(dāng)本發(fā)明所-使用的活性化合物中至少約90wt.-%被溶解時(shí)，則該活性化合物處于溶解狀態(tài)；更優(yōu)選地，至少約95wt.-%關(guān)于基本的分開隔室霧化器設(shè)計(jì)，其主要取決于具體的應(yīng)用，要么該設(shè)計(jì)更多地用于將水性液體和固體組合物容納在同一容器或初級(jí)包裝中的分開的室內(nèi)，要么在分開的容器中提供該水性液體和固體組合物。如果使用分開的容器，則這些容器作為同一二級(jí)包裝中的裝置被提供。對(duì)于包含兩種或更多劑量的活性化合物的霧化器，特別優(yōu)選使用分開的容器。對(duì)于多劑量試劑盒中提供的容器總數(shù)沒有限制。在一實(shí)施方案中，將所述固體組合物以在多個(gè)容器內(nèi)或容器中的多個(gè)室內(nèi)的單位劑量形式提供，而在一個(gè)室或容器內(nèi)提供所述液體溶劑。在該情況中，有利的設(shè)計(jì)是在定量分配器中提供液體，該定量分配器可包括用分配裝置封閉的玻璃或塑料瓶，該分配裝置例如用于定量供給液體的機(jī)械泵。例如，泵送機(jī)械裝置的一次啟動(dòng)可分配準(zhǔn)確量的液體以溶解一個(gè)劑量單位的固體組合物。在關(guān)于多劑量分開隔室霧化器的另一實(shí)施方案中，在多個(gè)容器內(nèi)或容器的多個(gè)室內(nèi)將固體組合物和液體溶劑以相配合的單位劑量形式提供。例如，可使用兩室容器，以在一個(gè)室中保存一個(gè)單位的固體組合物，在另一個(gè)室中保存一個(gè)單位的液體。用存在于固體組合物中的藥物量定義本發(fā)明所使用的一個(gè)單位，其為一個(gè)單位劑量。然而，這種兩室容器還可方便地用于包含僅一個(gè)單次藥物劑量的霧化器。在分離隔室霧化器的一實(shí)施方案中，使用具有兩個(gè)泡罩的泡罩包裝，泡罩表示用于容納匹配量的固體組合物和液體溶劑的室，以用于制備劑量單位的最終液體組合物。本發(fā)明所使用的泡罩包裝表示加熱成形或壓力成形的初級(jí)包裝單元，最可能包含聚合物包裝材料，該聚合物包裝材料任選地包括金屬箔，如鋁?？蓪?duì)泡罩包裝加工成形以^便易于分配內(nèi)容物。例如，包裝的一邊可以不斷變小或具有錐形部分或區(qū)域，在錐形端打開泡罩包裝時(shí)，內(nèi)容物就通過該錐形部分或區(qū)域被分配至另一容器中。錐形端可以是尖端(tip)。在某些實(shí)施方案中，泡罩包裝的兩個(gè)室通過通道(channel)相連，該通道適于將流體從容納液體溶劑的泡罩引向容納固體組合物的泡罩。在貯存過程中，使用密封件將通道關(guān)閉。在這個(gè)意義上，該密封件是阻止液體溶劑接觸固體組合物的任何結(jié)構(gòu)。該密封件優(yōu)選是易碎的或可移去的；當(dāng)使用霧化器時(shí)，破碎或移去該密封件，使所述液體溶劑進(jìn)入其它室并且溶解所述固體組合物。通過振搖所述泡罩包裝可改善溶解過程。因此，獲得用于吸入的最終液體組合物，所述液體存在于包裝中的由所述通道連接的一個(gè)或兩個(gè)室中，這取決于如何放置所述包裝。根據(jù)另一實(shí)施方案，所述室之一，優(yōu)選靠近所述泡罩包裝的錐形部分的室與第二通道連接，該通道從該室延伸至錐形部分的末端位置。在貯存過程中，該第二通道不與包裝的外部連接，而以氣密方式關(guān)閉。任選地，第二通道的末端由易碎的或可移去的帽(cap)或閉合件關(guān)閉，其可以是例如扭旋蓋(twist-offcap)、折斷型蓋(break-offcap)或截?cái)嗍缴w(cut-offcap)。在一實(shí)施方案中，使用具有兩個(gè)隔室的小瓶或容器，所述隔室表示用于容納匹配量的固體組合物和液體溶劑的室，以用于制備劑量單位的最終液體組合物。容納匹配量的所述液體組合物和第二液體溶劑，以便制備劑量單位的最終液體組合物(根據(jù)非限制性實(shí)例，用于如下情況，兩種可溶的賦形劑或氟喹諾酮以及氟喹諾酮和賦形劑均不能穩(wěn)定地貯存在用于給藥的同一混合物中，但又期望貯存在該同一混合物中)。在某些實(shí)施方案中，兩隔室#1物理分開，但以流體連通，例如，當(dāng)這樣的小并瓦或容器通過通道或易碎的隔離物(breakablebarrier)連接時(shí)，調(diào)整該通道或易碎的隔離物，使得在兩隔室之間引導(dǎo)流體以便能夠在給藥前將其混合。在貯存過程中，用密封件或完整的易碎隔離物關(guān)閉通道。在這個(gè)意義上，該密封件是防止兩隔室中的內(nèi)容物混合的任何結(jié)構(gòu)。所述密封件優(yōu)選是易碎的或可移去的；當(dāng)使用霧化器時(shí)，破碎或移去該密封件，使得所述液體溶劑進(jìn)入其它室并且溶解所述固體組合物，或者在兩種液體的情況下允許其混合。通過振搖容器可改善溶解或混合過程。因此，獲得用于吸入的最終液體組合物，所述液體存在于包裝中的由通道或易碎隔離物連接的一個(gè)或兩個(gè)室中，這取決于如何放置所述包裝。所述固體組合物自身可以多種不同類型的劑型被提供，這取決于藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、期望的溶解速率、成本考慮以及其它標(biāo)準(zhǔn)。在一實(shí)施方案中，所述固體組合物是單個(gè)單元。這意味著一個(gè)單位劑量的藥物被包含在單一的、物理成形的固體形式或物品中。換言之，相對(duì)于單元不一致的多單位劑型(multipleunitdosageform)的固體組合物，所述固體組合物是一致的。壓制的片劑、膜式單元(film-likeunit)、箔式單元(foil-likeunit)、薄片(wafer)、凍干基質(zhì)單元等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述固體組合物是非常多孔的凍干形式。這類凍干粉劑有時(shí)也稱作薄片劑或凍干片劑，它們特別有利于其迅速崩解，其還能使活性化合物迅速溶解。另一方面，對(duì)于某些應(yīng)用，還可將固體組合物制成上文所定義的多單位劑型。多個(gè)單元的實(shí)例是粉劑、顆粒劑、微粒劑、丸劑、微珠(beads)、凍干粉劑等。在一實(shí)施方案中，固體組合物是凍干粉劑。這類分散的凍干系統(tǒng)包含多個(gè)粉末顆粒，以及由于在粉末形成中使用凍干法，每一顆粒都是不規(guī)則的，具有多孔的微觀結(jié)構(gòu)，通過該多孔微觀結(jié)構(gòu)，粉末能夠非常迅速地吸水，導(dǎo)致快速溶解。也能夠?qū)崿F(xiàn)快速藥物溶解的多微粒體系的另一類型是由水溶性賦形劑形成的粉末劑、顆粒劑或丸劑體系，該水溶性賦形劑被藥物所包被，使得該藥物位于單個(gè)顆粒的外表面。在該類型的系統(tǒng)中，水溶性的低分子量賦形劑用于制備這類被包衣的顆粒的核，然后可以用包衣組合物對(duì)該核體進(jìn)行包衣，所述包衣組合物包含藥物以及，優(yōu)選地，一種或多種另外的賦形劑，例如粘合劑、造孔劑、糖類、糖醇、成膜聚合物、增塑劑或用于藥物包衣組合物中的其它賦形劑。在另一實(shí)施方案中，固體組合物類似于包衣層，該包衣層被包衣在由不溶性物質(zhì)組成的多個(gè)單元上。不溶性單元的實(shí)例包括由玻璃、聚合物、金屬和礦物鹽形成的微珠。此外，所期望的效果主要是該包衣層的迅速崩解以及快速的藥物溶出，這可通過提供外形具有特別高的表面-比-體積之比的固體組合物來(lái)實(shí)現(xiàn)。通常，除了藥物和水溶性低分子量的賦形劑外，包衣組合物還包含一種或多種賦形劑，例如上文提及的用于包衣可溶性顆粒的那些賦形劑；或者已知用于藥物包衣組合物中的任「4可其它賦形劑。為了實(shí)現(xiàn)期望的效果，將多于一種的水溶性低分子量賦形劑加入到所述固體組合物中可能是有用的。例如，根據(jù)其藥物載體和稀釋能力選擇一種賦形劑，同時(shí)選擇另一賦形劑以調(diào)節(jié)pH。如果最終的液體組合物需要被緩沖，可選擇共同形成緩沖系統(tǒng)的兩種賦形劑。在一實(shí)施方案中，在分離隔室霧化器中使用的液體是水性液體，在本發(fā)明中將該水性液體定義為其主要組分為水的液體。所述液體不一定僅由水組成；然而，在一實(shí)施方案中，其是純化的水。在另一實(shí)施方案中，所述液體含有其它組分或物質(zhì)，優(yōu)選其它液體組分，但是也可能是被溶解的固體?？墒褂玫某酝獾囊后w組分包括丙二醇、甘油和聚乙二醇。加入作為溶質(zhì)的固體化合物的原因之一在于，這類化合物是最終液體組合物中所期望的，但是其與所述固體組合物或與該固體組合物的組分，例如活性成分是不相容的。液體溶劑的另一所期望的特征在于該液體溶劑是無(wú)菌的。如果沒有采取措施來(lái)確保無(wú)菌，則水性液體可能存在具有相當(dāng)多的微生物污染物和微生物生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)。為了提供基本上無(wú)菌的液體，可加入有效量的可接受的抗微生物劑或防腐劑，或者在提供所述液體前對(duì)其進(jìn)行滅菌以及使用氣密性密封件將其密封。在一實(shí)施方案中，所述液體是無(wú)防腐劑的無(wú)菌液體，并被裝在合適的氣密性容器。然而，根據(jù)另一實(shí)施方案，其中所述霧化器容納多劑量的活性化合物，所述液體可以在多劑量容器中供給，例如定量分配器，該液體可能需要防腐劑以在第一次使用后防止微生物污染。定量吸入器(MDI)推進(jìn)劑驅(qū)動(dòng)的吸入器(pMDI)每次啟動(dòng)時(shí)就釋》丈定量的藥劑。在諸如囟代烴的合適的推進(jìn)劑中，將藥物配制為原料藥的懸浮液或溶液。例fe口，在Newman,S.P"AerosolsandtheLung(氣溶膠劑與肺)，Clarke等人，eds.,pp.197-224(Butterworths,London,England,1984)中描述了pMDI。在某些實(shí)施方案中，可以最佳地選擇MDI中的原料藥的粒徑。在某些實(shí)施方案中，活性成分的顆粒的直徑小于約50微米。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒的直徑小于約10微米。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒的直徑為約1微米至約5微米。在某些實(shí)施方案中，所述顆粒的直徑小于約l微米。在一有利的實(shí)施方案中，所述顆粒的直徑為約2微米至約5微米。與MDI—起使用的推進(jìn)劑可以是本領(lǐng)域z〉知的任何推進(jìn)劑。推進(jìn)劑的實(shí)例包括諸如二氯二氟曱烷、三氯氟曱烷和二氯四氟乙烷的氯氟烴(CFC);氫氟烷(HFA)和二氧化碳。出于與CFC的使用相關(guān)的環(huán)境關(guān)系，使用HFA代替CFC是有利的。第6，585，958號(hào)；第2,868,691號(hào)和第3,014,844號(hào)美國(guó)專利提出了含有HFA的藥物氣溶膠劑制備的實(shí)例，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在某些實(shí)施方案中，將共溶劑與推進(jìn)劑混合有助于原料藥的溶解或懸浮。在某些實(shí)施方案中，推進(jìn)劑和活性成分被容納在分開的容器中，正如第4,534,345號(hào)美國(guó)專利所描述的，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在某些實(shí)施方案中，通過患者按壓手柄(lever)、按鈕或其它執(zhí)行元件啟動(dòng)本發(fā)明所使用的MDI。在其它實(shí)施方案中，氣溶膠劑的釋放是呼吸激發(fā)的，以致于在最初提供所述單元后，當(dāng)患者開始吸氣時(shí)，活性化合物氣溶膠劑被釋放，正如第6,672,304號(hào)；第5，404，871號(hào)；第5,347,998號(hào)；第5,284,133號(hào)；第5,217,004號(hào)；第5,119,806號(hào)；第5,060,643號(hào)；第4,664,107號(hào)；第4,648,393號(hào)；第3,789,843號(hào)；第3，732，864號(hào)；第3,636,949號(hào)；第3,598,294號(hào)；第3,565,070號(hào)；第3,456,646號(hào)；第3,456,645號(hào)和第3,456,644號(hào)美國(guó)專利所描述的，在此將每一專利的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。這樣的系統(tǒng)能夠使更多的活性化合物進(jìn)入患者的肺部。幫助患者獲得適當(dāng)劑量的活性成分的另一機(jī)械裝置可包括閥動(dòng)裝置，其可使患者利用超過一次的呼吸來(lái)吸入藥物，正如第4,470,412號(hào)和第5,385,140號(hào)美國(guó)專利所描述的，在此將這兩篇專利的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。本領(lǐng)域公知的并且適用于本發(fā)明的MDI的其它實(shí)例包括第6,435,177號(hào)；第6,585,958號(hào)；第5,642,730號(hào)；第6,223,746號(hào)；第5,404,871號(hào)；第4,955,371號(hào)；第5，364，838號(hào)和第6,523,536號(hào)美國(guó)專利，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。干粉吸入器(DPI)干粉吸入器有兩種主要的設(shè)計(jì)。一種設(shè)計(jì)是計(jì)量裝置，在該計(jì)量裝置中，將藥物的貯存器置于該裝置中，并且患者將一定劑量的藥物加入到吸入室中。第二種設(shè)計(jì)是工廠計(jì)量裝置(factory-metereddevice),在該裝置中，將每個(gè)單次劑量制造在分開的容器中。兩種系統(tǒng)取決于將藥物配制成質(zhì)量中位直徑為約1nm至5nm的小顆粒，以及這兩種系統(tǒng)通常涉及具有較大的賦形劑顆粒(通常是直徑為100pm的乳糖顆粒)的復(fù)合制劑(co-formulation)。將藥粉放入吸入室中(通過裝置計(jì)量或通過破碎由工廠計(jì)量的劑量來(lái)放入)，患者的吸氣流加速粉末離開裝置并進(jìn)入口腔。粉末路徑的非層流特征51起賦形劑-藥物聚集體分解，大多數(shù)大的賦形劑顆粒使其在咽喉的后部發(fā)生碰撞，而較小的藥物顆粒沉積在肺的深處。如同液體霧化和MDI—樣，氟喹諾酮抗微生物劑氣溶膠制劑的粒徑可以;故最優(yōu)化。如果粒徑大于約5pmMMAD，則顆粒沉積在上氣道。如果氣溶膠的顆粒小于約1pm，則其被輸送到肺泡內(nèi)并可以被轉(zhuǎn)移至全身的血液循環(huán)中。根據(jù)非限制性實(shí)例，在干粉吸入器中，以多種劑量制備本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑以便在約1ml至約5ml的給藥溶液中輸送約7mg至約700mg,優(yōu)選為約lml至約5ml的給藥溶液中輸送約14mg至約350mg,最優(yōu)選為約lml至約5ml的給藥溶液中輸送約28mg至約280mg，所產(chǎn)生的MMAD粒徑為約2(xm至約5|im。在某些實(shí)施方案中，干粉吸入器(DPI)用于分配本發(fā)明所描述的氟喹諾酮抗微生物劑。DPI含有干燥的細(xì)顆粒形式的原料藥。通常，患者的吸入使干燥顆粒形成氣溶膠云(aerosolcloud),其被吸入到患者的肺中。通過本領(lǐng)域已知的任何技術(shù)可以生產(chǎn)干燥的藥物細(xì)粒。某些公知技術(shù)包括氣流粉碎機(jī)或其它粉碎設(shè)備的使用、從飽和或過飽和溶液中沉淀、噴霧干燥、原位微粉化(Hovione)或超臨界流體方法。典型的粉末制劑包括J求形丸劑或粘合混合物(adhesivemixtures)的生產(chǎn)。在粘合混合物中，將藥物顆粒附著在較大的載體顆粒上，例如大小為直徑約50微米至約100微米的乳糖一水合物。較大的載體顆粒增加了載體/藥物團(tuán)聚物上的氣動(dòng)力，以改善氣溶膠形成。湍流和/或機(jī)械裝置將該團(tuán)聚物打碎成其組成部分。較小的藥物顆粒被吸入到肺中，而較大的載體顆粒沉積在口或咽喉中。粘合混合物的某些實(shí)例在第5,478,578號(hào)美國(guó)專利和第WO95/11666、WO87/05213、WO96/23485和WO97/03649號(hào)的PCT^^開中有所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。其它賦形劑也可與原料藥一起被包括在內(nèi)。有三種普通類型的DPI,其全部可與本發(fā)明所描述的氟喹諾酮抗微生物劑一起使用。在單次劑量的DPI中，將含有一個(gè)劑量的干燥的原料藥/賦形劑的膠嚢裝載到吸入器中。一旦啟動(dòng)，膠嚢破裂，使用干粉吸入器使干粉被分散或吸入。為了分配另外的劑量，必須將舊膠嚢移去并裝載另外的膠嚢。第3,807,400號(hào)；第3,906,950號(hào)；第3,991,761號(hào)和第4,013,075號(hào)美國(guó)專利中描述了單次劑量的DPI的實(shí)例，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在多個(gè)單位劑量的DPI中，提供了含有多個(gè)單次劑量隔室的包裝。例如，所述包裝可包括泡罩包裝，其中每一泡罩隔室含有一個(gè)劑量。每一劑量可被分配到泡罩隔室的破口處?？梢允褂盟霭b中多種排列的隔室中的任意排列。例如，環(huán)形交叉排列或帶狀排列是常見的。在第0211595A2號(hào)、第0455463A1號(hào)和第0467172A1號(hào)EPO專利申請(qǐng)公開中描述了多個(gè)單位劑量的DPI的實(shí)例，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在多個(gè)劑量的DPI中，使用單獨(dú)的干粉貯存器。提供了從貯存器中按量配給出待氣溶膠化或吸入的單次劑量的機(jī)械裝置，例如第5,829,434號(hào)；第5,437,270號(hào)；第2，587，215號(hào);第5,113,855號(hào)；第5,840,279號(hào)；第4,688,218號(hào)；第4,667,668號(hào)；第5,033,463號(hào)和第4,805,811號(hào)美國(guó)專利以及第WO92/09322號(hào)PCT公開中所述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在某些實(shí)施方案中，可提供除了患者吸入以外的或不同于患者吸入的輔助能量以使DPI便于使用。例如，可提供加壓的空氣以促使粉末解團(tuán)聚，例如第3,906,950號(hào)；第5,113,855號(hào)；第5,388,572號(hào)；第6,029,662號(hào)美國(guó)專利和第WO93/12831號(hào)、第WO90/07351號(hào)以及第WO99/62495號(hào)PCT公開中所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。還可提供電力驅(qū)動(dòng)的推進(jìn)器，正如第3,948,264號(hào)；第3,971,377號(hào)；第4，147，166號(hào)；第6,006,747號(hào)美國(guó)專利和第WO98/03217號(hào)PCT公開中所描述，在此將其全部引入作為參考。另一機(jī)械裝置是電動(dòng)抽頭活塞(tappingpiston)，例如第WO90/13327號(hào)PCT公開中所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。其它DPI使用振動(dòng)器，例如第5,694,920號(hào)和第6,026,809號(hào)美國(guó)專利中所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。最后，可使用刮料系統(tǒng)(scrapersystem),正如第WO93/24165號(hào)PCT公開中所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作在第4,811,731號(hào)；第5,113,855號(hào)；第5,840,279號(hào)；第3,507,277號(hào)；第3,669,113號(hào)；第3,635,219號(hào)；第3,991,761號(hào)；第4,353,365號(hào);第4,889,144號(hào)；第4,907,538號(hào)；第5,829,434號(hào)；第6,681,768號(hào)；第6,561,186號(hào)；第5,918,594號(hào)；第6,003,512號(hào)；第5,775,320號(hào)；第5,740,794號(hào)和第6，626，173號(hào)美國(guó)專利中描述了用于本發(fā)明的其它DPI實(shí)例，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。在某些實(shí)施方案中，間隔器或室可與本發(fā)明所描述的任何吸入器一起使用以增加患者所吸入的原料藥的量，正如第4,470,412號(hào)；第4，790，305號(hào)；第4,926,852號(hào)；第5,012,803號(hào)；第5,040,527號(hào)；第5,024,467號(hào)；第5,816,240號(hào)；第5,027,806號(hào)和第6,026,807號(hào)美國(guó)專利所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。例如，間隔器可延遲從氣溶膠產(chǎn)生到氣溶膠進(jìn)入患者口中的時(shí)間。這種延遲可改善患者的吸入和氣溶膠產(chǎn)生之間的同步化。對(duì)于使用傳統(tǒng)的吹嘴(mouthpiece)有困難的嬰兒或其它患者，還可引入口罩(mask)，正如第4,809,692號(hào)；第4,832,015號(hào)；第5,012,804號(hào)；第5,427,089號(hào)；第5,645,049號(hào)和第5,988,160號(hào)美國(guó)專利所描述，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。干粉吸入器(DPI)，其涉及干粉的解聚和氣溶膠化，通常其依賴于突然的快速吸入的氣體，該快速吸入的氣體通過所述部件;陂吸入以輸送藥物劑量。在例如第4,807,814號(hào)美國(guó)專利中描述了這類裝置，該專利涉及具有吸入階段和注入階段的氣動(dòng)粉劑噴射器；SU628930(摘要)描述了具有軸向氣流管的手持式粉劑分散器；Fox等人，PowderandBulkEngineering,第33-36頁(yè)(1988年三月)描述了文丘里氣阻(venturirestriction)的上流具有軸向進(jìn)氣管的文丘里噴射器(venturieductor);EP347779描述了具有折疊式膨脹室的手持式粉劑分散器；以及第5，785，049號(hào)美國(guó)專利涉及藥物的干粉輸送裝置。溶液/分散體制劑在一實(shí)施方案中，提供了包含可溶的或納米藥物顆粒的水性制劑。對(duì)于水性氣溶膠制劑，藥物可以約1mg/mL多至約700mg/mL的濃度存在。這類制劑向肺部的合適區(qū)域提供有效的輸送，更濃縮的氣溶膠制劑具有另外的優(yōu)點(diǎn)，即能夠在極短的時(shí)間內(nèi)使大量的原料藥被輸送至肺部。在一實(shí)施方案中，使制劑最優(yōu)化以提供耐受性良好的制劑。因此，在一實(shí)施方案中，將本發(fā)明所公開的氟喹諾酮抗微生物劑配制成具有良好的味道，pH為約5.5至約7，重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg,滲透離子濃度為約30mM至約300mM。在一實(shí)施方案中，用于制備氣溶膠制劑的溶液或稀釋劑的pH為約4.5至約7.5，優(yōu)選為約5.5至約7.0。該pH范圍改善了耐受性。當(dāng)氣溶膠劑是酸性或堿性時(shí)，其能夠引發(fā)支氣管痙攣和咳嗽。盡管pH的安全范圍是相對(duì)的，并且某些患者可以忍受微酸性的氣溶膠劑，然而其他患者則經(jīng)歷支氣管痙攣。pH小于約4.5的任何氣溶膠劑通常會(huì)引發(fā)支氣管痙攣。pH為約4.5至約5.5的氣溶膠劑會(huì)偶而引發(fā)支氣管痙攣。pH大于約7.5的任何氣溶膠劑可能具有低耐受性，這是由于身體組織通常不能緩沖堿性氣溶膠劑。受控的pH為小于約4.5以及大于約7.5的氣溶膠劑通常導(dǎo)致伴隨嚴(yán)重的支氣管痙攣咳嗽和炎性反應(yīng)的肺刺激性。出于這些原因以及為了避免患者支氣管痙攣、咳嗽或炎癥，氣溶膠制劑的最佳pH被確定為約pH5.5至約pH7.0。因此，在一實(shí)施方案中，如本發(fā)明所述，將所使用的氣溶膠制劑的pH調(diào)節(jié)為約4.5至約7.5，優(yōu)選的pH范圍為約5.5至約7.5。最優(yōu)選的pH范圍為約5.5至約7.5。根據(jù)非限制性實(shí)例，組合物還可包含緩沖液或pH調(diào)節(jié)劑，通常為由有機(jī)酸或堿制備的鹽。代表性的緩沖液包括檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸、碳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸或鄰苯二曱酸的有機(jī)酸鹽，三羥曱基氨基曱烷(Tris),氨基丁三醇、鹽酸鹽或磷酸鹽緩沖液。許多患者對(duì)包括苦味、咸味、甜味、金屬感在內(nèi)的各種化學(xué)味道的敏感性增強(qiáng)。為了制造良好耐受的藥品，根據(jù)非限制性實(shí)例，通過加入掩味賦形劑、調(diào)節(jié)的重量克分子滲透壓濃度以及增甜劑可實(shí)現(xiàn)，朱道掩蔽。許多患者對(duì)各種化學(xué)藥劑的敏感性增強(qiáng)并且其支氣管痙攣、哮喘或其它咳嗽事件的發(fā)生頻率高。他們的氣道對(duì)低滲的或高滲的以及酸性或堿性的條件特別壽文感，并且對(duì)任何滲透離子的存在，例如氯化物的存在特別敏感。這些條件中的任何不平衡或存在超過一定值的氯化物會(huì)導(dǎo)致支氣管痙攣或炎性事件和/或咳嗽，這很大程度上削弱了使用可吸入制劑的治療。這些條件均阻止了將氣溶膠化的藥物有效輸送至支氣管內(nèi)的空間。在某些實(shí)施方案中，通過提供賦形劑來(lái)調(diào)節(jié)本發(fā)明所公開的氟喹諾酮抗微生物劑水溶液的重量克分子滲透壓濃度。在某些情況中，為了成功且有效地輸送氣溶膠化的抗生素，亟需一定量的氯化物或另一陰離子。然而，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，該量低于其它化合物的氣溶膠劑所提供并通常使用的量。支氣管痙攣或咳嗽反射不對(duì)相同重量克分子滲透壓濃度的用于氣溶膠化的稀釋劑作出反應(yīng)。然而，當(dāng)稀釋劑的重量克分子滲透壓濃度在一定范圍時(shí)，支氣管痙攣或咳嗽反射能夠被充分控制和/或壓制。用于氣溶膠化治療化合物的、安全且耐受的優(yōu)選溶液的總重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg,氯化物的濃度范圍為約30mM至約300mM,優(yōu)選為約50mM至約150mM。該重量克分子滲透壓濃度控制支氣管痙攣，氯化物濃度作為滲透陰離子控制咳嗽。由于溴或碘陰離子均為滲透離子，因此它們可取代氯化物。此外，碳酸氫鹽可取代氯離子。根據(jù)非限制性實(shí)例，氣溶膠氟喹諾酮抗微生物劑的制劑可以每約1ml至約5ml的稀釋鹽水(1/10至1/1的標(biāo)準(zhǔn)鹽水)中包含約7mg至約700mg，優(yōu)選約14mg至約300mg,或最優(yōu)選約28mg至約280mg的氟會(huì)諾酮抗孩t生物劑。因此，左氧氟沙星溶液的濃度可大于約25mg/ml,大于約35mg/ml,以及優(yōu)選地大于約40mg/ml，以及其等于或大于50/ml。在一實(shí)施方案中，溶液的重量克分子滲透壓濃度為約100mOsmol/kg至約600mOsmol/kg。在多種其它實(shí)施方案中，溶液的重量克分子滲透壓濃度為約2000mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg;約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg;以及約350mOsmol/kg至約750mOsmol/kg。在一實(shí)施方案中，滲透離子濃度為約25mM至約400mM。在多種其它實(shí)施方案中，滲透離子濃度為約30mM至約300mM;約40mM至約200mM;以及約50mM至約150mM。固體顆粒制劑在某些實(shí)施方案中，為了產(chǎn)生干燥氣溶膠劑或?yàn)榱水a(chǎn)生液體懸浮液中的納米顆粒，提供了固體藥物納米顆粒。通過噴霧干燥納米藥物與表面改性劑的水分散體，形成由聚集的藥物納米顆粒組成的干粉來(lái)制備包含納米藥物的粉末。在一實(shí)施方案中，該聚集體的粒徑為約l微米至約2微米，這適于肺深處輸送。通過增加噴霧干燥分散體中的藥物濃度或通過增大噴霧干燥器所產(chǎn)生的液滴大小，能夠增大聚集體的粒徑以靶向另一選擇的輸送位點(diǎn)，例如上支氣管區(qū)域或鼻粘膜?；蛘撸幬锱c表面改性劑的水分散體可含有溶解的稀釋劑，例如乳糖或甘露醇，當(dāng)噴霧干燥時(shí)，該稀釋劑形成可呼吸的稀釋劑顆粒，每一顆粒含有至少一個(gè)被包埋的藥物納米顆粒和表面改性劑。具有被包埋的藥物的稀釋劑顆粒的粒徑可以是約1微米至約2微米，適于肺深處輸送。另外，通過在噴霧干燥前增加水分散體中溶解的稀釋劑的濃度，或通過增大噴霧干燥器所產(chǎn)生的液滴大小，能夠增大稀釋劑的粒徑以靶向另一選擇的輸送位點(diǎn)，例如上支氣管區(qū)域或鼻粘膜。噴霧干燥壽分末可單獨(dú)地用于DPI或pMDI，或與凍干的納米粉末聯(lián)合用于DPI或pMDI中。另外，含有藥物納米顆粒的噴霧干燥的粉末能夠被重組并用于噴射式霧化器或超聲波霧化器以產(chǎn)生具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中每一液滴含有至少一個(gè)藥物納米顆粒。濃縮的納米分散體也可用于本發(fā)明的這些方面。納米藥物分散體還可以被凍干以獲得適于鼻輸送或肺輸送的粉末。這類粉末可包含含有表面改性劑的聚集的納米藥物顆粒。這類聚集體具有在可呼吸范圍內(nèi)的粒徑，例如，約2微米至約5微米的MMAD。還可通過冷凍干燥藥物與表面改性劑的水分散體來(lái)獲得具有合適粒徑的凍干粉末，該水分散體另外含有溶解的稀釋劑，例如乳糖或甘露醇。在這些實(shí)例中，該凍干的粉末由可呼吸的稀釋劑顆粒組成，每一顆粒含有至少一個(gè)被包埋的藥物納米顆粒。凍干并分末可單獨(dú)地用于DPI或pMDI，或與噴霧干燥的納米粉末聯(lián)合用于DPI或pMDI。另外，含有藥物納米顆粒的凍干粉末能夠被重組并用于噴射式霧化器或超聲波霧化器以產(chǎn)生具有可呼吸的液滴大小的水分散體，其中每一液滴含有至少一個(gè)藥物納米顆粒。本發(fā)明的一實(shí)施方案涉及包含納米藥物顆粒和表面改性劑的、基于推進(jìn)劑的系統(tǒng)的方法和組合物。在環(huán)境壓力下或在高壓條件下，可通過在液體推進(jìn)劑中濕磨粗原料藥和表面改性劑制備這類制劑?；蛘?，可通過噴霧干燥或冷凍干燥藥物納米顆粒的水分散體制備含有藥物納米顆粒的干粉，將所得到的粉末分散在合適的推進(jìn)劑中以用于常規(guī)的pMDI。這類納米pMDI制劑可用于鼻輸送或肺輸送。對(duì)于肺部給藥，由于從這些方法中獲得的小粒徑(例如，約1微米至約2微米的MMAD)，這類制劑向肺深處區(qū)域提供了增加的輸送量。濃縮的氣溶月交制劑也可用于pMDI。另一實(shí)施方案涉及用于肺輸送或鼻輸送的含有納米組合物的千粉。所述粉末可由可呼吸的納米藥物顆粒聚集體組成，或可由可呼吸的稀釋劑顆粒組成，該稀釋劑顆粒含有至少一個(gè)被包埋的藥物納米顆粒。通過經(jīng)由噴霧干燥或凍干法(冷凍干燥)除去水，可由納米顆粒的水分散體制備含有納米藥物顆粒的粉末。與冷凍干燥相比，噴霧干燥更省時(shí)且更經(jīng)濟(jì)，從而更具有成本效益。然而，某些藥物，例如生物藥劑，在制備干粉制劑中受益于凍干法而非噴霧干燥。用于干粉氣溶膠劑輸送的、顆粒直徑為約2微米至約5微米MMAD的常規(guī)微粉化的藥物顆粒通常難于以少量定量供給并分散，這是由于這類4分末所固有的靜電內(nèi)聚力(electrostaticcohesiveforces)所致。這些困難可能導(dǎo)致加入到輸送裝置時(shí)原料藥損失、以及不完全的粉末分散和向肺的未達(dá)最佳標(biāo)準(zhǔn)的輸送。意圖將許多藥物化合物，特別是蛋白質(zhì)和肽，向肺深處輸送并全身吸收。由于常規(guī)制備的干粉的平均粒徑通常為約2孩史米至約5孩支米MMAD，所以實(shí)際到達(dá)肺泡區(qū)域的物質(zhì)可能是極小的一部分。因此，由于粉末本身的性質(zhì)造成微粉化的干粉向肺部輸送，尤其是向肺泡區(qū)域輸送的效率通常極低。可將含有納米藥物的干粉氣溶膠劑制備得比可與之相比較的微粉化的原料藥更小，因此適于向肺深處有效輸送。此外，納米藥物的聚集體在幾何上呈球形并具有良好的流動(dòng)性，因此有助于劑量定量及被給藥的組合物在肺或鼻腔中沉積。干燥的納米組合物可用于DPI和pMDI。在本發(fā)明中所佳—用的"干燥的"是指含有小于約5%的水的組合物。在一實(shí)施方案中，提供了含有納米顆粒的組合物，由光散射法測(cè)定的該納米顆4立的有歲丈平均粗-徑(effectiveaverageparticlesize)小于約1000nm、更優(yōu)選小于約400nm、小于約300nm、小于約250nm、或小于約200nm。"有效平均粒徑為小于約1000nm"是指當(dāng)用光散射寺支術(shù)測(cè)定時(shí)，至少50%的藥物顆粒的重均粒徑小于約1000nm。優(yōu)選地，至少70%的藥物顆粒的平均粒徑小于約1000nm，更優(yōu)選至少90%的藥物顆粒的平均粒徑小于約1000nm，以及甚至更優(yōu)選至少約95%的藥物顆粒的重均粒徑小于約1000nm。對(duì)于水性氣溶膠制劑，所述納米藥劑可以以約5.0mg/mL至高達(dá)約700mg/mL的濃度存在。對(duì)于干粉氣溶膠制劑，所述納米藥劑可以以約5.0mg/g至高達(dá)約1000mg/g的濃度存在，這取決于所期望的藥物劑量。特別提供了濃縮的納米氣溶膠劑，其被定義為對(duì)于水性氣溶膠制劑，其含有濃度為約5.0mg/mL至高達(dá)約700mg/mL的納米藥物；以及對(duì)于干粉氣溶膠制劑，其含有濃度為約5.0mg/g至高達(dá)約1000mg/g的納米藥物。這類制劑在短的給藥時(shí)間內(nèi)，即每劑量小于約3秒至15秒內(nèi)，向肺或鼻腔的合適區(qū)域提供有效輸送，而與此相比，常規(guī)的肺部霧化器治療中所得到的給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)4分鐘至20分鐘。通過以下步驟可制備用于氣溶膠劑給藥的納米藥物組合物例如(l)霧化通過研磨或沉淀得到的納米藥物的分散體；(2)使納米藥物和表面改性劑的聚集體的干粉氣溶膠化(氣溶膠化的組合物可另外含有稀釋劑)；或(3)使納米藥物或藥物聚集體在非水性推進(jìn)劑中的懸浮液氣溶膠化?？梢詫⒖闪硗夂邢♂寗┑?、納米藥物和表面改性劑的聚集體在未加壓的或加壓的非水性系統(tǒng)中制備。也可通過該種方法制備濃縮的氣溶膠制劑。通過將藥物顆粒分散在液體分散介質(zhì)中，并且在存在研磨介質(zhì)的情況下采用機(jī)械手段使該藥物的粒徑減小到所期望的有效平均粒徑，可對(duì)水成藥物(aqueousdrug)進(jìn)4亍研磨來(lái)獲得該納米藥物。在一種或多種表面改性劑存在的情況下，可使所述顆粒的粒徑減小?；蛘?，研磨后，可使該顆粒與一種或多種表面改性劑接觸。在粒徑減少的過程中，可將諸如稀釋劑的其它化合物加入到藥物/表面改性劑的組合物中。可以連續(xù)方式或以分批方式制造分散體。形成納米顆粒分散體的另一方法是通過微量沉淀。該方法是在存在一種或多種表面改性劑和一種或多種增強(qiáng)膠體穩(wěn)定性的表面活性劑且不含任何痕量的有毒溶劑或可溶解的重金屬雜質(zhì)的情況下，制備穩(wěn)定的藥物分散體的方法。這樣的方法包括，例如(l)邊混合邊將藥物溶解在合適的溶劑中；(2)邊混合邊將步驟(1)中得到的制劑加入到包含至少一種表面改性劑的溶液中以形成澄清溶液；以及(3)使用適當(dāng)?shù)姆侨軇?，邊混合邊使步驟(2)中得到的制劑沉淀。在該方法后，如果存在任何所形成的鹽，則將其除去，通過用常規(guī)方法進(jìn)行滲析或滲濾并且濃縮分散體來(lái)將所形成的任何鹽除去。得到的納米藥物分散體可用于液體霧化器或^:加工以形成用于DPI或pMDI的干粉。在非水性的、未加壓的研磨系統(tǒng)中，室溫下蒸氣壓等于或小于約1atm且所述原料藥基本上不溶于其中的非水性液體可用作濕磨介質(zhì)來(lái)制備納米藥物組合物。在該方法中，藥物和表面改性劑的漿液可在非水性介質(zhì)中被研磨以產(chǎn)生納米藥物顆粒。合適的非水性介質(zhì)的實(shí)例包括乙醇、三氯一氟曱烷(CFC-11)以及二氯四氟乙烷(CFC-114)。使用CFC-ll的優(yōu)點(diǎn)在于其可在僅臨界冷的室溫時(shí)被處理，而CFC-114需要更多的控制條件來(lái)避免蒸發(fā)。一旦研磨完成，就可除去液體介質(zhì)并在真空或加熱下回收，得到干燥的納米組合物。然后可將該干燥的組合物裝入合適的容器中并裝入最終的推進(jìn)劑。理想上不含有氯化烴的示例性的最終產(chǎn)品推進(jìn)劑包括HFA-134a(四氟乙烷)和HFA-227(七氟丙烷)。雖然由于環(huán)境原因可優(yōu)選不含氯的推進(jìn)劑，但是含氯的推進(jìn)劑也可用于本發(fā)明的所述方面。在非水性的、加壓的研磨系統(tǒng)中，室溫下蒸氣壓顯著大于1atm的非水性液體介質(zhì)可用于該研磨處理以制備納米藥物組合物。如果該研磨介質(zhì)是合適的卣化烴推進(jìn)劑，則得到的分散體可被直接裝入合適的pMDI容器中?；蛘撸沙ピ撗心ソ橘|(zhì)并在真空或加熱下回收，以產(chǎn)生千燥的納米組合物。然后可將該組合物裝入合適的容器中并加入用于pDMI的合適推進(jìn)劑。噴霧干燥是在液體介質(zhì)中藥物的粒徑減小后，用于獲得含有納米藥物顆粒的粉末的方法。通常，當(dāng)室溫下液體介質(zhì)的蒸氣壓小于約1atm時(shí)，可使用噴霧干燥。噴霧干燥裝置是允許液體蒸發(fā)和藥物粉末收集的裝置。將液體樣品，即溶液或懸浮液，進(jìn)料至噴霧嘴中。該噴嘴產(chǎn)生直徑為約20]wm至約100/mi的樣品液滴，然后通過載氣將其輸送至干燥室中。載氣溫度通常為約80。C至約200。C。所述液滴經(jīng)過快速液體蒸發(fā)，留下干燥顆粒，將其收集在旋風(fēng)裝置之下的特定貯存器中。如果液體樣品是由納米顆粒和表面改性劑的水分散體組成，則所收集的產(chǎn)品是由納米藥物顆粒的球形聚集體構(gòu)成。如果液體樣品是由將惰性稀釋劑物質(zhì)(例如乳糖或甘露醇)溶解于其中的納米顆粒的水分散體組成，則所收集的產(chǎn)品是由含有被包埋的納米藥物顆粒的稀釋劑(例如，乳糖或甘露醇)顆粒組成。能夠控制所收集產(chǎn)品的最終粒徑，該粒徑取決于液體樣品中納米藥物和/或稀釋劑的濃度，以及由噴霧干燥器的噴嘴所產(chǎn)生的液滴的大小。所收集的產(chǎn)品可在用于肺輸送或鼻輸送的常規(guī)DPI中使用，該產(chǎn)品可被分散在用于pMDI的推進(jìn)劑中，或者所述顆?？稍谟糜陟F化器的水中重組。在某些情況中，可以期望向噴霧干燥的物質(zhì)中加入惰性載體來(lái)改善最終產(chǎn)品的計(jì)量性能。這尤其適用于如下情況噴霧干燥粉末極小時(shí)(小于約5pm)或當(dāng)預(yù)期的劑量極少時(shí)，使得劑量定量變得困僅在嘴和咽喉^碰撞且被吞咽。、這類載體通常是由諸如乳糖、甘露醇或海藻糖等糖組成。包括多糖和纖維素在內(nèi)的其它惰性物質(zhì)也可用作載體。含有納米藥物顆粒的噴霧干燥粉末可用于常規(guī)的DPI,其可被分散在推進(jìn)劑中以用于pMDI中，或者在液體介質(zhì)中被重組以便與霧化器一起使用。對(duì)于因熱而變性或不穩(wěn)定的化合物，例如具有低熔點(diǎn)的化合物(即，約70°C至約150°C),或例如生物制劑，相對(duì)于蒸發(fā)，優(yōu)選升華來(lái)獲得干粉納米藥物組合物。這是由于升華避免了與噴霧干燥相關(guān)的高的處理溫度。此外，升華，也稱為冷凍干燥或凍干法，能夠提高藥物化合物的貯存穩(wěn)定性，尤其是對(duì)于生物產(chǎn)品。凍干的顆粒還可以被重組并用于霧化器中。凍干的納米藥物顆粒的聚集體可以單獨(dú)地或者與干粉中間體混合地用在DPI和pMDI中以用于鼻輸送或肺輸送。升華包括冷凍產(chǎn)品并使該樣品處于強(qiáng)真空條件。這使得形成的水直接從固態(tài)轉(zhuǎn)變成氣態(tài)。這樣的處理非常有效，因此比噴霧干燥提供了更高的收率。得到的凍干產(chǎn)物含有藥物和改性劑。藥物通常以聚集的狀態(tài)存在并可單獨(dú)用于吸入(肺或鼻)，或者與與稀釋劑物質(zhì)(乳糖、甘露醇等)聯(lián)合4吏用，或者用在DPI或pMDI中，或被重組以用于霧化器中。脂質(zhì)體組合物在某些實(shí)施方案中，可將本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑配制成脂質(zhì)體顆粒，然后可使其氣溶膠化以用于吸入輸送。用于本發(fā)明中的脂質(zhì)可以是多種脂質(zhì)中的任意脂質(zhì)，其包括中性脂質(zhì)和帶電荷的脂質(zhì)?？墒褂弥|(zhì)、靶向基團(tuán)(targetinggroups)和循環(huán)增強(qiáng)劑(circulationenhancer)的恰當(dāng)組合來(lái)制備具有所期望性質(zhì)的載體系統(tǒng)。另外，本發(fā)明提供的組合物可以是脂質(zhì)體或脂質(zhì)顆粒的形式，優(yōu)選脂質(zhì)顆粒的形式。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)"脂質(zhì)顆粒"是指"包覆"核酸且內(nèi)部含有極少水或不含水的脂雙層栽體。更特別地，所述術(shù)語(yǔ)用于描述自組裝的脂雙層載體，其中部分內(nèi)層包含陽(yáng)離子脂質(zhì)，其可與在核酸(例如，質(zhì)粒磷酸二酯骨架)上的負(fù)電荷形成離子鍵或離子對(duì)。內(nèi)層還可包含中性或融合性脂質(zhì)以及在某些實(shí)施方案中還另外包含負(fù)電荷脂質(zhì)。顆粒的外層通常包含脂質(zhì)的混合物，所述脂質(zhì)與內(nèi)層的疏水性尾部以尾-對(duì)-尾的方式(如在脂質(zhì)體內(nèi))定向。存在于外層的脂質(zhì)上的極性頭部基團(tuán)形成顆粒的外表面?？蓪⒅|(zhì)體生物活性劑設(shè)計(jì)成具有持續(xù)的療效或較低的毒性，允許較少頻率的給藥和增加的治療指數(shù)。脂質(zhì)體由包封(entrap)所期望的藥物的雙分子層組成?？蓪⑦@些脂質(zhì)體配置成含有藥物的同心雙分子層的多層脂質(zhì)體，所述藥物被截留在不同層的脂質(zhì)內(nèi)或?qū)又g的水性空間內(nèi)。根據(jù)非限制性的實(shí)例，用于組合物的脂質(zhì)可以是合成的、半合成的或天然存在的脂質(zhì)，包括磷脂、維生素E、類固醇、脂肪酸、諸如白蛋白的糖蛋白類、帶負(fù)電荷的脂質(zhì)和陽(yáng)離子脂質(zhì)。磷脂包括蛋黃磷脂酰膽堿(EPC)、蛋黃磷脂酰甘油(eggphosphatidylglycerol)(EPG)、蛋黃磷脂酰肌醇(eggphosphatidylinositol)(EPI)、蛋黃磷脂酸絲氨酸(eggphosphatidylserine)(EPS)、磷脂酰乙醇胺(EPE)和蛋黃璘脂酸(eggphosphatidicacid)(EPA);大豆對(duì)應(yīng)物(soyacounterpart),大豆磷脂酰膽堿(SPC);SPG、SPS、SPI、SPE和SPA;氫化的蛋黃對(duì)應(yīng)物和氫化的大豆對(duì)應(yīng)物(例如，HEPC、HSPC);由甘油的第2位和第3位上的含有12至26個(gè)碳原子的脂肪酸的酯鏈以及甘油第1位上的頭部基團(tuán)組成的其它磷脂，所述頭部基團(tuán)包括膽堿、甘油、肌醇、絲氨酸、乙醇胺；以及對(duì)應(yīng)的磷脂酸。這些脂肪酸上的鏈可以是飽和的或不飽和的，以及磷脂可以由不同鏈長(zhǎng)和不同不飽和度的脂肪酸構(gòu)成。特別地，所述制劑的組合物可包括二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、天然存在的肺表面活性劑的主要成分、以及二油酰磷脂酰膽堿(dioleoylphosphatidylcholine)(DOPC)和二油酰磷月旨酰甘油(dioleoylphosphatidylglycerol)(DOPG)。其它實(shí)例包括二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)和二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dioleylphosphatidylethanolamine)(DOPE)以及諸如棕櫚酰硬脂酰磷脂酰膽堿(palmitoylstearoylphosphatidylcholine)(PSPC)和棕櫚酰硬脂酰磷脂酰甘油(palmitoylstearoylphosphatidylglycerol)(PSPG)的混合磷脂和諸如單油酰石舞月旨酰乙醇胺(mono-oleoyl-phosphatidylethanolamine)(MOPE)的單?；字Ｔ趦?yōu)選的實(shí)施方案中，將PEG改性的脂質(zhì)加入到本發(fā)明的組合物中作為阻聚劑(aggregation-preventingagent)。PEG改性的脂質(zhì)的用途是將大體積的PEG基團(tuán)安置在脂質(zhì)體或脂質(zhì)載體表面上并且阻止了DNA與載體的外表的連接(從而抑制脂質(zhì)載體的交聯(lián)和聚集)。PEG-神經(jīng)酰胺的使用通常是優(yōu)選的并且具有穩(wěn)定膜雙分子層和延長(zhǎng)循環(huán)壽命的附加優(yōu)點(diǎn)。另外，可使用不同的脂質(zhì)尾部長(zhǎng)度來(lái)制備PEG-神經(jīng)酰胺以控制PEG-神經(jīng)酰胺在脂質(zhì)雙分子層中的壽命。在該方法中，可以完成"可編程的"釋放，這導(dǎo)致對(duì)脂質(zhì)載體熔化的控制。例如，具有與神經(jīng)酰胺部分連接的C2。-?；鶊F(tuán)的PEG-神經(jīng)酰胺從脂雙層載體擴(kuò)散出，其半衰期為22小時(shí)。分別含有Cw.和Cs.?；鶊F(tuán)的PEG-神經(jīng)酰胺從相同載體擴(kuò)散出，其半衰期分別為10分鐘和小于1分鐘。因此，脂質(zhì)尾部長(zhǎng)度的選擇提供了雙分子層以已知的速率變得不穩(wěn)定(從而融合)的組合物。盡管不是優(yōu)選的，但是其它PEG-脂質(zhì)或脂質(zhì)-聚氧乙烯軛合物也可用于本組合物。合適的PEG-改性的脂質(zhì)的實(shí)例包括PEG-改性的磷脂酰乙醇胺和磷脂酸、PEG-改性的二酰甘油和二烷基甘油、PEG-改性的二烷基胺和PEG-改性的1,2-二?；趸?3-胺。第5,820,873號(hào)美國(guó)專利描述的PEG-神經(jīng)酰胺軛合物是特別優(yōu)選的(例如，PEG-Cer-C8、PEG-Cer-C14或PEG-Cer-C2o)，在此將其引入作為參考?？芍苽浔景l(fā)明的組合物以提供直徑為約50nm至約400nm的脂質(zhì)體組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，組合物的粒徑可以更大或更小，這取決于所包嚢的體積。因此，對(duì)于較大的體積，粒徑分布通常為約80nm至約300nm。表面改性劑可以將本發(fā)明公開的氟喹諾酮抗微生物劑與合適的表面改性劑制備在藥物組合物中，該表面改性劑可選自已知的有機(jī)和無(wú)機(jī)藥物賦形劑。這類賦形劑包括低分子量的低聚物、聚合物、表面活性劑和天然產(chǎn)物。優(yōu)選的表面改性劑包括非離子型和離子型表面活性劑。兩種或更多的表面活性劑可聯(lián)合使用。表面改性劑的典型實(shí)例包括氯化十六烷基吡啶(cetylpyridiniumchloride)、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、甘油單)哽脂酸酯、十六十八醇、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，諸如聚西托醇1000的聚乙二醇醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(例如，商業(yè)可獲得的Tweens(吐溫).RTM，例如Tween20.RTM和Tween80.RTM,(ICISpecialtyChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxs3350.RTM和1450.RTM.、以及Carbopol(卡伯波)934.RTM,(UnionCarbide))、十二烷基三曱基溴化銨、硬脂酸聚氧乙烯酯、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素(HPC、HPC-SL和HPC-L)、羥丙基曱基纖維素(HPMC)、羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素鄰苯二曱酸酯、非晶體狀纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯酮(PVP)、帶有環(huán)氧乙烷和曱醛的4-(l，l,3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也稱為泰洛沙伯、superione和曲拉通(triton))、泊洛沙姆(poloxamers)(例如，PluronicsF68.RTM和F108.RTM.，其是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tetronic908.RTM.,也稱為Poloxamine908.RTM.，其是四官能團(tuán)的嵌段共聚物，通過向乙二胺(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,NJ,)中順序力口入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙烷得到該共聚物)；帶電荷的磷脂，例如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛酯磺基鹽(dioctylsulfosuccinate)(DOSS);Tetronic1508.RTM;(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、磺基琥珀酸鈉(sodiumsulfosuccinicacid)的二烷基酯(例如，AerosolOT.RTM.，其是磺基琥珀酸鈉的二辛基面旨(AmericanCyanamid));DuponolP.RTM.,其是月桂基硫酸鈉(DuPont);TritonsX-200.RTM，其是烷基芳基聚醚磺酸酉旨(RohmandHaas);CrodestasF國(guó)llO.RTM.，其是蔗糖石更脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);對(duì)異壬基苯氧基聚(縮水甘油)，也稱為Olin-log.RTM或表面活性劑IO-G.RTM，(OlinChemicals,Stamford,Conn.);CrodestasSL-40.RTM，(Croda，Inc.);以及SA90HCO，其是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸?；?N-曱基葡糖胺；正癸基-]8-D-吡喃葡糖苷；正癸基-iS-D-吡喃麥芽糖苷(maltopyranoside);正十二烷基-j8-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基-l8-D-麥芽苷；庚酰-N-曱基葡糖胺；正庚基-Z3-D-吡喃葡糖苷；正庚基-Z3-D-硫代葡萄糖苷；正己基-j3-D-吡喃葡糖苷；壬?；?N-曱基葡糖胺；n-壬基(noyl)-)S-D-吡喃葡糖苷；辛?；?N-曱基葡糖胺；正辛基-Z3-D-吡喃葡糖苷；辛基-)8-D-硫代吡喃葡糖苷等等。泰洛沙泊是特別優(yōu)選的用于類固醇的肺部或鼻內(nèi)輸送的表面改性劑，更多用于霧化療法。用于本發(fā)明公開的溶液中的表面活性劑的實(shí)例包括但不限于十二酯硫酸胺、cetamineoxide、十六烷三曱基氯化銨(cetrimoniumchloride)、鯨蠟醇、肉豆蔻酸鯨蠟酯鯨臘異丙酯、棕櫚酸鯨蠟酯、椰油酸二乙醇酰胺(cocamideDEA)、椰油?；繁鸩藟A、椰油酰胺丙基氧化胺、椰油酸單乙醇酰胺(cocamideMEA)、DEA月桂基硫酸鹽、二硬脂?；彵蕉貂０?di-stearylphthalicacidamide)、三十二烷基二曱基氯化銨(dicetyldimethylammoniumchloride)、二棕櫚酰乙基羥乙基曱基銨(dipalmitoylethylhydroxethylmonium)、月桂基磺基琥珀酸單酯二鈉(disodiumlaurethsulfosuccinate)、二氫化牛脂鄰苯二曱酸(di(hydrogenated)tallowphthalicacid)、二月桂酸甘油酯、二石更脂酸甘油酯、油酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、十四烷酸異丙酯nf(isopropylmyristatenf)、棕櫚酸異丙酯nf(isopropylpalmitatenf)、月桂酸二乙醇酰胺(lauramideDEA)、月桂酸單乙醇酰胺(lauramideMEA)、月桂酰胺氧化物、肉豆蔻酰胺氧化物(myristamineoxide)、異壬酸辛酯(octylisononanoate)、棕櫚酸辛酯、辛基十二烷醇新戊酸酯(octyldodecylneopentanoate)、油基二曱基千基氯化銨(olealkoniumchloride)、PEG-2硬脂酸酯、PEG-32辛酸甘油酯/癸酸甘油、PEG-32硬脂酸甘油酯、PEG-4和PEG-150硬脂酸酯&二硬脂酸酯、PEG-4至PEG-150月桂酸酯&二月桂酸酯、PEG-4至PEG-150油酸酯&二油酸酯、PEG-7椰油酸甘油酯、PEG-8蜂蠟、硬脂酸丙二醇酯(propyleneglycolstearate)、十四碳-十六碳烯磺酸鈉(sodiumC14-16olefinsulfonate),月桂基磺基乙酸鈉、月桂基硫酸鈉、十三烷基醚硫酸鈉(sodiumtridecethsulfate),硬脂氯化物(stearalkoniumchloride)、硬脂酰胺氧化物(stearamideoxide)、十二烷基苯磺酸三乙醇胺(TEA畫dodecylbenzenesulfonate)、月桂基硫酸三乙醇胺(TEA-laurylsulfate)。大部分的這些表面改性劑是已知的藥物賦形劑，并且在美國(guó)藥學(xué)仂、會(huì)(TheAmericanPharmaceuticalAssociation)和英國(guó)藥學(xué)協(xié)會(huì)(ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain)耳關(guān)合出X反的HandbookofPharmaceuticalExcipients(藥物貝武形劑手冊(cè))(ThePharmaceuticalPress(英國(guó)醫(yī)藥出版社)，1986)中對(duì)其進(jìn)行了詳細(xì)描述，特別引入作為參考。表面改性劑是可商業(yè)獲得的和/或可通過本領(lǐng)域公知知的技術(shù)進(jìn)行制備。藥物和表面改性劑的相對(duì)量可廣泛變化，表面改性劑的最佳量可取決于，例如，所選擇的具體藥物和表面改性劑；如果表面改性劑形成膠束的話，該表面改性劑的臨界膠束濃度；表面改性劑的親水親油平衡(HLB);表面改性劑的熔點(diǎn)；表面改性劑和/或藥物的水溶性；表面改性劑的水溶液的表面張力等。在本發(fā)明中，藥物對(duì)表面改性劑的最佳比率是約0.1%至約99.9%的氟喹諾酮抗微生物劑，更優(yōu)選為約10%至約90%。微球通過首先加入待溶于水中的適當(dāng)量的藥物化合物，微球可被用于氟喹諾酮類藥物的肺部輸送。例如，通過在水浴上進(jìn)行探針聲處理(probesonication)lmin至3min，可將左氧氟沙星水溶液分散在含有預(yù)定量(0.1%-1%w/v)的聚(D，L-丙交酉旨-乙交酉旨)共聚物(PLGA)的二氯曱烷中。個(gè)別地，將左氧氟沙星溶于含有PLGA(0.1。/。-l。/。w/v)的二氯曱烷中。通過在水浴上進(jìn)行探針聲處理3min至5min，將得到的油包水型初乳或聚合物/藥物溶液分散在水性連續(xù)相中，該水性連續(xù)相含有1%至2%的聚乙烯醇(預(yù)先冷卻至4。C)。將所得到的乳液在室溫下連續(xù)攪拌2至4小時(shí)以蒸發(fā)二氯曱烷。通過在8000rpm至10000rpm下離心5min至IO分鐘，將所形成的微粒從連續(xù)相中分離出。用蒸餾水將沉降顆粒洗滌三次并冷凍干燥。在20。C下貯存冷凍干燥的左氧氟沙星微粒。根據(jù)非限制性實(shí)例，可使用噴霧干燥法來(lái)制備左氧氟沙星微球。將適當(dāng)量的左氧氟沙星溶解在含有PLGA(0.1-1%)的二氯曱烷中。將該溶液噴霧干燥以獲得所述微球。根據(jù)非限制性實(shí)例，使用合適的技術(shù)和方法，通過粒度分布(要求90%<5/mi，95%<10][mi)、形狀、藥物載藥量和藥物釋放來(lái)表征左氧氟沙星微粒。根據(jù)非限制性實(shí)例，該方法還可用于多價(jià)螯合并改善固體的水溶性、AUC形狀增加的制劑的水溶性，例如基于納米顆粒的制劑的低溶解度左氧氟沙星鹽形式。首先將一定量的氟喹諾酮溶于最小量的96%乙醇中，該最小量為當(dāng)用水將乙醇從96%稀釋到75%時(shí)，將氟喹諾酮維持在溶液中的所必需的量。然后用水將該溶液稀釋以獲得75%的乙醇溶液，可再加入一定量的4-乙酰氨基酚以獲得如下的w/w藥物/聚合物之比1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、6:1、9:1和19:1。在以下條件下將這些最終溶液噴霧干燥加料速度，15mL/min;進(jìn)口溫度，110。C;出口溫度，85。C;壓力，4巴，以及干燥空氣的通過量，35m3/h。然后收集粉末，并真空貯存于干燥器中。固體脂質(zhì)顆粒氟喹諾酮固體脂質(zhì)顆粒的制備可包括將藥物溶解在脂質(zhì)熔體(磷脂，諸如磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸)中，該脂質(zhì)熔化物被維持在至少在該脂質(zhì)的熔化溫度下；然后使含有藥物的熔體分散在熱的表面活性劑水溶液(通常為1%至5。/。w/v)中，該表面活性劑水溶液被維持在至少在該脂質(zhì)的熔化溫度下。應(yīng)用Microfluidizer⑧使粗分散體均勾化1min至10min以獲得納米乳液。將該納米乳液冷卻在4。C至25。C的溫度下，這使得所述脂質(zhì)再凝固，從而導(dǎo)致固體脂質(zhì)納米顆粒的形成。運(yùn)用最佳的配方參數(shù)(脂質(zhì)基質(zhì)的類型、表面活性劑濃度和生產(chǎn)參數(shù))以實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的藥物輸送。根據(jù)非限制性實(shí)例，該方法還可用于多價(jià)螯合和改善固體的水溶性、AUC形狀增加的制劑的水溶性，例如基于納米顆粒的制劑的低溶解度左氧氟沙星鹽形式。熔體擠出AUC形狀增加的制劑可以通過以下步驟制備熔體擠出AUC形狀增加的氟喹諾酮制劑通過加入表面活性劑或制備微乳液使藥物溶解在膠束中，與諸如環(huán)糊精的其它分子形成包合配合物，形成藥物的納米顆粒，或者將無(wú)定形藥物包埋在聚合物基質(zhì)中。將藥物均勻地包埋在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生固體分散體。固體分散體可以兩種方式制備溶劑法和熱熔融法。溶劑法使用將藥物和適當(dāng)?shù)木酆衔锶芙庥谄渲械挠袡C(jī)溶劑，然后(噴霧)干燥。該方法的主要缺點(diǎn)在于有機(jī)溶劑的使用和分批式生產(chǎn)過程。熱熔融法利用加熱使藥物分散或溶解在適當(dāng)?shù)木酆衔镏?。熔體擠出法是熱熔融法的最佳形式。熔體擠出法的優(yōu)點(diǎn)在于沒有使用有機(jī)溶劑以及運(yùn)用連續(xù)生產(chǎn)過程。由于熔體擠出是新穎的制藥技術(shù)，因此相關(guān)文獻(xiàn)是有限的。根據(jù)非限制性實(shí)例，技術(shù)方案包括氟喹諾酮、羥丙基-b-環(huán)糊精(HP-b-CD)以及羥丙基曱基纖維素(HPMC)的混合和擠出，以產(chǎn)生左氧氟沙星或其它氟*諾酮的AUC形狀增加的制劑。環(huán)糊精是羥基在外表面，空腔在中心的環(huán)形分子。環(huán)糊精通過形成包合配合物多價(jià)螯合藥物。環(huán)糊精和藥物之間的配合物形成已得到廣泛研究。已知在配合物形成過程中，水溶性聚合物與環(huán)糊精和藥物相互作用，形成與該聚合物共配合的環(huán)糊精和藥物的穩(wěn)定的配合物。該配合物比傳統(tǒng)的環(huán)糊精-藥物配合物更穩(wěn)定。作為一實(shí)例，HPMC是水溶性的；因此預(yù)期在熔體中使用該聚合物和HP-b-CD以產(chǎn)生水溶性的AUC形狀增加的制劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，該方法還可用于多價(jià)螯合和改善固體的水溶性、AUC形狀增加的制劑的水溶性，例如，基于納米顆粒的制劑的低溶解度左氧氟沙星鹽形式。共沉淀通過形成氟喹諾酮與藥理學(xué)惰性的聚合物質(zhì)的共沉淀，可制備共沉淀氟喹諾酮制劑。據(jù)證明，與多種水溶性聚合物形成分子固體分散體或共沉淀以產(chǎn)生AUC形狀增加的制劑能夠顯著減慢其在體外的溶解速率和/或體內(nèi)吸收。在制備粉末狀產(chǎn)品中，由于粒徑嚴(yán)重影響溶解速率，因此通常使用研磨以減小粒徑。此外，強(qiáng)力(例如研磨)可增加表面能和引起晶格變形，同時(shí)減小粒徑。用羥丙基曱基纖維素、b-環(huán)糊精、曱殼質(zhì)和殼聚糖、微晶纖維素和明膠共研磨藥物可增加溶解性，以使得易于生物可利用的氟喹諾酮類藥物的AUC形狀增加。根據(jù)非限制性實(shí)例，該方法還可用于多價(jià)螯合和改善固體的水溶性、AUC形狀增加的制劑的水溶性，例如，基于納米顆粒的制劑的低溶解度左氧氟沙星鹽形式。增強(qiáng)分散性的肽組合物可以包括含有兩個(gè)或多個(gè)亮氨酸殘基的一種或多種二肽或三肽。根據(jù)進(jìn)一步的非限制性實(shí)例，第6,835,372號(hào)美國(guó)專利公開了增強(qiáng)分散性的肽，在此將其全部?jī)?nèi)容引入作為參考。該專利描述了這樣的發(fā)現(xiàn)含有二-亮氨?；亩?例如，二亮氨酸)和三肽在增強(qiáng)粉末狀組合物的可分散性的能力方面是優(yōu)異的。在另一實(shí)施方案中，將包含氨基酸在內(nèi)的高分散性顆粒進(jìn)行給藥。優(yōu)選疏水性氨基酸。合適的氨基酸包括天然存在以及非天然存在的疏水性氨基酸。包括但不限于一些天然存在的疏水性氨基酸，非天然存在的疏水性氨基酸包括例如^-氨基酸。能夠采用D、L和外消旋構(gòu)型的疏水性氨基酸。合適的疏水性氨基酸還可包括氨基酸類似物。本發(fā)明所使用的氨基酸類似物包括具有下列通式的D構(gòu)型或L構(gòu)型的氨基酸—NH—CHR—CO—，其中R是脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基基團(tuán)、取代的芐基基團(tuán)、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán)，其中R不對(duì)應(yīng)于天然存在的氨基酸的側(cè)鏈。本發(fā)明所使用的脂族基團(tuán)包括直鏈、支鏈或環(huán)狀C1-C8烴，該烴是完全飽和的、該脂族基團(tuán)含有諸如氮、氧或石危的一種或兩種雜原子和/或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。芳族基團(tuán)包括諸如苯基和萘基的碳環(huán)芳族基團(tuán)，以及雜環(huán)芳族基團(tuán)，例如咪唑基、巧l咮基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡喃基、噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基以及吖啶基。在脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或千基基團(tuán)上的合適的取代基包括—OH、卣素(—Br、—Cl、—1和—F)—O(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、千基基團(tuán)、取代的節(jié)基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán))、-CN、-N02、—COOH、—NH2、—NH(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、節(jié)基基團(tuán)、取代的卡基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán))、-N(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、千基基團(tuán)、取代的芐基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán))2、--COO(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、節(jié)基基團(tuán)、取代的千基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán))、-CONH2、-CONH(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、千基基團(tuán)、取代的千基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán)))、--SH、--S(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、節(jié)基基團(tuán)、取代的千基基團(tuán)、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))以及-NH-C(=NH)-NH2。取代的芐基基團(tuán)或芳族基團(tuán)還可含有脂族基團(tuán)或取代的脂族基團(tuán)作為取代基。取代的脂族基團(tuán)還可含有節(jié)基基團(tuán)、取代的千基基團(tuán)、芳基基團(tuán)或取代的芳基基團(tuán)作為取代基。取代的脂族基團(tuán)、取代的芳族基團(tuán)或取代的千基基團(tuán)可含有一個(gè)或多個(gè)取代基。修飾氨基酸取代基可增強(qiáng)例如親水性天然氨基酸的親油性或疏水性。許多合適的氨基酸、氨基酸類似物及其鹽是可商業(yè)獲得的。其它可通過本領(lǐng)域公知的方法來(lái)合成。通常對(duì)疏水性的定義是對(duì)于氨基酸在非極性溶劑和水之間的分配而言。疏水性氨基酸是對(duì)非極性溶劑表現(xiàn)出優(yōu)選性的那些酸?？捎檬杷詷?biāo)度(hydrophobicityscale)來(lái)表達(dá)氨基酸的相對(duì)疏水性，甘氨酸在該標(biāo)尺上的值為0.5。在這樣的標(biāo)尺上，對(duì)水有優(yōu)選性的氨基酸的值低于0.5,以及對(duì)非極性溶劑有優(yōu)選性的那些氨基酸的值高于0.5。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)一疏水性氨基酸是指在疏水性標(biāo)尺上的值大于或等于0.5的氨基酸，換言之，趨向于在非極性酸中分配的氨基酸，該氨基酸的分配至少等于甘氨酸的分配?？墒褂玫陌被岬膶?shí)例包括但不限于甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、纈氨酸、亮氨酸、酪氨酸、異亮氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸。優(yōu)選的疏水性氨基酸包括亮氨酸、異亮氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯基丙氨酸和甘氨酸。還可以使用疏水性氨基酸的組合。此外，還可以采用疏水性氨基酸和親水性氨基酸(優(yōu)選在水中分配)的組合，其中組合整體為疏水性的。所述氨基酸可存在于本發(fā)明的顆粒中，其量可以是至少10%重量比。優(yōu)選地，該氨基酸在所述顆粒中的量可以是約20%至80%重量比。疏水性氨基酸鹽可存在于本發(fā)明的顆粒中，其量可以是至少10%重量比。優(yōu)選地，該氨基酸鹽在所述顆粒中的量是約20%至80%重量比。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，顆粒的堆積密度為小于約0.4g/cm3。第6，586，008號(hào)美國(guó)專利描述了形成和輸送包含氨基酸在內(nèi)的顆粒的方法,題為UseofSimpleAminoAcidstoFormPorousParticlesDuringSprayDrying(在噴霧干燥過程中4吏用簡(jiǎn)單氨基酸以形成多孔顆粒)，在此將該專利教導(dǎo)的全部?jī)?nèi)容引入作為參考。蛋白質(zhì)/氨基酸蛋白質(zhì)賦形劑可包括諸如人血清白蛋白(HSA)、重組人白蛋白(rHA)等的白蛋白，明膠，酪蛋白，血紅蛋白等。合適的具有緩沖能力的氨基酸(本發(fā)明的二亮氨酰-肽的外部)包括丙氨酸、甘氨酸、精氨酸、甜菜堿、組氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、賴氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、天冬甜素、酪氨酸、色氨酸等?？捎米鞣稚┑陌被岷投嚯氖莾?yōu)選的。屬于該范疇的氨基酸包括疏水性氨基酸，例如亮氨酸、纈氨酸、異亮氨酸、色氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、組氨酸和脯氨酸。增強(qiáng)分散性的肽賦形劑包括包含一種或多種如上文所述的疏水性氨基酸組分的二聚體、三聚體、四聚體和五聚體。碳水化合物類根據(jù)非限制性實(shí)例，碳水化合物賦形劑可包括單糖，例如果糖、麥芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖、山梨糖等；二糖，例如乳糖、蔗糖、海藻糖、纖維二糖等；多糖，例如棉子糖、松三糖、麥芽糖糊精、葡聚糖、淀粉等；以及糖醇，例如甘露醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、木糖醇山梨糖醇(xylitolsorbitol)(葡萄糖醇)、吡喃糖基山梨糖醇(pyranosylsorbitol)、肌醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、海藻糖等。聚合物根據(jù)非限制性實(shí)例，組合物還可包括聚合賦形劑/聚合添加劑，例如聚乙烯吡咯烷酮，諸如羥曱基纖維素、羥乙基纖維素和羥丙基曱基纖維素等衍生的纖維素，聚蔗糖(Ficolls)(聚合的糖)，羥乙基淀粉，葡聚糖結(jié)合劑(根據(jù)非限制性實(shí)例，環(huán)糊精包括2-羥丙基妥環(huán)糊精、2-羥丙基-7-環(huán)糊精、任意甲基化的/5-環(huán)糊精、二甲基-a-環(huán)糊精、二曱基-a-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、葡糖基-l-ce-環(huán)糊精、葡糖基-2-a-環(huán)糊精、o;-環(huán)糊精、/3-環(huán)糊精、7-環(huán)糊精、以及磺丁基醚-/3-環(huán)糊精)，聚乙二醇，以及也可使用果膠。被給藥的高度分散的顆粒包含生物活性劑和生物相容的，優(yōu)選生物可降解的聚合物、共聚物或混合物?？蓪?duì)聚合物進(jìn)行調(diào)節(jié)以使顆粒的不同特性最優(yōu)化，該特性包括i)待輸送的藥劑與聚合物之間的相互作用以在輸送時(shí)提供該藥劑的穩(wěn)定性和活性的保持性；ii)聚合物降解的速率以及藥物釋放曲線的速率；iii)通過化學(xué)改性的表面特性和耙向能力；以及iv)顆?？紫堵省ＶT如聚酐的表面侵蝕聚合物(surfaceerodingpolymer)可用于形成顆粒。例如，可使用諸如聚[(對(duì)羰基苯氧基)己烷酐](PCPH)的聚酐。在第4,857,311號(hào)美國(guó)專利中描述了生物可降解的聚酐。還可以使用體積侵蝕聚合物(bulkerodingpolymer),例如基于包括聚(羥基酸)在內(nèi)的聚酯的那些聚合物。例如，聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)或其共聚物可用于形成顆粒。聚酯還可以具有帶電荷的基團(tuán)或可功能化的基團(tuán)(functionalizablegroup),例如氨基酸。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，聚(D,L-乳酸)和/或聚(D，L-乳酸-乙醇酸)共聚物("PLGA")能夠形成具有控釋性質(zhì)的顆粒，該顆粒加入表面活性劑，例如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)。其它聚合物包括聚酰胺，聚碳酸酯，諸如聚乙烯、聚丙烯、聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚對(duì)苯二曱酸乙二酯的聚烯類，諸如聚乙烯醇、聚乙烯醚和聚乙烯酯的聚乙烯化合物，丙烯酸和曱基丙烯酸的聚合物，纖維素和其它多糖，以及肽或蛋白質(zhì)，或者其共聚物或其混合物。可選擇在體內(nèi)具有合適穩(wěn)定性和降解速率的聚合物，或者可選擇被改性為在體內(nèi)具有合適穩(wěn)定性和降解速率的聚合物以用于不同的受控藥物輸送的應(yīng)用。高度分散的顆?？捎晒δ芑木埘ソ又簿畚镄纬?，正如在Hrkach等人，Macromolecules,28:4736-4739(1995);以及Hrkach等人，HydrogelsandBiodegradablePolymersforBioapplications(用于生物應(yīng)用的水凝月交和生物可降解的聚合物)中的"Poly(L-Lacticacid-co-aminoacid)GraftCopolymers:AClassofFunctionalBiodegradableBiomaterials(聚(L-乳酸-氨基酸共聚)接枝共聚物一類功能性的生物可降解的生物材料)"，ACSSymposiumSeriesNo.627;RaphaelM，Ottenbrite等人，Eds.，AmericanChemicalSociety,Chapter8,pp.93-101，1996中所描述的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，將包括生物活性劑和磷脂在內(nèi)的高度分散的顆粒給藥。合適的磷脂的實(shí)例包括磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇以及其組合。磷脂的具體實(shí)例包括但不限于磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)或其任意組合。其它的磷脂是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，磷脂是對(duì)肺是內(nèi)源性的。磷脂可以約0至90%重量比的量存在于所述顆粒中。更普遍地，磷脂可以約10%至60%重量比的量存在于顆粒中。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，選擇磷脂或其組合以將控制釋放的性質(zhì)賦予所述高度分散的顆粒。特定磷脂的相變溫度可以小于、約等于或大于患者的生理體溫。優(yōu)選的相變溫度范圍為30。C至50。C(例如，患者正常體溫的+A10。內(nèi))。通過根據(jù)其相變溫度選擇磷脂或磷脂的組合，可對(duì)顆粒進(jìn)行調(diào)節(jié)以使其具有控制釋放性質(zhì)。例如，通過將包含磷脂或磷脂的組合的顆粒進(jìn)行給藥，所述磷脂的相變溫度比患者體溫高，能夠減慢多巴胺前體、激動(dòng)劑或前體和/或激動(dòng)劑的任意組合的釋放。另一方面，通過將具有較低相變溫度的磷脂包含在顆粒內(nèi)可獲得快速釋放。掩味劑、調(diào)味劑、其它根據(jù)非限制性實(shí)例，組合物還可以包括調(diào)味劑、掩味劑、無(wú)機(jī)鹽(例如，氯化鈉)、抗微生物劑(例如，苯扎氯銨)、甜味劑、抗氧化劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如，諸如"TWEEN20"和"TWEEN80"的聚山梨醇酯)、山梨糖醇酐酯、糖精、環(huán)糊精、脂質(zhì)(例如，諸如卵磷脂和其它磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺的磷脂)、脂肪酸和脂肪酯、類固醇(例如，膽固醇)以及螯合劑(例如，EDTA、鋅和其它合適的陽(yáng)離子)。在"Remington:TheScience&PracticeofPharmacy(雷明頓藥物科學(xué)與實(shí)踐)，，，19thed.,Williams&Williams,(1995)中，以及在"Physician'sDeskReference(醫(yī)師的案頭手冊(cè))"，52nded.,MedicalEconomics,Montvale,NJ.(1998)中列出了適用于本發(fā)明的組合物的其它藥物賦形劑和/或添加劑。根據(jù)非限制性實(shí)例，用于氟喹諾酮制劑的掩味劑的種類包括調(diào)味劑、甜味劑的加入以及其它各種包衣方法。根據(jù)非限制性實(shí)例，這些掩味劑可選自諸如蔗糖、葡萄糖和乳糖的糖，羧酸，諸如鎂和鈣的鹽(非特異性的或基于螯合作用的氟喹諾酮掩味劑)，薄荷醇，諸如精氨酸、賴氨酸和谷氨酸單鈉的氨基酸或氨基酸衍生物，以及合成的調(diào)p未油和調(diào)味芳香物(flavoringaeromatics)和/或天然油，來(lái)自植物、葉、花、果實(shí)等的提取物，以及其組合。這些掩味劑可包括肉桂油，冬青油，薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉樹，香草，諸如檸檬油、橙油的柑橘油，葡萄油和葡萄柚油，包括蘋果、桃子、梨、草莓、樹莓、櫻桃、李子、菠蘿、杏等在內(nèi)的果香香精。另外的甜味劑包括蔗糖、葡萄糖、天冬甜素(Nutrasweet⑧)、安賽蜜(acesulfame-K)、三氯蔗糖(sucrolose)和糖精、有機(jī)酸(根據(jù)非限制實(shí)例，其為檸檬酸和天門冬氨酸)。這類調(diào)味劑可以以約0.05%至約4%的量存在。改善或掩蔽令人不愉快的被吸入的藥物味道的另一方法是降低藥物的溶解度，例如藥物必須溶解來(lái)與味道受體相互作用。因此，輸送固體形式的藥物可避免味道響應(yīng)并獲得所期望的改良的味道影響。本文描述了降低氟喹諾酮溶解度的非限制性方法，例如使用羥萘?xí)跛?、油酸、硬脂酸和雙羥萘酸的鹽形式的左氧氟沙星或吉米沙星。另外的共沉淀劑包括二氫吡咬和諸如聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。此外，通過產(chǎn)生親脂性嚢泡(lipopilicvesicle)可實(shí)現(xiàn)味道掩蔽。另外的包衣劑或封端劑包括葡聚糖結(jié)合劑(根據(jù)非限制性實(shí)例，環(huán)糊精可包括2-羥丙基-jS-環(huán)糊精、2-羥丙基1-環(huán)糊精、任意曱基化的^-環(huán)糊精、二曱基普環(huán)糊精、二曱基-/3-環(huán)糊精、麥芽糖基-a-環(huán)糊精、葡萄糖基-l-ce-環(huán)糊精、葡萄糖基-2-ce-環(huán)糊精、a-環(huán)糊精、/5-環(huán)糊精、7-環(huán)糊精和磺丁基醚-i8-環(huán)糊精)，諸如乙基纖維素、曱基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素的改性纖維素，聚烷撐二醇，聚環(huán)氧烷，糖和糖醇，蠟，紫膠，丙烯酸酯類及其混合物。根據(jù)非限制性實(shí)例，輸送未被溶解形式的氟喹諾酮類藥物的其它方法是將藥物單獨(dú)給藥或者以簡(jiǎn)單的，不受溶解度影響的制劑形式給藥，該制劑如微粉化的結(jié)晶制劑、干粉制劑、噴霧干燥的制劑以及納米懸浮液制劑。然^，另一方法是包括味道改變劑。這些味道改變劑包括掩味物質(zhì)，該掩味物質(zhì)與氟喹諾酮活性藥物混合，被包被在氟喹諾酮活性藥物上或與氟喹諾酮活性藥物以其它方式組合。然而，該添加還可用于改善另一^皮選擇的藥品添加劑的P未道，例如粘液溶解劑的味道。這類物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括酸性磷脂、溶血磷脂、維生素E、聚乙二醇琥珀酸酯和亞曱基雙羥萘酸(雙羥萘酸鹽)。許多這些試劑可單獨(dú)使用或者可與氟喹諾酮類藥物聯(lián)合使用以用于氣溶膠給藥。粘液溶解劑(mucolyticagent)生產(chǎn)如下制劑的方法包括以下內(nèi)容，該制劑將氣溶膠治療過程中降低痰粘度的試劑與氟喹諾酮組合。在氣溶膠劑氟喹諾酮治療時(shí)，這些藥劑可以固定組合的形式被制備或連續(xù)被給藥。最常見的處方劑是N-乙酰半胱氨酸(NAC)，其通過破壞大分子間的二硫橋在體外使粘液解聚。假設(shè)這種痰粘性的下降促進(jìn)痰從呼吸道排出。另外，NAC可用作氧自由基清除劑。NAC可口^l良或通過吸入法攝入。尚未正式研究這兩種給藥方法之間的差異。在口服給藥后，NAC在肝和腸中纟皮還原為半胱氨酸一抗氧化劑谷胱甘肽的前體?？寡趸匦钥捎糜谧柚箛靶岳w維化(CF)中的肺功能衰退。特別在歐洲大陸，噴霧型NAC是CF患者常見的處方藥，以通過降低痰粘性來(lái)使其容易咳出。該藥物的最終目的是減緩CF患者的肺功能衰退。L-賴氨酸-N-乙酰半胱氨酸鹽(ACC)或Nacystelyn(NAL)是具有粘液溶解性、抗氧化性和抗炎性的新穎的粘液溶解活性劑(mucoactiveagent)?；瘜W(xué)上，其是ACC的鹽。由于L-賴氨酸和ACC的增效的粘液溶解活性，該藥物表現(xiàn)出具有優(yōu)于其母體分子ACC的活性。此外，該藥物幾乎中性的pH(6。2)使其在肺部的給藥具有極低的支氣管痙攣發(fā)病率，這對(duì)酸性ACC(pH2.2)是不可能的情況。由于所需要的肺劑量極高(大約2mg)以及微粉化的藥物具有粘性且是粘著的，所以NAL不易配制成可吸入形式，/人而難以產(chǎn)生可再分散的制劑。NAL首先被發(fā)展為裝有氯氟烴(CFC)的定量吸入器(MDI)，由于這種形式是最容易且最快速地開展臨床前研究和首次臨床研究。NALMDI每次噴出輸送2mg，其中在健康志愿者中，約10%的量能夠到達(dá)肺部。該制劑的一個(gè)主要的不便之處在于患者的依從性，這是由于需要多達(dá)12次的噴出才能獲得所需要的劑量。此外，CFC氣體從藥品中漸次移除伴隨著在大部分的患者群體(12)中遇見的協(xié)同問題，促使開發(fā)NAL的新型植物制劑形式。選擇干粉吸入器(DPI)制劑來(lái)解決與MDI的依從性的問題，并且使其與最佳的、可再現(xiàn)的和令人舒適的方法相結(jié)合以將藥物對(duì)最廣泛的、可能的患者群體進(jìn)行給藥，包括年幼的孩子在內(nèi)。NAL的DPI制劑涉及使用非常規(guī)的乳糖(通常被保留以便直接壓制片劑)，即滾筒干燥的(RD)無(wú)水/3-乳糖。當(dāng)使用單劑量DPI裝置進(jìn)行體內(nèi)測(cè)試時(shí)，該粉末制劑產(chǎn)生的細(xì)顆粒部分(FPF)為標(biāo)稱劑量的至少30%,即是使用MDI時(shí)的三倍。該方法可與氟喹諾酮抗生素聯(lián)合用于共給藥或用于以固定聯(lián)合給藥形式進(jìn)行抗生素治療。除了粘液溶解活性以外，在嚢性纖維化(CF)患者的氣道內(nèi)過多的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性導(dǎo)致越來(lái)越嚴(yán)重的肺損害。用還原劑使彈性蛋白酶上的二硫鍵斷裂可改變其酶活性。研究三種天然存在的二疏醇還原系統(tǒng)對(duì)彈性蛋白酶活性的作用l)大腸桿菌硫氧還蛋白(Trx)系統(tǒng)、2)重組的人石克氧還蛋白(rhTrx)系統(tǒng)以及3)二氫碌u辛酸(DHLA)。Trx系統(tǒng)由Trx、Trx還原酶和NADPH組成。如彈性蛋白酶活性的分光光度測(cè)定所示，兩種Trx系統(tǒng)和DHLA抑制存在于CF痰液的可溶相(solublephase)(sol)中的純化的人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和促?gòu)椥越M織離解活性。除去三種Trx系統(tǒng)組分中的任一組分阻礙了抑制作用。與單碌u醇N-乙酰半胱氨酸和還原的谷胱甘肽相比，二^e克醇顯示出更好的彈性蛋白酶抑制作用。為了使Trx簡(jiǎn)化為研究工具，合成穩(wěn)定的還原形式的rhTrx并將其用作單一的組分。在沒有NADPH或Trx還原酶的情況下，還原的rhTrx抑制純化的彈性蛋白酶和CF痰液可溶相中的彈性蛋白酶。由于Trx和DHLA具有粘液溶解效果，所以我們研究在進(jìn)行粘液溶解處理(mucolytictreatment)后彈性蛋白酶活性的變化。用還原的rhTrx、Trx系統(tǒng)、DHLA或DNA酶直接處理未加工的CF痰液。Trx系統(tǒng)和DHLA未增加彈性蛋白酶活性，而還原的rhTrx處理將可溶相中的彈性蛋白酶活性增加了60%。相反，DNA酶處理后，彈性蛋白酶活性增加了190%。Trx和DHLA限制彈性蛋白酶活性的能力與其粘液溶解效果相結(jié)合，使這些化合物潛在治療CF。此外，存在于嚢性纖維化(CF)患者的痰液中的，但是不存在于正常氣道液體中的F肌動(dòng)蛋白束和DNA束促使痰液的粘彈性改變，該痰液的粘彈性抑制被感染氣道液體的清除并使CF的病狀惡化。改變這些不利性質(zhì)的方法之一是使用將DNA酶解聚為組成單體的DNA酶和將F肌動(dòng)蛋白切斷成小片段的凝溶膠蛋白，除去這些絲狀聚集體。DNA和F肌動(dòng)蛋白上的高密度的負(fù)表面電荷表明多化合價(jià)的陽(yáng)離子，例如組蛋白、抗微生物的肽以及普遍存在于氣道液體中的其它正電荷分子，可使這些僅顯示出強(qiáng)的靜電排斥的絲狀體束穩(wěn)定。此外，事實(shí)上，現(xiàn)已觀察到，加入組蛋白H1或溶菌酶后形成的DNA束或F肌動(dòng)蛋白束被諸如聚合的天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽等可溶的多化合價(jià)陰離子有效溶解。聚天冬氨酸鹽或聚谷氨酸鹽的加入也使得CF痰液中的含有DNA和肌動(dòng)蛋白的束分散并且將這些樣品的彈性模量降低至相當(dāng)于用DNA酶I或凝溶膠蛋白處理后得到的水平。當(dāng)將聚天冬氨酸加入到含有用組蛋白H1形成的DNA束的樣品中時(shí)，加入的聚天冬氨酸也增加了DNA酶的活性。當(dāng)將聚天冬氨酸加入到CF痰液中時(shí)，其顯著減少了細(xì)菌的生長(zhǎng)，這表明了內(nèi)源性抗菌因子的活化作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，可溶的多化合價(jià)陰離子單獨(dú)地或與其它粘液溶解劑的組合具有選擇性地離解CF痰液中形成的大束帶電荷的生物聚合物的潛能。因此，NAC、未分段的組蛋白、還原的谷胱甘肽、二硫醇、Trx、DHLA、其它單硫醇、DNA酶、a鏈道酶、高滲制劑(例如大于約350mOsmol/kg的重量克分子滲透壓濃度)、諸如聚合的天冬氨酸鹽或谷氨酸鹽的多化合價(jià)陰離子、糖苷酶和其它上述所列的實(shí)例能夠與氟會(huì)諾酮抗生素和其它粘液溶解劑聯(lián)合用于氣溶膠劑給藥，以通過減少痰液粘性獲得較好的分布來(lái)改善抗菌活性、通過改善肺功能(來(lái)自改善痰液流動(dòng)性和黏膜纖毛的清除率)來(lái)改善臨床結(jié)果、以及降低來(lái)自免疫炎性應(yīng)答的肺組織損傷。實(shí)施例下列實(shí)施例致力于更全面地描述使用上述發(fā)明的方案，以及提出了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明各方面的最佳方案。應(yīng)理解，這些實(shí)施例決不用于限制本發(fā)明真正的范圍，而是為了示例性的目的提出這些實(shí)施例。實(shí)施例l一高局部濃度、短持續(xù)時(shí)間的氣溶膠氟喹諾酮暴露諸如左氧氟沙星的氟喹諾酮類藥物的氣溶膠給藥在大鼠和人的上皮襯液(ELF)中產(chǎn)生高濃度。然而，現(xiàn)已觀察到該濃度在給藥后迅速下降。為了確定短持續(xù)時(shí)間、高濃度的左氧氟沙星在銅綠假單胞菌(P.flen/g/mwa)(PA)的治療中是否有效，因此進(jìn)行研究來(lái)測(cè)定其對(duì)該生物體在不同條件下生長(zhǎng)的各種菌抹的殺菌活性。選擇這些菌林是在已知嚢性纖維化(CF)肺中的環(huán)境和PA生長(zhǎng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的。銅綠假單胞菌(P.aen/g/"o^)的四種同基因株用于這些試驗(yàn)(表2)。表2.用于時(shí)間-殺菌試驗(yàn)的PA菌株菌株基因型左氧氟沙星MICOig/ml)PAM1020wt0.25PAM1032wa/51PAM1020是親代野生型菌4朱(parentwild-typestrain),PAM1032包含wa/萬(wàn)突變，由于能夠?qū)⒆笱醴承侵鸪黾?xì)胞的MexAB-OprM流出泵的過表達(dá)，該突變導(dǎo)致左氧氟沙星耐藥性增力口。實(shí)驗(yàn)l.左氧氟沙星對(duì)指數(shù)生長(zhǎng)的細(xì)胞的活性才法財(cái)儲(chǔ)務(wù)在35。C下，使菌抹在Mueller-Hinton肉湯(MHB)中需氧生長(zhǎng)過夜。然后，將培養(yǎng)物按1:1000的比例在100ml的新鮮MHB中進(jìn)行稀釋，使其生長(zhǎng)至OD6Q()~0.3,以達(dá)到CFU/ml~108。將10ml的該培養(yǎng)物移至50ml燒瓶中，每一燒瓶含有10ml預(yù)加溫的MHB肉湯和適當(dāng)濃度的左氧氟沙星(是暴露濃度的2倍)。對(duì)所有的菌才朱處理IO分鐘、20分鐘、40分鐘、80分鐘和160分鐘。以下濃度的左氧氟沙星(ug/ml)用于PAM1020和PAM1032的暴露16、32、64、128和256。將所有菌沖朱在每一濃度下處理10分鐘、20分鐘、40分鐘、80分鐘和160分鐘。譯勿應(yīng)炎時(shí)確定在合適的時(shí)間，將1ml的每一暴露培養(yǎng)物離心分離2分鐘，用1ml的不含藥物的MHB對(duì)所述片狀沉淀洗滌兩次，并在1ml的MHB中重新懸浮。通過液滴(10ul)平板菌落計(jì)數(shù)法將連續(xù)稀釋的樣品(一式兩份)接種在MHB平板上來(lái)計(jì)算活細(xì)胞數(shù)。；險(xiǎn)測(cè)限為100CFU/ml。殺菌作用被記錄為相對(duì)于抗生素暴露開始時(shí)的細(xì)胞計(jì)數(shù)所計(jì)算的對(duì)數(shù)減少。使用相對(duì)的抗生素濃度(相對(duì)于對(duì)應(yīng)菌抹的MIC)。抗生素暴露開始時(shí)的細(xì)胞數(shù)目如表3所示。表3.初始細(xì)菌暴露時(shí)的細(xì)菌數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>結(jié)果對(duì)于最易感的菌抹，PAM1020,在用濃度相當(dāng)于256倍MIC的左氧氟沙星(測(cè)定為64ug/ml)孵育IO分鐘后達(dá)到最大殺菌作用(活細(xì)胞數(shù)減少了5.5個(gè)對(duì)數(shù))。使用最低測(cè)試濃度(16ug/ml或64倍MIC)，殺菌作用就已達(dá)到5個(gè)對(duì)數(shù)(圖4A)。對(duì)于菌抹PAM1032，只要達(dá)到大于128倍MIC的濃度(128ug/ml),IO分鐘的暴露就足以導(dǎo)致最大殺菌作用(大于5個(gè)對(duì)數(shù))。在短持續(xù)時(shí)間暴露時(shí)(IO分鐘或20分鐘)，觀察到濃度小于128倍MIC時(shí)殺菌作用較差。在較長(zhǎng)的暴露時(shí)間時(shí)，相當(dāng)于16倍MIC以及大于16倍MIC的濃度導(dǎo)致了相似的最大殺菌作用(圖4B)。這些結(jié)果表明，在短持續(xù)時(shí)間暴露于高濃度的左氧氟沙星后，有效殺滅對(duì)數(shù)期的銅綠假單胞菌細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)2.左氧氟沙星對(duì)穩(wěn)定期細(xì)胞的活性才法耕麵務(wù)在35。C下，使菌林在Mueller-Hinton肉湯(MHB)中需氧生長(zhǎng)過夜(總共350ml)。對(duì)過夜的培養(yǎng)物離心分離并過濾上清液后，得到用過的培養(yǎng)基。將培養(yǎng)物在用過的培養(yǎng)基中稀釋至OD=0.3。相同的培養(yǎng)基還用于制備多種濃度的抗生素(同試驗(yàn)1)。4處抗生素濃度、暴露時(shí)間和活細(xì)胞數(shù)的確定與實(shí)驗(yàn)1相同。潛^抗生素暴露開始時(shí)的細(xì)胞數(shù)如表4所示。表4.初始細(xì)菌暴露時(shí)的細(xì)菌數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table>對(duì)于PAM1020的穩(wěn)定期細(xì)胞，在相當(dāng)于64倍以上的MIC的最低濃度(16ug/ml)下且在最短暴露持續(xù)時(shí)間為IO分鐘時(shí)，觀察到最大殺菌作用(圖5A)。然而，PAM1032顯示出清楚的劑量依賴性殺菌作用，在濃度為64倍MIC下、在短暴露時(shí)間時(shí)獲得最大殺菌作用(4個(gè)對(duì)數(shù))。延長(zhǎng)暴露時(shí)間不會(huì)產(chǎn)生更大程度的殺菌作用。然而，需要較低濃度的藥物以在較長(zhǎng)的暴露時(shí)間實(shí)現(xiàn)相同的殺菌作用(圖5B)。然后，我們比較了在使用不同濃度的左氧氟沙星處理10分鐘或160分鐘后PAM1020和PAM1032的再生長(zhǎng)。在相應(yīng)處理后，用不含抗生素的培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞兩次。將150jtd的細(xì)胞接種在96孔板中并使用SpectraMax(MolecularDevices)在A柳下連續(xù)監(jiān)測(cè)其生長(zhǎng)。結(jié)果如圖6A-6D所示。結(jié)果顯示，無(wú)論使用高濃度的左氧氟沙星對(duì)細(xì)胞處理10分鐘或160分鐘，在近乎相同的時(shí)間，均可觀察到兩種菌抹的再生長(zhǎng)。這些結(jié)果進(jìn)一步支持了用高濃度左氧氟沙星進(jìn)行短持續(xù)時(shí)間處理的效能。試驗(yàn)3.左氧氟沙星對(duì)在限氧條件下生長(zhǎng)的細(xì)胞的活性才法使過夜的培養(yǎng)物在Mueller-Hinton肉湯中需氧生長(zhǎng)過夜，然后在MHB中按1:10000的比例稀釋，將其裝入生長(zhǎng)燒瓶至接近頂部。在37。C下，在不振蕩的情況下，使培養(yǎng)物生長(zhǎng)至OD0.3。在這些條件下，需要平均約20小時(shí)到達(dá)OD-0.3,與之相比較，在通氣(250ml燒瓶中裝有50ml培養(yǎng)基，劇烈振蕩)條件下需要5小時(shí)到達(dá)OD-0.3。據(jù)分析顯示，OD:0.3對(duì)應(yīng)于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)末期。除了減少通氣外、抗生素濃度、暴露時(shí)間和活細(xì)胞數(shù)的確定均與實(shí)驗(yàn)1和2中相同。錄果在抗生素暴露初期的細(xì)胞數(shù)如表5所示。表5.初始細(xì)菌暴露時(shí)的細(xì)茵數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>在PAM1020的情況中，在用最低濃度的左氧氟沙星暴露最短的持續(xù)時(shí)間(10分鐘)后實(shí)現(xiàn)幾乎最大殺菌作用(4個(gè)對(duì)數(shù)對(duì)在正常通氣下觀察到4.5個(gè)對(duì)數(shù))(圖7A)。在PAM1032的情況中，在暴露10分鐘或20分鐘時(shí)可觀察到劑量依賴性殺菌作用，在濃度相當(dāng)于128倍至256倍的MIC時(shí)觀察到最大殺菌作用。對(duì)于較長(zhǎng)的暴露間隔，可觀察到略微更強(qiáng)的殺菌作用(小于1個(gè)對(duì)數(shù)差)(圖7B)。這些數(shù)據(jù)顯示，在限氧條件下，在用高濃度的左氧氟沙星進(jìn)行短持續(xù)時(shí)間暴露后，處于對(duì)數(shù)生長(zhǎng)末期的細(xì)胞被有效殺滅。實(shí)驗(yàn)4.左氧氟沙星對(duì)CF痰液中的PAM1032的活性才法使菌抹PAM1032的細(xì)胞(MIC=1ug/ml)在MHB中生長(zhǎng)到OD=l(生長(zhǎng)的指數(shù)末期/穩(wěn)定前期)，然后在IO倍濃縮的MHB中濃縮10倍。再將10ul細(xì)胞加入到96孔圓底板中的90ul痰液或水中，使MHB恢復(fù)到其最初濃度。在37。C下將定量板(Quantitationplate)預(yù)加溫5分鐘并加入不同濃度的左氧氟沙星(512ug/ml、128ug/ml、32ug/ml、8ug/ml、2ug/ml和0.5ug/ml)。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間，將10ul的每一處理培養(yǎng)物在MHB中稀釋100倍以使保留的左氧氟沙星最小化。通過液滴(IOul)平板菌落計(jì)數(shù)法將連續(xù)稀釋的樣品接種在MHB平板上來(lái)計(jì)算活細(xì)胞數(shù)。檢測(cè)限為104CFU/ml。將殺菌作用記錄為左氧氟殺菌處理后存活的起始接種物的百分?jǐn)?shù)。結(jié)果如圖8A和8B所示。潛果結(jié)果顯示，雖然痰液輕微地影響了左氧氟沙星的殺菌程度，但是在高濃度的抗生素進(jìn)行短持續(xù)時(shí)間處理后，仍觀察到左氧氟沙星在痰液中快速且廣泛(高達(dá)5個(gè)數(shù)量級(jí))的殺菌作用。實(shí)驗(yàn)"5).左氣氟沙星對(duì)PAM1032的集落生物膜的活性才法使集落生物膜生長(zhǎng)在置于MHB平板上的聚碳酸酯膜過濾器(直徑，25mm;Poretics，Livermore，CA)上。PAM1032的過夜培養(yǎng)物被稀釋至OD二0.3，然后在新鮮的MHB中按1:100的比例稀釋。將5ul的該培養(yǎng)物放置在該膜過濾器上。在37。C下將細(xì)菌孵育48小時(shí)(成熟生物膜)。4處生長(zhǎng)后，將過濾器放入含有3ml鹽水或3ml的鹽水與128ug/ml和1024ug/ml的左氧氟沙星的試管中。對(duì)每一試管處理10分鐘和80分鐘。在孵育時(shí)間逝去前約5分鐘時(shí)，為了分離細(xì)胞，將試管劇烈渦旋(A)或聲處理并渦旋(B)。對(duì)lml的每一暴露培養(yǎng)物離心分離2分鐘，用1ml不含藥物的MHB將該片狀沉淀洗滌兩次，并再懸浮于1ml的MHB中。通過液滴(IOiil)平板菌落計(jì)數(shù)法將連續(xù)稀釋的樣品接種在MHB培養(yǎng)板上(一式兩份)來(lái)計(jì)算活細(xì)胞數(shù)。結(jié)果如圖9所示。潛來(lái)數(shù)據(jù)顯示，在使用最低測(cè)試濃度的左氧氟沙星(128倍MIC)處理IO分鐘后得到最大殺菌作用(約2個(gè)對(duì)數(shù))。在更高的左氧氟沙星濃度下，未觀察到額外的殺菌作用。這些數(shù)據(jù)表明，與對(duì)數(shù)期或穩(wěn)定期的細(xì)胞相比較，集落生物膜對(duì)殺菌作用更耐藥。然而，在左氧氟沙星中暴露IO分鐘后，實(shí)現(xiàn)對(duì)生物膜的觀察到的最大殺菌活性(在這些條件下，99%)。實(shí)驗(yàn)5.模擬的短期、快速氣溶膠給藥，在體外藥效學(xué)模型中輸送高濃度的藥物暴露感染的體外藥效學(xué)模型使得正在生長(zhǎng)的細(xì)菌接種物暴露在濃度變化的藥物中，如同在體內(nèi)發(fā)生。該方法的優(yōu)點(diǎn)在于人體內(nèi)藥物的血清濃度對(duì)時(shí)間的關(guān)系圖可在實(shí)驗(yàn)室中被體外模擬，以確定藥物和靶病原體的最佳暴露圖語(yǔ)(即，劑量和給藥間隔)。以下的報(bào)道描述了被設(shè)計(jì)用于確定Cmax和AUC的實(shí)驗(yàn)，這提供了氟喹諾酮的氣溶膠給藥后的最大殺菌效果。#存養(yǎng)才法4染時(shí)琳#秀炎夢(mèng)模藝體外藥效學(xué)模型是由中央隔室(類似"血清，，隔室)和周邊("血管外的")隔室構(gòu)成。周邊隔室是由與中央隔室相連排列的人造毛細(xì)管單元(artificialcapillaryunits)(Unisyn,Hopkinton，MA)構(gòu)成。每一毛細(xì)管單元具有分子大小保持為約10,000MW的一束小的半滲透的纖維，以使得營(yíng)養(yǎng)素通過而阻止細(xì)菌通過。在調(diào)節(jié)至37。C的干熱培養(yǎng)箱中建立所述的完整系統(tǒng)。用Mueller-Hinton肉湯將中央隔室和外周隔室充滿。每一外周隔室(毛細(xì)管單元和管系)含有約23ml的生長(zhǎng)培養(yǎng)基。將細(xì)菌引入到模型的外周室中并在藥物的第一次"給藥"前，使其生長(zhǎng)2小時(shí)。藥物劑量向中央隔室給藥并通過蠕動(dòng)泵被泵至外周室。根據(jù)一級(jí)消除(firstorderelimination)(半衰期)，通過調(diào)節(jié)至預(yù)期清除率的另一蠕動(dòng)泵引入的不含藥物的培養(yǎng)基稀釋中央隔室，使模型中的濃度降低。在不同的間隔從外周隔室采集樣品(0.3ml)來(lái)確定藥物和細(xì)菌的濃度。從外周隔室采集樣品并通過HPLC來(lái)測(cè)定樣品的藥物濃度。銅綠假單胞菌CPsew(iowo"waen/g/"osa)PAM1032和PAM1582。這些菌4朱對(duì)左氧氟沙星的MIC分別是1.0|ig/ml和32pg/ml。耕嫌務(wù)在35°C下，使菌林在Mueller-Hinton肉湯(MHB)中需氧生長(zhǎng)過夜，并在新鮮的MHB中次培養(yǎng)，并在35。C下再孵育2小時(shí)。2小時(shí)后，將接種物進(jìn)一步按1:1000的比例稀釋，以使最終濃度達(dá)到約1.0x106CFU/ml。在所得的稀釋液，取2.3ml注射入中空纖維生物反應(yīng)器的每一外周室內(nèi)(Unisyn,Hopkinton，MA)。秀浙^力夢(mèng)將左氧氟沙星的半衰期調(diào)節(jié)至10分鐘，其等同于在將左氧氟沙星的氣溶膠輸送至人的肺隔室后所觀察到的半衰期。在兩次實(shí)驗(yàn)中，目標(biāo)Cmax為1000pg/ml和600pg/ml。趙如被作為目標(biāo)的，對(duì)于實(shí)驗(yàn)5,所述才莫型顯示出左氧氟沙星半衰期為IO分鐘，Cmax為1000pg/ml。相比4支，對(duì)實(shí)驗(yàn)6進(jìn)行調(diào)節(jié)以獲得與實(shí)驗(yàn)5相同的半衰期，但是目標(biāo)Cmax為600/xg/ml。這兩種方案的殺菌效果與Cmax相關(guān)。在Cmax為1000pg/ml的實(shí)驗(yàn)5中，所觀察到的最大殺菌效果為PAM1032在10分鐘內(nèi)的細(xì)菌計(jì)數(shù)減少了5個(gè)對(duì)凄t，PAM1582在20分鐘內(nèi)的細(xì)菌計(jì)數(shù)減少了4個(gè)對(duì)數(shù)，且在實(shí)驗(yàn)的剩余2個(gè)小時(shí)內(nèi)未觀察到再生長(zhǎng)(圖10)。相反，盡管用于實(shí)驗(yàn)6中的Cmax為600|ig/ml使PAM1032的細(xì)菌計(jì)數(shù)維持5個(gè)對(duì)數(shù)的減少，但是即使用30分鐘來(lái)代替實(shí)驗(yàn)1所觀察的10分鐘，在45分鐘后^L察到PAM1582的細(xì)菌計(jì)凄t減少了僅3個(gè)對(duì)數(shù)(圖11)。此外，在2小時(shí)實(shí)—瞼窗口結(jié)束之前，PAM1582顯示出初始的再生長(zhǎng)。結(jié)論使用Cmax為600^g/ml和1000)ig/ml時(shí)，左氧氟沙星對(duì)MIC為1pg/ml的菌4朱能產(chǎn)生高達(dá)99.9999%的細(xì)菌減少。然而，Cmax為600ng/ml時(shí)，最大殺菌活性需要3倍多的時(shí)間。用Cmax為600pg/ml時(shí)，左氧氟沙星對(duì)MIC為32ng/ml的菌林也能產(chǎn)生高達(dá)99.9999%的細(xì)菌減少。然而，達(dá)到最大效果的時(shí)間是45分鐘。相反，Cmax為1000lug/ml時(shí)，左氧氟沙星能產(chǎn)生高達(dá)99.999%的該耐藥菌抹的細(xì)菌減少，并將獲得最大效果的時(shí)間減至20分鐘。根據(jù)這些結(jié)果，濃度極高的但短持續(xù)時(shí)間的左氧氟沙星暴露在燒瓶和中空纖維模型中產(chǎn)生快速且持續(xù)的殺菌作用。綜上所述，上述結(jié)果表明，左氧氟沙星或其它氟喹諾酮類藥物的人ELF或痰液的初始濃度達(dá)到800ng/ml就足以實(shí)現(xiàn)對(duì)由PAM1582(MIC為32lag/ml)所代表的MIC99群體的上述抗生素效果。實(shí)施例2—抗菌氟喹諾酮類藥物的氣溶膠性質(zhì)的測(cè)定序言K)03061目的.這些研究的目的在于將通過氣溶膠劑給藥用于治療肺部細(xì)菌感染的各種氟喹諾酮類藥物霧化來(lái)評(píng)價(jià)配制和輸送能力。被評(píng)價(jià)的氟喹諾酮類藥物如表6所示。表6.被測(cè)試的氟全諾酮類藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>奧比沙星22ND>32獸醫(yī)學(xué)培氟沙星322〉32〉32歐洲曲伐沙星0.250.068>32已撤回在其有效性、批準(zhǔn)狀況和抗微生物特性的基礎(chǔ)上選擇這些氟唾諾酮類藥物。所有測(cè)試的氟會(huì)諾酮類藥物是目前已被美國(guó)批準(zhǔn)的或已批準(zhǔn)但由于多種不良反應(yīng)而隨后被撤回的藥物。此外，用于獸醫(yī)學(xué)應(yīng)用的多總氟喹諾酮類藥物也已被評(píng)估。在造成呼吸道感染的細(xì)菌性病原體中，銅綠假單胞菌(Pa)和耐曱氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)是用氟喹諾酮類藥物治療所最難治愈的病原體。肺炎鏈球菌(Sp)大概是造成呼吸道感染的最重要的病原體，眾多報(bào)道表明了這些細(xì)菌中存在高比率的氟喹諾酮耐藥性。Pa的MIC9o范圍為4pg/ml至32pg/ml，Pa和MRSA的MIC90范圍為2pg/ml至>32|ug/ml。環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、吉米沙星和加替沙星對(duì)(vs)吉米沙星和莫西沙星分別是對(duì)Pa和MRSA的最有效的氟喹諾酮類藥物。表7包含了一列進(jìn)行潛力評(píng)估的另外的氟喹諾酮類藥物。列表中在微生物學(xué)上最令人感興趣的化合物是由于不良反應(yīng)被中止的克林沙星和奧魯沙星，以及處于III期臨床實(shí)驗(yàn)的西他沙星。表7.進(jìn)行潛力評(píng)估的氟喹諾酮類藥物<table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table>這兩個(gè)表格中的氟喹諾酮類藥物代表了氣溶膠氟喹諾酮備選藥物的一部分選項(xiàng)。多種有效的處于臨床開發(fā)初期的氟喹諾酮類藥物也可能是未來(lái)研究所感興趣的，例如DX-619和DW-286。用于進(jìn)行霧化的具體的物理化學(xué)考慮因素包括水溶性、粘性和表面張力。藥物的水溶性應(yīng)當(dāng)有利地足以達(dá)到或超過最小給藥需求。裝載的藥物濃度也影響輸送時(shí)間。較長(zhǎng)的輸送時(shí)間在商業(yè)上是不接受的或可能導(dǎo)致患者依從性低。雖然較長(zhǎng)的輸送時(shí)間可有效改變AUC形狀，但是根據(jù)非限制性實(shí)例，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)PARIeFlow裝置在小于5分鐘內(nèi)給予4ml的左氧氟沙星水溶液。此外，使用這類高效裝置，高濃度的左氧氟沙星能夠在時(shí)幀內(nèi)輸送本發(fā)明所述的有效劑量，進(jìn)一步能夠?qū)崿F(xiàn)最佳的氟喹諾酮治療所需的快速給藥、高濃度藥物需求。在氟喹諾酮類藥物的情況中，pH直接影響溶解性。通常，隨著pH在1.5至6.5范圍內(nèi)增加，溶解性顯著降低。由于pH也影響患者耐受性(見下文)，因此通過氣溶膠劑進(jìn)行肺部輸送的最優(yōu)選的氟喹諾酮具有一定的溶解度和pH水平。出于可行性研究的目的，在計(jì)算治療劑量和可利用的霧化器的輸送度量(deliverymetric)的基礎(chǔ)上，在pH為4.5或大于4.5下，將目標(biāo)溶解度設(shè)定為10mg/mL或大于10mg/mL。為了高于防突變濃度(MPC)，氣溶膠劑給藥后，氟喹諾酮在感染部位的峰濃度有利地達(dá)到約100|ig/ml至約1000ng/ml，保持在感染性生物體的MIC之上?；谶@些考慮因素，處于該治療相關(guān)范圍內(nèi)的最小劑量被設(shè)計(jì)為至少約30mg至40mg的適于呼吸的輸送劑量(RDD)。給定左氧氟沙星在人的肺中的相對(duì)半衰期，通過在高效振動(dòng)篩裝置中使用負(fù)荷劑量為約2mL體積中含有至少約100mg左氧氟沙星(約50mg/mL)，可獲得通過霧化作用的該劑量的實(shí)際效果，該高效振動(dòng)篩裝置以其最大性能效率運(yùn)轉(zhuǎn)，在小于4分鐘內(nèi)輸送該劑量。標(biāo)準(zhǔn)的超聲波霧化器或噴射式霧化器可以要求負(fù)荷劑量為約5mL的體積中含有至少約400mg(約80mg/mL)。然而，這些效率較低的裝置的給藥速率不足以獲得高局部濃度和短持續(xù)時(shí)間暴露。通過將左氧氟沙星以干粉形式給藥也可獲得相似的有效劑量，其中左氧氟沙星的快速溶解性質(zhì)可允許迅速溶出，產(chǎn)生這些期望的可溶性藥物濃度。然而，可選擇的濃度或氟查諾酮AUC形狀圖譜的改變是所期望的?；蛘?，雖然水溶性是重要的，但是可以合理地預(yù)測(cè)利用顆?；蚺湮患夹g(shù)的制劑能夠?qū)崿F(xiàn)溶解性較低的氟4r諾酮類藥物的霧化。不幸地是，更復(fù)雜的制劑增加了藥物開發(fā)的復(fù)雜性和成本，以及在噴射霧化器和超聲霧化器的情況中，輸送效率顯著減少，并且限制了將其它設(shè)計(jì)要素引入最終藥品中的能力。對(duì)于振動(dòng)篩裝置，除了藥物溶解性外，霧化也對(duì)藥物制劑的表面張力每丈感。因此，在一實(shí)施方案中，在配制過程中，通過改變藥物濃度、賦形劑濃度和/或加入表面活性劑來(lái)調(diào)節(jié)表面張力。除了影響有效霧化的因素外，還考慮關(guān)于患者耐受性和依從性的其它因素。根據(jù)非限制性實(shí)例，這些因素可包括重量克分子滲透壓濃度、pH和味道。重量克分子滲透壓濃度影響在呼吸道中的急性耐受性，對(duì)于大多數(shù)藥物，在配制過程中可使重量克分子滲透壓濃度最優(yōu)化。同樣地，氣溶膠劑的pH也對(duì)耐受性起作用，然而僅當(dāng)制劑pH小于4.5時(shí)，其對(duì)耐受性起消極作用。因而，由于pH直接對(duì)氟喹諾酮的溶解度起作用，所以因溶解度而要求pH小于4.5的氟會(huì)諾酮類藥物可能是不良耐受的。最后，氟喹諾酮的味道能夠影響良好的患者依從性。已知氟喹諾酮類藥物通常帶有令人不愉快的、有時(shí)甚至非常強(qiáng)烈的味道。雖然存在可以掩蔽不良藥物味道的可利用的技術(shù)，但是這些技術(shù)增加了開發(fā)的復(fù)雜性和成本，并且其在氟唾諾酮類藥物的情況中可能不是完全有效的。因此，與pH相似，在判斷氟喹諾酮是否適用于霧化時(shí)可考慮味道因素。測(cè)試溶液的制備和表征/人眾多來(lái)源購(gòu)買抗生素，如表8所示。表8.氟喹諾酮測(cè)試溶液的制備<table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>a.LKT:LKT實(shí)驗(yàn)室。LG:LG化學(xué)。NA.難以獲得的來(lái)源b.測(cè)試物質(zhì)的純度。描述為GMP或API百分?jǐn)?shù)。c.25mg/ml溶液。將每一抗生素在無(wú)菌塑料管內(nèi)稱重2mg至20mg樣品并用一定體積的無(wú)菌水進(jìn)行配制以得到10mg/mL的抗生素溶液或懸浮液。進(jìn)一步處理前，在室溫下將樣品孵育約IO分鐘并偶爾混合。孵育期后，觀察抗生素溶液的可見外觀，結(jié)果如表9所示。五種受試的氟喹諾酮類藥物顯然是可溶的，無(wú)色或淺黃色。八種氟全諾酮類藥物顯然是不溶的，出現(xiàn)云霧狀(細(xì)顆粒)、不透明(密集的細(xì)顆粒至中等顆粒)或混濁(厚的大顆粒漿液)，在所有的情況中具有明顯的沉淀物。測(cè)定這些初始溶液的pH，其范圍為3.5至7.0。用1NHC1滴定不溶的溶液至明顯溶解的程度，并測(cè)定被增溶的溶液的pH。在馬波沙星、司帕沙星和妥舒沙星的三種情況下，pH1.5時(shí)未達(dá)到溶解度，停止進(jìn)一步加入酸。除氧氟沙星外，這些滴定過的溶液的pH為1.5至3.0。表9.氟喹諾酮溶液特性<table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>a.NR:無(wú)需pH調(diào)節(jié)。在pH>4的初始溶液中，氟全諾酮是可溶的。pH調(diào)節(jié)后，再進(jìn)行IO分鐘孵育期并偶爾混后，在進(jìn)行氣溶膠劑耐受性和味道實(shí)驗(yàn)前，確定溶液的最終外觀。結(jié)果如表10所示。表IO.氟喹諾酮最終溶液的外觀<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>6氧氟沙星5.2+LY+/-無(wú)了洛美沙星4.2+C+/誦無(wú)至極小8馬波沙星1.5—w++9奧比沙星1.7+c無(wú)略微10培氟沙星4,5+c無(wú)略微11司帕沙星1.5—DY+++++++12妥舒沙星1.5—W+++++13曲伐沙星4.2+c+略微Y=黃色；LY=淺黃；VLY=極淺的黃色；DY=深黃；C=無(wú)色;W=白色。化合物(在pH為4.5或pH大于4.5下，10mg/mL)為左氧氟沙星、吉米沙星、莫西沙星、氧氟沙星和培氟沙星。左氧氟沙星、氧氟沙星和莫西沙星顯示出最佳的溶解度/pH特性。味道和耐受性評(píng)估進(jìn)行兩種評(píng)估以確定氟喹諾酮溶液關(guān)于p未道和耐受性方面的適合性。首先，在口腔味覺試驗(yàn)中，通過直接將所述物質(zhì)置于舌頭的中前部，在個(gè)別的、^:康人類志愿者中測(cè)定20^L部分的測(cè)試樣品的味道。然后在1分鐘內(nèi)對(duì)味道進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)制備的初始溶液和pH調(diào)節(jié)后的最終溶液進(jìn)行該試驗(yàn)。數(shù)據(jù)如表ll所示。表ll.氟喹諾酮的口腔味覺試驗(yàn)編號(hào)氟會(huì)諾酮初始溶液最終溶液1力口替沙星中度的苦的、令人不愉快的味道，微香強(qiáng)烈的苦的、令人不愉快的杏仁p未，強(qiáng)烈的余p未2吉米沙星具有強(qiáng)烈余味的極苦的、令人不愉快的味道，未做<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>pH的降低通常具有增強(qiáng)溶液的味道特性的作用。加替沙星、吉米沙星、環(huán)丙沙星、奧比沙星和曲伐沙星在味覺實(shí)驗(yàn)中是最不值得期待的。在受試的氟喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星是在測(cè)試濃度下，就味道而言可耐受的唯一氟喹諾酮。洛美沙星具有中度的強(qiáng)杏仁樣味道，該味道是略微令人不愉快的。在第二實(shí)驗(yàn)中，在用PARIeFlow霧化器霧化后，在個(gè)別的、健康人類志愿者中確定來(lái)自0.5ml等分的測(cè)試制劑的小氣溶膠劑樣品的耐受性和味道(表12)。表12.氣溶膠劑氟喹諾嗣的耐受性和味覺試驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table>在奧比沙星、馬波沙星和曲伐沙星的情況中，由于溶解度的限制，對(duì)其較少部分進(jìn)行測(cè)試。在校準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)中，吸入器產(chǎn)生4.1微米VMD的氣溶膠劑輸出，其幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD)為1.64微米VMD。除了這些測(cè)量外，吸入器產(chǎn)生了54.9。/o的細(xì)顆粒劑量(FPD)(小于5微米,的顆粒的噴出劑量的百分比)。在非常短的給藥期間以及給藥后10分鐘內(nèi)監(jiān)測(cè)藥物的耐受性和味道。耐受性參數(shù)有以下類型(i)咳嗽、咳嗽感覺或噴咬，(ii)咽喉刺激、咽喉灼熱或咽喉發(fā)緊，(ii)鼻道或眼的刺激或流出分泌物，(iii)肺部刺激、灼熱或緊縮，或呼吸短促，以及(iv)頭暈、頭痛、惡心或其它全身效應(yīng)。馬波沙星、司帕沙星和妥舒沙星極難溶解以致無(wú)法在本試驗(yàn)中評(píng)估。對(duì)于剩余的受試的氟喹諾酮類藥物，在氣溶膠劑暴露過程中或氣溶膠劑暴露后，經(jīng)觀察，沒有出現(xiàn)ii、iii或iv(見上文)類的耐受性效應(yīng)。加替沙星、莫西沙星、環(huán)丙沙星、奧比沙星和培氟沙星均伴隨咳嗽。在環(huán)丙沙星和奧比沙星的情況中，這種癥狀可能與溶液的低pH有關(guān)。在經(jīng)測(cè)試的氟喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星在10mg/ml時(shí)具有最佳的味道特性。與左氧氟沙星相比較，氧氟沙星、洛美沙星和培氟沙星具有更易辨別的味道，在短期的給藥過程中，該味道也是可接受的。氟全諾酮味覺試驗(yàn)的概述和結(jié)論在本研究中受試的13種氟喹諾酮類藥物中，左氧氟沙星具有適于氣溶膠劑給藥的優(yōu)選物理化學(xué)性質(zhì)以及其在受試的氟喹諾酮類藥物中顯示出最佳的急性耐受性(表13)。左氧氟沙星還被公認(rèn)為對(duì)可吸入的病原體具有最佳的抗微生物特征鐠的氟喹諾酮類藥物之一，且對(duì)于銅綠假單胞菌感染的治療，相較于環(huán)丙沙星，左氧氟沙星具有最高的體內(nèi)效能。表13.對(duì)于霧化的總體適合性<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>氧氟沙星、洛美沙星和培氟沙星顯示出比左氧氟沙星更低的溶解性并且在10mg/mL時(shí)，比左氧氟沙星更強(qiáng)的味道。氧氟沙星的效力比左氧氟沙星低1倍，以及洛美沙星和培氟沙星的效力比左氧氟沙星低3倍。較高濃度的這些抗生素具有優(yōu)選的效力以及15分鐘以內(nèi)的給藥時(shí)間。在以相似的方法進(jìn)行的單獨(dú)研究中，對(duì)諾氟沙星進(jìn)行測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)，除了對(duì)革蘭氏陽(yáng)性病原體具有明顯更低的活性外，諾氟沙星具有與加替沙星極為相似的溶解度、味道和效力特征譜。左氣氟沙星和吉米沙星的氣溶膠鹽制劑的味道試驗(yàn)基于上述研究結(jié)果，左氧氟沙星及其外銷旋化合物氧氟沙星，以及吉米沙星和更小范圍的加替沙星和諾氟沙星能夠用于肺部抗菌治療的氣溶膠劑給藥。為了進(jìn)一步測(cè)試左氧氟沙星和吉米沙星的味道和急性耐受性(咳嗽感覺和咳嗽)特性，用不同的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸制備若干制劑，并用上述方法進(jìn)行測(cè)試。通過以下步驟制備溶液先將500mg的左氧氟沙星加入10ml的水中，或者將500mg的吉米沙星加入20ml的鹽水中(由于溶解性限制)，用HCl或有機(jī)酸滴定pH至約6.5，然后用氯化鈉調(diào)節(jié)含有左氧氟沙星的溶液的重量克分子滲透壓濃度至約300mOsmol/kg。受試的制劑如表14所示。在小心控制的、交頭接耳(head-to-head)、全盲測(cè)試中，采用上述相同的方法用3名健康人類志愿者測(cè)試這些制劑，左氧氟沙星的濃度為50mg/mL，吉米沙星的濃度為25mg/mL。結(jié)果如表15和16所示。這些結(jié)果顯示，與左氧氟沙星的乙酸、乳酸和酒石酸制劑相比，左氧氟沙星的鹽酸、檸檬酸和抗壞血酸制劑具有良好的味道和耐受性。此外，這些左氧氟沙星制劑比對(duì)等的吉米沙星制劑具有更好的p未道和耐受性。對(duì)于吉米沙星，與吉米沙星的HC1和抗壞血酸制劑相比，其檸檬酸制劑具有良好的味道和耐受性，隨著進(jìn)一步的制劑精制，吉米沙星的檸檬酸制劑能夠用于氣溶膠劑給藥。表14.左氣氟沙星和吉米沙星制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage99</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表15.50mg/mL的左氣氟沙星制劑的氣溶膠味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>表16.25mg/mL的吉米沙星制劑的"未道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table>另外的氣溶膠左氣氟沙星制劑的味道測(cè)試為了進(jìn)一步以系統(tǒng)方法測(cè)試另外的左氧氟沙星賦形劑組合的味道和耐受性性質(zhì)，制備一系列制劑并進(jìn)行測(cè)試。所述制劑被列于表17中。它們包括糖、鹽、甜味劑和其它賦形劑，通過如下方法制備制劑將左氧氟沙星和水混合，加入表17列出的賦形劑，以及如果需要，用稀釋的HC1滴定至所期望的pH，這些研究中的重量克分子滲透壓濃度未凈皮最優(yōu)化。然而，^吏用AdvancedInstrumentsModel3250滲透壓劑來(lái)測(cè)定重量克分子滲透壓濃度。對(duì)250jtiL樣品實(shí)施的該測(cè)量依靠冰點(diǎn)降低來(lái)測(cè)定重量克分子滲透壓濃度。在小心控制的、交頭接耳、全盲方法中，采用上述相同的方法用3名健康人類志愿者進(jìn)行一系列試驗(yàn)(A-G)來(lái)測(cè)試這些制劑。所有試驗(yàn)均以全盲方式進(jìn)行。試驗(yàn)結(jié)果(表19-25)如下所述。使用如下的評(píng)分系統(tǒng)(表18)。r003361試-瞼A:甜味劑、二^f介金屬鹽和表面活性劑的味覺試-瞼。該試驗(yàn)包括甜味劑、鈣鹽和鎂鹽以及表面活性劑(即，甘油和PS-80)。如表17所示，所示的含有甜味劑的制劑微苦且具有金屬味。人造甜味劑似乎產(chǎn)生苦味，該苦味區(qū)別于另外觀察到的苦味。更顯著地是，相對(duì)于對(duì)照，含有CaCl2的制劑具有最大改良的味道(MgCl2未在本實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試)(表19)?！?03371試-驗(yàn)B:在氯化釣存在下單糖和二糖的味覺試驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)所篩選的所有制劑均是良好耐受的并且其味道比對(duì)照樣品更好。同時(shí)含有鈣鹽和糖的制劑比單獨(dú)含鈣鹽或糖的制劑效果好，這表明這些化合物通過不同機(jī)理改善味道。在這些制劑中，5。/。CaCl2+7.5。/。葡萄糖的效果最好。應(yīng)注意，乳糖以比其它糖更低的濃度存在(表20)。表17.含有多種賦形劑的左氧氟沙星制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>表18.味覺試驗(yàn)評(píng)分系統(tǒng)<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>1.5輕微的苦/金屬味咳嗽感，；微咳1.751.5至2中間-2中度的苦/金屬味咳嗽感，中度咳嗽2.252至2.5中間一2.5強(qiáng)烈的苦/金屬味2.752.5至3中間-3極強(qiáng)的苦/金屬味咳嗽感并強(qiáng)烈的咳嗽4極強(qiáng)的苦/金屬味以及其它不可接受的味道咳嗽感，強(qiáng)烈的咳嗽以及其它刺激表19.含有甜味劑、二價(jià)金屬鹽和表面活性劑的左氣氟沙星制劑的味道和耐受性試味員123中位數(shù)賦形劑味道耐受性味道耐受性味道耐受性味道耐受性天冬甜素(0.1%)21.25212121三氯蔗糖(0.1%)211.7512121蔗糖(7.5%);NaCl(0.225%)212.2522工葡萄糖(5%)1.522.512121甘油(5%)2.2512.2512.512.31PS-80(0.1%)1.7512,2512.512.31CaCl2(5%)1.2511.51.5211.51MgS04(5%)1.51.52.52.52.512.51.5對(duì)照-A(0.225。/。NaCl)31312.5131表20.左氣氟沙星CaCl^制劑的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table>「003381試驗(yàn)C:在氯化鎂存在下單糖和二糖的p未覺試驗(yàn)。如上所述，本實(shí)驗(yàn)所篩選的所有制劑均具有良好的耐受性并且其味道比對(duì)照樣品更好。同時(shí)含有鎂鹽和乳糖的制劑似乎比單獨(dú)含鎂鹽或乳糖的制劑效果略微更好。本實(shí)驗(yàn)證明，與二價(jià)金屬鹽和單糖組合在改善味道方面是有效的(表21)。表21.左氧氟沙星MgCl^制劑的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage105</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>r003391試驗(yàn)D:在疏酸鎂存在下單糖和二糖的味覺試驗(yàn)。與含有氯化鈣和氯化鎂的制劑一樣，含有硫酸鎂和葡萄糖、蔗糖或乳糖的制劑的味道比對(duì)照樣品更好。該實(shí)驗(yàn)再次證明，與二價(jià)金屬鹽和單糖組合可改善p未道(表22)。表22.左氧氟沙星MgSO^制劑的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table>「003401試驗(yàn)E:在低pH和高pH時(shí)、在葡萄糖存在下二價(jià)金屬鹽的味覺試驗(yàn)。在本實(shí)驗(yàn)中，在低pH(<5.5)和高pH(〉6.0)下，測(cè)試葡萄糖與三種二價(jià)陽(yáng)離子鹽中的每一種進(jìn)行組合對(duì)味道和耐受性的效果。在較高的pH下觀察到輕微的但始終如一的味道改善(表23)。表23.左氧氟沙星CaCl二制劑在低dH和高dH下的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>「003411試驗(yàn)F.單糖和二糖的味覺試-驗(yàn)。本實(shí)驗(yàn)中篩選的所有制劑均具有優(yōu)良的耐受性并且其味道比對(duì)照樣品更好。三種糖在5%時(shí)均比對(duì)照更好，乳糖在2.5%時(shí)比對(duì)照更好，但味道不如為5%時(shí)一樣好。該實(shí)驗(yàn)再次再次證明，單糖改善味道(表24)。表24.左氧氟沙星糖制劑的味道和耐受性<table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>「003421試驗(yàn)G.在乳糖存在下左氧氟沙星CaCb制劑的味道和耐皇。在本實(shí)驗(yàn)中，左氧氟沙星與不同濃度的氯化鈣和乳糖進(jìn)行配制(表25)。正如通過一系列實(shí)驗(yàn)所指出的，相對(duì)于對(duì)照制劑，含有二價(jià)金屬鹽和糖的所有制劑的味道和耐受性均有所改善。最重要地是，在5%乳糖存在下，5%的氯化鈣或2.5%的氯化鈣在減少左氧氟沙星苦味方面是最有效的。進(jìn)一步降低這些賦形劑的濃度獲得的效果較小。表25.乳糖存在下左氣氟沙星CaCl^制劑的味道和耐受性試味員<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table>實(shí)施例3—PARILCPlus噴射式霧化器中的氣溶膠左氣氟沙星的表征以下研究描述了通過噴射式霧化器向患者給藥的左氧氟沙星的氣溶膠化輸送的潛能。為了完成這個(gè)任務(wù)，制備簡(jiǎn)單的左氧氟沙星制劑并且表征噴射式霧化器中的氣溶膠劑。這些研究結(jié)果如下述概述中所示。使用帶有ProNeb壓縮機(jī)的PARILCPlus氣體噴射式霧化器來(lái)評(píng)估左氧氟沙星吸入溶液(55mg/ml)。使用MarpleMiller沖擊器通過階式撞擊(cascadeimpaction)測(cè)量噴出的劑量、粒度分布和細(xì)顆粒級(jí)分。上述參數(shù)用于評(píng)估氣溶膠化藥物的體外性能。MarpleMiller研究J的.為了測(cè)定粒度分布和評(píng)估患者可能吸入(可吸入級(jí)分)的藥物量。第二個(gè)目的是為了評(píng)估噴出的劑量，其為離開霧化器的左氧氟沙星的量。「003461方法.配方55mg/ml左氧氟沙星、120mM氯化物、70mM鈉、pH6.7。根據(jù)最大溶解度確定配方，該最大溶解度允許6ml中含300mg的劑量以及中性pH。將5.5ml的左氧氟沙星制劑加入到帶有ProNeb壓縮機(jī)的PARILCPlus空氣噴射式霧化器中。霧化器杯含有總共為302mg的左氧氟沙星。霧化器與MarpleMiller沖擊器(MMI)嵌入連接，其以601/min的氣流速度運(yùn)轉(zhuǎn)。使每一霧化器運(yùn)轉(zhuǎn)至干(通過目視檢查15分鐘，判斷無(wú)氣溶膠產(chǎn)生)。氣溶膠化后，拆卸MMI，用流動(dòng)相(90/10CAN:水)從USP進(jìn)入口、每一沖擊器收集杯(階段)和玻璃纖維過濾器中定量提取左氧氟沙星。結(jié)果如表26所示，從MMI實(shí)驗(yàn)中回收的總平均量為170.2mg。預(yù)期的回收量為302mg。這表示總回收率為約57%，這不符合基于撞擊研究的通常可接受的說(shuō)明(85%至115%的總回收率)。發(fā)現(xiàn)該差異歸因于左氧氟沙星非特定地附著在LCPlus霧化器裝置。離開霧化器的細(xì)顆粒藥物的平均百分?jǐn)?shù)為約72%。因此，可吸入的噴出劑量為89.7mg。對(duì)于這300mg劑量，j艮i殳在標(biāo)準(zhǔn)潮式呼吸過程中約50%的劑量未被吸入，那么總共約40mg的劑量可被沉積在肺中。然而，假設(shè)使用該裝置并采取緩慢的給藥時(shí)間，那么與肺清除的竟?fàn)幙赡茏柚棺銐虻淖笱醴承切罹?，使其不滿足"快速給藥、高濃度"給藥所需要的最小濃度，該"快速給藥、高濃度"給藥是提供最大的氟喹諾酮抗微生物活性和預(yù)防耐藥性所需要的。表26.MarpleMiller沖擊器數(shù)據(jù)設(shè)定<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table>實(shí)施例4—?jiǎng)游锬Ｐ秃头橹Z酮類藥物以及氟喹諾酮制劑的評(píng)估藥物動(dòng)力學(xué)模型將每項(xiàng)研究中的6只大鼠經(jīng)側(cè)尾靜脈給予10mg/kg的單次靜脈內(nèi)緩慢推注劑量或使用微噴霧氣溶膠劑發(fā)生裝置(Pe皿Century,Philadelphia,PA)給予10mg/kg的單次微噴霧氣溶膠劑量。在3小時(shí)中的不同時(shí)間采集血液樣本以測(cè)定血漿藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。給藥后，在0.5小時(shí)、1.5小時(shí)和3小時(shí)各處死兩只大鼠，以測(cè)定肺、支氣管灌洗(BAL)以及上皮細(xì)胞襯液(ELF)水平。通過HPLC法測(cè)定血漿和組織濃度，然后使用WinNonlin擬合數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)如表27所示。效能模型在持續(xù)通氣下，在35。C下使銅綠假單胞菌菌抹PAM1723在Mueller-Hinton肉湯中生長(zhǎng)，16小時(shí)后，將所述接種物在新鮮的MHB中進(jìn)行次培養(yǎng)，并在持續(xù)通氣下使其于35。C再生長(zhǎng)4小時(shí)。使用預(yù)定的平板計(jì)數(shù)，在600nm下通過吸光度的相關(guān)性，將接種物調(diào)節(jié)至約5x106CFU/ml。通過在第1天和第4天腹腔內(nèi)注射150mg/kg環(huán)磷酰胺(Cytoxan,MeadJohnson,Princeton,NJ)使雄性CFW小鼠(4至6周齡，N-4/組)的中性粒細(xì)胞減少。在第5天，在異氟烷麻醉的同時(shí)(氧氣中含5%異氟烷，4L/min流動(dòng))，通過氣管內(nèi)滴注0.05ml的接種物使小鼠感染。感染后2小時(shí)，將25mg/kg劑量的每一氟喹諾酮對(duì)小鼠進(jìn)行腹膜內(nèi)給藥或氣管內(nèi)給藥。在治療后1小時(shí)和4小時(shí)處死小鼠，將其肺部摘除，勻化并接種以測(cè)定菌落計(jì)數(shù)。數(shù)據(jù)如表28所示。表27.藥物動(dòng)力學(xué)模型<table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table>在大鼠藥物動(dòng)力學(xué)研究中，對(duì)于所有的受試的氟喹諾酮類藥物，氟喹諾酮類藥物以及妥布霉素的氣溶膠劑給藥導(dǎo)致ELFAUC從0.5小時(shí)增加至3小時(shí)，這表明了氣溶膠給藥途徑對(duì)肺部感染產(chǎn)生增加的效能。在小鼠肺部感染模型中，證實(shí)了大鼠藥物動(dòng)力學(xué)研究所提出的增加的效能。對(duì)于所有受試的氟喹諾酮類藥物，氣溶膠給藥途徑(氣管內(nèi)或IT)比腹膜內(nèi)(IP)給藥途徑產(chǎn)生細(xì)菌計(jì)數(shù)的更大減少，表明觀察到增加的效能是由于直接氣溶膠劑給藥產(chǎn)生的高局部濃度造成的。表28.效能模型<table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table>a.藥物給藥途徑b.藥物給藥后的時(shí)間實(shí)施例5—?dú)馊苣z左氧氟沙星在PARIeFIow霧化器中的表征激光粒度測(cè)量通過測(cè)定噴出顆粒的粒徑來(lái)表征裝置性能。根據(jù)非限制性實(shí)例，在以下條件下，使用MalvernSpraytec粒度儀可進(jìn)行左氧氟沙星溶液所噴出的氣溶膠劑的粒度測(cè)量。對(duì)環(huán)境條件進(jìn)行控制以將室溫維持在23.0。C至24.0。C、相對(duì)濕度維持在42%至45%。將25mg/ml的左氧氟沙星裝入配有"40"霧化頭的2個(gè)PARIeFlow霧化器中。將用于MalvernSpraytec粒度分析儀的軟件編程以計(jì)算下列信息。A)體積平均直徑(VMD),穿過激光束的顆粒的體積平均數(shù)。B)幾何標(biāo)準(zhǔn)差(GSD),第84個(gè)百分位數(shù)直徑/第50個(gè)百分位數(shù)直徑。C)S5;徵米的顆粒的％,小于5微米的顆粒數(shù)的百分比；或者〉1微米且<7微米的顆粒的百分比，1-欽米至7孩么米之間的顆粒數(shù)的百分比。將2ml的25mg/ml的左氧氟沙星加入裝置中。將裝置的吹嘴;故置為在x軸上吹嘴的頂端距光束中心2cm處，并且該吹口在y軸上盡可能地接近激光的光學(xué)透鏡。環(huán)境條件下，通過霧化器提供一定量的偏流以獲得20LPM的總的霧化器流量。測(cè)量前，開啟霧化器，并使其連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)1分鐘。1分鐘后開始測(cè)量順序，并以1秒的間隔連續(xù)進(jìn)行測(cè)量1分鐘。在測(cè)量階段的末期，對(duì)這60個(gè)記錄數(shù)據(jù)求平均以得到VMD、GSD和S5微米的。/。以及〉1微米且<7微米的％。最后，稱重該霧化器以確定輸出速率。呼吸模擬研究通過使用呼吸模擬器PARICompas呼吸模擬器，在與自然吸入相似的條件下測(cè)定裝置性能，該呼吸模擬器被編程為使用每分鐘呼吸15次的歐洲標(biāo)準(zhǔn)模式和吸氣和呼氣的比值為1:1。在環(huán)境條件下實(shí)施這樣的測(cè)試，該環(huán)境條件可被控制為維持室溫在23.0。C至24.0。C、相對(duì)濕度在42%至45%。對(duì)于該實(shí)驗(yàn)，將4ml的25mg/ml左氧氟沙星溶液裝入PARIeFlow裝置中。開始呼吸模擬并開啟霧化器。使所述裝置連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)直至霧化停止。持續(xù)時(shí)間從開始霧化時(shí)計(jì)時(shí)。霧化后，用已知量的溶劑(dH20)單獨(dú)洗滌吸入過濾器和呼出過濾器。霧化器杯也被單獨(dú)地洗滌。為了定量，用分光光度測(cè)定法在290納米的波長(zhǎng)下分析單獨(dú)的洗出液并將得到的濃度轉(zhuǎn)化為含量。使用該定量數(shù)據(jù)，進(jìn)行下列分析。A)吸入的劑量(ID),從吸入過濾器中測(cè)定的藥物總量。B)剩余劑量(RD),霧化結(jié)束時(shí)從霧化器中測(cè)定的藥物量。C)細(xì)顆粒劑量(FPD),ID乘以可吸入部分(例如，S5微米VMD的顆粒。/。，其取決于用于測(cè)定從所選定的裝置中噴出的顆粒粒徑的方法)。D)持續(xù)時(shí)間，從開始霧化至霧化結(jié)束時(shí)的時(shí)間。E)可吸入的輸送劑量(RDD),10的％，即，例如S5孩吏米VMD的％。表29中的結(jié)果表明，使用PARIeFlow裝置(表29)，100mg劑量的左氧氟沙星在約4分鐘內(nèi)可能有約34mg的氟喹諾酮沉積在肺隔室中，與之相比4交，來(lái)自PARLCPlus裝置的300mg劑量在〉15min內(nèi)輸送相等的劑量。根據(jù)本發(fā)明所描述的"快速給藥、高濃度"給藥和輸送裝置，LCPlus的15min輸送時(shí)間可能不合格，而4分鐘給藥時(shí)間輸送35mg至40mg左氧氟沙星符合關(guān)于最大氟喹諾酮活性的標(biāo)準(zhǔn)。然而，增加藥物濃度以能夠更快速給藥(例如，在約2min內(nèi)，2ml的50mg/ml給藥輸送35mg至40mg左氧氟沙星)更可能符合這些最低要求。此外，更短的給藥時(shí)間改善了患者給藥依從性。此外，應(yīng)注意，對(duì)于吸入法，濃度大于10mg/ml的左氧氟沙星的低滲溶液是令人難以耐受的。表29.左氣氟沙星氣溶膠劑的性質(zhì)aOOms負(fù)荷劑量)FPD(%)RDD(mg)VMDGSDOsmo持續(xù)時(shí)間(分鐘)剩余劑量吸入的劑量l-7)nl-7npmmOs/kg3.9±0.124,8±3.461.U1.654.973.833.545.14.71.667土1.0實(shí)施例6—?dú)馊苣z左氧氟沙星在健康人類個(gè)體中的耐受性方法使用產(chǎn)生體積平均直徑(VMD)為3.4微米的顆粒，或產(chǎn)生約2微米MMAD(下文中為"AerogenSmall")的AerogenClinical振動(dòng)篩裝置；或使用產(chǎn)生約4.7微米VMD的顆粒(下文中為"PARILarge")的PARIeFlow霧化器來(lái)確定在單個(gè)的健康志愿者個(gè)體中輸送氣溶膠形式的左氧氟沙星的可行性。將左氧氟沙星以等滲溶液中4.25mg/mL或18.75mg/mL的濃度和以10mg、35mg和55mg的劑量進(jìn)行測(cè)試。結(jié)果在第一試驗(yàn)中，使用AerogenSmall霧化器吸入6mL的4.25mg/mL溶液?；谑褂煤粑M的單獨(dú)的體外裝置表征研究，估計(jì)RDD為IOmg。輸送時(shí)間為22分鐘。在給藥過程中或給藥后，經(jīng)觀察在咽喉、氣道或肺中沒有可辨別的不良反應(yīng)，包括咳嗜欠感覺或咳嗽。在給藥過程中或給藥后，僅有輕微的化學(xué)味道。在藥物給藥后的30分鐘監(jiān)測(cè)期內(nèi)，經(jīng)觀察沒有不良反應(yīng)或味道。在這種低濃度和低劑量，以及緩慢的給藥速率時(shí)，左氧氟沙星是良好耐受的。在第二試驗(yàn)中，使用AerogenSmall霧化器吸入4mL的18.75mg/mL的溶液。基于使用呼吸模擬器的單獨(dú)的體外裝置表征研究，估計(jì)RDD為35mg。藥物給藥的輸送時(shí)間為14分鐘。盡管劑量增加，但是在給藥期間和給藥后，急性耐受性可比得上第一次試驗(yàn)。味道較強(qiáng)，這是左氧氟沙星所特有的具有更苦味道/金屬化學(xué)味道更重的溶液的味道。給藥結(jié)束后的幾分鐘內(nèi)該味道更易辨別，這是左氧氟沙星的另一特征。在第三試驗(yàn)中，使用PARILarge裝置吸入4mL的I&75mg/mL溶液。基于單獨(dú)的體外裝置表征研究，估計(jì)的RDD為約55mg(使用<5微米的FPD定義)。藥物給藥的輸送時(shí)間為約5分鐘。盡管與試驗(yàn)2相比，藥物的粒徑和輸送速度顯著增加，但是在整個(gè)給藥期間以及劑量輸送后的30分鐘觀察期內(nèi)，除了上述提到的味道的急性效應(yīng)外，在咽喉、氣道或肺中未經(jīng)歷不良反應(yīng)，包4舌咳嗽感覺或咳嗽。藥物的尿液回收是暴露的急性測(cè)量法，其證實(shí)了噴射出的約55mg的可吸入劑量^皮成功輸送。這些結(jié)果證實(shí)了左氧氟沙星在所測(cè)試的中間濃度時(shí)在人類個(gè)體中進(jìn)行氣溶膠輸送的可行性，以及表明可以獲得為耐受性和味道而進(jìn)行適當(dāng)配制的更高的濃度和劑量。實(shí)施例7—左氣氟沙星微粉化左氧氟沙星微粉化將干粉左氧氟沙星堿微粉化以侵_使用干粉肺部給藥進(jìn)行高局部濃度暴露治療、味道掩蔽或AUC形狀增加的左氧氟沙星輸送。目前被研究的其它方法包括噴霧干燥微粉化技術(shù)和原位微粉化技術(shù)。該方法也可與其它氟喹諾酮抗生素一起使用，包括但不限于氧氟沙星、洛美沙星、培氟沙星、環(huán)丙沙星、加替沙星、吉米沙星、莫西沙星、妥舒沙星、帕珠沙星、蘆氟沙星、氟羅沙星、巴洛沙星、司帕沙星、曲伐沙星、依諾沙星、諾氟沙星、克林沙星、格帕沙星、西他沙星、馬波沙星、奧比沙星、沙拉沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、恩諾沙星、加雷沙星、普盧利沙星、奧魯沙星、DX-619、TG-873870和DW-276。潘迷為了表征微粉化左氧氟沙星堿的可行性，進(jìn)行以下研究。微粉必使用氣流磨(jetmill)將左氧氟沙星藥物粉末微粉化。微粉化后，將藥物粉末收集為兩個(gè)部分一個(gè)部分為5微米至6微米另一部分為更細(xì)的部分。研磨前以及研磨后，使用激光衍射技術(shù)按照粒徑和粒度分布來(lái)表征所述藥物。通過差示掃描量熱法(DSC)和X射線衍射(XRD)來(lái)評(píng)估藥物外形的任何變化。使用掃描電子顯微鏡(SEM)研究顆粒形態(tài)學(xué)。通過熱重分析法(TGA)或KarlFischer(卡爾費(fèi)休法)測(cè)定微粉化前和微粉化后的藥物粉末的平衡含水率。通過HPLC評(píng)估微粉化過程中藥物的任何降解。使用分離條件來(lái)測(cè)定在微粉化后是否形成任何新的峰。微粉化使用氣流磨(GlenMills)將兩批左氧氟沙星微粉化。實(shí)施方法開發(fā)以確定獲得所需粒級(jí)一a)5微米至6微米和b)2微米至3微米—所需要的微粉化壓力。通過SympatecHELOS激光衍射粒度分析儀測(cè)定左氧氟沙星的粒徑。錄果圖12顯示了平均顆粒直徑(X50)對(duì)微粉化壓力的圖。微粉化前，第1批左氧氟沙星顯示的平均顆粒直徑為10.6微米。從該圖中可以看出粒徑隨著微粉化壓力的升高而減小。需要約120psi的壓力以獲得2.5微米的粒徑。對(duì)于第2批左氧氟沙星，其在微粉化前的平均粒徑為12.99微米，需要約30psi的壓力以獲得5.2微米的粒徑。粉乂表在i^々潘f趟法-發(fā)才法夢(mèng)使用TAInstrumentDSCQ1000對(duì)預(yù)孩i粉化的和《效粉化的左氧氟沙星(平均粒徑為2.5微米)實(shí)施差示掃描量熱法。在盤中稱重1mg至2mg的每一樣品，密封，并在氮?dú)庀乱?0。C/min從25。C力口熱至300。C。潛來(lái)圖13顯示了預(yù)微粉化的和微粉化的左氧氟沙星的DSC特征i普。微粉化的左氧氟沙星的DSC圖譜與預(yù)微粉化的左氧氟沙星的DSC圖譜沒有差異?！栋l(fā)才法夢(mèng)使粉末(微粉化的和預(yù)微粉化的)附著在鋁座(aluminumstubs)上的雙面碳帶(carbontabs)上，然后用金釔對(duì)其進(jìn)行包覆。使用掃描電子顯微鏡對(duì)座上的粉末的若干不同區(qū)域拍攝顯微照片。潛來(lái)圖14A和14B顯示了預(yù)微粉化和微粉化的左氧氟沙星的代表性掃描電子顯微照片。微粉化前，左氧氟沙星的結(jié)晶是片狀的。該形狀在微粉化后被保留。將薄層的粉末樣品固定在XRD樣品固定器中的零背景片上。在以下條件下，使用ScintagXDS2000衍射計(jì)分析每一樣品激發(fā)光源銅KaX光；掃描速度每分鐘1°電壓40KV;電流35mA。潛^預(yù)微粉化和微粉化的左氧氟沙星的X射線衍射圖如圖15所示。微粉化后，在9。的衍射峰強(qiáng)度減弱。這些結(jié)果與關(guān)于奧氮平的微粉化的文獻(xiàn)中所報(bào)道的結(jié)果一致(StephensonG，A.TheRigakuJournal,22(2005):2-15)。衍射峰的相對(duì)強(qiáng)度的減弱可能是由于形成了新的晶面。微粉化后發(fā)展得最好的晶面可能是造成最大程度上減弱強(qiáng)度的晶面。將15mg至25mg的微粉化和預(yù)微粉化的左氧氟沙星樣品溶解在曱醇中(具有預(yù)定的含水量)，通過Aquastar3000庫(kù)侖卡爾費(fèi)休滴定儀(CoulometricKarlFisherTitratior)測(cè)定樣品的含水量。潛果卡爾費(fèi)休分析的結(jié)果如表30所示。表30.預(yù)微粉化的和微粉化后的左氣氟沙星的含水量<table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table>實(shí)施例8—左氣氟沙星堿的處方設(shè)計(jì)該研究的目的在于表征左氧氟沙星石威以了解用于各種配方方法的左氧氟沙星堿的物理化學(xué)性能和限制。該研究的目的在于表征左氧氟沙星堿的物理化學(xué)性質(zhì)。處方設(shè)計(jì)測(cè)定作為pH函數(shù)的左氧氟沙星的溶解度。首先制備pH為2至10的緩沖液。用藥物使小等份的每一緩沖液(約200pL至250/iL)飽和，并攪拌以獲得平衡溶解度。然后離心分離該樣品，并通過UV或HPLC分析上清液中所溶解的藥物。用于該研究的緩沖液顯示出影響溶解度結(jié)果(因?yàn)椴煌木彌_液抗衡離子能夠在溶液中形成不同的左氧氟沙星鹽形式)。因此，在緩沖液不存在下也可評(píng)定pH-溶解度(通過滴定)。由浙定通過滴定分析法測(cè)定左氧氟沙星的pKa。用UV分光光度測(cè)定法證實(shí)獲得的pKa值。該信息用于幫助對(duì)左氧氟沙星的鹽進(jìn)行選擇以及用于確定在肺中pH條件下左氧氟沙星的變化。^體屑鍵時(shí)^才設(shè)奸使用(a)溶解度和(b)表面張力作為僅在鹽水中進(jìn)行配制的基線參數(shù)來(lái)研究液體制劑的可行性。左氧氟沙星的處方設(shè)計(jì)研究朋丄C實(shí)發(fā)才法孛HPLC法用于評(píng)估左氧氟沙星測(cè)定的線性、準(zhǔn)確度和精密度。所用的色i普4主為50mmx4.6mm,OnyxMonolithicCI8(Phenomenex),30。C。流動(dòng)相由85%的含0.1%TFA的水和15%的含0.1%TFA的乙腈組成。流速調(diào)節(jié)為3ml/min。將樣品注射入色譜系統(tǒng)中并在277nm下監(jiān)測(cè)流出液。趙左氧氟沙星的保留時(shí)間為約0.82min。發(fā)現(xiàn)該測(cè)定在5Mg/ml至15jLig/ml的范圍內(nèi)呈線性，相關(guān)系數(shù)為1.000。RSD(相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差)小于0.5%以及準(zhǔn)確度在98%至102%內(nèi)。dH-溶解度研究諒定法用NaOH滴定左氧氟沙星在0.1NHC1中的飽和溶液。在每次加入堿后，通過渦旋振蕩溶液。將等份的樣品溶液移出，離心分離并用UV光鐠在288nm分析上清液。用HC1反滴定同一溶液。潛果圖16顯示了左氧氟沙星的pH-溶解度特征語(yǔ)。通過滴定分析法，左氧氟沙星在pH7.3時(shí)顯示出溶解度為25.4mg/ml。然而，與振動(dòng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相反，通過滴定分析法，溶解度在pH6.5以下時(shí)降低，這可能歸因于共同離子效應(yīng)。由于左氧氟沙星的溶液是在HC1中制備，因此會(huì)在溶液中形成左氧氟沙星的鹽酸鹽。以鹽酸形式進(jìn)一步加入氯離子將抑制鹽酸鹽的溶解度。DKa測(cè)定諒定々、浙法姿^l^才法孛在水中(18.45mg/g)制備左氧氟沙星溶液(18mg/g)。該溶液的初始pH為7.36。用1NHC1滴定該溶液。加入經(jīng)測(cè)量的等份HCl,并在每一次加入后記錄pH。連續(xù)滴定直至pH為l。為了測(cè)定酸性pKa，在0.1NHC1中制備左氧氟沙星溶液(18.38mg/g)。該溶液的初始pH為1.32。用1NNaOH滴定該溶液。連續(xù)滴定直至pH為6.55。錄果圖17顯示了用HCl滴定左氧氟沙星的pH對(duì)所加入的滴定劑體積的圖。該數(shù)據(jù)適合下列方程Vt[OH]=Kb.V印-Kb.Vt其中，Vt=加入的滴定劑的體積vep=加入滴定劑直至等當(dāng)點(diǎn)時(shí)的體積[Off]=氫氧離子濃度=Kw/[H+][H+]=水合氫離子濃度=10—pHVt[OH-]對(duì)Vt的圖產(chǎn)生一直線(圖18)。所顯示的數(shù)據(jù)來(lái)自等當(dāng)點(diǎn)前的區(qū)域。從斜率我們得到斜率Kb=2.09xIO-8pKb=-logKb=7.7pKa=14-pKb=6.3圖19顯示了用NaOH滴定左氧氟沙星時(shí)pH對(duì)所加入的滴定劑體積的圖。由于酸性pKa極低(<2.0),因此其難以計(jì)算。然而，pKa的粗略近似值能夠被認(rèn)為是等當(dāng)點(diǎn)一半時(shí)的pH。從dpH/dV對(duì)滴定劑體積(Vt)的圖(圖20)中看出，等當(dāng)點(diǎn)在250^1。等當(dāng)點(diǎn)一半(即當(dāng)Vt:125/il)時(shí)的pH為1.6。因此酸性pKa為約1.6。^發(fā)才法夢(mèng)在多種緩沖液中制備左氧氟沙星的稀釋溶液(0.013mg/ml)。所用的緩沖液為HC1(pH1,2)、乙酸鹽(pH4,5)、磷酸鹽(pH6,7，8)和硼酸鹽(9,10)。通過UV光i普在257nm分析左氧氟沙星溶液。潛果pH對(duì)左氧氟沙星溶液在257nm的吸光度的圖如圖21所示。該數(shù)據(jù)適合修正的HendersonHasselbach方程Abs觀察的一Absha[H十]+Absa-[H十]Ka+[H+]Ka+[H+]其中，Abs觀察的=左氧氟沙星溶液的吸光度Absha=pH1.2的左氧氟沙星溶液的吸光度；AbsA.=pH7.8的左氧氟沙星溶液的吸光度；[H+]=水合氫離子濃度=10—pH該擬合方程提供了pKa的估值=5.91。實(shí)施例9一左氣氟沙星鹽形成本研究的目的是為了制備左氧氟沙星的多種鹽形式，這樣可通過降低溶解度和/或溶解作用來(lái)獲得AUC形狀增加的性質(zhì)。在使用納米顆粒懸浮液或干粉吸入法進(jìn)行肺部給藥后，這些益處可改變左氧氟沙星的藥效學(xué)特性。可將這些制劑最優(yōu)化以延長(zhǎng)左氧氟沙星從降低溶解度的鹽形式中釋放。這些特性還可以被引入到其它氟喹諾酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、諾氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普盧利沙星和帕珠沙星。正在進(jìn)行研究來(lái)表征吉米沙星的多種鹽形式和共沉淀，以便用于味道掩蔽、AUC形狀增加、納米顆粒懸浮液和干粉吸入給藥。目前正在研究的其它方法包括噴霧干燥和原位微粉化技術(shù)。對(duì)于懸浮液和粉末制劑，特定的鹽形式能夠提供重要的物理和化學(xué)性質(zhì)，該性質(zhì)可對(duì)產(chǎn)品性能產(chǎn)生影響。對(duì)于AUC形狀增加的制劑，選擇鹽的目的在于降低左氧氟沙星的溶解度和/或減少溶解速率。酸性抗衡離子能夠通過下列因素進(jìn)行選擇熔點(diǎn)的控制熔點(diǎn)的增加通常伴隨著鹽溶解度的降低。由平面的、高熔點(diǎn)的芳香酸形成的鹽通常產(chǎn)生高熔點(diǎn)的結(jié)晶鹽。疏水性的控制用疏水性共軛酸形成的鹽是疏水性的并且難以潤(rùn)濕，該鹽可最終導(dǎo)致延長(zhǎng)溶解。用于制備鹽所選定的酸的實(shí)例》口下戶斤歹寸a)雙羥萘酸(雙羥萘酸(embonicacid))b)2-萘磺酸(萘磺酸)C)油酸d)羥萘甲酸e)硬脂酸f)月桂基磺酸鹽(丙酸酯十二烷基硫酸鹽(estolate))其它考慮的因素包括鹽表面性質(zhì)、多晶形物以及化學(xué)穩(wěn)定性。描述研究的目的在于制備左氧氟沙星的鹽形式，以降低其溶解度和/或溶解速率。目的在于(a)通過與合適的賦形劑形成鹽，制備較難溶的左氧氟沙星。(b)制備左氧氟沙星的鹽形式，與游離堿相比，其具有較低的溶解度和/或溶解速率。為了完成這些任務(wù)，將研究工作集中到在該分子的堿位(pKa為約6.8)制備鹽。雙羥萘酸(mp=280。C)和萘磺酸(mp=125。C)具有被預(yù)期向鹽提供疏水性特征的平面、疏水性結(jié)構(gòu)。雙羥萘酸的高熔點(diǎn)可產(chǎn)生高熔點(diǎn)的結(jié)晶鹽形式。選擇油酸主要是因?yàn)槠浔慌鷾?zhǔn)用于肺部輸送。油酸的熔點(diǎn)低(4。C),這不可能滿足(l)的條件，但是期望長(zhǎng)脂肪鏈可賦予足夠的疏水性以降低溶解度。羥萘?xí)跛?1邵=195。C)也被選擇用于鹽形成，這是由于其也具有被預(yù)期向鹽提供疏水性特征的平面、疏水性結(jié)構(gòu)。選擇硬脂酸和月桂基磺鹽鹽(丙酸酯十二烷基硫酸鹽)的理由與油酸相似，只是它們的肺毒性是未知的。丙酸酯十二烷基硫酸鹽被批準(zhǔn)用于口服輸送(依托紅霉素的溶解度是游離堿的約1/12，并且其被配制為口服懸浮液)。鹽形成通常，將左氧氟沙星堿和所述酸溶解在合適的揮發(fā)性、有機(jī)溶劑中(l:l摩爾比)，并在室溫下攪拌。將所形成的任何結(jié)晶產(chǎn)品過濾、干燥和表征。表征包括DSC、FTIR和元素分析。左氣氟沙星和雙羥萘酸的共結(jié)晶的形成和表征i秉戚，差和歡,蕃^的^潛^^多^通過攪拌將0.31g(0.8mM)雙羥萘酸溶解在100ml的四氫呋喃(THF)中。向該溶液中加入0.30g(0.8mM)左氧氟沙星，通過攪拌進(jìn)行溶解，并將所得溶液回流2.5小時(shí)。將形成的懸浮液冷卻至室溫，過濾，并且在約70。C下于真空中將獲得的沉淀干燥3小時(shí)。^在熱分析.使用差示掃描量熱計(jì)(TAInstrumentDSCQ1000)對(duì)(a)雙羥萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶沉淀(d)雙羥萘酸和左氧氟沙星的物理混合物進(jìn)行熱分析。在盤中稱量2mg至5mg的每一樣品，密封，并在氮?dú)庀乱?0。C/min從25。C加熱至300。C。傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜法.使用FTIR光i普儀(ModelIRPrestige-21，Shimadzu)測(cè)定(a)雙羥萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶沉淀(d)雙羥萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光譜。飽和溶解度.通過用水平衡過量的固體來(lái)測(cè)定左氧氟沙星和左氧氟沙星雙羥萘酸共結(jié)晶沉淀的飽和溶解度。用HC1將懸浮液調(diào)節(jié)至pH4、pH5、pH6和pH7，振蕩，離心分離并通過UV光譜法在288nm分析上清液。趙熱分析.(a)雙羥萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶沉淀(d)雙羥萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的DSC掃描如圖22所示。雙羥萘酸和左氧氟沙星分別在330。C和239。C顯示出明顯的吸熱峰，這最可能分別是由于雙羥萘酸和左氧氟沙星的熔融造成的。左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶的DSC語(yǔ)圖在210。C顯示出一個(gè)主要的吸熱峰，同時(shí)左氧氟沙星和雙羥萘酸的1:1摩爾混合物在129。C和220。C顯示出寬的吸熱峰。FTIR.得自(a)雙羥萘酸(b)左氧氟沙星(c)左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶沉淀(d)雙羥萘酸和左氧氟沙星的物理混合物的FTIR光譜如圖23所示。由于C=0基團(tuán)的拉伸造成的雙羥萘酸的FTIR譜圖中在1650cm'1的高強(qiáng)度吸收鐠帶在共結(jié)晶中顯著減少。飽和溶解度.表31顯示了左氧氟沙星和左氧氟沙星雙羥萘酸鹽在不同pH下的飽和溶解度數(shù)據(jù)。由于緩沖液酸對(duì)左氧氟沙星的溶解度有影響，因此在水中測(cè)定溶解度。然而，振蕩水中的左氧氟沙星或鹽溶液后，pH改變，尤其是pH5的左氧氟沙星溶液變?yōu)閜H1.6。由于pH5的溶液處于左氧氟沙星的兩個(gè)pKa之間(約1.6和約6),因此這類溶液具有較低的緩沖能力，從而pH改變。溶液的pH接近藥物的pKa時(shí)，該溶液具有高的緩沖能力并抵抗pH變化。與在所有pH下的左氧氟沙星相比，左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的溶解度明顯較低。表31.左氣氟沙星和和左氣氟沙星雙羥萘酸鹽的飽和溶解度數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>由于左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的共結(jié)晶沉淀具有與左氧氟沙星、雙羥萘酸或其物理混合物不同的熔點(diǎn)和FTIR^"圖，因此左氧氟沙星和雙羥萘酸的等摩爾配合物可能是左氧氟沙星雙羥萘酸鹽，其溶解度比左氧氟沙星明顯較低。左氧氟沙星和羥萘甲酸的共結(jié)晶的形成和表征蘭褒戚,產(chǎn)々在茶^^時(shí)共潛濕^承成通過在80ml乙酸乙酯中臥流來(lái)溶解1.004g(2.7mM)左氧氟沙星。向該溶液中加入溶于35ml乙酸乙酯中的0.51g(2.7mM)羥萘?xí)跛?，并在攪拌條件下將該溶液冷卻過夜至環(huán)境溫度。過濾獲得的懸浮液，并且在約75。C下于真空中將該沉淀干燥3.5小時(shí)。4在熱分析.使用差示掃描量熱計(jì)(TAInstrumentDSCQ1000)對(duì)(a)幾萘?xí)跛?b)左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}共結(jié)晶沉淀進(jìn)行熱分析。在盤中稱量2mg至5mg的每一樣品，密封，并在氮?dú)庀乱?0。C/min從25。C加熱至300。C。傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜法.使用FTIR光i普儀(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)測(cè)定(a)羥萘?xí)跛?b)左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}共結(jié)晶沉淀的FT-IR光i普。飽和溶解度.通過用水平衡過量的固體來(lái)測(cè)定左氧氟沙星羥萘?xí)跛峁步Y(jié)晶沉淀的飽和溶解度。用HCl將懸浮液調(diào)節(jié)至pH4、pH5、pH6和pH7，振蕩，離心分離并通過UV光i普在288nm分析上清液。錄果FTIR.得自(a)羥萘?xí)跛?b)左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}共結(jié)晶沉淀的FTIR光譜如圖25所示。共結(jié)晶的FTIR譜圖顯示出在波數(shù)的透射率最小值不同于羥萘甲酸和左氧氟沙星的透射率最小值。飽和溶解度.表32顯示了左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}在不同pH下的飽和溶解度數(shù)據(jù)。羥萘?xí)跛猁}的溶解度介于左氧氟沙星堿和左氧氟沙星雙羥萘酸鹽共結(jié)晶的溶解度之間。表32.左氣氟沙星羥萘甲酸鹽共結(jié)晶的飽和溶解度數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage128</column></row><table>艘左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}的共結(jié)晶沉淀具有與左氧氟沙星和羥萘?xí)跛岵煌娜埸c(diǎn)和FTIR譜圖，這表明可能形成左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}。該鹽的溶解度介于左氧氟沙星和左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的溶解度之間。左氧氟沙星和硬脂酸的共結(jié)晶的形成和表征左歲戚，！和硬^瞎虔的共錄-f時(shí)多^通過加熱和聲處理將0.77g(2.07mM)硬脂酸溶于40ml曱醇中。向該溶液加入溶于60ml曱醇的1.00g(2.07mM)左氧氟沙星。將所得溶液在55°C下加熱約15分鐘，然后冷卻至室溫，然后保持在-20。C。過濾所得到的懸浮液?！对跓岱治?使用差示掃描量熱計(jì)(TAInstrumentDSCQ1000)對(duì)(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸鹽共結(jié)晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物進(jìn)行熱分析。在盤中稱量2mg至5mg的每一樣品，密封，并在氮?dú)庀乱?0。C/min/人25。C加熱至250。C。傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜法.使用FTIR光譜儀(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)測(cè)定(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光譜。飽和溶解度.通過用水平衡過量的固體來(lái)測(cè)定左氧氟沙星和左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶沉淀的飽和溶解度。用HC1將懸浮液調(diào)節(jié)至pH4、pH5、pH6和pH7，振蕩，離心分離并通過UV光i普在288nm分析上清液。趙熱分析.(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸鹽共結(jié)晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物的DSC掃描如圖26所示。硬脂酸和左氧氟沙星分別在76.4。C和239。C顯示出明顯的吸熱峰，這最可能分別是由于硬脂酸和左氧氟沙星的熔融造成的。左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶的DSC特征語(yǔ)在88.03。C和138.54。C顯示出兩個(gè)明顯的吸熱峰以及在231。C和242.72。C顯示出較小的吸熱峰。該較小的吸熱峰可能是由于原始樣品中殘留的痕量左氧氟沙星熔融造成的。左氧氟沙星和硬脂酸的1:1摩爾混合物在68.87。C、134.43。C和240.74。C顯示出吸熱峰，在79.73。C和86.74。C顯示出較小的吸熱峰。FTIR.得自(a)硬脂酸(b)左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶沉淀(c)硬脂酸和左氧氟沙星的物理混合物獲得的FTIR光譜如圖27所示。在硬脂酸、共結(jié)晶沉淀物和物理混合物的譜圖中分別于1700cm"、1705cm"和1721cm"看到C=0的拉伸帶。飽和溶解度.表33顯示了左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶在不同pH下的飽和溶解度數(shù)據(jù)。表33.左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶的飽和溶解度數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶沉淀的DSC特征譜顯示出兩個(gè)吸熱峰。這些吸熱峰之一可能是由于共結(jié)晶的熔融造成的。第二個(gè)吸收的性質(zhì)待被研究。由于左氧氟沙星硬脂酸共結(jié)晶沉淀的溶解度值比左氧氟沙星低，該沉淀可能是鹽，左氧氟沙星硬脂酸鹽。左氣氟沙星和油酸的共結(jié)晶的形成和表征i秉戚，i々磁^時(shí)^錄^時(shí)承4'將0.78g(2.76mM)油酸溶解在10ml氯仿中。向該溶液中加入溶于10ml氯仿的1.025(2.76mM)左氧氟沙星。將得到的溶液充分混合并于40。C蒸發(fā)。4在熱分析.^使用差示掃描量熱計(jì)(TAInstrumentDSCQ1000)對(duì)(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸鹽共結(jié)晶沉淀(c)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(50:50)(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(10:90)以及(e)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(90:10)進(jìn)行熱分析。在盤中稱量2mg至5mg的每一樣品，密封，并在氮?dú)庀乱詌。C/min或10。C/min/人25。C力口熱至250。C。傅立葉變換紅外(FT-IR)光譜法.使用FTIR光譜儀(ModelIRPrestige-21,Shimadzu)測(cè)定(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸共結(jié)晶沉淀(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物的FT-IR光"i普。動(dòng)力學(xué)溶解度測(cè)定.將左氧氟沙星油酸鹽共結(jié)晶沉淀(50mg)懸浮在2ml水中。用HCl將該懸浮液調(diào)節(jié)至pH7并振蕩。在不同的時(shí)間間隔測(cè)定這些共結(jié)晶的溶解度。該研究在室溫以及在40。C下進(jìn)行。還測(cè)定了左氧氟沙星和油酸的等摩爾物理混合物的動(dòng)力學(xué)溶解度，并使其與40。C時(shí)共結(jié)晶的動(dòng)力學(xué)溶解度相比較。結(jié)果「004281熱分析.(a)油酸(b)左氧氟沙星油酸鹽共結(jié)晶沉淀(c)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(50:50)(d)油酸和左氧氟沙星的物理混合物(10:90)以及(e)油酸和左氧氟沙DSC掃描如圖28所示。油酸差示熱分析圖在-6.15。C和13.05。C顯示了吸熱峰。在-6.15。C的吸熱峰對(duì)應(yīng)于7-a油酸相變(CrowleyKJ,1999)。左氧氟沙星油酸鹽共結(jié)晶沉淀在127.69。C顯示出吸熱峰，而左氧氟沙星和油酸的等摩爾物理混合物在123.69。C、179.35。C和224。C顯示出吸熱峰。等摩爾物理混合物顯示出接近共結(jié)晶熔點(diǎn)的吸熱峰，表明固態(tài)的油酸和左氧氟沙星之間可能存在反應(yīng)。為了研究該現(xiàn)象，對(duì)(90:10)和(10:90)的左氧氟沙星和油酸的物理混合物實(shí)施DSC。左氧氟沙星和油酸的物理混合物(10:90)在10.33。C(可能是油酸的熔融)和在281。C顯示出主要的吸熱峰。未顯示出在共結(jié)晶的熔點(diǎn)附近的吸熱峰。左氧氟沙星油酸(90:10)物理混合物顯示在10°C沒有油酸的熔融吸熱峰。其在79.77。C和在128。C(接近共結(jié)晶的熔點(diǎn))顯示出吸熱峰，表明在高含量的左氧氟沙星存在下左氧氟沙星和油酸之間可能存在反應(yīng)。FTIR.油酸的FTIR語(yǔ)圖在1710cm"顯示出CO拉伸強(qiáng)峰，以及在1462cm"和937cm"分別顯示出O-H面內(nèi)彎曲帶和O-H面外彎曲帶。由于C=0基團(tuán)的拉伸造成油酸的FTIR譜圖中于1710cm"高強(qiáng)度吸收帶比共結(jié)晶的i普?qǐng)D中略微減少。在共結(jié)晶譜圖中不存在油酸譜圖中在1462cm"和937cm"的O-H面內(nèi)彎曲帶和O-H面外彎曲帶。物理混合物的FTIR譜圖也不同于所述鹽的FTIR譜圖(圖29)。動(dòng)力夢(mèng)溶敘縱圖30顯示了在室溫和40°C下用共結(jié)晶沉淀進(jìn)行的動(dòng)力學(xué)溶解度實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。室溫時(shí)，共結(jié)晶的溶解度為約0.9mg/ml,在研究期間其始終保持恒定。在40。C時(shí)，共結(jié)晶的溶解度從第15分鐘時(shí)的1.17mg/ml增加至第4小時(shí)時(shí)的1.86mg/ml,直至第24小時(shí),該溶解度幾乎保持恒定。40。C時(shí)的等摩爾物理混合物的溶解度特征譜看起來(lái)與共結(jié)晶不同。與共結(jié)晶(在第24小時(shí)，溶解度為1.89mg/ml)相比，物理混合物具有更高的溶解度(在第24小時(shí)，溶解度為9.16mg/ml)。魅等摩爾的物理混合物的DSC數(shù)據(jù)顯示出吸熱峰接近共結(jié)晶沉淀的熔融吸熱峰。然而，共結(jié)晶的FTIR和溶解度數(shù)據(jù)不同于物理混合物，共結(jié)晶的飽和溶解度較低。與左氧氟沙星堿的飽和溶解度為25mg/ml相比，共結(jié)晶的飽和溶解度為0.9mg/ml溫度。然而，左氧氟沙星油酸鹽在性質(zhì)上是蠟狀的，其可能難以研磨/微粉化從而進(jìn)行配制。據(jù)報(bào)道，蠟樣的藥物脂肪酸鹽，普萘洛爾油酸鹽的粘性和可變形性使粒徑難以減小(Crowley.J.等人，InternationaljournalofPharmaceutics,2000，211(1-2):9-17)。溶解速率研究^歲戚沙j在^在37。C下，將50mg的左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}懸浮在含有500ml的pH7.4三羥曱基氨基曱烷緩沖液(Trisbuffer)的溶解浴(dissolutionbath)中，并且通過攪拌漿以100rpm的速度旋轉(zhuǎn)。在周期時(shí)間間隔取出5ml的樣品并用相同體積的純緩沖液(plainbuffer)來(lái)替換。潛^左氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}的溶解特征譜如圖31所示。可以看到，在氧氟沙星羥萘?xí)跛猁}在2至10分鐘的初期階段的溶解速率比10至30分鐘所看到的溶解速率快。當(dāng)將左氧氟沙星羥萘甲酸鹽加入到溶解介質(zhì)中時(shí)，其被分散為細(xì)粉末，來(lái)自這些細(xì)顆粒的溶解較快，約1.24mg/min(圖32)。該粉末隨時(shí)間而聚集并移動(dòng)到由攪拌漿產(chǎn)生的漩渦內(nèi)，由此將溶解速率降低至0.28mg/min(圖33)。蘭歲戚沙！在37。C下，將200mg的左氧氟沙星懸浮在含有500ml的pH7.4的三羥曱基氨基曱烷緩沖液的溶解浴中，并且通過攪拌漿以100rpm的速度旋轉(zhuǎn)。在周期時(shí)間間隔取出5ml的樣品并用相同體積的純緩沖液來(lái)替換。潛^左氧氟沙星的溶解特征譜如圖34所示。由于左氧氟沙星比所述鹽具有更高的溶解度，因此其溶解速率極快。由于左氧氟沙星太易溶解，早期的溶解來(lái)自細(xì)微分散的顆粒，因此溶解速率較快。在后期，該顆粒聚集并降低其溶解速率。i歲戚^、i歡在,磁A-發(fā)才法夢(mèng)在37。C下，將10mg左氧氟沙星雙羥萘酸鹽懸浮在含有500ml的pH7.4的三羥曱基氨基甲烷緩沖液的溶解浴中，并且通過攪拌漿以100rpm的速度旋轉(zhuǎn)。在周期時(shí)間間隔(2分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、120分鐘、240分鐘、1320分鐘和1440分鐘)取出5ml的樣品并用相同體積的純緩沖液來(lái)替換。該研究進(jìn)行兩次。錄果左氧氟沙星雙羥萘酸鹽的溶解特征語(yǔ)如圖35所示?？梢钥吹?，左氧氟沙星雙羥萘酸鹽在2至10分鐘的初期階段的溶解速率比10至60分鐘所看到的溶解速率快。當(dāng)將左氧氟沙星雙羥萘酸鹽加入到溶解介質(zhì)中時(shí)，其被分散為細(xì)粉末，來(lái)自這些細(xì)顆粒的溶解較快，約0.146mg/min(圖36)。該粉末隨時(shí)間而聚集并移動(dòng)到由攪拌漿產(chǎn)生的旋渦內(nèi)，由此將溶解速率降低至0.0331mg/min(圖37)。i歲戚沙f硬^8^^豸^l^才法夢(mèng)在37。C下，將25mg左氧氟沙星^J旨酸鹽懸浮在含有500ml的pH7.4的三羥曱基氨基曱烷緩沖液的溶解浴中，并且通過攪拌漿以100rpm的速度旋轉(zhuǎn)。在周期時(shí)間間隔(2分鐘、5分鐘、IO分鐘、15分鐘、20分鐘、25分鐘、30分鐘、45分鐘、60分鐘、120分鐘、240分鐘、1320分鐘和1440分鐘)取出5ml的樣品并用相同體積的純緩沖液來(lái)替換。潛來(lái)左氧氟沙星石更脂酸鹽的溶解特征譜如圖38所示?？梢钥吹剑笱醴承怯仓猁}在2至IO分鐘的初期階段的溶解速率為0.499mg/min(圖39),其比10至30分鐘所看到的溶解速率快(0.161mg/min)(圖40)。左氧氟沙星和所述鹽的溶解隨數(shù)量進(jìn)行，以使得溶解的溶質(zhì)在溶解浴中的濃度不超過其飽和溶解度的10%。在力圖維持漏槽條件(sinkconditions)下完成該溶解。暫且不談左氧氟沙星的這些及其它鹽形式以及共沉淀的溶解速率，這些AUC形狀增加形式的左氧氟沙星、吉米沙星和其它氟查諾酮抗生素最適于納米顆粒懸浮液(溶解度<100ug/ml,溶解速率慢)或微米大小的干粉(溶解度>100ug/ml，溶解速率比納米懸浮液最佳的溶解速率快)。通過使用噴射技術(shù)、超聲技術(shù)或振動(dòng)篩技術(shù)進(jìn)行霧化，可將該納米顆粒懸浮液進(jìn)行給藥，而使用主動(dòng)性或被動(dòng)性干粉吸入器可將干粉制劑進(jìn)行給藥。實(shí)施例11—左氧氟沙星固體脂質(zhì)納米顆粒本研究的目的在于制備左氧氟沙星的固體脂質(zhì)納米顆粒以通過降低溶解度和溶解來(lái)獲得AUC形狀增加性質(zhì)。在使用納米顆粒懸浮液或干粉吸入制劑進(jìn)行肺部給藥后，這些益處可增強(qiáng)左氧氟沙星的藥效特性。使這些制劑最優(yōu)化以延長(zhǎng)左氧氟沙星從降低了溶解度的鹽形式中釋放。這些特性也可以被引入到其它氟喹諾酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、諾氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普盧利沙星和帕珠沙星。正在進(jìn)行研究來(lái)表征多種脂質(zhì)納米顆粒形式的吉米沙星，以便進(jìn)行味道掩蔽、AUC形狀增加、納米顆粒懸浮液和干粉吸入給藥。目前正在研究的用于固體脂質(zhì)顆粒的其它方法包括噴霧干燥和原位微粉化技術(shù)。處方設(shè)計(jì)研究在不同的相應(yīng)的pH值下，測(cè)定每一化合物在l-辛醇中(包括左氧氟沙星鹽和金屬陽(yáng)離子配合物)的分配。也可以評(píng)估作為時(shí)間函數(shù)的分配以測(cè)定左氧氟沙星是否發(fā)生解離(來(lái)自鹽和配合物)，以及在鹽的情況中，還測(cè)定脂肪酸組分的選擇性分配是否隨時(shí)間發(fā)生。對(duì)具有顯著分配的化合物(logP〉2.0)評(píng)估其在多種脂質(zhì)熔體中的溶解度。此外，還研究了親脂性的氟喹諾酮(如果可得到)的分配，并且評(píng)估其在不同脂質(zhì)熔體中的溶解度。選擇藥物在其中充分溶解的脂質(zhì)以配制固體脂質(zhì)納米顆粒。獲得藥物在固體脂質(zhì)納米顆粒中的充分負(fù)荷容量的先決條件是藥物在脂質(zhì)熔體中的高溶解度。固體脂質(zhì)納米顆粒的配制固體脂質(zhì)納米顆粒的配制通常涉及將藥物溶解在脂質(zhì)熔體中，然后將含有藥物的熔體分散在熱的表面活性劑水溶液中。使用Microfluidizer將粗分散體均質(zhì)化以獲得納米乳液。將該納米乳液冷卻至室溫會(huì)使脂質(zhì)重新凝固，導(dǎo)致固體脂質(zhì)納米顆粒的形成。對(duì)配方參數(shù)進(jìn)行優(yōu)化(脂質(zhì)基質(zhì)的類型、表面活性劑濃度和生產(chǎn)參數(shù))以實(shí)現(xiàn)延長(zhǎng)的藥物輸送。固體脂質(zhì)納米顆粒的表征使用動(dòng)態(tài)光散射儀表征納米顆粒的粒徑和f電位，同時(shí)使用激光衍射來(lái)檢測(cè)大的微米顆粒。—旦完成合成，實(shí)施差示掃描量熱分析以研究脂質(zhì)的外形方面引起的任何可能的改變。使用適合的方法學(xué)進(jìn)行體內(nèi)藥物釋放試-驗(yàn)。實(shí)施例IO—左氣氟沙星金屬離子配合物本研究的目的在于制備各種螯合鹽形式的左氧氟沙星，以通過改變?nèi)芙舛?、溶解?或生物利用度獲得味道掩蔽特性、AUC形狀增加性質(zhì)。在使用納米顆粒懸浮液、干粉吸入法或簡(jiǎn)單液體制劑進(jìn)行肺部給藥后，這些益處可增強(qiáng)左氧氟沙星的藥效特性。使這些制劑最優(yōu)化以從具有改變的溶解度、或緩慢釋放或低生物利用度的螯合物中產(chǎn)生左氧氟沙星的AUC形狀增加制劑。這些性質(zhì)也可以被引入到其它氟查諾酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、諾氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普盧利沙星和帕珠沙星。正在進(jìn)行研究來(lái)表征各種螯合形式的吉米沙星，以便用于味道掩蔽、AUC形狀增加、納米懸浮液和干粉吸入給藥。左氯氟沙星-金屬離子配合物的制備將左氧氟沙星與特定陽(yáng)離子的鹽的混合物溶解在去離子水中并用氫氧化鈉滴定。將滴定曲線與單獨(dú)使用左氧氟沙星所獲得曲線進(jìn)行比較，以評(píng)定左氧氟沙星-金屬配合物的形成，如AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理藥學(xué))(第四版)(第261-263頁(yè))中所述。然后評(píng)價(jià)各種金屬陽(yáng)離子(例如Ca2+、Mg"等)的鹽以確定用于后續(xù)評(píng)價(jià)的合適的備選物。還評(píng)價(jià)了陽(yáng)離子和左氧氟沙星的不同摩爾比。忠合敎的辦備用所選定的金屬鹽的水溶液滴定左氧氟沙星溶液。在恒定pH下完成滴定。通過包括滴定法、熒光分光光度法、溶解度等在內(nèi)的可適用的不同方法監(jiān)測(cè)配合物的形成。配位反應(yīng)的終點(diǎn)取決于所采用的方法。左氣氟沙星配合物的表征使用適合的方法學(xué)表征左氧氟沙星-金屬陽(yáng)離子配合物的化學(xué)計(jì)量、形成常數(shù)和解離過程動(dòng)力學(xué)。目的用金屬陽(yáng)離子(二價(jià)和三價(jià))來(lái)配制并表征左氧氟沙星配合物。私炎^"^好評(píng)定初步研究表明，左氧氟沙星與金屬陽(yáng)離子形成可溶性配合物。因此，通過沉淀來(lái)評(píng)估配位過程是不可能的。所嘗試的其它方法描述如下。諒定法該方法基于左氧氟沙星的羧酸部分參與了與特定金屬陽(yáng)離子形成配合物，以及配位作用導(dǎo)致質(zhì)子從左氧氟沙星中釋放的假設(shè)。因此，釋放的質(zhì)子濃度與配位作用的程度(取決于結(jié)合常數(shù))和配合物的化學(xué)計(jì)量成比例(AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理藥學(xué))第四版；第261-263頁(yè))。在金屬陽(yáng)離子的鹽(等摩爾)存在或不存在下，用6NNaOH滴定約0.35毫摩爾的左氧氟沙星(在16mL去離子水中)。用NaOH滴定前，用6NHCl將左氧氟沙星溶液酸化至pH值小于2.0。所^使用的金屬陽(yáng)離子的鹽包括氯化鈣、氯化鎂、氯化亞鐵、氯化鋅、硫酸鋁和氯化鋁。錄果如圖41所示，與單獨(dú)使用左氧氟沙星得到的滴定曲線相比，在金屬陽(yáng)離子存在下進(jìn)行的滴定導(dǎo)致滴定曲線的正位移，表明在金屬陽(yáng)離子存在下需要額外的NaOH(滴定劑)以獲得溶液的特定pH。滴定曲線中任何點(diǎn)的位移大小表示由于配位作用釋放的質(zhì)子摩爾數(shù)，從而表示配位的左氧氟沙星的摩爾數(shù)。配位作用(結(jié)合和/或化學(xué)計(jì)量)的程度似乎按照Ca2+<Mg2+<Zn2+=Fe2+<A產(chǎn)的順序增加，其能夠與現(xiàn)有的文獻(xiàn)合理地相一致?！?04601注意:從所述文獻(xiàn)中應(yīng)注意，氯化鋁和石危酸鋁具有類似酸的性質(zhì)并降低了水溶液的pH。因此，用AlCl3和Al2(S04)3獲得的滴定曲線可能無(wú)法提供關(guān)于與左氧氟沙星的配位作用方面的結(jié)論性信息。歡諒定在該方法中，用給定的金屬陽(yáng)離子溶液滴定左氧氟沙星溶液以觀察大概由于配位作用釋放出質(zhì)子所造成的pH下降。在該滴定后加入NaOH以返回至左氧氟沙星溶液的初始pH(在加入陽(yáng)離子溶液以前)。這能夠確定在給定pH下左氧氟沙星的配位形式的部分。使約1.55至1.72毫摩爾的左氧氟沙星溶解在去離子水中，并用6NHC1將得到的溶液酸化至所期望的初始pH。用已知體積的給定金屬陽(yáng)離子(Ca2、Mg2+、Fe"和Zn")的濃縮溶液滴定該酸化的左氧氟沙星溶液。通過加入6NNaOH中和變4匕了的pH(中和至初始pH),記錄所加入的NaOH體積。在加入金屬陽(yáng)離子溶液后，繼續(xù)用NaOH中和直至進(jìn)一步加入的金屬陽(yáng)離子溶液無(wú)法導(dǎo)致左氧氟沙星溶液的pH變化，表明了配位作用的終點(diǎn)。將加入的金屬陽(yáng)離子的累積量對(duì)中和pH變化所需要的NaOH的累積量作圖(圖42-45)。錄^從圖42-45中外推曲線的平坦區(qū)以獲得中和因配位作用造成的pH變化所需要的NaOH總量。這些值也表示配位形式的左氧氟沙星的量(假設(shè)左氧氟沙星的配位作用導(dǎo)致等摩爾的質(zhì)子釋》文)。以配位形式與Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn"配位的左氧氟沙星的量分別為0.8毫摩爾、1.0毫摩爾、1.3毫摩爾和1.1毫摩爾。這些表示對(duì)Ca2+、Mg2+、Fe2+和Zn2+的配位作用分別為46.5%、64.5%、77.8%和64.5%。應(yīng)當(dāng)注意，配位作用的％取決于左氧氟沙星的總濃度。按照以下所述確定左氧氟沙星與金屬陽(yáng)離子的配合物的配位作用的結(jié)合常數(shù)和化學(xué)計(jì)量M+nA<Z^>MAn其中M、A和MAn分別表示金屬陽(yáng)離子、左氧氟沙星和所述配合物。Kb為平衡結(jié)合常數(shù)。上述反應(yīng)假設(shè)'n，摩爾的左氧氟沙星與一摩爾的金屬反應(yīng)，產(chǎn)生一摩爾的配合物。&=[MAn]/{[M][A]n}(單位M.n).......方程1[MAn]是所形成的配合物的濃度[M]和[A]分別是未結(jié)合的金屬和未結(jié)合的左氧氟沙星的濃度。重新整理方程1，[MAn]/[A]n=&*[M]........方程2[A]=[A]總量-[A]結(jié)合t=[A]總量-[NaOH]用量[M]=[M]總量-[M]結(jié)合量=[M]總量-[NaOH]用量/n[MAn]=[A]結(jié)合量/n=[NaOH]用量/n「004651注意:[NaOH]用量是在任意給定點(diǎn)時(shí)，用于中和由加入金屬陽(yáng)離子造成的pH變化(推測(cè)由于配位作用造成)的氫氧化鈉濃度。對(duì)方程2進(jìn)行^畛改以獲得，[A]結(jié)合量/[A]n=ilS3*[M]--------方程3從方程3中推斷，[M]對(duì)[A]結(jié)合量/[A]n的圖在下列條件下會(huì)產(chǎn)生直線，斜率為n^b,n=1，對(duì)應(yīng)1:1的配合物n=2，對(duì)應(yīng)2:1的配合物n=3，對(duì)應(yīng)3:1的配合物等下圖46至49中所顯示的分別是對(duì)于Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn2+的這些圖。如圖46至49所示，當(dāng)n=2(，tfCa2+，11=2產(chǎn)生比11=1更好的擬合)時(shí)，對(duì)于每一被評(píng)估的陽(yáng)離子，[A]結(jié)合量/[A]n對(duì)n^Z)*[M]的圖呈線性。這些結(jié)果表明，用2摩爾藥物每摩爾陽(yáng)離子(2:1)的化學(xué)劑量形成左氧氟沙星和Ca"、Mg2+、Fe"和Zn"的配合物。使用n=2，從各自線性圖的斜率可確定上述配合物的結(jié)合常數(shù)。表示為log(Kb)的2:1配合物的結(jié)合常數(shù)如下所示Ca2+=2.75、Mg2+=3.69、Zn2+=4.44、Fe2+=4.54。溶艘本方法考慮用相對(duì)簡(jiǎn)單的方法來(lái)確定配位作用的化學(xué)計(jì)量。該方法涉及在存在濃度增加的配合劑(給定的金屬陽(yáng)離子)的情況下，對(duì)藥物(左氧氟沙星)的溶解度進(jìn)行評(píng)估。由于配位作用，預(yù)期藥物的總?cè)芙舛?配位的和未配位的)呈線性增加，并到達(dá)對(duì)應(yīng)于藥物和所述配合物兩者的飽和溶解度的平臺(tái)。從這類溶解度曲線確定化學(xué)計(jì)量已在別處詳細(xì)解釋(AlfredMartin的PhysicalPharmacy(物理藥學(xué))第四版，第頁(yè))。使用渦漩式攪拌機(jī)(vortexmixer),在存在濃度增加的MgCl2情況下，將過量的左氧氟沙星(量被記錄)和25mMMES緩沖液(pH5.99)—同攪拌。然后將樣品過濾，將濾液適當(dāng)稀釋并通過分光光度法進(jìn)行分析以確定左氧氟沙星濃度(圖50)。錄果如圖50所示，左氧氟沙星的溶解度確實(shí)隨著MgCl2濃度的增加而增加。然而，超過平臺(tái)溶解度(約650mM左氧氟沙星)，觀察到溶解度進(jìn)一步增加，其與預(yù)期的圖形不一致。這歸因于離子強(qiáng)度對(duì)左氧氟沙星溶解度的影響。應(yīng)特別注意，雖然所有溶液的最終pH是恒定的，雖然其大于5.99(最終pH約7.0)。隨后，在恒定的離子強(qiáng)度為約l.OM(用NaCl調(diào)節(jié))下，并使用提高溶液緩沖能力的0.5M的MES緩沖液(pH5.99)，重復(fù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(圖51)。炎^為、^義產(chǎn)法基于現(xiàn)有文獻(xiàn)證據(jù)顯示配位過程與氟喹諾酮熒光特性相關(guān)，采用該方法評(píng)估左氧氟沙星配位作用。在存在不同濃度的給定金屬陽(yáng)離子的情況下，通過監(jiān)測(cè)左氧氟沙星的熒光發(fā)射的變化，可能確定配位作用的結(jié)合常數(shù)和化學(xué)計(jì)量。在分別為298nm和498nm的激發(fā)波長(zhǎng)和發(fā)射波長(zhǎng)下，分別評(píng)估左氧氟沙星的熒光發(fā)射。在兩個(gè)不同pH值下，即5.0(乙酸鹽)和9.0(組氨酸)，進(jìn)行研究。分析一系列溶液的因左氧氟沙星而產(chǎn)生的熒光發(fā)射，在所述溶液中含有恒定的左氧氟沙星濃度，但是給定的陽(yáng)離子的濃度增加。所研究的金屬鹽包括CaCl2、MgCl2、FeCl2、ZnCl2和A12(S04)3。潛^如表34所示，僅對(duì)于Fe"和Zn2+，獲得顯著數(shù)據(jù)被。對(duì)于其余的陽(yáng)離子，左氧氟沙星和陽(yáng)離子的相對(duì)濃度需要進(jìn)一步被優(yōu)化以觀察到左氧氟沙星熒光的具體變化趨勢(shì)。Fe"和Zn"濃度的增加對(duì)左氧氟沙星熒光發(fā)射的影響分別如圖52和53所示。如上所述，F(xiàn)e"和Zn"表現(xiàn)出均與左氧氟沙星形成2:1的配合物；然而，它們對(duì)左氧氟沙星熒光性的影響不相似(圖52和53)。關(guān)于其的確切理由在這點(diǎn)上并不清楚。表34.陽(yáng)離子存在下的左氧氟沙星的熒光特征<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>左氣氟沙星配合物的樣品體內(nèi)評(píng)估左氧氟沙星配合物的七個(gè)樣品的效能和藥物動(dòng)力學(xué)。被測(cè)樣品的詳細(xì)資料如下表35所示。表35.左氣氟沙星配合物的摩爾比<table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>結(jié)論和后續(xù)步驟從我們的雙滴定研究得到的結(jié)論表明，左氧氟沙星與所有的二價(jià)金屬陽(yáng)離子形成2:1配合物。與Ca2+、Mg2+、Fe"和Zn"的配位作用的結(jié)合常數(shù)(logKb)分別為2.75、3.69、4.44和4.54。實(shí)施例ll一使用有機(jī)酸的左氣氟沙星和吉米沙星制劑^發(fā)才法夢(mèng)通過使50mg或100mg的左氧氟沙星堿溶解在15ml至20ml的水中制備左氧氟沙星溶液。左氧氟沙星溶液在水中的初始pH為約7.3。用在水中配制的約10%的酸溶液調(diào)節(jié)溶液的pH。使用下列的酸調(diào)節(jié)左氧氟沙星溶液的pH:乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸和丙酸。在將溶液的體積補(bǔ)充至約90%的最終體積后，測(cè)定溶液的重量克分子滲透壓濃度并用在水中配制的約20%的氯化鈉溶液將該重量克分子滲透壓濃度調(diào)節(jié)至300mOsm/kg。在調(diào)節(jié)pH和重量克分子滲透壓濃度后，用水將溶液的體積補(bǔ)充至約25ml并測(cè)定其表面張力。補(bǔ)充體積后，測(cè)定pH和重量克分子滲透壓濃度并將其記錄在表36中(將稱重的精確量的左氧氟沙星、調(diào)節(jié)pH所需要的酸、調(diào)節(jié)重量克分子滲透壓濃度的氯化鈉和溶液的最終體積列在表36中)。通過HPLC測(cè)定左氧氟沙星在溶液中的含量。結(jié)果關(guān)于使用有機(jī)酸的左氧氟沙星制劑的詳細(xì)資料如表36所示。HPLC的結(jié)果如表37所示。當(dāng)使用酒石酸調(diào)節(jié)100mg/ml左氧氟沙星溶液的pH時(shí)，形成沉淀。注意再次制備使用乙酸、檸檬酸和抗壞血酸的溶液用于HPLC分析，因此表36和表37中這些溶液的理論濃度不同。使用有機(jī)堿的吉米沙星制劑實(shí)^^才法學(xué)養(yǎng)潛果使用抗壞血酸鈉的吉米沙星制劑將50.30mg的曱石黃酸吉米沙星(相當(dāng)于40.37mg的吉米沙星)加入到1.5ml的水中。得到的溶液是渾濁的。通過0.45微米的過濾器將其過濾。過濾后獲得1.3ml的溶液，其pH為4.28。使用400的在水中配制的約10%抗壞血酸鈉溶液(調(diào)節(jié)pH所需要的堿量=0.04g)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.48。該溶液的重量克分子滲透壓濃度為308mOsm/kg,因此氯化鈉未,皮用于調(diào)節(jié)重量克分子滲透壓濃度。溶液的最終體積為1.7ml。*吉米沙星在該制劑中的理論濃度為20.59mg/ml。<table>tableseeoriginaldocumentpage144</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage145</column></row><table>表37.左氣氟沙星在制劑中的理論濃度和測(cè)定濃度<table>tableseeoriginaldocumentpage146</column></row><table>注意再次制備使用乙酸、檸檬酸和抗壞血酸的溶液用于HPLC分析，因此表36和表37中這些溶液的理論濃度不同。炎^乾/^^^賴浙將50.05mg曱磺酸吉米沙星(相當(dāng)于40.17mg的吉米沙星)加入到1.8ml水中。得到的溶液是渾濁的。通過0.45微米的過濾器將其過濾。過濾后獲得1.52ml溶液，其pH為4.21。使用180pL的在水中制備的20%乳酸鈉溶液(調(diào)節(jié)pH所需要的堿量=0.036g)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.42。該溶液的重量克分子滲透壓濃度為478mOsm/kg。所述溶液的最終體積為1.7ml。吉米沙星在該制劑中的理論濃度為19.95mg/ml。炎^乙磁韻^才^^'i賴身將50.47mg曱石黃酸吉米沙星(相當(dāng)于40.50mg的吉米沙星)加入到2.0ml水中。得到的溶液是渾濁的。通過0.45微米的過濾器將其過濾。過濾后獲得1.77ml溶液，其pH為4.40。使用50的在水中制備的10。/。乙酸鈉溶液(調(diào)節(jié)pH所需要的堿量=0.005g)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.40。該溶液的重量克分子滲透壓濃度為192mOsm/kg。使用28的在水中制備的20%氯化鈉溶液將該溶液的重量克分子滲透壓濃度調(diào)節(jié)至295mOsm/kg。炎^丙^^時(shí)#末,i賴浙將50.00mg的曱磺酸吉米沙星(相當(dāng)于40.13mg的吉米沙星)加入到1.9ml水中。得到的溶液是渾濁的。通過0.45微米的過濾器將其過濾。過濾后獲得1.39ml的溶液，其pH為4.32。使用30pL的在水中制備的20%丙酸鈉溶液(調(diào)節(jié)pH所需要的堿量=0.006g)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.50。該溶液的重量克分子滲透壓濃度為183mOsm/kg。使用25pL的在水中制備的22%氯化鈉溶液將該溶液的重量克分子滲透壓濃度調(diào)節(jié)至296mOsm/kg。重新制備所述溶液，使其重量克分子滲透壓濃度調(diào)節(jié)至237mOsm/Kg。炎^《，謙磁鉤的，f賴浙將49.92mg曱磺酸吉米沙星(相當(dāng)于40.06mg吉米沙星)加入到1.9ml水中。得到的溶液是渾濁的。通過0.45微米的過濾器將其過濾。過濾后獲得1.63ml的溶液，其pH為4.20。使用15pL的在水中制備的20%檸檬酸鈉溶液(調(diào)節(jié)pH所需要的堿量=0.003g)將該溶液的pH調(diào)節(jié)至5.39。實(shí)施例12—左氧氟沙星的微球本研究的目的在于制備多種微球形式的左氧氟沙星，其通過降低溶解度和/或溶解可以獲得味道掩蔽特性和AUC性狀增加特性。在使用納米顆粒懸浮液或干粉吸入法進(jìn)行肺部給藥后，這些益處可增強(qiáng)左氧氟沙星的藥效學(xué)特性?？蓪⑦@些制劑最優(yōu)化以延長(zhǎng)左氧氟沙星從降低了溶解度或溶解作用的形式中釋放。這些特性還可以被引入到其它氟喹諾酮抗生素中，包括但不限于吉米沙星、加替沙星、諾氟沙星、妥舒沙星、西他沙星、沙拉沙星、普盧利沙星和帕J朱沙星。正在進(jìn)行研究來(lái)表征微球吉米沙星，以便用于味道掩蔽、AUC形狀增加、納米顆粒懸浮液和干粉吸入給藥。目前正在研究的用于干粉給藥的其它方法包括噴霧干燥和原位微粉化技術(shù)。左氣氟沙星的處方設(shè)計(jì)進(jìn)行處方設(shè)計(jì)研究以確定左氧氟沙星和聚合物在各種溶劑中的溶解度，預(yù)計(jì)在處理過程中使用該溶劑。微球藉務(wù)噴霧干燥技術(shù)正用于配制負(fù)載有左氧氟沙星的聚合物微粒。微球的配制通常涉及將藥物和聚合物溶解在合適的溶劑中。使用蒸發(fā)溶劑的噴霧干燥器將所述溶液噴霧干燥，從而將藥物截留在聚合物基質(zhì)中。對(duì)配方參數(shù)(藥物聚合物的比例、聚合物溶液濃度和生產(chǎn)參數(shù))進(jìn)行最優(yōu)化，以實(shí)現(xiàn)所期望的微粒大小、最佳藥物負(fù)載量和體內(nèi)藥物釋放。凝輛襲在使用SEM來(lái)表征微粒的形態(tài)學(xué)，同時(shí)顯微鏡或合適的技術(shù)(激光衍射)估計(jì)其粒徑。通過將藥物從孩i球中提取到在合適的溶劑內(nèi)，測(cè)定藥物負(fù)載量并用UV/HPLC分析所述提取物。使用USP溶出度儀進(jìn)行藥物從微球中的釋》文。實(shí)施例13—大鼠中的吸入毒物學(xué)在氣溶膠化的左氧氟沙星對(duì)雄性和雌性的Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行4天的非GLP漸增劑量研究中，第一天內(nèi)將25mg/ml的左氧氟沙星溶液給藥l小時(shí)，以及在第2至4天，每天將50mg/ml的左氧氟沙星溶液給藥2小時(shí)。在治療期間，經(jīng)觀察，未出現(xiàn)毒性的臨床體征。最后劑量給藥后24小時(shí)，驗(yàn)尸未顯示任何發(fā)現(xiàn)。在氣溶膠化的左氧氟沙星對(duì)雄性和雌性的Sprague-Dawley大鼠進(jìn)行GLP研究中，在4天中，使用鼻式氣溶膠劑輸送裝置(nose-onlyaerosoldeliverydevice),每天a尋6.92mg/kg/天的平均劑量的氣溶膠化的左氧氟沙星對(duì)雄鼠進(jìn)行給藥，將10.04mg/kg/天的平均劑量的氣溶膠化的左氧氟沙星對(duì)雌鼠進(jìn)行給藥。在研究期間，對(duì)雄鼠和雌鼠的總暴露量分別為29mg/kg和42mg/kg。每天將每一劑量輸送2小時(shí)?；谧笱醴承堑淖畲笕芙舛冗x擇用于該研究的劑量，該劑量能夠在裝置中被給藥2小時(shí)。在4天的治療過程中，經(jīng)觀察，未出現(xiàn)毒性的臨床體征，所有動(dòng)物均存活。最后劑量給藥后，動(dòng)物的驗(yàn)尸未顯示任何發(fā)現(xiàn)。在Sprague-Dawley大鼠的28天GLP研究中，動(dòng)物被隨機(jī)施以3種劑量水平的氣溶膠化的左氧氟沙星或鹽水。在最后劑量給藥后的14天恢復(fù)期間，還對(duì)使用介質(zhì)對(duì)照和最高劑量的另外的恢復(fù)組進(jìn)行處理并觀察。對(duì)于雄性大鼠，平均氣溶膠化的左氧氟沙星的劑量為1.49、3.63和7.29mg/kg/天，以及對(duì)于雌性大鼠，平均氣溶膠化的左氧氟沙星的劑量為2.20、5.35和11.01mg/kg/天。對(duì)于雄鼠，28天治療期間的總暴露量為41.7mg/kg至204.1mg/kg，對(duì)于雌鼠，28天治療期間的總暴露量為61.6mg/kg至308.3mg/kg。每一劑量每天輸送2小時(shí)。在28天的治療期間，經(jīng)觀察，未出現(xiàn)與劑量相關(guān)的毒性的臨床體征，所有動(dòng)物均存活。最后劑量給藥后的驗(yàn)尸顯示，劑量與喉部的鱗狀細(xì)胞增生有關(guān)，在14天的恢復(fù)期間，該喉部鱗狀細(xì)胞增生的嚴(yán)重性下降。權(quán)利要求1.藥物組合物，包含治療有效量氟喹諾酮，所述氟喹諾酮被濃縮用于在峰期間輸送以減輕或預(yù)防微生物感染。2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮是重量克分子滲透壓濃度大于150mOsmol/kg的溶液。3.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮的濃度大于35mg/ml。4.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述滲透離子濃度為約40mM至約200mM。6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述滲透離子濃度為約50mM至約150mM。7.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述滲透離子為氯化物或溴〗匕物。8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮溶液的pH為約4.5至約7.5。9.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮溶液的pH為約5至約6.5。10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮溶液的pH為約5.5至約6.5。11.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。12.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg。13.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約350mOsmol/kg至約750mOsmol/kg。14.如4又利要求2所述的藥物組合物，還包含掩p未劑。15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述掩味劑包含檸檬酸鹽或抗壞血酸鹽。16.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述掩味劑包含甜味劑。17.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述甜味劑為天冬甜素或三氯蔗糖。18.如權(quán)利要求16所述的藥物組合物，其中所述甜味劑為單糖或二糖。19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述掩味劑為乳糖、蔗糖或右旋糖。20.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其中所述掩味劑為二價(jià)陽(yáng)離子。21.如權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其中所述二價(jià)陽(yáng)離子為鈣或鎂。22.如權(quán)利要求14至21中任一權(quán)利要求所述的組合物，其中所述掩味劑與所述氟喹諾酮溶液被分開包裝。23.如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，還包含粘液溶解劑。24.如權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其被裝入無(wú)菌的、單獨(dú)使用的容器中，所述容器包含約1ml至約5ml的所述氟喹諾酮溶液。25.如權(quán)利要求1至24中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其中所述氟喹諾酮為左氧氟沙星或氧氟沙星。26.無(wú)菌的、單獨(dú)使用的容器，包含約lml至約5ml的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液和二^f介陽(yáng)離子，所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的濃度為大于約35mg/ml。27.如權(quán)利要求26所述的容器，其中所述二價(jià)陽(yáng)離子為鎂或鈣。28.如權(quán)利要求26所述的容器，其中所述濃度為大于約40mg/ml。29.如權(quán)利要求26所述的容器，其中所述濃度為大于約50mg/ml。30.如權(quán)利要求26所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。31.如權(quán)利要求30所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的滲透離子濃度為約40mM至約200mM。32.如權(quán)利要求30所述的容器，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的滲透離子濃度為約50mM至約150mM。33.如權(quán)利要求30所述的容器，其中所述滲透離子為氯化物或溴化物。34.如權(quán)利要求26所述的容器，還包括掩味劑。35.如權(quán)利要求34所述的容器，其中所述掩味劑為乳糖、蔗糖、右旋糖、天冬甜素、三氯蔗糖、抗壞血酸鹽或檸檬酸鹽。36.藥物組合物，包含左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液以及掩p未劑，其中所述溶液的重量克分子滲透壓濃度大于約150mOsmol/kg且pH為約5.5至約7.0。37.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。38.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述滲透離子濃度為約40mM至約200mM。39.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述滲透離子濃度為約50mM至約150mM。40.如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中所述滲透離子為氯化物或溴化物。41.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。42.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約250mOsmol/kg至約1050mOsmol/kg。43.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約350mOsmol/kg至約750mOsmol/kg。44.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述掩味劑包含檸檬酸鹽或抗壞血酸鹽。45.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述掩味劑包含甜味劑。46.如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述甜味劑為天冬甜素或三氯蔗糖。47.如權(quán)利要求45所述的藥物組合物，其中所述甜味劑為單糖或二糖。48.如權(quán)利要求47所述的藥物組合物，其中所述掩味劑為乳糖、蔗糖或右旋糖。49.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述掩味劑為二價(jià)陽(yáng)離子。50.如權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述二價(jià)陽(yáng)離子為鎂或鈣。51.如纟又利要求36所述的藥物組合物，還包含粘液溶解劑。52.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，還包含另一種適于吸入的抗微生物劑。53.如權(quán)利要求36所述的藥物組合物，其中所述掩味劑與所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液#皮分開包裝。54.治療組合物，包含權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物和藥物可接受的賦形劑。55.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療嚢性纖維化的藥物中的用途。56.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療脊推動(dòng)物的肺部感染的藥物中的用途。57.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于預(yù)防脊推動(dòng)物的肺部感染的藥物中的用途。58.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于減緩對(duì)抗生素的耐藥性發(fā)展的藥物中的用途。59.權(quán)利要求1至23中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備治療由一種或多種下列細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途銅綠假單胞菌、熒光假單胞菌、食酸假單胞菌、產(chǎn)堿假單胞菌、惡臭假單胞菌、嗜麥芽窄食單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、嗜水氣單胞菌、大腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌、鼠傷寒沙門氏菌、傷寒沙門氏菌、副傷寒沙門氏菌、腸炎沙門氏菌、志賀痢疾桿菌、弗氏志賀氏菌、宋內(nèi)志賀菌、陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、肺炎克雷白桿菌、奧克西托克雷白桿菌、粘質(zhì)沙雷氏菌、土拉弗朗西斯菌、摩氏摩根菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌、斯氏普羅威登斯菌、醋酸鈣不動(dòng)桿菌、溶血不動(dòng)桿菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、鼠疫耶爾森菌、假結(jié)核耶爾森氏菌、中間型耶爾森氏菌、百日咳桿菌、副百日咳博德特氏桿菌、支氣管敗血性博德特氏菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌、副溶血嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、多殺巴斯德氏菌、溶血性巴斯德菌、卡他布蘭漢氏菌、幽門螺旋桿菌、胚胎彎曲菌、空腸彎曲桿菌、結(jié)腸彎曲桿菌、博氏疏螺旋體、霍亂弧菌、副溶血性弧菌、嗜肺軍團(tuán)桿菌、單核細(xì)胞增多性李斯特菌、淋病雙球菌、腦膜炎奈瑟氏菌、金氏菌屬、莫拉氏菌屬、陰道加德納菌、脆弱類桿菌、吉氏類桿菌、3452A同源群類桿菌、普通類桿菌、卵形類桿菌、多形類桿菌、單形類桿菌、埃氏類桿菌和內(nèi)臟類桿菌。60.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由革蘭氏陰性厭氧菌引起的感染的藥物中的用途。61.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由一種或多種下列細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途脆弱類桿菌、吉氏類桿菌、3452A同源群類桿菌、普通類桿菌、卵形類桿菌、多形類桿菌、單形類桿菌、埃氏類桿菌和內(nèi)臟類桿菌。62.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由革蘭氏陽(yáng)性菌引起的感染的藥物中的用途。63.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由一種或多種選自如下的細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途白喉棒狀桿菌、潰瘍棒狀桿菌、肺炎鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、化膿性鏈球菌、米勒氏鏈球菌；G群鏈球菌；C/F群鏈球菌；糞腸球菌、屎腸球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、中間葡萄球菌、豬葡萄^求菌豬亞種、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌和解糖葡萄j求菌。64.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由革蘭氏陽(yáng)性厭氧菌引起的感染的藥物中的用途。65.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由一種或多種選自如下的細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途艱難梭狀芽胞桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、破傷風(fēng)梭菌和肉毒梭狀芽胞桿菌。66.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由耐酸菌引起的感染的藥物中的用途。67.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由一種或多種選自如下的細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、胞內(nèi)分枝桿菌和麻風(fēng)分枝桿菌。68.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由非典型細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途。69.權(quán)利要求1至25或36至53中任一權(quán)利要求所述的藥物組合物在制備用于治療由一種或多種選自肺炎衣原體和肺炎支原體的細(xì)菌引起的感染的藥物中的用途。70.如權(quán)利要求55至69中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述藥物為氣溶膠劑。71.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述氣溶膠劑包含平均空氣動(dòng)力學(xué)直徑為約2微米至約5微米的顆粒。72.如權(quán)利要求70所述的用途，其中所述氣溶膠劑的平均粒徑為約2微米至約5微米的體積平均直徑，以及粒徑幾何標(biāo)準(zhǔn)差小于或等于約2微米。73.試劑盒，包括無(wú)菌容器中含有包含左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的藥物組合物，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的重量克分子滲透壓濃度大于約150mOsmol/kg，以及霧化器，所述霧化器適于將所述濃縮的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液氣溶膠化以便通過口服吸入輸送至下呼吸道。74.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的濃度大于約35mg/ml。75.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的濃度大于約40mg/ml。76.如權(quán)利要求75所述的試劑盒，其中所述濃度大于約50mg/ml。77.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述濃縮的左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的滲透離子濃度為約30mM至約300mM。78.如權(quán)利要求77所述的試劑盒，其中所述滲透離子為氯化物或溴化物。79.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH為約4.5至約7.5。80.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH為約5至約6.5。81.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述左氧氟沙星溶液或氧氟沙星溶液的pH為約5.5至約6.5。82.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，還包含粘液溶解劑。83.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述重量克分子滲透壓濃度為約200mOsmol/kg至約1250mOsmol/kg。84.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，還包含掩味劑。85.如權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中所述掩味劑包含檸檬酸鹽或抗壞血酸鹽。86.如權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中所述掩味劑包含甜味劑。87.如權(quán)利要求86所述的試劑盒，其中所述甜味劑為天冬甜素或三氯蔗糖。88.如權(quán)利要求86所述的試劑盒，其中所述甜味劑為單糖或二糖。89.如權(quán)利要求88所述的試劑盒，其中所述掩味劑為乳糖、蔗糖或葡萄糖。90.如權(quán)利要求84所述的試劑盒，其中所述掩味劑為二價(jià)陽(yáng)離子。91.如權(quán)利要求90所述的試劑盒，其中所述二價(jià)陽(yáng)離子為4丐或鎂。92.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述霧化器通過超聲波霧化起作用。93.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中所述霧化器通過液力霧化起作用。94.如權(quán)利要求73所述的試劑盒，其中霧化器包括振動(dòng)篩。95.藥物組合物，包含干粉形式的適于使用干粉吸入器吸入的氟會(huì)諾酮。96.如權(quán)利要求95所述的組合物，其中所述氟喹諾酮為左氧氟沙星。97.藥物組合物，包含氟喹諾酮的可溶性配合物。98.如權(quán)利要求97所述的組合物，其中所述氟喹諾酮為左氧氟沙星。99.藥物組合物，包含吉米沙星溶液和掩味劑。100.如權(quán)利要求99所述的組合物，其中所述味道掩蔽劑為檸檬酸鹽或抗壞血酸鹽。全文摘要本發(fā)明公開了適于氣溶膠化的氟喹諾酮類制劑，以及這類制劑進(jìn)行氟喹諾酮抗微生物劑的氣溶膠給藥以治療肺部細(xì)菌感染的用途。特別地，描述了針對(duì)肺部細(xì)菌感染特別配制并輸送的可吸入的左氧氟沙星。方法包括用于生產(chǎn)和使用所述組合物的吸入方案和制備方法。文檔編號(hào)A61K31/5375GK101222927SQ200680026156公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2006年5月18日優(yōu)先權(quán)日2005年5月18日發(fā)明者基思·A·博斯琴,奧爾加·洛莫夫思卡亞,戴維·C·格里菲斯,邁克·N·達(dá)德利,馬克·W·蘇伯申請(qǐng)人:Mpex醫(yī)藥有限公司