專利名稱：：通過短期加熱和快速干燥制備基于不良水溶性的活性物質(zhì)的固溶體的制作方法通過短期加熱和快速干燥制備基于不良水溶性的活性物質(zhì)的固溶體本發(fā)明涉及一種制備微溶性活性成分的固溶體的方法，通過所述方法獲得的粉末形式的產(chǎn)物，及其在劑型中的應(yīng)用。微溶于含水介質(zhì)的活性成分非常難配制，因?yàn)樗鼛缀醪豢赡荛_發(fā)成生物可生物利用的劑型。最有前景的方法之一是形成活性成分以分子分散體的形式摻入其中的固溶體。該形式經(jīng)常導(dǎo)致明顯更高的生物利用度。因?yàn)樵诰酆衔镆呀?jīng)溶解后，活性成分以溶解形式為人體或植物所用。術(shù)語"固溶體"經(jīng)常不正確地用于文獻(xiàn)中，因?yàn)楣虘B(tài)結(jié)晶物質(zhì)的摻入也稱作固溶體。然而嚴(yán)格來講，這些是固態(tài)分散體。在本文中，固溶體是指真正的分子分散體。已經(jīng)描述了各種據(jù)說適于制備固溶體的物質(zhì)，還尤其是聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素酯、糖、糖醇、淀粉和天然多糖。所述固溶體的制備仍然是相當(dāng)復(fù)雜的方法。下述方法可以^吏用1、在高溫下使活性成分和聚合物熔融并擠出。該方法的不足是高溫作用于活性成分達(dá)幾分鐘，此外產(chǎn)生大的成形制品，且為了可壓片，必須將所述成形制品費(fèi)力地研磨粉碎。而且，所述成形制品通常不具有多孔性，以至可壓縮性非常差。片劑經(jīng)常顯示低的耐石皮碎性和高的易碎性。只有具有特定最小孔隙率的產(chǎn)物才可容易地被壓縮。另一個(gè)因素是，除了熱應(yīng)力外，剪切力也在熔體擠出過程中作用并可導(dǎo)致活性成分分解。2、將活性成分和聚合物溶解在可溶解二者的有機(jī)溶劑中，并蒸發(fā)溶劑或噴霧干燥。該方法自身的不足是它必須大規(guī)模地使用有機(jī)溶劑，該溶劑對(duì)于環(huán)境是危險(xiǎn)的且是爆炸性的，而且有機(jī)溶劑的使用使得成本較高。此外，經(jīng)常難以發(fā)現(xiàn)能夠溶解親水性聚合物和親脂性藥用物質(zhì)兩者的溶劑。3、在含水聚合物溶液中分散活性成分，例如通過濕法研磨和噴霧干燥。如果在此情形下活性成分不溶于水，則不會(huì)形成固溶體而僅形成固態(tài)分散體，后者遠(yuǎn)不具有像分子溶液那樣的性質(zhì)，尤其是不具有生物利用性。US5876760描述了一種由普侖司特、糖類、如果合適的話水溶性的聚合物和表面活性劑組成的噴霧干燥的粉末?；钚猿煞謶腋≡谫x形劑的水溶液中，后者在常規(guī)的條件下干燥分散?；钚猿煞衷谧罱K產(chǎn)物中呈結(jié)晶形式。US6197781^Hf了一種活性成分溶解在溶劑中并在2080°C的溫度下與載體一起噴霧干燥的含雷帕霉素的制劑，所述的載體可由聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮、微晶纖維素和水溶性的蔗糖組成。在該情形下使用大量的有機(jī)溶劑，溶液的溫度在噴霧干燥前明顯低于100oC。WO99/56751描述了通過將帕羅西汀鹽、優(yōu)選其鹽酸鹽與水和聚合物混合并然后在25~100°C、優(yōu)選60°C下干燥制備的無定形帕羅西汀制劑。該帕羅西汀鹽甚至在低溫下也溶于水，因此固溶體的制備并不代表特殊的問題。WO01/30349同樣涉及將無定形帕羅西汀鹽在聚乙烯基吡咯烷酮和另外的酸中的加工。制備發(fā)生在15~40。C的溫度。WO03/000294涉及不良水溶性的藥用物質(zhì)在具有增強(qiáng)溶解度的聚合物的基質(zhì)中的固態(tài)分散體。例如描述了通過使用有機(jī)溶劑或者通過熔融工藝的制備。DE19951617涉及具有呈兩種不同物理形式的活性成分的藥物劑型。在該情形中，活性成分部分呈微粒形式且部分呈溶解形式。制備可以常規(guī)的方法使用有機(jī)溶劑進(jìn)行。固溶體的制備優(yōu)選通過熔體擠出進(jìn)行。制備的具有水溶性聚合物的伊曲康唑的固態(tài)分散體:'這些制劑具;;面已知的不足，例如不良的壓片性。描述在US2002/0009494中的固態(tài)分lt體通過將賴L溶性的藥用物質(zhì)與乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素一起溶解在有機(jī)溶劑中并噴霧千燥制備。通常需要大量的溶劑以制備部分制劑。US2002/0031547公開了在有機(jī)溶劑中用形成凝膠的水溶性聚合物溶解藥用物質(zhì)并干燥。然后用堿金屬鹽和弱酸或強(qiáng)酸混合該制劑并制成片劑。形成凝膠的聚合物是纖維素醚。由于形成凝膠聚合物減慢了崩解和片劑中活性成分的釋放，因此并不令人吃驚的是，需要其它添加劑提高崩解速率。WO01/47492描述了基本上不溶的藥用物質(zhì)與具有酸性官能團(tuán)的聚合物的固態(tài)分散體。該藥用物質(zhì)呈微粒形式，以及有機(jī)溶劑、尤其是二氯甲烷用于制備中。WO2002051385同樣描述了使用有機(jī)溶劑制備固溶體。所用的聚合物是纖維素衍生物和聚乙烯基吡咯烷酮。其它的賦形劑是潤(rùn)濕劑。4吏用有機(jī)溶劑的其它固溶體描述在WO2001068092、EP1027886、EP102787、EP102788、US2001/0053778、WO03/000235、WO2001068092、WO2003000226、US2001/0053791中。US2003/0104068和US2003/082236公開了具有小于2pm尺寸的活性成分顆粒的摻入。由于其微粒狀態(tài)，真實(shí)意義上并不涉及固溶體。DE4329446描述了一種其中在保護(hù)性膠體存在下在高于活性成分的干燥該乳液的方法。在該情形下其結(jié)果得到膠狀的活性成分顆粒而非固溶體。本發(fā)明的目的是找到一種避免有機(jī)溶劑、不涉及活性成分的大的熱應(yīng)力、直接提供具有良好的壓片性和流動(dòng)性的產(chǎn)品并容易進(jìn)行的方法。因此，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種通過霧化微溶性物質(zhì)和基質(zhì)賦形劑的溶液而制備微溶性物質(zhì)的粉末形式的固溶體的方法，其中該微溶性物質(zhì)在賦形劑基質(zhì)中呈分子分散體形式，所述方法包括在0.08-20MPa的壓力下、在基質(zhì)賦形劑存在下將微溶性物質(zhì)的水懸浮體加熱至>90。C至350。C,使該微溶性物質(zhì)溶解，并隨后通過霧化和干燥將其轉(zhuǎn)化為粉末形式，其中當(dāng)噴霧溶液進(jìn)料到霧化裝置時(shí)該噴霧溶液的溫度>90至350°C。根據(jù)本發(fā)明，固溶體指的是活性成分在賦形劑基質(zhì)中呈分子分散體形式的狀態(tài)。在該狀態(tài)，通過X-射線衍射法檢測(cè)到無活性成分的結(jié)晶部分。由于結(jié)晶部分在X-射線衍射法中的檢測(cè)極限是3%重量，因此表述"無結(jié)晶部分"是指存在小于3%重量的結(jié)晶部分。分子分散體的狀態(tài)可通過差示掃描量熱法(DSC)法確定。在分子分散體的情形下，在活性成分的熔融區(qū)域沒有觀察到熔融峰。該方法的檢測(cè)極限是1%重量。微溶性物質(zhì)在本發(fā)明的上下文中是指其在至少一種下述介質(zhì)中于室溫(20。C)下的飽和溶解度小于1%重量的物質(zhì)水，0.1M鹽酸水溶液，pH7.2的磷酸鹽緩沖液，0.9%重量的氯化鈉水溶液。根據(jù)本發(fā)明合適的微溶性物質(zhì)是大量的活性成分和活性物質(zhì)、尤其是藥用或化妝品用活性成分，用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品或食品組合物或食品添加劑的活性成分。在本發(fā)明上下文中微溶性物質(zhì)的實(shí)例是吡羅昔康(piroxicam)、克霉唑(clotrimazole)、卡馬西平(carbamazepine)、17國(guó)卩-雌二醇(17-beta-estradio1)、磺胺瘞唑(sulfathiazole)、非諾貝特(fenofibrate)、苯坐卡因(benzocaine)、利多卡因(lidocaine)、二曱茚定(dimethindene)、比艱立登(biperiden)、比沙可啶(bisacodyl)、氯碘羥喚(clioquinol)、氟喊利多(droperidol)、氟派咬醇(haloperidol)、硝苯地平(nifedipine)、尼群地平(nitrendipine)、四環(huán)素(tetracycline)、苯妥英(phenytoin)、格^立非寧(glafenine)、夫洛非寧(floctafenine)、巧l咪美辛(indometacin)、右酮洛芬(ketoprofen)、右布洛芬(ibuprofen)、雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)、Mefenaminsaure、胺不典酉同(amiodarone)、非洛地平(felodipine)、寸尹曲康唾(itraconazole)、酉同康峻(ketoconazole)、danazole、呋塞米(furosemide)、曱苯磺丁脲(tolbutamide)、利托那韋(ritonavir)、洛匹那韋(lopinavir)、萘普生(naproxen)、螺內(nèi)酯(spironolactone)、普羅帕酮(propafenone)、孕酉同(progesterone)、紫杉醇(paclitaxel)、泰索帝(docetaxel)、茶堿(the叩hylline)、氫化可的松(hydrocortisone)、卩-胡蘿卜素、維生素A、生育酚乙酸酯、核黃素、維生素Q10、維生素D、維生素K、戒酒硫(disulfiram)、尼莫地平(nimodipine)、chlorthiazide、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙雙香豆素(dicoumarol)、氯霉素(chloramphenicol)、地高辛(digoxin)、氯尼達(dá)明(lonidamine)、苯噢啶(pizotifen)、阿托伐醌(atovaquone)、氨曾奈韋(amprenavir)、貝卡瑞特(bexarotene)、calcitrol、氯法齊明(clofazimine)、度骨化醇(doxercalciferol)、屈大麻酚(dronabinol)、Durasteride、Etoposid、Loratadin、Risperidon、Saquinavir、Sirolimus、ValproicsSure、兩性霉素(amphotericin)、Alprostadil、卡氯齊(carmustine)、利百民寧(chlordiazepoxide)、fenoldopam、美法侖(melphalan)、Methocarbamil、土霉素(oxytetracycline)、泰索帝(docetaxel)、伏維斯騰特(fulvestrant)、丙泊酚(propofol)、4犬利康峻(voriconazole)、齊普拉西酮(ziprasidone)、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、Viadur、戊柔比星(valrubicin)、曲馬朵(tramadol)、賽利可喜(celecoxib)、依托度酸(etodolac)、Refocoxib、奧沙普泰(oxaprozin)、來氟米特(leflunomide)、雙氯芬酸(diclofenac)、茶丁美酉同(nabumetone)、右布洛芬(ibuprofen)、Flurbiprofen,四氬大麻酚(tetrahydrocannabinol)、辣椒素(capsaicin)、酮咯酸(ketorolac)、阿苯達(dá)唑(albendazole)、伊維菌素(ivermectin)、胺石典酮(amiodarone)、齊留通(zileuton)、扎魯司特(zafirlukast)、沙丁胺醇(albuterol)、蒙魯司特(montelukast)、阿齊霉素(azithromycin)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、克拉霉素(clarithromycin)、地紅霉素(dirithromycin)、利福布汀(rifabutin)、Rifapentin、曲伐沙星(trovafloxacin)、巴氯芬(baclofen)、Ritanovir、沙套那韋(saquinavir)、那非那韋(nelfinavir)、依法韋侖(efavirenz)、雙香豆素(dicoumarol)、Tirofibran、西洛他峻(cilostazol)、Ticlidopin、Clopidrogel、Oprevelkin、巾白羅西；丁(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、文^立法辛(venlafaxine)、安非他酉同(bupropion)、氯米帕明(clomipramine)、米格列醇(miglitol)、瑞格歹'J奈(repaglinide)、Glymeprid、p比格歹'j酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、格列本脲(glyburide)、格列p比"秦(glipizide)、格列本脲(glibenclamide)、Fosphenytion、塞力口賓(tiagabine)、p比西旨(topiramat)、莫三"秦(lamotrigin)、氮己烯酸(vigabatrin)、兩性霉素B(amphotericinB)、布替萘芬(butenafine)、Terbinafin、^f尹曲康唾(itraconazole)、Flucanazol、味康峻(miconazole)、酉同康唑(ketoconazole)、甲硝峻(metronidazole)、灰黃霉素(griseofulvin)、吹喃妥英(nitrofurantoin)、利生普利(lisinopril)、Benezepril、硝'苯地平(nifedipine)、Mlsolidipin、替米沙坦(telmisartan)、依貝沙坦(irbesartan)、Eposartan、纈沙i旦(valsartan)、Candesartan、米i若地爾(minoxidil)、特4立唑嚷(terazosin)、氯氟菲醇(halofantrine)、甲氟會(huì)(mefloquine)、二氫麥角胺(dihydroergotamine)、麥角胺(ergotamine)、夫羅曲坦(frovatriptan)、苯蓉啶(pizotifen)、舒馬普坦(sumatriptan)、佐米曲坦(zolmitriptan)、那拉曲;旦(naratiptan)、利4匕曲坦(rizatriptan)、Aminogluthemid、白消胺(busulphan)、奧環(huán)孢素(cyclosporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、伊利替康(irinotecan)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊普(teniposide)、紫杉醇、他克莫司(tacrolimus)、Sirolimius、他莫西芬(tamoxifen)、Camptothecan、拓樸替康(topotecan)、Nilutanid、Bicalutanid、Toremifen、阿托伐鵬(atovaquone)、甲石肖峻(metronidazole)、呔喃哇酮(furazolidone)、巾白立骨化醇(paricalcitol)、苯佐那酯(benzonatate)、咪達(dá)唑侖(midazolam)、唑吡坦(zolpidem)、Gabapentin、佐匹克隆(zopiclone)、地高辛(digoxin)、氯地米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、倍他米松(betamethasone)、潑尼^^(prednisoIone)、西沙必利(cisapride)、甲氰咪p瓜(cimetidine)、洛旅丁胺(loperamide)、法莫替丁(famotidine)、Lanosprazol、雷貝^立哇(rabeprazole)、尼扎替丁(nizatidine)、奧美拉喳(omeprazole)、Citrizin、桂利"秦(cinnarizine)、Dexchlopheniramin、氣雷寸也定(loratadine)、氣馬斯^"(clemastine)、3—索刃卩^["(fexofenadine)、氣笨刃卩敏(chlorpheniramine)、Acutretin、寸也4L羅打(tazarotene)、Calciprotien、骨4b三醇(calcitrio1)、貝卡羅汀(targretin)、骨化醇(ergocalciferol)、膽骨化醇(cholecalciferol)、異維A酸(isotretinoin)、維A酸(tretinoin)、骨化二醇(calcifediol)、非諾貝特(fenofibrate)、普羅布考(probucol)、吉非貝齊(gemfibrozil)、色伐他汀(cerivistatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvasiatin)、替扎尼定(tizanidine)、單曲林(dantrolene)、硝酸異山梨酯(isosorbidedinatrate)、雙氬速甾醇(dihydrotachysterol)、必需脂肪酸、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、美沙酮(methadone)、納布啡(nalbuphine)、噴他佐辛(pentazocine)、氯米芬(clomiphene)、Danazol、Dihydroepiandrosteron、甲鞋孕酉同(medroxyprogesterone)、孕酉同(progesterone)、利美索龍(rimexolone)、醋酸megesterol(megesterolacetate)、雄二醇(estradiol)、非那雄胺(finasteride)、Mefepriston、L畫thryroxine、Tamsulosin、曱氧沙林(methoxsalen)、他克林(tacrine)、多奈旅齊(donepezil)、雷洛昔芬(raloxifene)、Vertoporfin、西布曲明(sibutramine)、溴處斯的明(pyridostigmine),以及它們的異構(gòu)體、」肝生物、鹽或混合物。通過本發(fā)明方法制備的固溶體可具有下述定量組成(i)1~50%重量的至少一種活性成分，(ii)1099%重量的至少一種水溶性基質(zhì)賦形劑，(iii)030%重量的一種或多種表面活性劑，(iv)030%重量的助增溶劑，(v)0~50%重量的其它賦形劑，其中組分(i)(v)的量總計(jì)100%重量。合適的構(gòu)成基質(zhì)的賦形劑原則上是所有能夠與活性成分形成固溶體的物質(zhì)。合適的實(shí)例是下述結(jié)構(gòu)分類的水溶性聚合物聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯基己內(nèi)酰胺、聚乙烯基曱酰胺、聚乙烯基乙酰胺、聚丙烯酸酯、聚曱基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯基胺、羥基烷基纖維素、烷基羥基烷基纖維素、羧烷基纖維素、乙酸琥珀酸烷基羥基烷基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸烷基羥基烷基纖維素、鄰苯二曱酸烷基羥基烷基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、淀粉、羥烷基淀粉、羧烷基淀粉、改性淀粉、琥珀酸辛烯酯-淀粉，葡聚糖，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷，聚氨基酸。然而也可以使用低分子量的載體糖如蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、木糖、果糖、核糖、阿拉伯糖、半乳糖、海藻糖；糖醇如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、Palatinit、麥芽糖醇、乳糖醇；脲；煙酰胺；氨基酸；環(huán)糊精。優(yōu)選物質(zhì)是具有酰胺結(jié)構(gòu)的那些，因?yàn)樗鼈兡軌蛉芙飧邼舛鹊幕钚猿煞?。?yōu)選使用的聚合物基質(zhì)賦形劑是聚乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物。還優(yōu)選使用甲基丙烯酸烷基酯或丙烯酸烷基酉旨。聚合物以1%重量水溶液的FikentscherK值可為5120,優(yōu)選10~95。脲是特別合適的低分子量基質(zhì)賦形劑?；|(zhì)賦形劑(ii)的使用量?jī)?yōu)選為30~90%重量。此外可以使用進(jìn)一步改善溶解度的增溶劑。合適的增溶劑是表面活性劑，其通常具有大于10的HLB(HLB:親水親油平衡值)。所述的增溶劑描述在Fiedler,LexikonderHilfsstoffe,EditioCantorVerlagAulendorf,第5版，第117-121頁。下述已經(jīng)證實(shí)特別合適脂肪酸的堿金屬鹽或銨鹽、磺化或硫酸化脂肪酸的堿金屬鹽或銨鹽、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、乙氧基化蓖麻油、乙氧基化氫化蓖麻油、乙氧基化12-羥基硬脂酸、Poloxamere或其混合物。所述的表面活性劑(iii)的使用量?jī)?yōu)選為1~20%重量。還已經(jīng)證實(shí)有利的是，在特定情形下使用具有HLB小于10的助增溶劑(iv)，因?yàn)橛纱藭?huì)促進(jìn)固溶體的形成和穩(wěn)定性。這些物質(zhì)同樣描述在Fiedler,LexikonderHilfsstoffe,EditioCantorVerlagAulendorf、第5版，第115-117頁。例如，可采用下述物質(zhì)聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪醇、甘油脂肪酸酯、甘油脂肪醇、脫水山梨糖醇脂肪酸酯。還可能可取的是，使用至多10%重量的有機(jī)溶劑作為額外的增溶劑。合適的有機(jī)溶劑是乙醇、異丙醇或丙酮。然而，優(yōu)選免除使用有機(jī)溶劑。某些活性成分、增溶劑和助增溶劑具有相當(dāng)大的增塑效果，即它們明顯降低聚合物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因而有時(shí)候使得很難噴霧干燥。在這些情形下，已經(jīng)證實(shí)使用吸附劑非常有利。該吸附劑吸收液體或半固體活性成分聚合物溶液，因而制得可滿意使用的固態(tài)制劑。可應(yīng)用的吸附劑的實(shí)例是下述物質(zhì)硅石、疏水硅石、堿金屬或堿土金屬的硅酸鹽、堿土金屬/鋁的硅酸鹽、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、淀粉、交聯(lián)的羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。吸附劑通常在加熱步驟之前懸浮在噴霧溶液中，然后干燥。然而，也可將一部分以粉末形式吹入噴霧塔。為了實(shí)現(xiàn)特定的特性，還可以額外使用其它的賦形劑(v):增塑劑，抗氧化劑，防腐劑，色料，增香劑和增味劑，填料，抗粘劑，促進(jìn)崩解的賦形劑(崩解劑)，緩釋劑。這些類型的賦形劑優(yōu)選存在量為0.1~20%重量。根據(jù)本發(fā)明，首先通過加熱制備包含活性成分和基質(zhì)賦形劑和如果合適的話，其它成分(iii)(v)的含水溶液。水優(yōu)選用作唯一的溶劑。下述方法原則上也可以用于制備所述溶液方法A:制備包含呈懸浮形式的活性成分和呈溶解形式的基質(zhì)賦形劑以及如果合適的話，其它成分的水懸浮體。這可通過首先將基質(zhì)賦形劑溶解在水中并將活性成分懸浮在該溶液中，或者通過將基質(zhì)賦形劑添加到活性成分的水懸浮體中進(jìn)行。將以此方式獲得的懸浮體然后在合適的裝置中加熱，直至活性成分已經(jīng)溶解。方法B:如方法A所述，制備包含呈溶解形式的基質(zhì)賦形劑的活性成分的水懸浮體，并將該懸浮體通過與熱水流或蒸汽流混合而加熱，直至活性成分已經(jīng)溶解。方法C:在方法B的輕微變型中，也可以將基質(zhì)賦形劑一只要它們是熱穩(wěn)定的一溶解在熱水流中，并與活性成分在水中的懸浮體混合。不考慮所選的方法，適用下列內(nèi)容小顆粒尺寸有利于活性成分分散在水或者聚合物水溶液中，因?yàn)樗紫却龠M(jìn)分散，其次該溶解過程在升高的溫度下更快。如果放置粗的活性成分，則它也可能在懸浮體加熱之前在聚合物溶液中減小尺寸或者研磨。為了減小尺寸，可以使用例如高壓均化器、轉(zhuǎn)子-定子設(shè)備、球磨機(jī)或膠體磨。然而，原則上也可以首先將如上所述的活性成分i文進(jìn)水中，然后才添加聚合物。水懸浮體的加熱在合適的裝置中連續(xù)進(jìn)行。該加熱可在例如任何合適的熱交換器中進(jìn)行，其中稱作熱交換器的裝置通常是其中為了實(shí)現(xiàn)加熱將熱量通過傳熱劑傳輸?shù)狡渌橘|(zhì)的那些。在間接熱交換中，傳熱介質(zhì)和待加熱的介質(zhì)通過熱交換表面隔開。適于作為傳熱介質(zhì)的是熱油、熱蒸氣或過熱水或其它通常的熱氣或熱液體。該傳熱介質(zhì)可逆流通入待加熱的水懸浮體。其它可行方式也可以是將待加熱的介質(zhì)連續(xù)地通過靜態(tài)的傳熱介質(zhì)。在直接的熱交換中，如根據(jù)本發(fā)明在方法B)或C)中所進(jìn)行的那樣，使兩種介質(zhì)接觸。合適的直接熱交換劑因此是作為傳熱劑的過熱的水或蒸汽。活性成分懸浮體的加熱可通常使用可以實(shí)現(xiàn)快速加熱速率的所有方法進(jìn)行。因而電加熱、感應(yīng)加熱或微波加熱也是可以的。為了將活性成分溶解在水中，將水懸浮體加熱到高于混合物在大氣壓下的沸點(diǎn)的溫度。關(guān)于此可選擇的溫度是^0。C至350。C、優(yōu)選U0300。C、特別優(yōu)選120~250°C。為了避免起始材料上的熱應(yīng)力，不考慮使用所述方法中的哪一種，在>90。C下加熱的停留時(shí)間保持在秒鐘級(jí)別。含活性成分的介質(zhì)在用于加熱的裝置中的停留時(shí)間優(yōu)選小于180秒，特別優(yōu)選小于60秒，非常特別優(yōu)選小于15秒。為了實(shí)現(xiàn)活性成分的完全溶解，通常選擇最小0.5秒的保留時(shí)間。溶液的固體含量通常為170%重量，優(yōu)選3~60%重量，特別優(yōu)選540%重量?；钚猿煞帧⒒|(zhì)賦形劑和如果合適的話，其它成分的熱的和加壓的水溶液在通過裝置后直接進(jìn)入霧化裝置。該霧化可通過噴嘴進(jìn)行，在此情形下原則上單個(gè)或多個(gè)流體噴嘴是合適的，或者通過轉(zhuǎn)盤進(jìn)行。制劑的霧化在干燥塔中優(yōu)選通過單個(gè)流體噴嘴在10-250巴的壓力下進(jìn)行。然而也可使用多個(gè)流體噴嘴，尤其是兩個(gè)流體噴嘴，在此情形下霧化氣體的壓力可為0.1510MPa。干燥氣體的塔入口溫度為50~200°C,優(yōu)選為70~180°C。合適的干燥氣體是空氣或惰性氣體如氮?dú)狻鍤饣蚝?。塔的出口溫度?0120°C。干燥氣體在干燥塔中可并流或逆流通入液滴，優(yōu)選并流通入。除了簡(jiǎn)單的噴霧干燥外，也可以用內(nèi)部和/或外部流化床(如FSD技術(shù)，來自Niro)進(jìn)行附聚噴霧千燥，在此情形下，在噴霧干燥中形成的顆粒附聚成更大的結(jié)構(gòu)體。通?？梢允褂萌芤涸谄渲徐F化的所有干燥技術(shù)，包括流化床噴霧造粒。如果噴霧干燥的顆粒具有一定的粘附傾向，用非常細(xì)的顆粒固體涂粉是適宜的。在此情形下，該細(xì)顆粒固體作為粉塵引入到噴霧塔中，因而確4呆不發(fā)生粘結(jié)或附聚。這里已經(jīng)證實(shí)膠態(tài)硅石非常合適。然而，也可以使用其它的物質(zhì)，例如疏水硅石、堿金屬或堿土金屬的硅酸鹽、堿土金屬/鋁的硅酸鹽、交聯(lián)的聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、淀粉、交聯(lián)的羧曱基淀粉鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉。在通過本發(fā)明的方法A制備固溶體的實(shí)施方案中，因此將藥用物質(zhì)分散在聚合物的水溶液中，并在合適的裝置中將懸浮體加熱到大于卯。的溫度，以使得活性成分晶體溶解。含活性成分的聚合物溶液的加熱應(yīng)當(dāng)盡可能快地進(jìn)行，以為了將藥用物質(zhì)的熱應(yīng)力降至最低。為此目的，如上所述優(yōu)選以幾秒的停留時(shí)間將含活性成分的懸浮體連續(xù)通過合適的裝置。隨后將該加熱和加壓的活性成分溶液霧化并干燥。噴霧溶液的溫度在霧化之前不久，即在引入到霧化裝置之前>90至350°C,優(yōu)選110~300°C和特別優(yōu)選120~250。C。噴霧溶液的壓力在此情形下為0.0820MPa，優(yōu)選115MPa。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，含活性成分的聚合物溶液可通過位于U0500。C、優(yōu)選130300。C溫度的熱油浴中的細(xì)管泵送。這可以進(jìn)行快速傳熱。含活性成分的聚合物溶液的溫度通過改變油浴溫度和流動(dòng)速率而調(diào)節(jié)。在通過該細(xì)管之后，立即將熱的加壓溶液通過噴嘴進(jìn)行霧化并用熱的干燥氣體干燥。水的蒸發(fā)導(dǎo)致噴霧液滴的驟然冷卻和干燥。該類型的工序例如在圖1中示意性地進(jìn)行了描述。在此情形下，在裝有攪拌器的容器L中制備活性成分在基質(zhì)賦形劑的水溶液中的懸浮體，然后將該懸浮體連續(xù)地在盤管中泵送通過裝有加熱傳熱介質(zhì)的加熱器k的熱交換器2，然后在噴霧塔i中通過噴嘴i將溶液霧化并干燥，以及收集所得的微粒固溶體S。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，可以選擇下述方法工序B。當(dāng)微溶性物質(zhì)的熱應(yīng)力需要進(jìn)一步最小化時(shí)，特別推薦該工序。將微溶性物質(zhì)在室溫下或在活性成分不會(huì)分解的稍微升高的溫度下懸浮在聚合物溶液中。將該懸浮體進(jìn)料至混合池，在該池中懸浮體與過熱的水或蒸汽湍流混合。所述水或蒸汽的溫度應(yīng)為110500。C，優(yōu)選150~400。C，特別優(yōu)選180。C300。C。水或蒸汽的高溫以及湍流混合導(dǎo)致活性成分在聚合物溶液中的懸浮體在極短時(shí)間內(nèi)被加熱到大于100。C的溫度，且活性成分溶解。在通過混合池之后立即進(jìn)行在噴嘴中的霧化和噴霧干燥。待噴霧溶液的溫度通過兩股液體流的溫度及其混合比例進(jìn)行控制。水或蒸汽流的更高溫度和水或蒸汽流對(duì)活性成分/聚合物懸浮體的更大比例增加待噴霧的活性成分溶液的溫度。在混合池中的停留時(shí)間取決于兩股液體流的流動(dòng)速率和混合單元的幾何構(gòu)造。活性成分在聚合物溶液中的懸浮體通常在秒鐘級(jí)別的時(shí)間內(nèi)達(dá)到希望的溫度?；钚猿煞值臒釕?yīng)力也取決于混合后多迅速地噴霧干燥?；旌铣睾蛧娮熘g的距離因此應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)匦?。最小停留時(shí)間必須使得溶解活性成分晶體，并取決于活性成分特定的溶解速率、溶液或懸浮體的溫度和顆粒尺寸。活性成分在高溫下的總停留時(shí)間可通過流動(dòng)速率、混合池的幾何構(gòu)造以及到噴嘴的距離的長(zhǎng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)?？偼Ａ魰r(shí)間通常小于30秒，優(yōu)選小于15秒，特別優(yōu)選小于5秒。如果活性成分的溶解速率高，也可獲得小于1秒的時(shí)間。體積流動(dòng)可在9:11:9的比例范圍內(nèi)變動(dòng)?；旌铣氐膸缀螛?gòu)造也可廣泛改變。由簡(jiǎn)單的T-片至具有高度湍流的非常精細(xì)的混合單元。料流匯合在一起的角度可為5~180°。在特別的實(shí)施方案中，可通過注射器噴嘴將一種料流注入到其它料流中。其它的賦形劑如增溶劑通常引入到含活性成分的料流中，但它們?cè)瓌t上也可經(jīng)由熱7K相iW。該類型的工序在圖2中示意性地進(jìn)行了描述。在此情形下，在裝有攪拌器的容器i中制備在基質(zhì)賦形劑溶液中的活性成分懸浮體，并將其連續(xù)地泵送至混合池i中。通過帶有加熱器7b的熱交換器7a將水由容器2_中連續(xù)地泵出，并同樣作為過熱的水或蒸汽泵進(jìn)混合池i中?；钚猿煞值募訜岷腿芙庠诨旌铣豬中通過兩股料流的連續(xù)混合進(jìn)行。然后將熱溶液通過噴嘴l在噴霧塔近中霧化，并收集微粒固溶體ll。能。通常獲得25~500pm的平均顆粒尺寸。根據(jù)本發(fā)明制備的制劑的優(yōu)點(diǎn)是高濃度的活性成分呈固態(tài)分子溶液形式，使得該固溶體在含水介質(zhì)中快速溶解且該活性成分在含水介質(zhì)中在過飽和區(qū)域長(zhǎng)時(shí)間保持。由此獲得大的生物學(xué)效果。本發(fā)明的制劑具有比以前公開的制備方法明顯更好優(yōu)異壓片性。所得片劑具有高的耐破碎性和非常低的易碎性。本發(fā)明的制劑通常可直接壓片?；钚猿煞值尼尫趴赏ㄟ^添加緩釋劑適當(dāng)?shù)乜刂啤Ｒ虼死硐氲乜梢灾苽湮⑷苄曰钚猿煞值恼嬲稍佻F(xiàn)釋放的緩釋形式。實(shí)施例實(shí)施例1茶堿在聚維酮中的固溶體將10.0kg的Kollidon30溶解在40.0kg的軟化水中。將5.0kg的精細(xì)研磨的茶堿在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于155°C溫度的油浴中、直徑為10mm的細(xì)盤管泵送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短加熱，在此過程中，溶液的溫度升至150°C。流動(dòng)速率為800-1000ml/min，其用高壓泵設(shè)定。管中的壓力為10.45MPa。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過具有0.6mm直徑的單流體噴嘴在100巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為95。C,入口空氣溫度為145。C。獲得干燥的自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例2卡馬西平在聚維酮中的固溶體將10.0kg的Kollidon30溶解在40.0kg的軟化水中。將5.0kg的精細(xì)研磨的卡馬西平在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于130。C溫度的油浴中、直徑為10mm的細(xì)盤管泵送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短加熱，在此過程中，溶液的溫度升至125。C。流動(dòng)速率在9MPa的壓力下為700-800ml/min，其通過高壓泵調(diào)節(jié)。將該熱溶液在FSD噴霧干燥器中通過0.7mm直徑的單流體噴嘴在卯巴的壓力下霧化并附聚。設(shè)置出口空氣溫度為96°C,入口空氣溫度為145°C。獲得具有優(yōu)異流動(dòng)性能的干燥粉末。實(shí)施例3磺胺瘞唑在共聚維酮中的固溶體將10.0kg的KollidonVA64和1.0kg的甘露醇溶解在40.0kg的軟化水中。將5.0kg的精細(xì)研磨的磺胺噻唑在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于130°C溫度的油浴中、直徑為10mm的細(xì)盤管泵送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短加熱，在此過程中，溶液的溫度升至116。C。流動(dòng)速率在9.1MPa的壓力下為600-800ml/min，這通過高壓泵調(diào)節(jié)。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.6mm直徑的單流體噴嘴在90巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為55。C，入口空氣溫度為115。C。獲得干燥的自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例4吡羅昔康在1:1共聚維酮/聚維酮中的固溶體將4.5kg的KollidonVA64、5.0kg的Kollidon30、0.25kg的煙酰胺和0.5kg的十二烷1^克酸鈉溶解在40.0kg的軟化水中。將3.0kg的精細(xì)研磨的吡羅昔康在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于200。C溫度的油浴中、直徑為lOmm的細(xì)盤管泵送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短加熱，在此過程中，溶液的溫度升至160°C。流動(dòng)速率在9.1MPa的壓力下為600-700ml/min,這通過高壓泵調(diào)節(jié)。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.6mm直徑的單流體噴嘴在90巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為70°C,入口空氣溫度為125°C。獲得干燥的自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例5克霉唑在聚維酮K17中的固溶體將10.0kg的Kollidon17PF、0.3kg的LutrolF68(poloxamer188)和0.3kg的硬脂酸鈉溶解在40.0kg的軟化水中。將2.0kg的精細(xì)研磨的克霉唑在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于135。C溫度的油浴中、直徑為lOmm的細(xì)盤管泵送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短加熱，在此過程中，溶液的溫度升至115°C。將該熱溶液在噴霧流化床干燥器中用雙流體噴嘴霧化。設(shè)置出口空氣溫度為65°C,入口空氣溫度為100°C。獲得干燥的、比較精細(xì)的、非常自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例6桂利溱在聚維酮中的固溶體將10.0kg的Kollidon30和0.5kg的CremophorRH40(氬化蓖麻油與45mol的環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物)溶解在40.0kg的軟化水中。將2.5kg的桂利噪在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中，然后用Ultra-turrax處理15分鐘而均化。將該細(xì)顆粒懸浮體的料流在熱交換器中加熱到60。C，并通過T-片與加熱到280°C的水蒸汽合并。含活性成分的料流對(duì)熱水流的比例為l:2。噴嘴上游的熱溶液的溫度為195。C且在此溫度下的停留時(shí)間為2.5秒。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.6mm直徑的單流體噴嘴在100巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為95°C,入口空氣溫度為145°C。獲得干燥的、自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例7酮康唑在聚維酮/聚乙烯基己內(nèi)酰胺中的固溶體將8.0kg的Kollidon30、K值為30的2.0kg聚乙烯基己內(nèi)酰胺和0.2kg的聚山梨酯80和0.1kg的棕櫚酸抗壞血酸酯溶解在40.0kg的軟化水中。將2.0kg的酮康唑在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中，然后用Ultra-turrax處理15分鐘而均化。將該細(xì)顆粒懸浮體的料流在熱交換器中加熱到50°C，并在混合池中與加熱到240。C的水流合并。含活性成分的料流對(duì)熱水流的比例為1:5。噴嘴上游的熱溶液的溫度為200。C且在此溫度下的停留時(shí)間為2.0秒。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.6mm直徑的單流體噴嘴在100巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為95°C，入口空氣溫度為145。C。獲得干燥的、自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例8吲哚美辛在聚維酮中的固溶體將10.0kg的Kollidon30、0.2kg的聚乙二醇6000和0.2kg的CremophorRH40溶解在40.0kg的軟化水中。將2.0kg的吲味美辛在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中，然后用Ultra-turrax處理15分鐘而均化。將該細(xì)顆粒懸浮體的料流在熱交換器中加熱到50°C,并在混合池中與加熱到280°C的水流合并。含活性成分的料流對(duì)熱水流的比例為1:1。噴嘴上游的熱溶液的溫度為158。C且在此溫度下的停留時(shí)間為1.5秒。該熱溶液在噴霧千燥器中通過0.6mm直徑的單流體噴嘴在100巴的壓力下霧化。同時(shí)，將Aerosil200作為粉塵經(jīng)由單獨(dú)的噴嘴引入到塔中，溶液中的固體對(duì)Aerosil的比例為99:1。設(shè)置出口空氣溫度為82°C，入口空氣溫度為143°C。獲得千燥的、自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例9P-胡蘿卜素在聚維酮中的固溶體將8.0kg的Kollidon25、1.5kg的CremophorRH40、0.5kg的尿素、0.1kg的棕櫚酸抗壞血酸酯和0.05kg的丁基羥基甲苯溶解在30.0kg的無氧氣的軟化水中。將1.0kg的p-胡蘿卜素在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中，然后用Ultra-turrax處理15分鐘而均化。將該細(xì)顆粒懸浮體的料流在熱交換器中加熱到70。C，并在混合池中與加熱到230。C的水流合并。含活性成分的料流對(duì)熱水流的比例為1:3。噴嘴上游的熱溶液的溫度為190。C且在此溫度下的停留時(shí)間為3.0秒。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.7mm直徑的單流體噴嘴在100巴的壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為69°C，入口空氣溫度為120°C。獲得干燥的、自由流動(dòng)的粉末。實(shí)施例10茶堿在尿素中的固溶體將10.0kg的尿素溶解在40.0kg的軟化水中。將3.0kg精細(xì)研磨的茶堿在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。通過位于155。C溫度的油浴中、直徑為3mm的細(xì)盤管泉送該溶液進(jìn)行簡(jiǎn)短力口熱，在此過程中，溶液的溫度升至150°C。流動(dòng)速率為500-600ml/mi，這使用高壓泵設(shè)定。將該熱溶液在噴霧干燥器中通過0.5mm直徑的單流體噴嘴在100巴壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為77°C，入口空氣溫度為125°C。獲得干燥的、自由流動(dòng)的粉末。對(duì)比例1茶堿在聚維酮中的固態(tài)分散體將10.0kg的Kollidon30溶解在40.0kg的軟化水中。將5.0kg的茶堿在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。將該懸浮體在噴霧干燥器中通過0.5mm直徑的單流體噴嘴在100巴壓力下霧化。設(shè)置出口空氣溫度為卯。C，入口空氣溫度為160°C。獲得干燥的、自由流動(dòng)的粉末。對(duì)比例2卡馬西平在聚維酮中的固態(tài)分散體將10.0kg的Kollidon30溶解在40.0kg的軟化水中。將5.0kg的卡馬西平在激烈攪拌下懸浮在該聚合物溶液中。將該懸浮體在FSD噴霧干燥器中通過雙流體噴嘴霧化并附聚。設(shè)置出口空氣溫度為88°C，入口空氣溫度為155°C。獲得干燥粉末。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將2.1kg來自實(shí)施例1的茶堿固溶體與1.5kg的LudipressLCE(93%乳糖、3.5%聚維酮、3.5%交聚維酮的共加工產(chǎn)物)、0.03kg的膠態(tài)硅石(Aerosil200，得自Degussa)、0.15kg的交聚維酮(KollidonCL，得自BASF)和0.03kg的硬脂酸鎂在Turbula混合器中混合10分鐘，并使用KorschPH106型旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)在18kN的壓縮力下壓縮成片劑。該片劑具有10mm的直徑和331mg的重量。也類似地使用來自對(duì)比例1的粉末和純的茶堿晶體壓縮得到片劑。在USP2004槳式裝置中測(cè)定片劑的耐壓碎性和活性成分的釋i文。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>將180g來自實(shí)施例2的卡馬西平固溶體與100g的磷酸氫鉤、1.5g的Aerosil200和20g的KollidonCL在Turbula混合器中混合10分鐘，并以301.5mg的量封裝成明膠膠嚢。也類似地使用來自對(duì)比例2的粉末和純的卡馬西平晶體制備膠嚢。在USP2004槳式裝置中測(cè)定膠嚢的活性成分的釋力文。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>權(quán)利要求1、一種通過霧化活性成分和基質(zhì)賦形劑的溶液而制備微溶性物質(zhì)的粉末或顆粒形式的固溶體的方法，其包括在基質(zhì)賦形劑存在下將微溶性物質(zhì)的水懸浮體加熱至高于在大氣壓下的沸點(diǎn)的溫度，使該微溶性物質(zhì)溶解，并隨后通過霧化和干燥將微溶性物質(zhì)和基質(zhì)賦形劑的溶液轉(zhuǎn)化為固體形式，其中噴霧溶液在進(jìn)料到噴霧裝置之前其溫度為90～350℃。2、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中噴霧溶液在霧化之前其溫度為110~300°C，且所述活性成分呈溶解形式。3、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中噴霧溶液在霧化之前其溫度為120~250°C，且所述活性成分呈溶解形式。4、根據(jù)權(quán)利要求13任一項(xiàng)的方法，其中活性成分在高于90。C的溫度下的停留時(shí)間小于180秒。5、根據(jù)權(quán)利要求13任一項(xiàng)的方法，其中活性成分在高于90。C的溫度下的停留時(shí)間小于60秒。6、根據(jù)權(quán)利要求13任一項(xiàng)的方法，其中活性成分在高于90。C的溫度下的停留時(shí)間小于15秒。7、根據(jù)權(quán)利要求16任一項(xiàng)的方法，其中微溶性物質(zhì)在賦形劑基質(zhì)中的濃度為1~50%重量，優(yōu)選大于10%,特別優(yōu)選大于20%。8、根據(jù)權(quán)利要求17任一項(xiàng)的方法，其中微溶性物質(zhì)在賦形劑基質(zhì)中的濃度為10~50%重量。9、根據(jù)權(quán)利要求18任一項(xiàng)的方法，其中微溶性物質(zhì)在賦形劑基質(zhì)中的濃度為20~50%重量。10、根據(jù)權(quán)利要求19任一項(xiàng)的方法，其中使用具有酰胺基的基質(zhì)賦形劑來形成固溶體。11、根據(jù)權(quán)利要求110任一項(xiàng)的方法，其中用于形成固溶體的基質(zhì)賦形劑是如下物質(zhì)的均聚物或共聚物N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基己內(nèi)酰胺、N-乙烯基甲酰胺或N-乙烯基乙酰胺。12、根據(jù)權(quán)利要求111任一項(xiàng)的方法，其中固溶體額外包含HLB大于10的表面活性劑作為增溶劑。13、根據(jù)權(quán)利要求112任一項(xiàng)的方法，其中固溶體額外包含HLB小于10的助增溶劑。14、根據(jù)權(quán)利要求113任一項(xiàng)的方法，其中噴霧溶液包含吸附劑。15、根據(jù)權(quán)利要求114任一項(xiàng)的方法，其中活性成分的懸浮體通過熱交換器加熱。16、根據(jù)權(quán)利要求115任一項(xiàng)的方法，其中活性成分的懸浮體的加熱通過與熱的液體流或熱的蒸汽流混合進(jìn)行。17、根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中活性成分的懸浮體對(duì)熱的液體流的比例為9:11:9。18、根據(jù)權(quán)利要求16或17的方法，其中活性成分的懸浮體對(duì)熱的液體流的比例為7:33:7。19、根據(jù)權(quán)利要求16-18任一項(xiàng)的方法，其中熱的液體或蒸汽流的溫度為U0500。C。20、根據(jù)權(quán)利要求1619任一項(xiàng)的方法，其中熱的液體或蒸汽流的溫度為150400°C.21、根據(jù)權(quán)利要求16-20任一項(xiàng)的方法，其中熱的液體或蒸汽流的溫度為180300°C.22、根據(jù)權(quán)利要求121任一項(xiàng)的方法，其中將霧化干燥或流化床噴霧造粒的方法用于干燥。23、根據(jù)權(quán)利要求122任一項(xiàng)的方法，其中將吸附劑或隔離劑在霧化干燥過程中吹入噴霧塔中。24、根據(jù)權(quán)利要求123任一項(xiàng)的方法，其中微溶性活性成分是藥用物質(zhì)、維生素、類胡蘿卜素或營(yíng)養(yǎng)品。25、一種根據(jù)權(quán)利要求124任一項(xiàng)的方法制備的粉末或顆粒形式的固溶體。26、根據(jù)權(quán)利要求25的粉末或顆粒，其包含a)150%重量的活性成分，b)10~99%重量的水溶性基質(zhì)賦形劑，c)0~30%重量的增溶劑，d)0~30%重量的助增溶劑和e)0~50%重量的其它常規(guī)賦形劑。27、根據(jù)權(quán)利要求25或26的粉末或顆粒用于制備藥物劑形、食品或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品的用途。28、一種包含根據(jù)權(quán)利要求25或26的粉末或顆粒的藥物劑形、食品或營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品。全文摘要本發(fā)明涉及一種由不良溶解性物質(zhì)制備以分子級(jí)別分散于助劑基質(zhì)中的粉末或顆?；倘荏w的方法，該方法在于霧化含有不良溶解性活性物質(zhì)和和基質(zhì)助劑的溶液，在基質(zhì)助劑存在下將不良溶解性物質(zhì)的水懸浮體加熱至高于其在常壓下的沸點(diǎn)的溫度，使不良溶解性的活性物質(zhì)轉(zhuǎn)化成溶液，通過霧化和干燥固結(jié)化含有所述不良溶解性物質(zhì)和基質(zhì)助劑的溶液，其中噴霧溶液在引入到霧化裝置之前具有90～350℃的溫度。文檔編號(hào)A61K9/14GK101193624SQ200680020576公開日2008年6月4日申請(qǐng)日期2006年5月31日優(yōu)先權(quán)日2005年6月9日發(fā)明者H·阿舍爾,K·科爾特,M·舍恩赫爾申請(qǐng)人:巴斯福股份公司