專利名稱：：1-[(3-羥基-金剛烷基-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷基-2(s)-腈的調(diào)釋制劑的制作方法1-[(3-羥基-金剛烷基-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷基-2(s)-腈的調(diào)釋制劑
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防或治療糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、和其他疾病的包含二肽基肽酶IV抑制劑(DPP-IV)的緩釋制劑。DPP-IV是用于治療糖尿病、非胰烏素依賴型糖尿病、肥胖癥、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、和其他疾病的有用藥物，因?yàn)樗种圃谘獫{中的胰高血糖素樣肽-I(GLP-I)的失活，并增加其內(nèi)分泌作用(WO02/062,764，WO01/55105，WO02/02560)。但是，如以下詳述，在活體中DPP-IV活性強(qiáng)烈抑制作用中，有些不總是合宜的情況。例如，有報(bào)道DPP-IV抑制劑通過物質(zhì)O提高了血管舒張作用且當(dāng)治療慢性鼻竇炎時(shí)DPP-IV活性提高，因?yàn)樵诼员歉]炎患者的鼻粘膜的DPP-IV活性與鼻粘膜上的炎性細(xì)胞的密度之間有負(fù)相關(guān)關(guān)系(例如，F(xiàn)ASEBJ.，2002，16:1132-1134)。因此，認(rèn)為不需要強(qiáng)烈地抑制并發(fā)慢性炎癥的沖唐尿病患者的DPP-IV活性，因?yàn)槠淇蓪?dǎo)致炎癥加劇。有報(bào)道選擇性DPP-IV活性對(duì)葡萄糖自我平衡是重要的，因?yàn)镚LP-I與DPP-IV的代謝物GLP-I(9-36)酰胺降低血液葡萄糖T]C平(Am.丄Physiol.Endocrinol.Metab.，2002，282:E873-E879)。此外，有報(bào)道在使用千擾素-a的丙型肝炎患者的治療中，抑郁和焦慮的嚴(yán)重程度與血清DPP-IV活性的下降相關(guān)(例如，Mol.Psychiatry,2001，6:475-480)。由當(dāng)前的情況看，有一些體內(nèi)DPP-IV活性強(qiáng)烈抑制不總是對(duì)活體適宜的情況，本發(fā)明人認(rèn)為有必要開發(fā)能適當(dāng)?shù)匾种艱PP-IV活性且同樣具有優(yōu)秀的便利性和依從性的制劑。為了這些目的，本發(fā)明人在本文公開了l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷基-2(s)-腈(也稱作LAF237或維達(dá)列汀(vildagliptin)(INN))調(diào)釋/緩釋制劑。包含維達(dá)列汀的調(diào)釋/緩釋(MR)制劑的開發(fā)對(duì)改善被治療患者的治療質(zhì)量是必要的。維達(dá)列汀是適用于II型糖尿病血糖控制的改善的口服活性的二肽基肽酶IV抑制劑。LAF237在WO00/34241的實(shí)施例1中具體公開。LAF237可以照WO00/34241中或國際專利申請(qǐng)No.EP2005/000400(申請(qǐng)?zhí)?中的描述進(jìn)行配'制。因?yàn)榫S達(dá)列汀對(duì)水分敏感，在上市制劑(MF)開發(fā)的主要重點(diǎn)之一是產(chǎn)品的穩(wěn)定性。水解是維達(dá)列汀的主要降解途徑。已知維達(dá)列汀的穩(wěn)定性受片劑中初始的水分含量、具有高的固有水分的賦形劑和片劑中存在的賦形劑量(載藥量％)影響。當(dāng)前驗(yàn)汪的維達(dá)列汀制劑是有25%栽藥量的DC(直接壓制)片?？紤]到維達(dá)列汀的水敏感性，臨床服務(wù)制劑(CSF)和上市制劑(MF)開發(fā)計(jì)劃集中于不需要使用水的技術(shù)，例如直接壓片技術(shù)。維達(dá)列汀按分類為第II類，因此無需特別的處理操作。維達(dá)列汀原料藥(DS)對(duì)水分敏感。需要十分密閉的包裝。當(dāng)前的重新檢驗(yàn)日期是25°C貯存30個(gè)月。人所共知患者對(duì)藥物服用的堅(jiān)持間接地與給藥頻率相關(guān)，即與每日兩次給藥(BID)方案相比，可看到每日一次(OD)更易堅(jiān)持。當(dāng)前維達(dá)列汀的大多數(shù)數(shù)據(jù)是基于維達(dá)列汀BID給予的速釋(IR)制劑的研究得到的。用OD調(diào)釋劑量替代50mgIRBID劑量將提供患者服藥方便和給進(jìn)行治療的患者創(chuàng)新的OD產(chǎn)品的雙重益處。本發(fā)明提供了能被壓制、優(yōu)選地被直接壓制成為有足夠硬^/脆碎度、可接受的崩解時(shí)間、對(duì)水分的低敏感性、改善的穩(wěn)定性、可接受的溶出型態(tài)和在治療的患者中改善的藥動(dòng)學(xué)特性的片劑的藥物片劑。藥物片劑亦可以用于例如膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒。發(fā)明概述本發(fā)明提供了每單位劑量形式例如每單位片劑包含以下成分的藥物片劑(a)下式的化合物或其可藥用鹽作為活性成分其中R是取代的金剛烷基，且n是從0至3的整數(shù)；(b)當(dāng)以1。/。溶液存在時(shí)具有80,000cP至U0，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值為100，000cP)的羥丙基甲基纖維素；(c);微晶纖維素；和(d)硬脂酸鎂本發(fā)明亦提供每400mg的片劑包含以下成分的藥物片劑(a)約100mg量的維達(dá)列汀或其可藥用鹽；(b)約160mg量的羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素以1%溶液存在時(shí)的表觀粘度為80，000cP至120，000cP(標(biāo)示值100，000cP);(c)120mg量的微晶纖維素；(d)約16mg的量的乳糖；和(e)4mg量的硬脂酸鎂。本發(fā)明亦提供每單位劑量形式例如每片包含以下成分的藥物片劑(a)下式的化合物或其可藥用鹽作為活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>其中R是取代的金剛烷基且n是從0至3的整數(shù)；且(b)當(dāng)以1%溶液存在時(shí)具有表觀粘度80,000cP至120，000cP(標(biāo)示值為100，000cP)的羥丙基甲基纖維素。圖1.方法流程圖。本圖顯示了選擇的制造方法。圖2.快速和慢速釋放的溶出曲線。圖3.含40。/oHPMC的CSF制劑的維達(dá)列汀MR100mg片的壓制曲線。圖4.含40%HPMC的CSF制劑的維達(dá)列汀MR100mg片的脆碎'度。圖5.輥壓和持壓時(shí)間對(duì)30%HPMC，100mg片的影響。評(píng)價(jià)30%HPMC改善了壓制曲線。同時(shí)評(píng)價(jià)了在速度從40到80rpm時(shí)片劑持壓時(shí)間的影響。圖6.輥壓對(duì)100mg片石l變的影響。用不加硬脂酸鎂的中間粉體混合物，在壓制力增加時(shí)對(duì)Fitzpatrick(Chilsonator，modelIR220)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。圖7.輥壓對(duì)150mg片石t變的影響。用不加硬脂酸鎂的中間粉體混合物，在壓片力增加時(shí)對(duì)Fitzpatrick(Chilsonator,modelIR220)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。圖8.輥壓對(duì)100mgMR溶出特性的影響。用40%HPMCK100M研究了輥壓對(duì)溶出特性的影響，并與臨床批號(hào)的溶出特性進(jìn)行比較。圖9.輥壓對(duì)150mgMR溶出特性的影響。用40%HPMCK100M研究了輥壓對(duì)溶出特性的影響，并與臨床批號(hào)的溶出特性進(jìn)行比較。圖10.使用Bepex輥壓機(jī)輥壓對(duì)維達(dá)列汀100mg片石t變的影響。研究了增加壓片力的影響。圖11.使用Bepex輥壓機(jī)輥壓對(duì)維達(dá)列汀150mg片的影響。研究了增加壓片力的影響。圖12.輥壓對(duì)100mg片的影響。Fitzpatrick(Chilsonator,modelIR220)輥壓機(jī)在壓片力從500至100001b/in時(shí)對(duì)包含40。/。HPMC的粉末混合物的影響。圖13.輥壓對(duì)150mg片的影響。Fitzpatrick(Chilsonator，modelIR220)輥壓機(jī)在壓片力從500至10,0001b/in時(shí)對(duì)包含40%HPMC的粉末混合物的影響。圖14.輥壓對(duì)lOOmg片脆碎度的影響。輥壓力大于5000lb/in(或43.75KN)時(shí)生產(chǎn)的片劑的壓制曲線比CSF沒有輥壓或預(yù)壓的更差。圖15.輥壓對(duì)lOOmg片的HPMC濃度和持壓時(shí)間的影響。圖16.輥壓對(duì)150mg片的HPMC濃度和持壓時(shí)間的影響。圖17.lOOmg片的溶出曲線。圖18.150mg片的'溶出曲線。圖19.輥壓對(duì)篩析的影響。圖20.輥壓對(duì)篩析的影響。發(fā)明詳述術(shù)語"DPP-IV抑制劑"意指抑制DPP-IV(由IUBMB分類EC3.4.14.5)的酶活性的化合物。化合物可能是肽基的或非肽基的。只要DPP-IV抑制劑保留其抑制活性，在施用進(jìn)入活體前或后的形式可以不同。命名上，DPP-IV抑制劑可以是在活體通過代謝發(fā)生結(jié)構(gòu)變化后有DPP-IV抑制活性的"活性代謝物"。另外，DPP-IV抑制劑可以是在體內(nèi)生理?xiàng)l件下通過酶、胃酸等的反應(yīng)變化成激活形式的"前藥"。另外，DPP-IV抑制活性可通過利用，例如Raymond等人的方法證實(shí)(Diabetics,1998，47:1253-1258)。DPP-IV抑制劑的具體實(shí)施例包括(1)WO02/062764中描述的下式化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>(其中環(huán)A是可被取代的5-至10-元芳環(huán)；R1和R2各自可以是相同或不同的且可以是取代的烴基，或可能是取代的雜環(huán)基團(tuán)；X是價(jià)鍵、-O-、-S-、-SO-、-S02-、或-NR3-(R3是氫原子或可被取代的烴基)；且L是二價(jià)烴基團(tuán))。式(I)表示的化合物可以是無水或有水物質(zhì)，以及前藥。式(I)表示的化合物的合適實(shí)施例包括以下化合物。化合物I-a其中環(huán)A是可有1或2個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基的苯環(huán)的化合物1)氰基；2)可分別被氨基甲?；鶊F(tuán)或tt基團(tuán)取代的Cwo烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，乙基)或C2-io鏈烯基基團(tuán)(優(yōu)選地，乙烯基)；3)可有1至3個(gè)選自氨基曱酰基基團(tuán)、皿基團(tuán)和2-5個(gè)C的烷氧基羰基基團(tuán)(優(yōu)選地，甲氧基羰基)的取代基的可被取代的羥基(優(yōu)選地，1-10個(gè)C的烷氧基基團(tuán)(優(yōu)選地，曱氧基、異丙氧基)；羥基基團(tuán)；7-13個(gè)C的芳烷氧基基團(tuán)(優(yōu)選地，千氧基))(更優(yōu)選地氨基甲?；鶗跹趸?；4)?；鶊F(tuán)(優(yōu)選地，d-6烷基-羰基(優(yōu)選地乙酰基)、氨基甲?；?或二-(可有1至3個(gè)選自鹵素原子和C^烷氧基-氟基的取代基的d—6烷基)-氨基甲?；?優(yōu)選地，甲基氨基曱?；?、乙基氨基甲?；?、丙基氨基甲?；⒍谆被柞；?、三氟乙基氨基甲?；?、乙氧基羰基甲基氨基甲?；?。C3-K)環(huán)烷基-氨基曱?；?優(yōu)選地，環(huán)丙基氨基甲?；?、Cw3芳烷基-氨基曱?；?優(yōu)選地，苯曱基氨基曱?；?、可被羥基取代的含氮雜環(huán)-羰基(優(yōu)選地，吡咯烷基羰基、哌錄羰基)、C"烷基磺?；?優(yōu)選地，曱基磺?；?、d-6烷基亞磺酰基(優(yōu)選地，甲基亞磺?；?、羧基、Cw烷氧基-羰基(優(yōu)選地，甲氧基羰基)、和氨基硫羰基)；5)可被取代的氨基(優(yōu)選地，氨基甲?；被?；6)巰基(優(yōu)選地，可被氨基甲酰基基團(tuán)取代的1-10個(gè)C的烷硫基(優(yōu)選地為曱石克基)；7)分別為可被取代的雜環(huán)基團(tuán)(芳香雜環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選地，呋喃基、瘞吩基、噁唑基、、懲二唑基、瘞唑基、四唑基、吡咬基、吡咯基、三喳基)或非芳香雜環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選地，二氧代異吲哚、5-氧代噁二唑-3-基、5-oxothiaxialole-3-基)，其可有1或2個(gè)優(yōu)選地選自以下基團(tuán)的取代基可被1至3個(gè)鹵素原子取代的C,-6烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，曱基、三氟甲基)、羧基基團(tuán)、2-8個(gè)C的烷氧基羰基(優(yōu)選地，乙氧基羰基)、M基團(tuán)、氛基曱酰基基團(tuán)、絲基團(tuán)、單-或二-Cwo烷酰基絲基團(tuán)(例如，乙酰絲異戊?；被?、Cwo烷氧基-羰基氨基基團(tuán)(例如，甲氧基羰基M)、氨基甲酰基M基團(tuán)、單-或二-CMo烷基-iJ^甲?；鵐基團(tuán)(例如，甲基M甲酰基絲、二曱基絲甲酰基絲)、C^4芳基-羰基M基團(tuán)(例如，苯甲酰'基氨基)、Cwo環(huán)烷基-羰基M基團(tuán)、C7-13芳基烷M-皿氨基、二甲基磺酰氨基)、單-或二-Cwo烷基磺酰M基團(tuán)(例如，曱基磺?；被?、二乙基磺酰絲)、C6—H芳基磺酰氨基基團(tuán)和d-6烷氧基-絲曱?；z基團(tuán)(例如，甲氧基氨基曱酰基氨基)；8)可有l(wèi)或2個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基的苯環(huán)脒基；W是4-10個(gè)C的烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，異丁基、新戊基)或4-10個(gè)C的環(huán)烷基烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，環(huán)丙基甲基)；112是可有1或2個(gè)選自囟素原子(優(yōu)選地，氟、氯)和Cw烷基(優(yōu)選地為曱基)的取代基的6-14個(gè)C的芳基基團(tuán)(優(yōu)選為苯基)；X是價(jià)鍵；且L是Cwo亞烷基(優(yōu)選為-CH2-)?；衔颕畫b其中環(huán)A是可有1或2個(gè)選自下列基團(tuán)的取代基的苯環(huán)的化合物1)分別為可被2-8個(gè)C的烷氧基tt基團(tuán)(優(yōu)選地，乙氧基羰基)或氨基甲?；鶊F(tuán)取代的Cwo烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，乙基)或QMo鏈烯基基團(tuán)(優(yōu)選地，乙烯基)；2)可被取代的羥基基團(tuán)(優(yōu)選地，l-10個(gè)C的烷氧基(優(yōu)選甲氧基)，烷氧基可被氨基甲?；〈?；更優(yōu)選地，氨基曱?；籽趸?；3)?；鶊F(tuán)(優(yōu)選地，氨基甲?；?，硫代氨基甲?；Ⅳ然?；4)可被取代的雜環(huán)基團(tuán)(芳香雜環(huán)基基團(tuán)(優(yōu)選地，呋喃基、瘞吩基、噁唑基、？惡二唑基、噢唑基、四唑基、吡義基、吡咯基、三唑基)或非芳香雜環(huán)基(優(yōu)選地，5-氧代噁二唑-3-基)，其可有1或2個(gè)優(yōu)選地選自以下基團(tuán)的取代基d—6烷基(優(yōu)選地，甲基)、羧基基團(tuán)、2-8個(gè)C的烷氧基絲基團(tuán)(優(yōu)選地，乙氧基羰基)、絲基團(tuán)、絲曱?；鶊F(tuán)、絲基團(tuán)、單-或二-C2-K)烷?；被鶊F(tuán)(例如，乙酰氨基、異戊酰基氨基)、Cwo烷氧基羰基氨基基團(tuán)(例如，甲氧基絲氨基)、JL^曱酰基氨基基團(tuán)、單-或二-Cwo烷基氨基甲?；被鶊F(tuán)(例如，曱基氨基甲?；被⒍谆鵐甲?；被鶊F(tuán))、C6_14芳基-羰基氨基基團(tuán)(例如，苯甲?；被?、C3_1()環(huán)烷基-羰基氨基基團(tuán)(例如，甲基磺?；被?、二甲基磺?；鵐)、C6.14芳基磺?；鵐基團(tuán)和d-6烷氧基-氨基甲?；鵐基團(tuán)(例如，甲氧基氨'基甲酰基M));W是4-10個(gè)C的烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，異丁基、新戊基)或4-10個(gè)C的環(huán)烷基烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，環(huán)丙基甲基)；R"是可被l至3個(gè)卣素原子取代的1-10個(gè)C的烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，丁基)；X是-O-;且L是Cw。亞烷基(優(yōu)選地是-CH3-)。在式(I)表示的化合物中，特別優(yōu)選l-[2-[(5-氰基吡咬基-2-基)氨基乙基氨基乙?；?2-氰基(S)-吡咯烷酮；l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；愤量┩?2(S)-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-異丁基-1-氧代-1，2-二氫-6-異奮啉基-l，3-噻唑-4-腈；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-異丁基-l-氧代-l，2-二氫-6-異查啉基-l，3-噻唑-4-甲酸；2-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-異丁基-l-氧代-1，2-二氫-6-異查啉基-1，3-噻唑-4-曱酰胺；2-[3-(氨基曱基)-4-丁氧基-2-異丁基-1-氧代-1,2-二氫-6-異喹啉基-1，3-噻唑-4-甲酸乙酯；(E)3-[3-(氨基甲基)-4-丁氧基-2-異丁基-l-氧代-l，2-二氫-6-異喹啉基]-2-丙烯酰胺；(E)-3-3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]-2-丙烯酰胺；3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異喹啉曱酰胺；2-{[3-(氨基曱基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基]氧基}乙酰胺。(2)下式表示的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>(其中f是l或2;g是0、l或2;x是-CH;r、-O-、曙S畫、畫SO-、-S02-或-NRHR3是氫原子或CL6烷基基團(tuán));R是氫原子、M基團(tuán)、-CHO、-B(OH)2、P(0)(0-R3)、CC-R4、或CH-N-R5(R4是氫原子、氟原子、C16烷基基團(tuán)、M基團(tuán)、硝基基團(tuán)、-OR3、-C02R3、或-COR3(R3表示與上文相同的意義)；R5是苯基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、-OR3、-OCOR3、或千氧基基團(tuán)(W表示與上文相同的意義)；且A表示描述于WO95/15309等的可^皮取代的氨基酸殘基)。在式中，W表示的d—6烷基基團(tuán)包括例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、l，l-二曱基、2，2-二曱基丁基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。以A表示的"可被取代的氨基酸殘基"中的氨基酸殘基包括組成a-或p-氨基酸的羧基基團(tuán)的羥基從這些氨基酸移去的基團(tuán)。這里的(x-M酸包括例如，丙氨酸、精氨酸、門冬酰胺、門冬氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、甜菜堿、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸、瓜氨酸、鳥氨酸、高半胱氨酸等。P-氨基酸包括例如，P-丙氨酸、P-M環(huán)丙酸、P-氨基環(huán)丁酸、環(huán)戊酸、p-氨基環(huán)己酸、P-氨基環(huán)庚酸、P-氨基環(huán)辛酸。這些p-氨基酸在構(gòu)成氨基酸的碳鏈中可以有不飽和鍵。以上所述的a-和p-氨基酸可以是D-、L-、和DL-型的任何形式，優(yōu)選地是天然形式的L-型。所述氨基酸殘基在組成氨基酸或氨基酸側(cè)鏈上的氨基基團(tuán)上可有1或2個(gè)取代基。所述"氨基基團(tuán)上被取代"優(yōu)選地包括可被取代的烴基和可被取代的哌啶基。"可被取代的烴基"中的烴基包括例如，d—6烷基基團(tuán)、Cm環(huán)烷基基團(tuán)、C2—6鏈烯基基團(tuán)、Cw2環(huán)烯基基團(tuán)、C2-6鏈烯基基團(tuán)、Cw環(huán)二烯基基團(tuán)、C6-"芳基基團(tuán)(優(yōu)選地，苯基基團(tuán))、Cw5芳烷基基團(tuán)(優(yōu)選地，爺基基團(tuán)、苯乙基基團(tuán))、金剛烷基基團(tuán)、雙環(huán)[2，2，1]庚基基團(tuán)、雙環(huán)[3，1，1J庚基基團(tuán)等。烴基基團(tuán)在可取代的位置可有1至3個(gè)取代基，且這樣的取代基包括>例如，卣素原子(優(yōu)選地，氟、氯)；氰基基團(tuán)；可被?；鶊F(tuán)取代的羥基基團(tuán)；羥甲基基團(tuán)；可被1至3個(gè)卣素原子(優(yōu)選地為氟)取代的d—6烷氧基基團(tuán)；可被可被取代的CV"芳基基團(tuán)或可被取代的雜環(huán)基基團(tuán)單取代或二取代的氨基基團(tuán)。本文中，"可被?；鶊F(tuán)取代的羥基基團(tuán)"上的?；鶊F(tuán)包括例如，在所述化合物I-a作為環(huán)A上的取代基例舉的那些。在"可被取代的C6-"芳基基團(tuán)"中的C6-14芳基基團(tuán)包括例如苯基或萘基。在"可被取代的雜環(huán)基基團(tuán)"中的雜環(huán)基基團(tuán)包括例如，吡^基團(tuán)、嘧紐基團(tuán)、吡唑基(pyrazyl)基團(tuán)、會(huì)啉基基團(tuán)、異會(huì)啉基基團(tuán)、喹喁啉基團(tuán)等。C6—14芳基基團(tuán)和雜環(huán)基基團(tuán)在可被取代的位置可有1至3個(gè)取代基且這些取代基包括例如，鹵素原子(優(yōu)選地，氟、氯、溴)；氰基基團(tuán)；硝基基團(tuán)；d-6烷基基團(tuán)；可被1至3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選地為氟)取代的C^烷氧基基團(tuán)；氣基基團(tuán)；氨基甲?；鶊F(tuán)；d—6烷基磺?；鶊F(tuán)(優(yōu)選地，甲烷磺?；鶊F(tuán))；可被C^烷基基團(tuán)單取代或二取代的M磺?；鶊F(tuán)(優(yōu)選地二曱基氨基磺酰基基團(tuán))。所述"可被取代的烴基基團(tuán)"中的特別優(yōu)選的取代基是5-硝基-2-吡咬基氨基基團(tuán)、5-氰基-2-吡咬基氨基基團(tuán)、2-嘧啶基氨基基團(tuán)、2-吡唑基氨基基團(tuán)等。所述"可被取代的哌^^基團(tuán)"中的取代基包括例如，d_6烷基基團(tuán)；羥曱基基團(tuán)、在所述的"被可被取代的<:6_14芳基基團(tuán)或可被取代的雜環(huán)基基團(tuán)單取代或二取代的氨基基團(tuán)"中可舉為例證的"可被取代的c6_14芳基基團(tuán)"和"可被取代的雜環(huán)基基團(tuán)"。取代基的數(shù)目是例如1至3。所述的"氨基酸側(cè)鏈上的取代基"包括例如，可被取代的烴基基團(tuán)、羥基基團(tuán)、可被l至3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選為氟)取代的Cwo烷IU^基團(tuán)、?；鶊F(tuán)、和可被取代的氨基基團(tuán)等。本文中，所述的"可被取代的烴基"中的烴基包括例如，Cwo烷基基團(tuán)、QM2環(huán)烷基基團(tuán)、C2—10鏈烯基基團(tuán)、Cw2環(huán)烯基基團(tuán)等。烴基基團(tuán)在可^皮取代的位置可有1至3個(gè)取代基，且這些取代基包括例如，氨基基團(tuán)、d—6烷基-羰基氨基基團(tuán)(優(yōu)選地，乙酰氨基基團(tuán))、羥基基團(tuán)、C^烷氧基基團(tuán)、雜環(huán)基基團(tuán)(優(yōu)選地，吡啶基基團(tuán))等。所述的"?；鶊F(tuán)"是優(yōu)選為可被取代的含氮雜環(huán)-羰基基團(tuán)。"可被取代的含氮雜環(huán)"包括可有1至3個(gè)取代基的含氮雜環(huán)(優(yōu)選為，吡啶、歧溱、嘧啶、吡噢、咪唑、吡唑、噢唑、異噢唑、，嗯唑、異5惡唑、等)，取代基選自以下基團(tuán)，例如，鹵素原子(優(yōu)選為氟、氯、溴)、氰基基團(tuán)、硝基基團(tuán)、可被1至3個(gè)鹵素原子(優(yōu)選為氟)取代的d-6烷基基團(tuán)(例如，三氟甲基基團(tuán))、Q-6烷氧基基團(tuán)、可被d-6烷基基團(tuán)單取代或二取代的M基團(tuán)、羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)和d-6烷基-氧基羰基基團(tuán)。所述的"可被取代的^基團(tuán)"的取代基包括可有1至3個(gè)選自以下基團(tuán)的取代基的Cw烷基基團(tuán)等，例如M基團(tuán)、M曱?；鶊F(tuán)、C^烷基-氧基羰基基團(tuán)和含氮雜環(huán)基團(tuán)(優(yōu)選為吡1^)。這些取代基可與羥基基團(tuán)、羧基基團(tuán)、和氨基酸側(cè)鏈上的氨基基團(tuán)等偶聯(lián)。由式(II)表示的化合物的適當(dāng)?shù)膶?shí)例包括N-(N，-取代甘氨酰基)-2-M-吡咯烷基衍生物諸如(28)-1-{{{2-[5-氰基吡^-2-基氨基}乙基}氨基}乙?；?-2-氰基-吡咯烷基(DPP-728)(描述于W098/19998中)，其由下式表示(2S)-l-U(3-羥基-l-金剛烷基)氨基-乙?；?-2-氰基-吡咯烷(l-[(3-羥基-l-金剛烷基-l-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(s)-腈(亦稱作LAF237或維達(dá)列汀)(描述于WO00/32421),其由下式表示(2s)-l-(U2-[(嘧啶-:2-基哌啶-4-基)氨基l-乙?；?2-氰基-吡咯烷(描述于WO02/30890中)。(2s)-l-UP-[(吡啶-2-基)氨基乙基}氨基}乙?；鶀-2-氰基-吡咯烷和(s)-l-U-[5-(N，N，-二甲基氨基磺?；?-2-吡^氨基-2-甲基-丙基氨基〉乙?；?2-吡咯烷腈(K-361)(描述于WO02/51836);瘞唑啉或吡咯烷衍生物諸如L-蘇-異亮氨酰瘞唑啉(P32/98)、L-別-異亮氨?；徇蜻?，L-蘇-異亮氨酰吡咯烷，L-別-異亮氨酰吡咯烷和L-纈氨酰吡咯烷(描述于WO01/722卯)，其由下式表示(3)描述于WO01/55105的N-取代2-氰基吡咯和2-氰基吡咯烷衍生物。優(yōu)選(S，S)-l-(2-氨基-3,3-二甲基丁?；?-2，5-二氫-lH-吡咯-2-腈。(4)描述于WO02/02560的雜環(huán)化合物。優(yōu)選地，7-千基-8-[6-羥甲基]-1,4-二氮萆-l-基]-l，3-二甲基-3，7-二氫噤呤-2，6-二酮。(5)描述于WO01/68603中的與環(huán)丙烷縮合環(huán)的吡咯烷衍生物。優(yōu)選(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-氨基-3，3-二甲基丁酰基]-3-氰基-2-氮雜雙環(huán)[3，l，0己坑。(6)描述于W002/14271中的脯氨酸衍生物。優(yōu)選地0)-l-[pS^S)4-(3-氯-4-氰基苯基)氨基-2-吡咯烷基羰基-2-氰基吡咯烷。(7)描述于WO02/38451的氰基吡咯烷衍生物。優(yōu)選(2S，4S)-l-[(2S,3S)-2-氨基-3-曱基-戊?；?2-氰基-4-氟吡咯烷、(2S，4S)-2-氰基-4-氟-l-[(l-羥曱基)-環(huán)戊^J^乙?；量┩?，和(2S，4S)-2-fJ^-4-氟-l-[(l-羥基-3-金剛烷基氨基]乙?；量┩?。(8)諸如描述于WO02/02560、WO03/055881、WO03/040174、WO03/037327、WO03/035057、WO03/035067、WO03/024942、WO03/024965、WO03/004498、WO03/004496、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/000180、WO03/000181、EP1258476、WO02/51836、WO02/68420、US6，432，969等的P93/01的化合物。(9)另一個(gè)優(yōu)選的DPP-4抑制劑是/^開于WO2001068603或美國專利No.6395767(實(shí)施例60的化合物)化合物BMS-477118，亦稱作(18，38，58)-2-[(28)-2-氨基-2-{3-羥基三環(huán)[3.3.1.13'7癸-1-基}-1-氧代乙基-2曙氮雜雙環(huán)[3.1.0己烷-3-腈，如專利申請(qǐng)WO2004/052850第2頁中的式M描繪的苯甲酸鹽(l:l)，和相應(yīng)的游離堿，如專利申請(qǐng)WO2004/052850第3頁中的式M描繪的(lS，3S，5S)-2-[(2S)-2-^J^-2-(3-羥基-三環(huán)[3.3丄l3，7]癸-l誦基}-1-氧代乙基]-2-氮雜雙環(huán)-[3.1.0己烷-3-腈(M，)及其一7jC合物(M")?；衔顱MS-477118亦4皮稱作saxagliptin。(10)另一個(gè)優(yōu)選的抑制劑是公開于WO03/002531(實(shí)施例9)的化合物GSK23A亦稱作(2S，4S)-l-((2R)-2-絲-3-[(4-甲氧基千基)磺酰基-3-甲基丁?；?-4-氟吡咯烷-2-腈鹽酸鹽。(11)其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請(qǐng)WO03/004498中，特別是實(shí)施例1至33，且實(shí)施例7描述了最優(yōu)選的下式化合物，且亦被稱作MK-0431或西他列汀(Sitagliptin)(INN)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>(12)其他優(yōu)選的DPP-IV抑制劑描述于專利申請(qǐng)WO2004/037169,特別是那些描述于實(shí)施例1至48和WO02/062764特別是實(shí)施例1至293中描述的那些，更優(yōu)選的是化合物3-(氨基甲基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-l，2-二氫-6-異全啉甲酰胺和描述于第7頁和專利申請(qǐng)WO2004/024184中特別是在參照實(shí)施例1至4中的2-{[3-氨基曱基-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異喹啉基}氧基}乙酰胺。羥丙基曱基纖維素的具體的實(shí)施例包括美多秀SB-4(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約4mPa.s),TC-5RW(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約6mPa's)，TC-5S(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2。/。(重量)水溶液的粘度約15mPa.s)，美多秀60SH畫50(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下的粘度約50mPa's)，美多秀65SH-50(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd，生產(chǎn))(20。C下2。/。(重量)水溶液的粘度約50mPa.s)，美多秀90SH畫100(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20°C下2%(重量)水溶液的粘度約lOOmPa's)，美多秀90SH-100SR(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約100mPa's)，美多秀65SH-400(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約400mPa.s)，美多秀65SH-1500(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約1500mPa's),美多秀65SH畫4000(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約1000mPa's)，美多秀65SH-1000(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約1000mPa.s)，美多秀90SH-1000(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd,生產(chǎn))pO。C下2。/。(重量)水溶液的粘度約幼00mPa's)，美多秀卯SH-1000SR(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約4000mPa.s)，美多秀90SH-30000(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo,Ltd.生產(chǎn))(20。C下2。/。(重量)水溶液的粘度約30000mPa.s),美多秀90SH-100000(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(2(TC下2%(重量)水溶液的粘度約100000mPa's)，美多秀90SH誦100000SR(商品名，ShinetsuChemicalIndustryCo.Ltd.生產(chǎn))(20。C下2%(重量)水溶液的粘度約100000mPa's)。本文的"緩釋制劑"或"調(diào)釋制劑"意指其中當(dāng)用日本藥典中洗脫試驗(yàn)方法的第二法(槳法)使用卯OmL適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)溶液進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)"藥物在開始試驗(yàn)后的30min時(shí)的洗脫速率"低于85%的制劑，其中適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)溶液是當(dāng)制劑中的藥物100%洗脫進(jìn)入試驗(yàn)溶液低于1/3藥物飽和溶解度。同樣，使用藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
中傳統(tǒng)的試驗(yàn)溶液，例如，水、緩沖溶液等。"制劑"意指藥物制劑或單位劑量形式例如片劑、顆粒。另夕卜，在本說明書中，當(dāng)進(jìn)行日本藥典中洗脫試驗(yàn)方法的第二法(槳法)在與以上相似的條件下在開始試驗(yàn)后的30min時(shí)其中藥物洗脫速率不低于85%的藥物制劑是指速釋制劑。本緩釋制劑的劑型或單位劑型包括例如，口服制劑例如片劑、膠嚢(包括微嚢)、顆粒、或粉末；和腸胃外制劑例如栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑，等)，和那些分別能安全地經(jīng)口施用或腸胃外施用的形式。這些劑型中，口服制劑例如片劑、膠嚢、或顆粒是優(yōu)選的。本發(fā)明的緩釋制劑可通過混合DPP-IV抑制劑和親水性聚合物并才莫制進(jìn)行生產(chǎn)。本文中，混合和模制是按照傳統(tǒng)藥學(xué)方法進(jìn)行的。同樣，當(dāng)進(jìn)行所述的混合和模制時(shí)，可使用藥學(xué)上可接受的載體。本文中，藥學(xué)上可接受載體包括不同型號(hào)的傳統(tǒng)的有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)，例如，賦形劑、打光劑、粘合劑、崩解劑、等作為制劑的基質(zhì)材料。再者，制劑的添加劑諸如防腐劑、抗氧劑、著色劑、和甜味劑等附加劑在需要時(shí)亦可4吏用。當(dāng)用于本發(fā)明的緩釋制劑中的DPP-IV抑制劑是堿性時(shí)，可加入有機(jī)酸調(diào)節(jié)緩釋制劑的洗脫行為。一般地，因?yàn)閴A性藥物的溶解度在酸性條件下比中性條件下大，從緩釋制劑中的藥物洗脫可隨周圍pH而變化。在這種情況下，藥物洗脫性質(zhì)基于周圍pH的變化可由于有機(jī)酸的使用而減小。因?yàn)槿梭w的pH可因各個(gè)患者而變化，基于周圍pH的藥物洗脫變化的減小對(duì)于不同患者獲得一致的藥物效應(yīng)是相當(dāng)重要的。有機(jī)酸包括例如，枸櫞酸、酒石酸、抗壞血酸、蘋果酸、富馬酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、門冬氨酸、谷氨酸，等。這些酸中，枸櫞酸、酒石酸、抗壞血酸、等是優(yōu)選的。本發(fā)明的緩釋制劑有較低的毒性和較少的副作用，相應(yīng)地它可以作為各種疾病的預(yù)防和治療藥給哺乳動(dòng)物(例如，人、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、和大鼠)施用。本發(fā)明的緩釋制劑可用作預(yù)防和治療藥，例如，對(duì)于諸如糖尿病(例如，l型糖尿病、2型糖尿病、妊娠性糖尿病)、高脂血癥(例如，高甘油三酸酯血癥、高膽固醇血癥、低HDL血癥、餐后高脂血癥)、動(dòng)脈硬化、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖受損(IFG)、空腹血糖偏高(IFG)、和糖尿病并發(fā)癥(例如，神經(jīng)病變、腎病、視網(wǎng)膜病變、白內(nèi)障、大血管血管病變、骨量減少、糖尿病高滲性昏迷、感染性疾病(例如，呼吸道感染、尿道感染、消化系統(tǒng)感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性壞疽、口腔干燥、聽力減退、腦血管病、外周循環(huán)障礙)，并用作降低血糖的藥物等。本發(fā)明的緩釋制劑可預(yù)防耐量異常、空腹血糖受損(IFG)或空腹血糖偏高(IFG)發(fā)展為糖尿病。另外，本發(fā)明的緩釋制劑可用于提高胰臟(p-細(xì)胞)功能、胰臟(p-細(xì)胞)再生、胰臟(p-細(xì)胞)再生加速等。因?yàn)镈PP-IV抑制劑是加速葡萄糖依賴的胰島素分泌的藥物，呈現(xiàn)選擇性加速作用于有高血糖患者(例如，空腹時(shí)血糖值不低于126mg/dL的患者，或口服75g葡萄糖耐量試驗(yàn)2h后的血糖值不低于140mg/dL(75gOGTT)的患者)的胰島素分泌。本發(fā)明的緩釋制劑用作糖尿病安全的預(yù)防和治療藥對(duì)胰島素的有害影響——血管并發(fā)癥、低血糖癥的誘導(dǎo)等有較低的風(fēng)險(xiǎn)。但是本發(fā)明的緩釋制劑的給藥劑量因個(gè)體、施用途徑、耙疾病等而不同，例如對(duì)于施用于成人糖尿病患者，活性成分DPP-IV抑制劑的單次劑量通常應(yīng)為約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選0.05-30mg/kg體重，更優(yōu)選地為0.1-10mg/kg體重，且理想地為每天施用一次或兩次。優(yōu)選地，緩釋制劑應(yīng)施用以在活體中在餐前至餐后至少2h(優(yōu)選為餐后4h)期間持續(xù)獲得DPP-IV抑制作用。本DPP-IV抑制劑的緩釋制劑在活體中的釋放持續(xù)時(shí)間應(yīng)優(yōu)選為1至24h;更優(yōu)選地為2至14h。通常，當(dāng)使用DPP-IV抑制劑用于預(yù)防或治療糖尿病時(shí)，需要在每餐前服用DPP-IV抑制劑，因?yàn)镈PP-IV的底物GLP-1是在食物吸收時(shí)分泌的。但是，因?yàn)楸景l(fā)明的緩釋制劑能在長(zhǎng)時(shí)間釋放DPP-IV抑制劑，其甚至當(dāng)每天服用一次時(shí)仍呈現(xiàn)出充分的DPP-IV抑制作用。本發(fā)明的緩釋制劑可用于與藥物組合使用(下文中指合并用藥)例如糖尿病的治療藥、糖尿病并發(fā)癥的治療藥、抗高血脂藥、抑制劑、和減肥藥、利尿藥、和抗血栓藥。在這種情況下，本發(fā)明的緩釋制劑和合并使用的藥物的給藥時(shí)間不受限制。因此，這些藥可以同時(shí)施用于個(gè)體，或在不同的時(shí)間分別施用于個(gè)體。再者，本發(fā)明的緩釋制劑和合并使用的藥物可以作為每種制劑包含一種活性成分的兩種制劑施用，或以包含兩種活性成分的一種制劑施用。合并藥物的給藥量可基于臨床使用的劑量適當(dāng)?shù)剡x擇。本發(fā)明的緩釋制劑與合并用藥的比例可基于個(gè)體、施用途徑、靶疾病、癥狀、組合等適當(dāng)?shù)剡x擇。例如，當(dāng)個(gè)體是人時(shí)，可使用合并藥物的重量為基于緩釋制劑的活性成分DPP-IV抑制劑的重量0.01-100份(以重量計(jì))比1份(以重量計(jì))。所述糖尿病治療藥(抗糖尿病藥)包括例如，胰島素制劑(例如，由?；蜇i胰臟提取的動(dòng)物胰島素制劑；基因工程E.coli或酵母合成的人胰島素制劑；胰島素鋅、精蛋白鋅胰島素；胰島素片段或衍生物(例如，INS-1，等))，抗胰島素改善藥(例如，鹽酸匹格列酮、Lociglytazone(馬來酸鹽)、GI-262570、Reglixane(JTT-501)、Netoglitazone(MCC-555)、YM-440、KRP-297、CS-011、FK畫614、Ragaglitazar(NN-622)、Tesaglitazar(AZ-242)、DMS-298585、EML-16336、WO99/58510中描述的化合物(例如，(E)-4-4國(5-曱基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)芐氧基亞氨基-4-苯基丁酸))、PPARy激動(dòng)劑、PPARy拮抗劑、PPARy/a雙重激動(dòng)劑、a-葡萄糖普酶抑制劑(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、Emiglytate)、雙胍類藥物(例如，苯乙雙胍、二甲雙胍、Buformine或其鹽)(例如，鹽酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽))、胰島素分泌促進(jìn)劑(磺酰脲類藥物(例如，甲笨璜丁脲、格列苯脲、格列齊特、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺環(huán)己脲、格列吡脲、格列美脲、格列吡溱、格列丁唑等)、瑞格列奈、色那列奈、那格列奈、米格列奈或其鉤鹽水合物)、GLP-1受體、激動(dòng)劑(例如GLP-1、NN-2211、AC-2993(exedin-4)、BIM-51077、Alb(8，35)hGLP-1(7，37)NH2)、amyline激動(dòng)劑(例如，Plamlintide、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制劑(例如釩酸)、卩3激動(dòng)劑(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG國307、SB-226552、AJ國9677、BMS畫196085、AZ40140)、新型糖抑制劑(例如，正磷酸酯葡糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、生長(zhǎng)抑素受體激動(dòng)劑)、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)抑制劑(例如T-1095)等。糖尿病并發(fā)癥治療藥包括醛糖還原酶抑制劑(例如，托瑞司他、依帕司他、折那司他、喳泊司他、米那司他、非達(dá)司他(Phydarestat)、SNK-860、CT-112)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子及其增加劑(例如NGF、NT-3、BDNF、描述于WO01/14372)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子生產(chǎn)/分泌促進(jìn)劑(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基隱l畫咪唑基)-5-[3國(2畫曱基苯氧基)丙基]噁唑等))，描述于WO01/14372)、ACE抑制劑(例如ALT946、匹馬吉定、N-苯乙酰噻唑溴化物(ALT766)、(EXO-226)、活性氧-crasing劑(例如，硫辛酸)、腦血管擴(kuò)張劑(例如，泰必利、美西律)?？垢哐幇懝檀己铣梢种苿┑乃☆惢衔?例如，西立伐他汀、帕伐他丁、辛伐他汀、羅伐他汀(Rovastatin)、阿伐他汀、Fluevastatin、伊伐他汀、或其鹽(例如鈉鹽))、角鯊烯合成酶抑制劑(例如，WO97/10224中描述的化合物，例如，N-[[(3R，5S)-l-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基-2-氧代-1，2，3,5-四氫-4，1-苯并噁氮雜萆-3-基)乙酰基哌咬-4-azeticacid等)、貝特類化合物(例如，勤L貝特、氯貝特、雙貝特、克利貝特)、ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布、Eflucimibe)、陰離子交換樹月旨(例如消膽胺)、普羅布考、煙酸類藥物(例如，尼可莫爾、煙酸戊四醇酯)、ethylicosapentoate、植物甾醇(大豆固醇)、，谷維素、等。降壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(例如，卡托普利、依那普利、地拉普利)、血管緊張素n拮抗劑(例如，坎地沙坦、環(huán)庚塞、氯沙坦、依普沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦)、鋅拮抗劑(例如，馬尼地平、硝苯地平、氨氯地平、依福地平、尼卡地平)、鉀通道開放藥(例如，左克羅卡林、L-27152、AL671、NIP-121)、可樂定等。減肥藥包括，例如，中樞減肥藥(例如，Dexphenfluramine、Phenfluramine、Phentelmine、西布曲明、Anfepramone、Dexanfetamine、氯苯咪吲哚、苯丙醇胺、Kobenzorex、胰脂肪酶抑制劑(例如奧利斯特)、卩3激動(dòng)劑(例如CL316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ40140)、肽類厭食藥(例如來普汀、睫狀神經(jīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)因子(CNTF))、膽嚢收縮素激動(dòng)劑(例如FPL-15849))等。利尿劑包括例如，黃嘌呤衍生物(例如可可堿水楊酸鈉、可可堿水楊酸鈣)、噻嗪類制劑(例如，乙瘞溱、環(huán)戊噻嗪、三氯瘞溱、氫氯瘙喚、氫氟噢漆、bentylhydrochlorothiazide、戊氟塞噪、多蓉嚷、methichlothiazide)、抗醛固酮制劑(例如，spylonoacetone、trimeteUen)、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰峻胺)、chlorbenzenesufonamide制劑(例力口，氯噢酮、meflucide、丐l達(dá)中白胺)、azocernide、異山梨醇、依他尼酸、pyrcladnide、bromethanide、floccmidc等-抗血栓形成藥包括例如肝素(例如，肝素鈉、肝素鈣、達(dá)特肝素鈉)、華法林(例如，華法林鉀)、抗纖維蛋白酶藥(例如，阿加曲班)、溶栓劑(例如，尿激酶、替來激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶)、血小板聚集抑制因子(例如，flolopidine鹽酸鹽、西洛他唑、ethylicosapentoate、貝拉普羅鈉、鹽酸沙格雷酯)等。合并用的藥物優(yōu)選的是胰島素制劑、抗胰島素改善藥、a-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍類藥物、胰島素分泌促進(jìn)劑(優(yōu)選地為磺脲類藥物)等。再者，本發(fā)明涉及"含兩種或多種DPP-IV抑制劑的制劑和不同釋放速率的DPP-IV抑制劑的組合。"。本文中，"含DPP-IV抑制劑的制劑"可能是任何含DPP-IV抑制劑的制劑，不論是緩釋制劑或速釋制劑。另外，DPP-IV抑制劑在"含DPP-IV抑制劑的制劑，，中的釋放控制機(jī)制無特別的限制，且制劑可以是任何釋放DPP-IV抑制劑的制劑；通過被動(dòng)擴(kuò)散伴隨制劑的降解；通過對(duì)周圍pH變化的響應(yīng)；通過由于吸收周圍的水引起制劑內(nèi)部溶脹的內(nèi)部壓力；由制劑的崩解或溶出的速釋等。本文中，"通過被動(dòng)擴(kuò)散釋放DPP-IV抑制劑的制劑"包括例如，本發(fā)明的緩釋制劑，(優(yōu)選地，使用親水聚合物的骨架片(例如，羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素、和polyethyleneoxixde)、使用親脂性基質(zhì)材料的骨架片(例如，巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、氫化菜籽油、聚甘油脂肪酸酯)、用緩釋基質(zhì)材料包衣的片劑或顆粒(例如，纖維素聚合物例如乙基纖維素、丙烯酸聚合物例如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS(丙烯酸樹脂RS(商品名，RohmPharmaCo.Ltd.生產(chǎn))、乙基丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯共聚物混懸液(丙烯酸樹脂NE(商品名，RohmPharmaCo.Ltd.生產(chǎn))等。"通過制劑的降解從制劑中釋放DPP-IV抑制劑的制劑"包括例如，含聚乙二醇甘油酉旨(例如，Gducirel0/13(商品名，GATTEFOSSECo.Ltd.生產(chǎn)))的膠嚢等。"響應(yīng)周圍pH變化釋i欠DPP-IV抑制劑的制劑"包括例如，用腸溶性基質(zhì)材料包衣的片劑或顆粒(丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物(丙烯酸樹脂L(商品名，RohmPharmaCo.Ltd.生產(chǎn)))、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D(丙烯酸樹脂L-30D55(商品名，RohmPharmaCo.Ltd.生產(chǎn)))、曱基丙烯酸共聚物S(丙烯酸樹脂S(商品名，RohmPharmaCo.Ltd.生產(chǎn)))等。"通過由于吸收周圍的水引起制劑內(nèi)部溶脹的內(nèi)部壓力釋放DPP-IV抑制劑的制劑"包括例如滲透泵系統(tǒng)，即，ConcertaTM(AlzaCo.Ltd.,FortWashington,PA)等。"通過制劑的崩解或溶出即時(shí)地釋放DPP-IV抑制劑的制劑，，包括例如，通過DPP-IV抑制劑與可藥用載體混合然后模制獲得的那些制劑。本文中，可藥用載體包括那些與本發(fā)明緩釋制劑相似的載體。同樣，混合與模制可依照傳統(tǒng)藥物技術(shù)實(shí)施。組成本發(fā)明藥物的"兩種或多種DPP-IV抑制劑的制劑"的釋放控制機(jī)制可以是彼此相同的或不同的。"兩種或多種包含DPP-IV抑制劑的制劑"可以是單一制劑或彼此獨(dú)立的多個(gè)制劑。單個(gè)制劑包括含兩種或多種含DPP-IV抑制劑的制劑的單個(gè)膠嚢；多層片(優(yōu)選地為雙層片)或有多種釋力文控制部分的有核片等。本發(fā)明的本藥物應(yīng)優(yōu)選地由含DPP-IV抑制劑的緩釋制劑和含DPP-IV抑制劑的速釋制劑的組合構(gòu)成的，且通過采取這種組合，優(yōu)秀的DPP-IV抑制作用可在施用后立即獲得并持續(xù)長(zhǎng)時(shí)間。含DPP-IV抑制劑的緩釋制劑中DPP-IV抑制劑的含量可隨DPP-IV抑制劑的類型、制劑量等而變化，含量是例如20-30%的重量、優(yōu)選地25-35%重量、和理想地25%的重量。含DPP-IV抑制劑的制劑的劑型是與本發(fā)明緩釋制劑的那些劑型相似。本發(fā)明的藥物有較低的毒性和較少的副作用，相應(yīng)地可施用于哺乳動(dòng)物(例如，人、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、和大鼠)作為與本發(fā)明的所述的緩釋制劑相似的各種疾病的預(yù)防和治療藥。本發(fā)明的本藥物的劑量可將施用時(shí)包含DPP-IV抑制劑的兩種或多種制劑合并。這樣的劑型包括例如，l)以包含DPP-IV抑制劑的兩種或多種制劑的單個(gè)制劑施用，2)以兩種或多種包含DPP-IV抑制劑的多個(gè)制劑同時(shí)施用，3)兩種或多種包含DPP-IV抑制劑的多個(gè)制劑不同時(shí)間施用等。本發(fā)明的本藥物的給藥劑量根據(jù)個(gè)體、施用途徑、靶疾病、等而不同，當(dāng)口服施用給成年糖尿病患者時(shí)，例如，通常的DPP-IV抑制劑的劑量，活性成分應(yīng)是約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選地0.5mg/kg體重，更優(yōu)選地為l-10mg/kg體重，且這些量應(yīng)理想地一日一次或兩次施用。優(yōu)選地，本發(fā)明的藥物應(yīng)當(dāng)施用以在活體中從餐前至餐后至少2小時(shí)優(yōu)選為餐后4小時(shí)持續(xù)獲得DPP-IV抑制劑的作用。本發(fā)明的本藥物可以與本發(fā)明的緩釋制劑的情況相似的藥物相伴合并使用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及"含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑，可在施用lh后降低血漿中的DPP-IV活性10至90%(優(yōu)選10至85%)"、"含DPP-IV抑制劑的控制辨，;改制劑，可在施用8h后降低血漿中的DPP-IV活性10至90%(優(yōu)選10至850/。)"、"含DPP-IV抑制劑的控制釋力文制劑，可在施用12h后降低血漿中的DPP-IV活性10至卯％(優(yōu)選地，10至85%)"、"含DPP-IV抑制劑的控制釋^L制劑，可降低血漿中的DPP-IV活性10至卯％(優(yōu)選地，在施用后的1至8h期間10至85。/0)"、"含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑，可在施用后的1至12h期間降低血漿中的DPP-IV活性10至90%(優(yōu)選10至85%)"等。本文中，"血漿中的DPP-IV活性，，中的血漿是指外周靜脈血漿。盡管DPP-IV活性及其下降速率可隨血漿的類型而變化(例如，靜脈、動(dòng)脈或門靜脈血漿)，只要它們能降低外周靜脈血漿中DPP-IV活性10-卯％(優(yōu)選為10-85%)，任何控制釋放制劑均屬于本發(fā)明的"包含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑"。本發(fā)明的包含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑可降低血漿中的DPP-IV活性10-卯％,優(yōu)選為10-85%，更優(yōu)選地10-80%，最優(yōu)選地15-75%。血漿中的DPP-IV活性可按照例如"Raymond等人的方法，糖尿病，Vol.47，p.1253-1258，1998"測(cè)定。只要所i^jk漿中的DPP-IV活性下降速率在正常誤差之內(nèi)，其可能與所述數(shù)值不同(IO、15、75、80、85、90%)。再者，血漿中的DPP-IV活性下降速率可能根據(jù)測(cè)定血漿中的DPP-IV活性的方法不同而不同。例如，如果測(cè)定條件例如底物類型、底物濃度、反應(yīng)時(shí)間、血漿稀釋倍數(shù)及血漿中DPP-IV的活性等與以上文獻(xiàn)描述的方法不同，則血漿中的DPP-IV活性的下降速率可能大于以上描述的那些數(shù)值，例如，90%的數(shù)值可能超過95%。在包含本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的制劑中，本發(fā)明的"含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑"是其中DPP-IV抑制劑的釋放是可被控制的制劑。這樣的制劑優(yōu)選地A^明的緩釋制劑。同樣，本發(fā)明的藥物中，"由包含DPP-IV抑制劑的緩釋制劑和包含DPP-IV抑制劑的速釋制劑的組合的藥物"是優(yōu)選的。本發(fā)明的含DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑有較低的毒性和較少的副作用，因此可施用于哺乳動(dòng)物(例如，人、牛、馬、狗、貓、猴、小鼠、和大鼠)作為與本發(fā)明的緩釋制劑相似的各種疾病的預(yù)防和治療藥。含本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的控釋制劑的劑量可隨個(gè)體、施用途徑、靶疾病等而不同，當(dāng)口服施用于成年糖尿病患者時(shí)，例如，通常的活性成分DPP-IV抑制劑的劑量應(yīng)當(dāng)是約0.01-100mg/kg體重，優(yōu)選地為0.05-30mg/kg體重，更優(yōu)選地為0.1-10mg/kg體重，且理想地每日施用一次或兩次。優(yōu)選地，含本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的控制釋放制劑應(yīng)當(dāng)施用以便DPP-IV抑制劑在活體中的作用從餐前至餐后至少2h(優(yōu)選地為餐后4h)持續(xù)獲得。含本發(fā)明的DPP-IV抑制劑的控釋制劑可以在本發(fā)明的緩釋制劑的情況下與相伴的藥物合并使用。孩支晶纖維素的具體實(shí)施例包括例如AvicelPH102和IOI(FMCBiopolymer,費(fèi)城,PA)。硬脂酸鎂的具體實(shí)施例包括例如Synpro⑧硬脂酸鎂NF-植物級(jí)(FerroCorp.,WaltonHills,OH)。乳糖的具體的實(shí)施例包括例如乳糖DT和乳糖SD。另外，片劑常包含加入以增加混合粉末的重量以得到可操作用于壓片的大小的稀釋劑或填充劑?？蛇x擇一種、兩種或多種稀釋劑和/或填充劑。可藥用填充劑和可藥用稀釋劑的實(shí)例包括但不限于糖果劑的糖、可壓性糖、葡聚糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、；微晶纖維素、粉末纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。填充劑和/或稀釋劑，例如可存在的量為組合物重量的約15%至約50%、或約15%至約45%。最優(yōu)選地以上所述組合物包含一種或兩種選自^:晶纖維素諸如AvicdPH102和乳糖的填充劑。一般地加入潤(rùn)滑劑是為防止壓片材料粘沖，在壓片期間^^擦最小化以允許壓制的片劑從模中移開。這樣的潤(rùn)滑劑通常是包含在最終的片劑混合物中通常的量為約1%或少于1%的重量。潤(rùn)滑劑成分可以是疏水的或親水的。這樣的潤(rùn)滑劑成分的實(shí)例包括硬脂酸、滑石粉和硬脂酸鎂。硬脂酸鎂在壓片和彈片期間降低了模壁與片劑混合物之間的摩擦。它可幫助防止片劑與沖和模的粘附。硬脂酸鎂亦可輔助料斗中的粉末流動(dòng)并進(jìn)入模中。粒度范圍為450-550nm，密度范圍為1.00-1.80g/mL。其是穩(wěn)定的且不在壓片混合物內(nèi)部聚集。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂也可使用于制劑中。優(yōu)選地，潤(rùn)滑劑存在于片劑制劑中的量從約0.25%至約6%;同樣優(yōu)選的是約0.5%至約4%的重量水平；且最優(yōu)選的從0.1%至約1%的重量。其他可能的潤(rùn)滑劑包括滑石粉、聚乙二醇、硅膠和硬化植物油。在本發(fā)明任選的實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑未存在于制劑中，但噴在?；驔_上面而不是直接加在制劑中。本發(fā)明在以下試驗(yàn)細(xì)節(jié)中詳細(xì)描述，本發(fā)明不限于這些實(shí)施例且本發(fā)明的用途可以改變只要不超出本范圍。本發(fā)明的實(shí)施方案本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑C):(a)DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀，或其可藥用鹽作為活性成分，(b)當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素，(C)及任選的填充劑和/或潤(rùn)滑劑。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑D):(a)10-50%優(yōu)選為15-35%的重量，以作為活性成分的DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀或其可藥用鹽的干重為基礎(chǔ)，(b)20-60%優(yōu)選為30-50%的重量，以當(dāng)存在于1。/。溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)，(c)和任選的填充劑和/或潤(rùn)滑劑。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑E):(a)10-50%優(yōu)選為15-35%的重量，以作為活性成分的DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀或其可藥用鹽的干重為基礎(chǔ)，(b)20-60%優(yōu)選為30-50%的重量，以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)，(c)填充劑；和(d)潤(rùn)滑劑。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑F):(a)10-50%優(yōu)選為15-35%的重量，以作為活性成分的DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀或其可藥用鹽的干重為基礎(chǔ)，(b)20-60%優(yōu)選為30-50%的重量，以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)，(c)15-55%優(yōu)選為25-45%的重量，以可藥用填充劑的干重為基J出；并任選(d)0.1-10%優(yōu)選為0.1-3%的重量，以可藥用潤(rùn)滑劑的干重為基礎(chǔ)。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑G):(a)10-50%優(yōu)選為15-35%的重量，以作為活性成分的DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀或其可藥用鹽的干重為基礎(chǔ)，(b)20-60%優(yōu)選為30-50%的重量，以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表7見粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)；(c)15-55%優(yōu)選為25-45%的重量，以選自乳糖和微晶纖維素的一種或兩種可藥用填充劑干重為基礎(chǔ)；并任選(d)0.1-10%優(yōu)選為0.1-3%的重量，以可藥用潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂的干重為基礎(chǔ)。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(制劑H):(a)10-50%優(yōu)選為15-35%的重量，以作為活性成分的DPP-IV抑制劑優(yōu)選為維達(dá)列汀或其可藥用鹽的干重為基礎(chǔ)，(b)20-60%優(yōu)選為30-50%的重量，以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重(C)25-40%的重量，以選自乳糖和微晶纖維素的一種或兩種可藥用填充劑的干重為基礎(chǔ)；并任選(d)0.1-10%優(yōu)選為0.1-3%的重量，以可藥用潤(rùn)滑劑的干重為基礎(chǔ)。如本文所述的藥物片劑制劑，其中的填充劑選自乳糖和微晶纖維素。如本文所述的藥物片劑制劑(制劑I)包含至少兩種填充劑，優(yōu)選為乳糖和樣l晶纖維素。在實(shí)施方案中，乳糖存在的量從1至8%優(yōu)選為1至5%的重量，且微晶纖維素存在的量為25至35%的重量。如本文所述的藥物片劑制劑(制劑J)其中以DPP-IV抑制劑特別是LAF237的干重為基礎(chǔ)，20-30%的重量包含在制劑中。如本文所述的藥物片劑制劑(制劑K)其中羥丙基甲基纖維素存在的量從34%至46%，優(yōu)選為從38%至42°/。的重量。本文所述的制劑其中化合物(DPP-IV抑制劑)是l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；?吡咯烷基-2(S)-腈(LAF237或維達(dá)列汀)。本文所述的制劑(制劑L)、膠嚢、顆?；蚱瑒┢渲芯S達(dá)列汀(LAF237)是維達(dá)列汀的晶體形式(晶"型A")，其特征是X-射線衍射特征峰29角在約16.6。、17.1。、17.20±0.3?；騒-射線衍射特征峰20角在約12.0。、13.5。、16.6。、17.1。、17.2。、20.1。、22.5。、27.40、28.1?！?.3。。這種晶體形式描述于國際專利申請(qǐng)No.PCT/US2006/001473中。術(shù)語"維達(dá)列汀"覆蓋了維達(dá)列汀的任意晶型，優(yōu)選為維達(dá)列汀的晶型"A"。本發(fā)明提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(a)下式的化合物作為活性成分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>其中R是取代的金剛烷基，且n是從0至3的整數(shù)，優(yōu)選為維達(dá)列汀;或其可藥用鹽；(b)當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素，(c)微晶纖維素；和(d)硬脂酸鎂。在實(shí)施方案中，相對(duì)于制劑的重量如下(a)化合物例如維達(dá)列汀存在的量為從20%至30%的重量；(b)羥丙基甲基纖維素存在的量為從30%至50%的重量；(c)微晶纖維素存在的量為從25%至35%的重量；和(d)硬脂酸鎂存在的量為從0.1%至3%的重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)于制劑的重量如下(a)化合物例如維達(dá)列汀存在的量為約25%的重量；(b)羥丙基甲基纖維素存在的量為約40°/。的重量；(c);徵晶纖維素存在的量為約30%的重量；和(d)硬脂酸鎂存在的量為約1%的重量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，片劑另外含有乳糖。在實(shí)施方案中，乳糖存在的量是從1%至8%的重量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，乳糖的量為約4%的重量。在實(shí)施方案中，DPP-IV抑制劑選自(s)-l-[2-(5-氰基-2-吡^氨基)乙基氨基I乙?；?2-吡咯烷腈單鹽酸鹽，維達(dá)列汀，L-蘇-異亮氨?；庍蛲?，西他列汀(Sitagliptin)，Saxagliptin,3-(氨基曱基)-2-異丁基-l-氧代-4-苯基-1，2-二氫-6-異喹啉甲酰胺和2-{[3-(氨基甲基)-2-異丁基-4-苯基-1-氧代-1，2-二氫-6-異查啉基]氧基}乙酰胺并任選其可藥用鹽。在實(shí)施方案中，化合物(DPP-IV抑制劑)是l-[2-[(5-氰基吡咬-2-基)M乙基氨基I乙酰基-2-氰基(S)-吡咯烷酮或其可藥用鹽。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文描述的其中化合物(DPP-IV抑制劑)是維達(dá)列汀或其鹽的組合物或單位劑型。仍在另一個(gè)實(shí)施方案中，化合物維達(dá)列汀或其可藥用鹽存在于制劑中。本發(fā)明亦提供了藥物片劑制劑(制劑A)，每400mg片包含以下成分(a)維達(dá)列汀或其可藥用鹽的量約100mg;(b)羥丙基甲基纖維素的量約160mg，其中羥丙基甲基纖維素當(dāng)存在于1%溶'液時(shí)的表^見粘度為80000cP-120000cP(標(biāo)示值為100000cP);(c)微晶纖維素的量lZOmg;(d)乳糖的量約16mg;和(e)硬脂酸鎂的量4mg。本發(fā)明亦提供了藥物片劑制劑(制劑B)，每600mg片劑包含以下成分(a)維達(dá)列汀或其可藥用鹽的量約150mg;(b)羥丙基甲基纖維素的量約240mg，其中羥丙基甲基纖維素當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP-120000cP(標(biāo)示值為100000cP);(c);微晶纖維素的量180mg;(d)硬脂酸鎂的量6mg。在實(shí)施方案中，藥物片劑制劑包含以上所述量的成分的組合。本發(fā)明亦提供了抑制個(gè)體中二肽基肽酶IV活性的方法，包括給個(gè)體施用以上提及的有效地抑制個(gè)體中二肽基肽酶IV活性的量的藥物片劑制劑。在實(shí)施方案中，個(gè)體是人。本發(fā)明亦提供了通過對(duì).限患病癥的個(gè)體的二肽基肽酶IV的抑制可得到緩解的病癥的治療方法，包括給個(gè)體施用治療有效量的任意本文提及的藥物片劑制劑、單位劑型，例如膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒。本發(fā)明亦覆蓋了本文提及的藥物片劑制劑、單位劑型，例如膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒的任意用途，用于生產(chǎn)通過罹患病癥的個(gè)體中二肽基肽酶IV的抑制而可緩解的病癥的治療藥物，其包括給所述的個(gè)體施用治療有效劑量的任意以上提及的藥物片劑制劑。本發(fā)明亦覆蓋了本文提及的藥物片劑制劑、單位劑型，例如膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒的任意用途，用于治療通過罹患病癥的個(gè)體中二肽基肽酶IV的抑制而可緩解的病癥，其包括給所述的個(gè)體施用治療有效劑量的任意以上提及的藥物片劑制劑。優(yōu)選的通過二肽基肽酶IV的抑制作用可得到緩解的病癥選自非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、異體器官移植、降釣素-骨質(zhì)疏松癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥、心血管病或腎病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管肥大性中膜增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球系膜增厚、神經(jīng)變性障礙和認(rèn)知障礙，以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，減輕術(shù)后分解代謝變化和激素對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)，降低心皿塞后的死亡率和發(fā)病率，病癥的治療涉及可通過GLP-1和/或GLP-2水平而介導(dǎo)的以上作用。在實(shí)施方案中，所述的病癥是非胰島素依賴型糖尿病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述的病癥;O巴胖癥、關(guān)節(jié)炎、或骨質(zhì)疏;^癥。在又一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體是人。本發(fā)明還提供了治療通過罹患病癥的個(gè)體中的二肽基肽酶IV的抑制可以緩解的病癥的方法，包括給個(gè)體施用與治療有效劑量的抗糖尿病藥或關(guān)節(jié)炎藥聯(lián)合施用治療有效量的任意以上提及的藥物片劑制劑。在實(shí)施方案中，個(gè)體是人。本發(fā)明亦提供了每個(gè)單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(a)下式化合物或其可藥用鹽作為活性成分其中R是取代的金剛烷基且n是從0至3的整數(shù)；和(b)當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的藥物片劑制劑亦含有填充劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，填充劑是乳糖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，填充劑是微晶纖維素。在又一個(gè)實(shí)施方案中填充劑是^t晶纖維素和乳糖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本文所述的藥物片劑制劑亦包含潤(rùn)滑劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，潤(rùn)滑劑優(yōu)選地是硬脂酸鎂。仍在在又一個(gè)實(shí)施方案中，相對(duì)于制劑的重量，羥丙基曱基纖維素存在于本文所述的制劑中的量是30%至50%的重量。在實(shí)施方案中，羥丙基曱基纖維素存在于本文所述的制劑中的量34%至46%,優(yōu)選為38%至42%的重量。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及本文所述的藥物片劑制劑，其中在單位劑型中，維達(dá)列汀的重量與羥丙基曱基纖維素重量的比例是0.16至2.5，優(yōu)選為0.3至1.16或0.4至1。優(yōu)選地本文表示的比例或％是以干重為基礎(chǔ)表示的。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及本文所述的藥物片劑制劑，其中在單位劑型中，維達(dá)列汀存在的量為100mg至200mg，優(yōu)選為100mg、150mg、或200mg或相應(yīng)量的其4壬意鹽。本文所述的藥物片劑制劑亦可用于任意單位劑型，例如，口服制劑諸如片劑(包括多層片)、膠嚢(包括微嚢、含數(shù)個(gè)例如兩個(gè)室的膠嚢)、顆粒、或粉末；或腸胃外制劑諸如栓劑或任意其他藥物遞送系統(tǒng)。優(yōu)選地本文所述藥物片劑制劑用于膠嚢、顆?；蚱瑒┬问?。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及藥物多層片，其中本文所述的藥物片劑制劑表示片層中的一層。這可以作成多層片(一層在另一層上面)或?qū)⒁粚影略诹硪粚拥耐饷妗?yōu)選地本發(fā)明亦涉及藥物多層片，其中本文所述的藥物片劑制劑為一層和包含另外的活性成分的制劑為第二層和/或第三層。優(yōu)選地另外的活性成分是格列酮類(例如，匹格列酮或羅格列酮)或二甲雙胍。優(yōu)選地另外的或第二層是速釋制劑。本文所述的藥物片劑制劑可表示中間層且包含另外的活性成分的可表示兩個(gè)外層的速釋制劑。本文所述的藥物片劑制劑可表示中心層且包含另外的可表示外周的包衣層的活性成分的速釋制劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及通過本文所述的藥物片劑制劑壓制得到的藥物片劑。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及由本文所述的藥物片劑制劑壓制得到的以上藥物片劑，其中所述藥物片劑制劑在壓成片劑前經(jīng)過輥壓。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明亦涉及以上藥物片劑，其中100mg維達(dá)列汀片的硬度范圍在10至13Kp，且150mg維達(dá)列汀片為11至25Kp。在本文所迷的藥物組合物的開發(fā)中，申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，如果包含DPP-IV抑制劑特別是LAF237的顆粒粒度分布小于250jim優(yōu)選地在10至250nm，壓制片特別是直接壓制片是特別有利的。因此在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及本文所述的藥物片劑制劑。其中^R體包含含有DPP-IV抑制劑優(yōu)選為L(zhǎng)AF237的游離或^口成鹽形式的顆粒，且其中制劑中至少60%,優(yōu)選為80%且最優(yōu)選為90%的粒度分布是小于250jim或優(yōu)選地在10至250fim之間。本發(fā)明涉及本文所述的藥物片劑制劑，其中的M體包含含DPP-IV抑制劑優(yōu)選為L(zhǎng)AF237的游離或酸加成鹽形式的顆粒，且其中制劑中的至少60%，優(yōu)選為80%且最優(yōu)選為90%的粒度分布是大于lOjim的。術(shù)語"其中至少60%，優(yōu)選為80%且最優(yōu)選為90%"意思指至少60%、優(yōu)選地至少80%且最優(yōu)選地至少90%。術(shù)語"其中至少25%,優(yōu)選為35%且最優(yōu)選為45%"意思指至少25%、優(yōu)選地至少35%且最優(yōu)選地至少45%。特別地，本發(fā)明涉及本文所述的藥物片劑制劑，其中分散體包含含DPP-IV抑制劑優(yōu)選為游離形式或其酸加成鹽形式的LAF237,且其中制劑中的至少25%、優(yōu)選為35%且最優(yōu)選為45%的粒度分布在50至150jim之間。所選擇的顆粒粒度分布提供了可接受的溶出特性，以及可接受的硬度、脆碎度、片劑斷裂強(qiáng)度、*質(zhì)量和抗碎性，以及合適的崩解時(shí)間、獲得可接受的固體劑型所必需的要求的流動(dòng)性和粘結(jié)性質(zhì)、改善的生產(chǎn)健全性、所需的成型性。藥物的顆粒粒度，例如LAF237的顆粒粒度，是受結(jié)晶、干燥和/或粉碎/過篩控制的(非限制性實(shí)施例描述如下)。顆粒粒度亦可使用輥壓和粉碎/過篩而降低。生產(chǎn)正確的顆粒粒度是熟知的并描述于諸如"藥物劑型第2巻，第2版，Ed.:H.A丄ieberman，L丄achman，J.B.Schwartz(第三章，粒度降低)"中。研究了多重顆粒粒度，并已發(fā)現(xiàn)本文所述的特定粒度范圍為直接壓片提供了出乎意料的好結(jié)果。通過分析過篩對(duì)顆粒粒度分布的估計(jì)顆粒粒度分布是使用篩析、光子相關(guān)光鐠或激光散射(國際標(biāo)準(zhǔn)ISO13320-1)、或電子傳感區(qū)帶法、光阻法、沉降法或顯微鏡這些本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法進(jìn)行測(cè)定的。過篩是通過顆粒粒度分布將粉末分類的最古老的方法之一。這些方法是熟知的且描述于諸如分析化學(xué)教科書或描述于美國食品藥品監(jiān)督管理局強(qiáng)制實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的美國藥典(USP)出版物USP-NF(2004-第786章-(美國藥典委員會(huì)，Rockville，MD))的技術(shù)中。使用的技術(shù)是例如描述于藥物劑型第2巻，第2版Ed.:H.A丄ieberman，L丄achman，J.B.Schwartz是好的實(shí)例。亦提及(第187頁)另一種方法電子傳感區(qū)帶法、光阻法、空氣滲透法、氣體或液體沉降法。在顆粒粒度的空氣噴射篩測(cè)量法中，空氣向上吸，從旋轉(zhuǎn)的狹縫中通過篩，以使篩上的材料流化。在相同的時(shí)間里，負(fù)壓施加于移去細(xì)顆粒至收集裝置的篩底。顆粒從粒度分布的細(xì)端移除，通過連續(xù)使用單個(gè)的篩實(shí)施篩析和平均粒度測(cè)定。亦見"顆粒粒度測(cè)定，，，第5版，第178頁，第l巻，T.Allen,Chapman&Hall，London,UK，1997,對(duì)此有更詳細(xì)的描述。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，粒度測(cè)定是常規(guī)特性。本文所述的制劑亦可以是多層片或雙層片的形式。本文所述的制劑亦可以AI^嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒形式。用于本發(fā)明的DPP-IV抑制劑化合物特別是維達(dá)列汀是吸濕性的，表現(xiàn)出穩(wěn)定性問題，且不是天然地可壓成片劑的。因此，需要提供能夠#^制、優(yōu)選為直接壓制成有可接受的體外溶出、藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)特性的有強(qiáng)度的片劑的可自由流動(dòng)且具有粘結(jié)性的組合物。測(cè)定藥物溶出速率(釋放％)的槳法使用lOOOmL的0.01NHC1。這種方法是熟知的，且描述于本
技術(shù)領(lǐng)域：
，諸如分析化學(xué)教科書或描述美國食品和藥物管理局的強(qiáng)制實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)的美國藥典(USP)出版物USP-NF(2004-第711章)中。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及兩種分別包含100mg或150mg維達(dá)列汀的藥物片劑制劑，并提供了特別適合提供改善的藥動(dòng)學(xué)特性的維達(dá)列汀釋;^文特性。得到的藥動(dòng)學(xué)特性可導(dǎo)致患者治療質(zhì)量的改善。因此，本發(fā)明涉及1)包含100mg維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑制劑，優(yōu)選地壓成緩釋片劑，其中-10%和16%之間優(yōu)選地在11%和15%之間的維達(dá)列汀在0.511后釋放，-18%和24%之間優(yōu)選地在19%和23%之間的維達(dá)列汀在lh后釋放，-30%和36%之間優(yōu)選地在31%和35%之間的維達(dá)列汀在2h后釋放，-46%和52%之間優(yōu)選地在47%和51%之間的維達(dá)列汀在4h后釋放，-58%和64%之間優(yōu)選地在59%和63%之間的維達(dá)列汀在6h后釋放，-67%和73%之間優(yōu)選地在68%和72%之間的維達(dá)列汀在8h后釋放，-74%和80%之間優(yōu)選地在75%和79%之間的維達(dá)列汀在10h后釋放，-80%和86%之間優(yōu)選地在81%和85%之間的維達(dá)列汀在12h后釋放，-91%和97%之間優(yōu)選地在92%和96%之間的維達(dá)列汀在18h后釋放，-95%和100%之間優(yōu)選地在96%和100%之間的維達(dá)列汀在24h后釋放，2)包含150mg維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑制劑，優(yōu)選地壓成緩釋片劑，其中-3.8%和9.8%之間優(yōu)選地在4.8%和8.8%的維達(dá)列汀是在0.25h后釋放的，-8.1%和14.1%之間優(yōu)選地在9.1%和13.1%的維達(dá)列汀是在0.511后釋放的，-14.7%和20.7%之間優(yōu)選地在15.7%和19.7%的維達(dá)列汀是在lh后釋放的，-25.3%和31.3%之間優(yōu)選地在26.3%和30.3%的維達(dá)列汀是在2h后釋放的，-40.9%和46.9%之間優(yōu)選地在41.9%和45.9%的維達(dá)列汀是在6h后釋放的，-62.1%和68.1%之間優(yōu)選地在63.1%和67.1%的維達(dá)列汀是在8h后釋放的，-76.5%和82.5%之間優(yōu)選地在77.5%和81.5。/。的維達(dá)列汀是在10h后釋放的，-83,5%和89.5%之間優(yōu)選地在84.5%和88.5。/。的維達(dá)列汀是在12h后釋放的，-88.5%和94.5%之間優(yōu)選地在89.5%和93.5%的維達(dá)列汀是在18h后釋放的。使用槳法對(duì)以上兩種藥物片劑制劑測(cè)定藥物的溶出速率(釋放％)。優(yōu)選地以上所述兩種藥物片劑制劑包含羥丙基甲基纖維素、優(yōu)選地重量在20和60%之間、30和50%之間，以羥丙基甲基纖維素的干重為J^出。優(yōu)選地以上所述兩種藥物片劑制劑包含當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素，優(yōu)選地以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)的20%至60%之間、或30%至50%之間的重量的羥丙基曱基纖維素。優(yōu)選地以上所述包含150mg或100mg的維達(dá)列汀的兩種藥物片劑制劑是片劑或多層片的形式。優(yōu)選地以上所述包含150mg或100mg的維達(dá)列汀的兩種片劑制劑包含任意的本文所述的藥物片劑制劑。優(yōu)選地以上所述兩種藥物片劑制劑是如本文所述通過藥物片劑制劑壓制獲得的片劑的形式，其中藥物片劑制劑在壓制成片前是經(jīng)過輥壓的。優(yōu)選地以上所述藥物片劑包含100mg的維達(dá)列汀或其鹽，其中片劑的硬度范圍在10至13Kp之間。優(yōu)選地以上所述藥物片劑包含150mg的維達(dá)列汀或其鹽其中片劑的硬度范圍在11至25Kp之間。在另一方面，本發(fā)明涉及使用本文所述的藥物制劑、膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒用于諸如非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、異體器官移植、降釣素-骨質(zhì)疏松癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥、心血管病或腎病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管肥大性中膜增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球系膜增厚、神經(jīng)變性障礙和認(rèn)知障礙，以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，減輕術(shù)后分解代謝變化和激素對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)，降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率，涉及可通過GLP-1和/或GLP-2水平介導(dǎo)的以上作用的病癥的治療的用途。在又一方面，本發(fā)明涉及治療以下病癥的方法，諸如非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖癥、異體器官移植、降釣素-骨質(zhì)疏松癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥、心血管病或腎病例如，糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管肥大性中膜增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球系膜增厚、神經(jīng)變性障礙和認(rèn)知障礙，以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，減輕術(shù)后分解代it變化和激素對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)，降低心旨塞后的死亡率和發(fā)病率，涉及可能通過GLP-1和/或GLP-2水平介導(dǎo)的以上作用的病癥，包括給需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康娜绫疚乃龅乃幬锲瑒┲苿?膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒。優(yōu)選地，病癥選自以下疾病非胰島素依賴型糖尿病、肥胖癥、降4丐素-骨質(zhì)疏爭(zhēng)>癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥。在又一方面，本發(fā)明涉及制備片劑、單位劑型的方法，其包括(a)如上文所述混合藥物片劑制劑，(b)將步驟(a)期間制備的制劑壓制成單位劑型的壓制片。在又一方面，本發(fā)明涉及用于制備單位劑型的片劑的方法，其包括(a)如上文所述混合藥物片劑制劑，(b)輥壓步驟(a)期間制備的制劑，(c)將步驟(b)期間制備的制劑壓制成單位劑型的壓制片。在又一方面，本發(fā)明涉及用于制備單位劑型的片劑的方法，其包括(a)如上文所述混合藥物片劑制劑，(b)用10至16KN之間的壓片力或任何以上所述的優(yōu)選的壓片力輥壓步驟(a)期間制備的制劑，(c)將步驟(b)期間制備的制劑壓制成單位劑型的壓制片。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供100mg的維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型是i-l)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在給患者施用所迷劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約15.8ng/mL±6.85ng/mL至約173ng/mL±52ng/mL之間，所述患者在所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或i-2)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天在施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約26.3ng/mL±13.1ng/mL至約175ng/mL±62.5ng/mL之間，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或i-3)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約26.9ng/mL±14.1ng/mL至約186ng/mL±80.6ng/mL之間，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或ii-1)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口月l施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(oinf)從約1073至約1825ng*h/mL即1449ng'h/mL±376ng'h/mL，其中所述施用之前患者未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或ii-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第1天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(?！?4)從約1001至約1977ng'h/mL即1489ng'h/mL±488ng*h/mL，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或ii-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUCV24)從約1103至約2173ng*h/mL即1638ng*h/mL±535ng'h/mL，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iii-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為3.61h士1.44h,其中所述施用之前未用維達(dá)列汀處理且其中所述患者在空腹條件下，和/或iii-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均t^x為2.59h±1.4h，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iii-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為3.74h±1.44h，其中所迷患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iv-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為205ng/ml±47ng/ml，其中所述施用之前患者未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iv-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為200ng/ml±64ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iv-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每曰一次的第lO天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均C則x為245ng/ml±68ng/ml，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或v-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口月良施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用。/。的算術(shù)平均值為85.64%±12.76%，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或v-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為87.78%±16.37%，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或v-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每曰一次的第10天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為90.20%±7.35%,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或vi-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖24中，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或vi-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖25中，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或vi-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖26中，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下。優(yōu)選地100mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選地在20%至60%之間，在30%至50%或在34%至46%之間，重量是以羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)的。優(yōu)選地lOOmg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選地在20%至60%之間，或在30%至50%或在34%至46%之間，重量是以當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素的干重為&出的。優(yōu)選地100mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含上文所述的任意藥物片劑制劑。優(yōu)選地100mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型可包含選自本文所述的制劑A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、或L的藥物片劑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型是i-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在給患者施用所述劑型后約0,5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約30.7ng/mL±21.9ng/mL至約223ng/mL±77.3ng/mL之間，所述患者在所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或i-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第1天起每日一次的第9天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約48.7ng/mL±25.8ng/mL至約223ng/mL±99.7ng/mL之間，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或i-e)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約44.6ng/mL±28.5ng/mL至約263ng/mL±84.4ng/mL之間，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或ii-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(o-一從約1346至約3196ng*h/mL即2271ng*h/mL±925n『h/mL，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或ii-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(o—24)從約1277至約3207ng'h/mL即2242ng*h/mL±965ng'h/mL,其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或ii-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(。-24)從約1643至約3273ng*h/mL即2458ng'h/mL±815ng,h/mL,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iii-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為3.57hr±1.17h，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iii-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均t皿x為2.87hr±1.59h，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iii-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Uax為4.13hr±1.24h，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iv-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為257ng/ml±59ng/ml，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iv-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為272ng/ml±111ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iv-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第1天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為308ng/ml士91ng/ml，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或v-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口月l施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為90.04%±11.91%，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或v-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天^^每日一次的第9天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為90.4%±17.50%,其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或v-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天^^每日一次的第10天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為91.64%±8.47%,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或vi-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口月l施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖24中，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或vi-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖25中，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或vi-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖26中，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下。優(yōu)選地150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含羥丙基曱基纖維素，優(yōu)選地在20%至60%之間，在30%至50%或在34%至46%之間，重量是以羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)的。優(yōu)選地150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含當(dāng)存在于1%溶液時(shí)的表觀粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素，優(yōu)選地在20%至60%之間，或在30%至50%或在34%至46%之間，重量是以當(dāng)存在于1。/。溶液時(shí)的^Ji見粘度為80000cP至120000cP(標(biāo)示值為100000cP)的羥丙基曱基纖維素的干重為基礎(chǔ)的。優(yōu)選地150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型包含上文所述的任意藥物片劑制劑。優(yōu)選地150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型可包含選自本文所述的制劑A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、或L的藥物片劑制劑。任何以上所述的100mg或150mg維達(dá)列汀緩釋固體口服藥物劑型，其中i)制劑是包含可阻滯維達(dá)列汀擴(kuò)散的可藥用親水聚合物的骨架制劑，ii)固體口服藥物劑型是壓制片且任選地iii)當(dāng)進(jìn)4亍槳法試驗(yàn)時(shí)，維達(dá)列汀在開始試驗(yàn)后30min的洗脫速率低于30%。"可阻滯活性成分?jǐn)U散的可藥用親水聚合物"是本領(lǐng)域已知的例如羥丙基甲基纖維素。試驗(yàn)細(xì)節(jié)I.藥物開發(fā)與生產(chǎn)A.所選的制劑和方法組合物開發(fā)輥壓的干混方法用于直接壓片，如工藝流程圖中所示(圖1)。選擇兩種劑量規(guī)格lOOmg和150mg的維達(dá)列汀用于進(jìn)一步的開發(fā)，示于表2-1和2-2。本方法使用了兩種規(guī)格的普通干混物。表2-l含40%HPMCK100M的用于上市制劑的每100mg劑型單位的組成產(chǎn)品名稱維達(dá)列汀片lOOmg__基礎(chǔ)編號(hào)/變體3768652.003形狀/大小/顏色/印痕11mmFFBE(圓形)/白色至類白色組分每單位組檢驗(yàn)方法_成(mg)總體材料編1_146082103266103282151580100217"、重維達(dá)列汀樣吏晶纖維素，PH102乳糖，無水DT羥丙基甲基纖維素K100M硬脂酸鎂100120161604400NovartisPh.Eur"NFPh.Eur"NFPh.Eur"NFPh.Eur"NF功能原料藥片劑填充劑片劑填充劑控釋聚合物片劑潤(rùn)滑劑表2-2含40。/。HPMCK100M的用于上市制劑的每150mg劑型單位的<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>方法所選的生產(chǎn)方法示于圖2-1。B.制劑和選擇性變體評(píng)價(jià)了數(shù)種制劑變體作為潛在的臨床服務(wù)制劑(CSF)以便提供所需的釋放速率特性。術(shù)語臨床服務(wù)制劑(CSF)意指適于施用于患者的制劑。研究了數(shù)種類型的釋放速率特性；特別是慢的和快的。特性速率是所選擇的聚合物類型和/或片劑技術(shù)決定的。所選擇的上市制劑(MF)具有特異性緩慢釋放速率特性(見I.A.部分)特別適用于每日一次的給藥方法和壓制片的生產(chǎn)?？焖籴尫胖苿┑膶?shí)例示于表2-3至2-7，具有緩慢釋放特性的制劑示于表2-8至2-10。表2-3包含20%HPMCK100LV的快速釋放特性的每lOOmg劑型單位的組成_產(chǎn)品名稱維達(dá)列汀片lOOmg_基礎(chǔ)編號(hào)/變體3768652.001形狀/大小/顏色/印痕/白色至類白色_總體材料編號(hào)組分每單位組成檢驗(yàn)方法功能(mg)146082維達(dá)列汀100Novsrtis原料藥103266微晶纖維170Ph.Eur"片劑填充劑素，PH102NF103282乳糖，無水46Ph.Eur.,片劑填充劑DTNF151580羥丙基甲80Ph.Eur"控釋聚合物基纖維素NFK100LVP100217硬脂酸鎂4Ph.Eur.，片劑潤(rùn)滑劑NF總重400表2-4包含20%HPMCK100LV速釋特性的每200mg劑型單位的組成產(chǎn)品名稱維達(dá)列汀片200mg基礎(chǔ)編號(hào)/變體3768660.002形狀/大小/顏色/印痕:/白色至類白色總體材料編號(hào)組分每單位組成(mg)檢驗(yàn)方法功能146082維達(dá)列汀200Novartis原料藥103266孩i晶纖維340Ph.Eur.，片劑填充劑素，PH102NF103282乳糖，無水92Ph.Eur.，片劑填充劑DTNF151580羥丙基曱160Ph.Eur"控釋聚合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>表2-5包含20%HPMCE10M快速釋特性的每200mg劑型單位的組成產(chǎn)品名稱維達(dá)列汀片200mg_<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>HPMCE10M的濃度為匹配耙^^放速率特性在20%至35。/。間變動(dòng)。亦評(píng)價(jià)了HPMCE10(15%)和HPMCK100M(10。/。)的組合的釋放速率。表2-6包含x%polyox快速釋放特性的每100mg劑型單位的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>每層中維達(dá)列汀DS和HPMCK100M的量是可以變化的以提供合適的釋放速率特性。例如，DS從25mg變動(dòng)至50mg(速釋層)和從150mg變動(dòng)至175mg(調(diào)釋層)。HPMCK100M的量從29%變化到40%(調(diào)釋層)。另一個(gè)探索性的緩慢釋放變體是HPMC濃度減少到30%，有輥壓和無輥壓，如表2-8和2-9所示。該變化對(duì)溶出特性無影響。但是，當(dāng)與40%HPMCK100M相比較時(shí)，30%HPMCK100M顯示出較低的流動(dòng)性質(zhì)量，非輥壓材料和輥壓材料分別為0.21和0.37。在用30%HPMCK100M壓制期間亦觀察了包膜。表2-8使用30%HPMC的每lOOmg劑型單位的組成產(chǎn)品名稱:維達(dá)列汀片lOOmg_基礎(chǔ)編號(hào)/變體NA形狀/大小/顏色/印痕llmmFFBE(圓形)/白色至類白色總體材料編號(hào)組分每單位組成(mg)檢驗(yàn)方法功能146082維達(dá)列汀100Novartis原料藥103266微晶纖維120Ph.Eur"片劑填充劑素，PH102NF103282乳糖，無水58Ph.Eur"片劑填充劑DTNF151580羥丙基甲120Ph.Eur.，控釋聚合物基纖維素NF100217硬脂酸鎂4Ph.Eur"片劑潤(rùn)滑劑NF總重400表2-9使用30%HPMC的每150mg劑型單位的組成產(chǎn)品名稱維達(dá)列汀片150mg__基礎(chǔ)編號(hào)/變體NA形狀/大小/顏色/印痕17x6.7mm卵圓形/白色至類白色總體材料編號(hào)組分每單位組成檢驗(yàn)方法_^_Cms)_功沐b匕146082103266103282151580維達(dá)列汀微晶纖維素，PHI02乳糖，無水DT羥丙基甲15018024180NovartisPh.Eur.，NFPh.Eur"NFPh.Eur"原料藥片劑填充劑片劑填充劑控釋聚合物<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>用于生產(chǎn)臨床變體的制劑的選擇所選的進(jìn)一步臨床評(píng)價(jià)的4種制劑由兩個(gè)制劑規(guī)格(100mg和200mg)的兩種類型的釋放速率特性(慢速和快速)組成。批量大小是4000片(或3.1kg)。為滿足硬度和/或脆碎度的要求需要預(yù)壓。含40%HPMCK100M的慢速制劑如表2-1和2-10所示。含20%HPMCK100LVP的快速制劑如表2-3和2-4所示。表2-11臨床纟比總結(jié)<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>制劑原理1-[(3-羥基-金剛烷基-1-基#^)-乙?；鵠-吡咯烷-2(S)-腈即維達(dá)列汀DS(原料藥)是高度水溶的(高達(dá)125mg/mL)且因此需要可充當(dāng)基本擴(kuò)散障礙的聚合物用于顯著降低藥物溶出和擴(kuò)散。每日一次的MR劑型可能需要顯著水平的聚合物載量用于延遲藥物擴(kuò)散。在開發(fā)期間，申請(qǐng)人選擇了較低劑量?jī)A出風(fēng)險(xiǎn)的單片制劑，不使用包衣技術(shù)而使用骨架制劑。在對(duì)相容性、延緩擴(kuò)散藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的能力、及法規(guī)接受要求的深入研究后，申請(qǐng)人將聚合物的選擇縮窄到親水性聚合物、特別是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在制劑開發(fā)期間的主要和關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)關(guān)魄陚形劑是控制釋放的聚合物HPMC,K100M級(jí)。在CSF開發(fā)期間，評(píng)價(jià)了各種控釋聚合物單獨(dú)加入、或組合加入，以便實(shí)現(xiàn)所需的釋放特性。HPMC，K100M級(jí)，提供了與所需釋放特性的最佳匹配。在人體中評(píng)價(jià)后選擇"慢速"制劑。如前文提及，在臨床批生產(chǎn)期間使用了預(yù)壓。進(jìn)行試驗(yàn)以進(jìn)一步評(píng)價(jià)CSF制劑和對(duì)預(yù)壓的需要。包含40%HPMC的CSF制劑壓制特性示于圖3和4。數(shù)據(jù)表明壓制特性和脆碎度可用預(yù)壓改善。進(jìn)行了另外的研究以改善壓制特性并避免使用預(yù)壓。如圖5中所示，評(píng)價(jià)了30%HPMCK100M以改善壓制特性。同時(shí)評(píng)價(jià)了在從40至80rpm的速度下片劑持壓(駐留)時(shí)間的影響。已確定壓制特性的改善可使用輥壓實(shí)現(xiàn)。如圖6和7所示。在使用不加硬脂酸鎂的粉末混合物中間體在提高壓片力時(shí)對(duì)Fitzpatrick(Chilsonator,IR220型)進(jìn)行了評(píng)價(jià)。如圖8和9所示，用40。/。HPMCK100M研究了輥壓對(duì)溶出特性的影響并與臨床批的溶出特性進(jìn)行比較。結(jié)論是輥壓不影響溶出特性。使用為50mmFitzpatrick輥壓機(jī)(以lb/為單位，IR520型)和50mmBepex輥壓機(jī)(以KN為單位)建立的線性關(guān)系，為50mmBepex輥壓機(jī)輥壓方法標(biāo)了刻度。如圖10和11所示，研究了提高壓片力的影響。得出結(jié)論該方法對(duì)于Bepex輥壓機(jī)是可標(biāo)度的，且片劑硬度隨輥壓力(13-31KN)和輥壓速度(4-8rpm)的提高不受顯著地影響。在臨床研究中包含CSF的組合物的概述見"B.制劑和選擇的變體。"部分C.生產(chǎn)方法所有變體照?qǐng)D1所示的工藝流程圖中的詳述生產(chǎn)，除沒有輥壓的變量外。使用的批量大至12kg。使用來自批號(hào)0223007、0223008、0223009的原料藥用于所有的生產(chǎn)批號(hào)。檢驗(yàn)方法的描述和評(píng)價(jià)用30%和40%的HPMC進(jìn)4亍輥壓影響的評(píng)價(jià)。4吏用輥壓4吏粉末混合物在壓片前密實(shí)。Fitzpatrick(Chilsonator,IR220型)輥壓機(jī)在壓力500至100001b/in對(duì)含40%HPMC的粉末混合物的影響示于圖12和13。數(shù)據(jù)表明隨著輥壓力的增加，導(dǎo)致片劑硬度的降低。如圖14所示，輥壓力大于50001b/in(或43.75KN)制備的片劑壓制特性比沒有輥壓或預(yù)壓的CSF差。輥壓對(duì)片劑脆碎度的影響示于圖14。最終方法的關(guān)鍵部分標(biāo)準(zhǔn)和原理最終方法的關(guān)鍵標(biāo)準(zhǔn)是基于溶出特性。因?yàn)镻K/安全性研究是使用100mg、150mg和200mg片劑體內(nèi)進(jìn)行的，需要含40%HPMCK100M的制劑。輥壓加入到方法中以改善壓制特性。如圖17和18所示，輥壓材料的溶出特性并不與CSF的溶出特性不同。日本厚生省要求HPMCK100M每曰纟l^量的上限為40mg/kg。可以預(yù)料每日4I^量限制不會(huì)成為1-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；?吡咯烷-2(S)-腈MF注冊(cè)上的障礙。各種粉末混合物的物理性質(zhì)示于表2-12和2-13。表2-12輥壓粉末混合物的物理性質(zhì)(Fitzpatrick)樣口輥壓力粉末流動(dòng)質(zhì):(lb/in)[KN理論(Sotax)值松密t振實(shí)密度(g/mL)TRD-1926-7840%HPMCTRD1971-5340%HPMCTRD-1971-5540%HPMCTRD畫1926-7930%HPMCTRD-1926-7930%HPMCTRD-1926-0140%HPMCTRD-1926-7840%HPMCTRD畫1926-0140%HPMCNANANANAUOOO[8.75]500[4.37]1,000[8.75]0.380.330.360.210.370.250.490.530.38/0.5760.38/0.660.36/0.590.385/0.600.432/0.6450.398/0.5880.448/0.6520.448/0.666<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>輥壓的使用表明了粉末流動(dòng)質(zhì)量的提高和松密度的增加。這受輥壓力的限制，50001b/in和100001b/in力的片劑分別顯示出0.6%和>10%的差的脆碎度(100mg片)。輥壓對(duì)篩析的影響示于圖19和20。所有輥壓材料使用18目篩過篩。選擇篩的大小作為顆粒粒度控制的工具，且將進(jìn)一步在實(shí)驗(yàn)室FMI階段進(jìn)行評(píng)價(jià)。使用的設(shè)備表2-14工藝設(shè)備描述型號(hào)Bin混合機(jī)擺動(dòng)式粉碎機(jī)輥壓機(jī)輥壓機(jī)壓片機(jī)LBBohle，10L，25L，40LFerwittFitzpatrick，Chilsonator，IR220Bepex，50mmManestyBetaPress,16sta.最終方法的規(guī)模放大潛力和健全性的陳述表2-15對(duì)含40。/oHPMC使用輥壓的維達(dá)列汀100mgMR(400mg片重，llmmFFBE)的IPC總結(jié)樣品厚度(mm)IPC:2.8-4.2mm硬度(Kp)%脆碎度(跌落100次)TRD-1926-783.95-3.7240rpm:11.5-13.240rpm:<0.51,000lb/inRC(FP)60rpm:9.76-12.6960rpm:<0,580rpm:9.76-12.8480rpm:<0.5TRD-1771-123A4.07—3.6840rpm:8-18.340rpm:<0.51,000lb/inRC(FP)TRD-1926-01A4.0—3.8140rpm:9.3-14.840rpm:0.1500lb/inRC(FP)TRD-1926-01B4.02—3.6640rpm:7.6-19.940rpm:0.11,500lb/inRC(FP)TRD1771-314.13—3.9440rpm:5.1—7.7540rpm:6.3，丁貞裂非RC表2-16含40。/。HPMC使用輥壓的維達(dá)列汀150mgMR(600mg片重，17x6.7mm卵圓形)IPC總結(jié)_樣品厚度(mm)硬度(Kp)%脆碎度(跌IPC:2.8-4.2mm_落100次)TRD-1926-7840rpm:6.5-6.0840rpm:17.5-25.940rpm:<0.21,000lb/inRC(FP)60rpm:6.4-6.0360rpm:15.5-24.860rpm:<0.280rpm:6.6-6.0780rpm:11.2—24.480rpm:<0.2TRD-1771-123A6,4-5.8440rpm:12.3—30.440rpm:<0.251,000lb/inRC(FP)TRD-1926-01A6.56-5.9940rpm:14.6-30.340rpm:0.5，1500lb/inRC(FP)在20Kn片劑頂裂TRD-1926-01B6.5-5.8440rpm:13.9-3240rpm:0.251,500lb/inRC(FP)TRD-1771-336.59—5.9740rpm:18.3-27.240rpm:0.6,在非RC20Kn層裂輥壓改善了粉末流動(dòng)和壓制特性，無需使用預(yù)壓。對(duì)于100mg和150mg片可接受的硬度范圍分別是10至13Kp和11至25Kp。對(duì)于150mg片在壓片力大于18KN時(shí)觀察到層裂。制劑未顯示出對(duì)持壓(駐留)時(shí)間敏感。實(shí)驗(yàn)室階段FMI活動(dòng)將在100mg規(guī)格的FMI片劑形狀和大小確認(rèn)期間開始。II.變體的應(yīng)變?cè)囼?yàn)的分4斤研究A.分4斤方法的建立含量測(cè)定和相關(guān)物質(zhì)維達(dá)列汀的含量測(cè)定和降解產(chǎn)物的定量是用梯度HPLC法[AM54001B(AS6105)]進(jìn)行的。樣品用甲醇提取并使用10:90甲醇/乙腈稀釋至靶濃度，然后使用反相HPLC法使用210nmUV檢測(cè)進(jìn)行色語分析。藥物釋放維達(dá)列汀從6片100mg維達(dá)列汀片中的溶出在表3-l中詳述的試驗(yàn)條件下進(jìn)行測(cè)定。得到的樣品用等度反相HPLC法[AM50161A(AS6105)使用210nmUV檢測(cè)進(jìn)行分析。對(duì)150mg片和200mg片亦完成了相同的試驗(yàn)。B.分析結(jié)果穩(wěn)定性試驗(yàn)方案安排CSF的緩慢和快速制劑的工藝批和臨床批進(jìn)行穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，且監(jiān)控穩(wěn)定性直至12個(gè)月。100mg和150mg的MF變體的工藝批穩(wěn)定性正在進(jìn)行中，示于試驗(yàn)方案、表3-2中。表3-2批號(hào)TRD-1926-078A(100mg)和TRD-1926-078B(150mg);[包裝HDPE，CR蓋，lg干燥劑的藥物產(chǎn)品穩(wěn)定性-ji&存條件和試驗(yàn)間隔。<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>[任選檢測(cè)穩(wěn)定性結(jié)果表3-3維達(dá)列汀100mg片，TRD-0739-0113的穩(wěn)定性總結(jié)表<table>complextableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表3-5維達(dá)列汀lOOmg片，TRD-0739-0121的穩(wěn)定性總結(jié)表<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>NT=未檢測(cè)，環(huán)脒=cyclicamidine，=0.05%，維達(dá)列汀為0.06%;LOD二酮旅^=diketopiperazine,環(huán)脒、二酮哌噢和酰胺的LOQ:0.02%;ND=未檢出勢(shì)滯*被61/96a<table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table>表3畫在表3-3-表3-6中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)含量測(cè)定和純度%水分含量溶出TRD0958/057(XG)TRD0958/057(XG)TRD0983腿(XG)TRD1514/110(XG)TRD1645/129(MZ)TRD1642層(JT)TRD0958/109(XG)TRD0958/109(XG)TRD0978/110(MZ)TRD1514/110(XG)TRD1645/101(MZ)TRD1642/145(JT)WS18431NAWS20247WS21349NAWS22591月.;月月月>始周個(gè)個(gè)個(gè)個(gè)S/乂乂>2<table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table>表3-9維達(dá)列汀lOOmg片，AEUS/2002-0080的溶出度數(shù)據(jù)總結(jié)表?xiàng)l件時(shí)間0.5hr1hr2hr釋放百分?jǐn)?shù)4hr6hr8hr10hr12hr18hr24hr25°C/60%RH25°C/60%RH(用棉花)30。C/60%RH40°C〃5%RH初始3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月34649沖3691:63624NTNTNTNT375579929910110110099NT=未檢測(cè)注意僅在加速條件下檢測(cè)溶出，因?yàn)檫@些代表最差的情況,200680020575.3勢(shì)溢1被66/96:a;14oo2399354655TTTTT2TT34NNNNN2NN22月月月、//^^^個(gè)個(gè)個(gè)w周個(gè)個(gè)月表3-10維達(dá)列汀lOOmg片，AEUS/2002-0081的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)表_<table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table>表3-12維達(dá)列汀200mg片，AEUS/2002-0082的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)表_降解產(chǎn)物%未。/。未知％未知峰.％總知峰.峰.(RRT=1.10計(jì)％水條件時(shí)間外觀％含量％酰胺％環(huán)脒％二酮(RRT(RRT=)分喊溱=0.26)0.77)利始5°C25°C/60%RH25oC/60%RH(用棉花)30°C/60%RH40。C/75%RH-2.610.002.230.002.540.002.460.002.160.112.500.142.560.142.530.052.220.112.590.142.640.162.630.122.180.162.590.222.750,292.770.222.310.302.51ND0.020.020.020.040.060.080.090.040.060.080.100.060.110.160.190.110.20200680020575.3勢(shì)溢擊被70/96:KCJC}24}224>234>26305力Do.C5D力力OD力OODOOo44444334433443333力力力力c^力力力o力ooooooo99DDDDSDDDSDDDSDDNNNNNNCSNNNC5NNN^NNDDDDD}23>DooDN化cSN}23>D力oDNcSo.N53力oc5o-cS化33ooo,J2224Dooooo5655力力CJ力5566力oo刀cJcJ化cJ5655OSc5OSc55力67396100000—0-009o11191定定定定定規(guī)規(guī)ifi合合合合r合符符符符M符1991定定定定合符符符務(wù)399o99919定定定定規(guī)i^規(guī)合合合合符符符符8420090911919^定定定定務(wù)符符務(wù)符月月月月、月個(gè)個(gè)個(gè)t個(gè)03692Ti-ro月月月N月個(gè)個(gè)t個(gè)6913月月月N月個(gè)個(gè)t個(gè)6913月月月"月個(gè)個(gè)t周個(gè)69163<table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage92</column></row><table>表3-15200mg片，AEUS/2002-0083的溶出度數(shù)據(jù)總結(jié)表?xiàng)l件時(shí)間0.5hr1hr2hr4hr6hr初始11182740505°C3個(gè)月NT6個(gè)月NT9個(gè)月NT12個(gè)月NT25°C/60%RH3個(gè)月NT6個(gè)月NT9個(gè)月NT12個(gè)月NT25oC/60%RH3個(gè)月NT(用棉花)6個(gè)月NT9個(gè)月NT30。C/60%RH3個(gè)月NT6個(gè)月NT9個(gè)月11275112個(gè)月10254840。C/75%RH6周NT3個(gè)月1025496個(gè)月102548釋放百分?jǐn)?shù)8hr10hr12hr18hr24hr596671849184818181NT=未檢測(cè)注意僅在加速條件下檢測(cè)溶出，因?yàn)檫@些代表最差的情況,200680020575.3勢(shì)滯也雜75/96到表3-16表3-8—表3-15中穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的參考文獻(xiàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage94</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table>表3-19150mg片，TRD-1926-078B(包裝HDPE，lg干燥劑和CR蓋)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)總結(jié)表降解產(chǎn)物條件時(shí)間外觀%含量%酰胺%環(huán)脒%二酮哌溱%未知峰.(RRT=0.26)%未知峰.(RRT=0.77)%未知峰.(RRT=1.10)%總降解％水分初始101.7<LOQ<LOQNDND<LO<LO<U)Q2.3140°C〃5%RH6周符合規(guī)定99.10.100.07<LOQNDQ<LOQQ0.060.23NT=未檢測(cè)，環(huán)脒=cyclicamidine，二酮派噪=diketopiperazine，環(huán)脒、二酮艱漆和酰胺的LOQ=0.05%,維達(dá)列汀為0.06%;LOD=0.02%;ND=泉檢出Ref:初始—TRD1928/127JT:6周—TRD表3-20150mg片，TRD-1926-078B(包裝HDPE，lg干燥劑和CR蓋)的溶出度數(shù)據(jù)總結(jié)表糾時(shí)間0.25hr0.5hr1hr釋放百分?jǐn)?shù)2hr4hr6hr8hr10hr12hr18hr40°C〃5%RH6周未檢驗(yàn)6.811.117.728.3-43.965.179.586.591.5Ref:WS35331KE200680020575.3勢(shì)溢也被78/96M表3-21l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；?吡咯烷-2(S)-腈MR片(工藝批)的初始時(shí)間分析的含量測(cè)定和相關(guān)物質(zhì)數(shù)據(jù)總結(jié)表_<table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在維達(dá)列汀25mg、50mg和100mg片的早期開發(fā)期間，制訂了暫時(shí)性分析標(biāo)準(zhǔn)[AS6105B。III.結(jié)論建立了臨床服務(wù)制劑(CSF)以提供含40。/。HPMCK100M作為控釋聚合物的"慢速"釋放特性。開發(fā)直接壓片粉末混合物用于100mg和150mg規(guī)格。已確定使用輥壓可改善CSF的壓制特性和粉末流動(dòng)性。輥壓顯示與CSF(進(jìn)行人體體內(nèi)試驗(yàn))相似的溶出特性。制劑未呈現(xiàn)受輥壓速度或壓片的持壓(駐留)時(shí)間影響。對(duì)CSF100mg、150mg和200mg規(guī)格，已獲得在25°C/60%RH和30°C60%RH直至12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。30°C60%RH12個(gè)月后的外觀、含量、純度和溶出結(jié)果均在標(biāo)準(zhǔn)限度內(nèi)。這些數(shù)據(jù)支持100mg、150mg和200mg調(diào)釋片標(biāo)準(zhǔn)的"貯存不高于25。C"的24個(gè)月的再檢驗(yàn)期。維達(dá)列汀150mg調(diào)釋片的組成包括在100mg和200mg規(guī)格的范圍內(nèi)。因此，150mg的穩(wěn)定性可預(yù)期與100mg和200mg規(guī)格相同。因此，與100mg和200mg規(guī)格相似的再檢驗(yàn)周期可適用于150mg片。由輥壓生產(chǎn)的100mg和150mg片在6周、40°C/75%RH的穩(wěn)定性特性發(fā)現(xiàn)與CSF制劑相當(dāng)。因此，穩(wěn)定性未呈現(xiàn)受生產(chǎn)方法中的包含輥壓步驟的影響。選擇了包含40%或30%HPMCK100M的輥壓制劑。優(yōu)選制劑描述于下表中:<table>tableseeoriginaldocumentpage98</column></row><table>200680020575.3說明書第81/96頁KN數(shù)37686526001732片直徑、形狀11mm,FFBE17x6.7mm，卵圓形以闡釋的方式描述了本發(fā)明，且可以理解使用的術(shù)語是為了文字描述的屬性而非限制。顯然地，本發(fā)明根據(jù)以上的教導(dǎo)可能有許多變化和變體。因此應(yīng)理解，在附屬的權(quán)利要求范圍內(nèi)，本發(fā)明可不只是按具體描述實(shí)踐。實(shí)施例A:機(jī)械應(yīng)力(粒度分布)在所需顆粒粒度范圍內(nèi)的材料可用LAF237的任何形式例如無定形或晶體形式通過機(jī)械應(yīng)力生產(chǎn)。該應(yīng)力可通過撞擊、剪切或壓制調(diào)節(jié)。在大多數(shù)商業(yè)化可得到的研磨設(shè)備中是這些原理的結(jié)合。對(duì)于LAF237優(yōu)選使用機(jī)械撞擊或氣流粉碎機(jī)。最優(yōu)選的機(jī)械撞擊粉碎機(jī)可安裝不同種類的錘(beater)、篩、襯墊或pinplates。對(duì)于我們的方法優(yōu)選地使用有板式錘(platebeater)的撞擊研磨機(jī)且狹縫篩孔5*2.5cm。撞擊速度應(yīng)在20和100m/s之間變動(dòng)以適應(yīng)任何批與批間的差異。在我們的情況下使用的錘的外周速度約為40-50m/s。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究AUC濃度時(shí)間曲線下面積AUC(m從0時(shí)間到最后一個(gè)可定量數(shù)據(jù)時(shí)間點(diǎn)t的濃度-時(shí)間曲線下面積[ngAhr/mLAUC(Mnf或從0時(shí)間到無限大的濃度-時(shí)間曲線下面積[nglr/mLAUC(o-oo)BAPK生物分析和藥動(dòng)學(xué)部分Cmax最大血漿濃度CRF病例報(bào)告/記錄表CRO臨床研究組織CV變異系數(shù)ECG心電圖DPP-4二肽基肽酶4;二肽基肽酶IV99FMI最終市場(chǎng)形象GLP-1胰高血糖素樣肽1ICH國際協(xié)調(diào)委員會(huì)IRB倫理委員會(huì)LAF237維達(dá)列汀LC-MS/MS液相色i普-質(zhì)i普/質(zhì)^普LOQ定量限o.d.每日一次PD藥效學(xué)PK藥動(dòng)學(xué)p.o經(jīng)口/由口/口服QC質(zhì)量控制SOP標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程SD標(biāo)準(zhǔn)偏差達(dá)Cmax時(shí)間t'/2消除半衰期Vd/f分布體積、用于絕對(duì)生物利用度的校正研究摘要和評(píng)價(jià)一覽表研究題目隨機(jī)、開放、三階段、交叉研究評(píng)價(jià)兩種新LAF237100mg和150mg調(diào)釋制劑在2型糖尿病患者中的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、安全性和耐受性。目的主要目的為了評(píng)價(jià)LAF237兩種劑量規(guī)格(100mg和150mg)調(diào)釋制劑在2型糖尿病患者中口服施用后的藥動(dòng)學(xué)特性(單劑量和多劑量)。為了評(píng)價(jià)LAF237調(diào)釋制劑的兩種劑量規(guī)格(100mg和150mg)(單劑量和多劑量)對(duì)DPP-IV活性的影響。為了評(píng)價(jià)調(diào)釋制劑在2型糖尿病患者中口服施用7天后的安全性和耐受性。次要目的為了評(píng)價(jià)LAF237兩種劑量恥格(100mg和150mg)的調(diào)釋制劑對(duì)治療7天后葡萄糖特性的影響。為了比較LAF237兩種劑量規(guī)格的調(diào)釋制劑在給和不給ADA早餐時(shí)的藥動(dòng)學(xué)特性。設(shè)計(jì)M究是單中心、隨機(jī)、開放、三階段、交叉設(shè)計(jì)研究?？傆?jì)錄入27名2型糖尿病患者(男性和女性)。每個(gè)受試者參與28天篩選階段、三個(gè)基線階段、被7天清洗期隔開的三個(gè)11天治療階段和研究結(jié)束的評(píng)價(jià)。受試者在William's設(shè)計(jì)下隨機(jī)進(jìn)入以下3個(gè)治療順序組。<table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>治療A:第l天100mgLAF237MROD，單劑量第3-10天100mgLAF237MROD，共8天第11-17天清洗治療B:第1天150mgLAF237MROD，單劑量第3-10天150mgLAF237MROD，共8天第11-17天清洗治療C:第l天50mgLAF237BID,兩劑量第3-10天50mgLAF237BID，共8天第11-17天清洗接受二曱雙胍治療的患者在給藥第1天前需要停用二曱雙胍至少21天。在第-1天的晚上，在篩選時(shí)(第-28天至-2天)滿足所有入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的患者iiA^研究中心進(jìn)行入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)汪、基線評(píng)價(jià)和繼后的三個(gè)順序組中的一個(gè)的隨機(jī)化?；颊吡粼谧∷敝恋?天早晨(第1個(gè)劑量的LAF237給完后48h)。每個(gè)治療階段的第1天，患者在空腹過夜10-12h后接受第1個(gè)劑量的LAF237。他們?cè)诮o藥后5h持續(xù)空腹?；颊邘е芯克幬铩⒃陂T診治療的時(shí)間里(第3天至第7天)怎樣在家服用藥物的指導(dǎo)和給藥日歷，在LAF237第3天早劑量后離開研究地點(diǎn)。LAF237(100mg和150mg)的調(diào)釋制劑每日一次在早餐前施用，50mgLAF237每日施用兩次，一次在早餐前，一次在晚餐前。由患者保存包括不居住在研究地點(diǎn)的所有劑量的給藥日歷?；颊咴诘?天早晨回到研究地點(diǎn)進(jìn)行給藥前藥動(dòng)學(xué)樣本采集。他們?cè)诘?天LAF237的早劑量前至少10h入住到研究地點(diǎn)直到第12天早晨(第10天的劑量給予后48h)。在第9天，患者在LAF237早晨劑量的30min內(nèi)給予ADA早餐。嚴(yán)格地執(zhí)行所有居住在研究地日子的用餐時(shí)間。在早劑量的30min之內(nèi)用早餐，除了第l天和第10天患者在給藥后空腹5h。分別在給藥后的5h、10h和12h給予中午餐和晚餐。<table>tableseeoriginaldocumentpage103</column></row><table>受試者數(shù)量27名2型糖尿病患者(男性和女性)入選標(biāo)準(zhǔn)年齡在20歲至65歲之間，男性和女性(絕經(jīng)期后、手術(shù)不能生育或使用兩種避孕方法)的2型糖尿病患者。HblAc范圍6.5至9%之間。體重指數(shù)22-40kg/m2之間?；颊弑仨毼捶锰悄虿∷幬锘蛴枚纂p胍治療?；颊弑仨毮軌蛲瓿僧?dāng)前的二曱雙胍治療的3周的清洗?；颊邔⒃诩冶O(jiān)控FPG且如果數(shù)值超過250mg/dL打電話給PI?；颊唔毼捶锰幏剿幓蚍翘幏剿??；颊咴诤Y選時(shí)和在第1天的給藥前空腹血糖必須在7.0-12.2mmol/dL(100-240mg/dL)。使用利尿劑或周期性激素治療的患者必須處于穩(wěn)定劑量(篩選前至少3個(gè)月)且在研究期間維持劑量不可以調(diào)整。所有受試者必須能夠在參與研究前提供書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)I型糖尿病史、導(dǎo)致胰損傷的糖尿病、或糖尿病的次級(jí)形式，例如柯興氏綜合征和肢端^巴大癥。在前3個(gè)月使用過噻唑烷酮類。有酮酸中毒癥史。在前3個(gè)月內(nèi)需要用胰島素。有顯著的相伴疾病或糖尿病并發(fā)癥。在過去的4周內(nèi)空腹三甘油酯>5.1mmol/L(>450mg/dL)。全身甾體治療。有任何胃腸手術(shù)史例如腸部分切除、胃部分切除等的患者。研究用藥物L(fēng)AF237100mgMR(本文所述的優(yōu)選的調(diào)釋MR制劑)LAF237150mgMR(本文所述的優(yōu)選的調(diào)釋MR制劑)LAF23750mg(如美國臨時(shí)專利申請(qǐng)No.60/604274所述)治療持續(xù)時(shí)間46天總的研究長(zhǎng)度，包括清洗階段。治療A(LAF237100mgMROD):第1天的單劑量治療和第3天開始的8天的多劑量治療。治療B0LAF237150mgMROD):第1天的單劑量治療和第3天開始的8天的多劑量治療。治療C(50mgBID):第1天的BID治療和第3天開始的8天的多劑量治療。兩個(gè)在以上治療之間的7天的清洗階段。評(píng)價(jià)和評(píng)估背景、人口統(tǒng)計(jì)和施用評(píng)價(jià)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)；相關(guān)用藥史/當(dāng)前用藥狀況篩選、基線考察人口篩選身體檢查篩選、基線、研究結(jié)束時(shí)肝炎篩查、HIV篩查篩選酒精試驗(yàn)、藥物篩查、尿可替寧篩選、基線妊娠試驗(yàn)篩選、基線、研究結(jié)束藥物施用"i己錄每次施用研究藥物用餐記錄第1、2、8、9、10和11天。研究完成信息研究結(jié)束評(píng)論需要時(shí)安全性和耐受性評(píng)價(jià)生命體征和身體測(cè)量身高篩選體重篩選、基線、研究結(jié)束體溫篩選、基線、研究結(jié)束血壓、脈搏率篩選*、基線*、給藥前和第1、2、8、9和10天給藥后的1、6、12和24h、研究結(jié)束(注意測(cè)量是仰臥位、或如果標(biāo)記*仰臥位且在站立的3min后)ECG評(píng)價(jià)篩選、基線、研究結(jié)束血液學(xué)；血液化學(xué)；尿分析篩選、基線、研究結(jié)束不良事件；同時(shí)用藥/有意義的非藥物治療從第一次施用研究藥物至研究結(jié)束藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)血液采集(每份樣本2mL血，肝素管(血漿))第1、9*、10天給藥前、給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、14、16、24、36和48h第5和8天給藥前。*在第9天樣本采集到給藥后24h。第10天給藥前樣本亦用作第9天24h樣本。,皮分4斤物、介質(zhì)和方法:血漿中的LAF237用LC-MS-MS測(cè)定，LOQ為2ng/mL。PK參數(shù):每個(gè)治療階段將評(píng)價(jià)AUC(m、AUC(?！max、tmax、t^和Cmax/AUC(o—t)。藥效學(xué)評(píng)價(jià)DPP-IV活性將在第1、9和10天測(cè)定。血液釆集海份樣本1mL血，EDTA管(血漿))第1、9*和10天給藥前、給藥后0.25、0.5、0.75、1、2、4、6、8、10、12、14、16、24、36和48h*在第9天樣本采集到給藥后24h。第10天給藥前樣本亦用作第9天24h樣本。第9天的葡萄糖樣本。血液采集(每份樣本2mL血，氟化鈉管(血漿))早晨劑量后0.75、1、1.25、1.5、2.、2.5、3、4、5(午餐前)、5.5、5.75、6、6.5、7、8、9.75(晚上劑量和晚餐前)、10.25、10.75、11、11.25、11.5、12、12.5、13、14、16和24h。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法樣本大小:樣本大小是基于PK參數(shù)的雙側(cè)t-檢驗(yàn)5。/。顯著性水平(Chen等人，1997)確定的。當(dāng)試驗(yàn)組-參比組比例等于0.95時(shí)，如果受試者內(nèi)CV不大于0.20，24名受試者的樣本大小允許至少88。/。的把握度(power)滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，即，生物利用度測(cè)定值的試驗(yàn)組-參比組比值有卯％的CI包含在(0.8,1.25)的生物等效性范圍；或如果受試者內(nèi)CV等于0.25,則有72。/。的把握度(power)。用于確定樣本大小的受試者內(nèi)CV是由前面的相似制劑(LAF237A2214)在健康受試者中的研究推演出的，其中對(duì)Cmax觀察到的最大受試者內(nèi)CV在0.20左右。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:使用PROCMIXEDSAS程序?qū)?duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC和Cmax數(shù)據(jù)進(jìn)行方差分析(ANOVA)。包含在ANOVA模型的變異來源是順序、受試者(順序)、階段、和治療，受試者(順序)作為隨機(jī)效應(yīng)。使用PROCMIXEDSAS程序的ESTIMATE語句，在試驗(yàn)組和參比治療組之間構(gòu)建對(duì)比以獲得p-值、估計(jì)的均值差異、對(duì)數(shù)值(log-scale)的試驗(yàn)組-參比組差異90%置信區(qū)間(CI)。估計(jì)的均值差異的反對(duì)數(shù)和90。/。CI構(gòu)成了幾何均值的比值及真實(shí)的試驗(yàn)組-參比組比值的90%CI。將比較的輸出結(jié)果列表。為了對(duì)MROD和IRBID的生物利用度之間進(jìn)行比較，試驗(yàn)組是MROD，參比組是IRBID。在ANOVA內(nèi)，在兩個(gè)治療組之間比較LAF237的AUC和Cmax。使用如上所述的相同的ANOVA模型分析PD終點(diǎn)。藥物施用第1、3、5、8、9和10天的研究藥物由研究中心人員用240mL水在7:008:00之間至少空腹10h后施用。所有受試者給藥間隔最大為lh以內(nèi)。必須教會(huì)受試者勿咀嚼藥物，而是整片吞服。研究者必須檢查每個(gè)受試者的口腔以確保藥物是被吞服的。如果不進(jìn)行研究評(píng)價(jià)，受試者必須在接下來的4h靜靜地站立位休息。除了第1天和第10天是在給藥后5h給予第一頓餐，ADA是在給藥后30min內(nèi)給予的。在治療C期間，患者在碗餐前30min接受50mgLAF237的晚上劑量。一般研究條件和限制研究階段的定義篩選"篩選"定義為在研究開始(即，給予第一個(gè)劑量的那天即第1天)前2天至前28天進(jìn)行的評(píng)價(jià)以確定ii7v研究的資格。篩選檢查顯示任何不適合的異常的潛在的適宜受試者，如果研究者希望錄入該受試者則可重復(fù)檢查一次。基線如果未住研究地點(diǎn)，受試者應(yīng)在每次治療期給藥前至少10h入住研究地點(diǎn)。"基線"定義為在研究藥物施用前30min在研究設(shè)備上受試者的持續(xù)存在狀態(tài)(第-l天)。基線活動(dòng)包括如研究概要和評(píng)價(jià)表中列出的安全性評(píng)價(jià)。治療期每個(gè)治療期包括給藥前活動(dòng)(在給藥前30min以內(nèi))、藥物施用、給藥后評(píng)價(jià)直至給藥后24h,如果可能還包括直至下次治療期給藥前的清洗期。研究結(jié)束在最后一次治療期的最后一天，在受試者從研究地點(diǎn)遣散前進(jìn)行研究結(jié)束的評(píng)價(jià)。居住和醫(yī)師的覆蓋度在第1天的研究藥物施用前至少10h直至第3天研究藥物施用后lh，患者應(yīng)限制在研究中心?；颊咴诘?天早晨回到研究中心進(jìn)行給藥前的血樣采集?；颊咴诘?天研究藥物施用前至少10h應(yīng)當(dāng)住入，直至第10天接受LAF237的早晨劑量后48h。期望醫(yī)師在每個(gè)階段的給藥期間至少在給藥后的頭2h在研究地點(diǎn)。醫(yī)師應(yīng)通過尋呼機(jī)在整個(gè)研究的所有其他時(shí)間能夠找到。飲食、液體和其他限制'在招募期間，知情同意檢查、和基線期，受試者被告知并提醒以下限制在給藥前直至研究評(píng)價(jià)結(jié)束的7天不能進(jìn)行緊張的身體鍛煉(例如，體重訓(xùn)練、有氧訓(xùn)練、足球)。在進(jìn)入研究前至少72h直至研究結(jié)束飲食不應(yīng)有紅肉。在給藥前72h直至研究評(píng)價(jià)結(jié)束不能飲酒。包含在食物和飲料中的黃嘌呤的攝入(例如，咖啡因)必須在給藥前中斷49h。這樣的食物和飲料(即，咖啡、茶、蘇打、巧克力)的消費(fèi)在受試者入住后的任何時(shí)間均不允許，必須標(biāo)注在CRF頁上。在所有住入的日子，除第1天和第10天，患者在ADA早餐前30min接受研究藥物，并空腹過夜10h。第1天和第10天，不進(jìn)早餐。在治療C期間，患者亦在晚餐前接受研究藥物的晚劑量。試驗(yàn)藥物應(yīng)使用240mL(8floz)水施用。除了在給藥時(shí)給予液體，從給藥前2h直至給藥后2h不允許才tA/液體。除此以外，受試者在清醒時(shí)間里除了用餐和藥物的液體以外，每4h應(yīng)至少攝入200mL液體。在住入的日子期間，應(yīng)分別在給藥后5h和10h進(jìn)午餐和晚餐，且在給藥后12h應(yīng)進(jìn)一頓快餐。受試者在住入的非給藥的日子里應(yīng)遵守保持標(biāo)準(zhǔn)體重的飲食。在限制期間的任何時(shí)間不應(yīng)消費(fèi)其他食物。受試者應(yīng)當(dāng)消費(fèi)掉每餐的所有食物。對(duì)于所有受試者在給藥的當(dāng)天用餐的卡路里含量和分布應(yīng)當(dāng)相似。當(dāng)用餐時(shí)間和抽血時(shí)間重疊時(shí)，血液在用餐前抽取。包含黃噤呤(例如，咖啡因)的食物或飲料的攝入必須在給藥前中斷48h。這樣的食物和飲料(即，咖啡、茶、和蘇打、巧克力)消費(fèi)在受試者入住的任何時(shí)間是不被允許的。如果在入住期間發(fā)生偏差，必須標(biāo)注在評(píng)論的CRF頁中。背景、人口統(tǒng)計(jì)和施用評(píng)價(jià)入選標(biāo)準(zhǔn)/4^除標(biāo)準(zhǔn)通過所有入選標(biāo)準(zhǔn)/排除標(biāo)準(zhǔn)的檢查完成受試者的選擇。相關(guān)記錄(例如，檢查單)必須貯存在研究地點(diǎn)以存檔。任何進(jìn)入標(biāo)準(zhǔn)的違反將排除受試者進(jìn)入研究，除非申辦者特定允許。藥物施用i己錄劑量施用的日期和時(shí)間記錄在CRF的劑量施用記錄部分，且如果可行，也記錄在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)評(píng)價(jià)的血液采集CRF頁中。進(jìn)餐記錄進(jìn)餐的日期和開始時(shí)間記錄在所有住入日子的CRF的適當(dāng)部分中。研究結(jié)束信息受試者最后服藥日期、受試者研究完成或研究中斷的日期及研究中斷的原因的信息記錄在研究結(jié)束CRF頁中。藥動(dòng)學(xué)評(píng)價(jià)血液采集所有血液樣本通過靜脈穿刺直接取或通過插入前臂靜脈的留置插管取樣。LAF237:對(duì)于每個(gè)排定時(shí)間的LAF237樣品，在評(píng)價(jià)時(shí)間表中指定的時(shí)間點(diǎn)采集2mL血樣至肝素鈉或肝素鋰管中。血液樣本的處理在每管血樣抽取后立即，應(yīng)當(dāng)輕輕振搖數(shù)次以確保試管內(nèi)容物(例如，抗凝劑)的混合。避免樣本長(zhǎng)時(shí)間與橡膠塞接觸。試管豎直放置在試管架中(例如，周圍用水，或在室溫下)直至離心。在15min內(nèi)，在3至5。C之間約2500rpm離心樣本15min。在靜^uk60min以內(nèi)，轉(zhuǎn)移所有已獲得的血漿至聚丙烯具塞試管中并冷凍于-70。C或以下。分析方法被分析物、介質(zhì)和方法血漿中的LAF237用LC-MS-MS分析；LLOQ為2ng/mL。藥效學(xué)評(píng)價(jià)每位患者的所有血液樣本通過靜脈穿刺直接取樣或通過插入前臂靜脈的留置插管取樣。葡萄糖對(duì)每個(gè)排定時(shí)間的葡萄糖樣本，在評(píng)價(jià)時(shí)間表中的指定時(shí)間點(diǎn)采集2mL血液樣本至氟化鈉(灰色頂)管中。用于分析血漿葡萄糖樣本的中心實(shí)驗(yàn)室未在該點(diǎn)測(cè)定。一旦測(cè)定，試驗(yàn)方案附錄概括了樣本處理及數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移方法。DPP-IV:DPP-IV測(cè)定是由諾華實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行的。對(duì)于排定時(shí)間的DPP-4酶分析樣本采集，采集lml血液至含EDTA鉀的試管中。輕輕翻轉(zhuǎn)數(shù)次以混合試管的內(nèi)容物。避免樣本長(zhǎng)時(shí)間接觸橡膠塞。豎直放置試管在架中周圍放冰直至離心。在采集后15min內(nèi)，在3至5。C之間約2500rpm離心樣本15min。在靜脈取樣的60min內(nèi)轉(zhuǎn)移所有得到的血漿至聚丙烯具塞^:型試管并冷凍在-70。C或以下。標(biāo)記和運(yùn)輸指令，見第9節(jié)，B部分。數(shù)據(jù)分析數(shù)據(jù)分析將在諾華人員的指導(dǎo)下進(jìn)行。一般統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮樣本大小確定樣本大小是基于雙側(cè)t-檢驗(yàn)5。/。顯著性水平確定的(Chen等人，1997-ChenKW，ChowSC，LiG(1997)。一篇對(duì)較高級(jí)交叉設(shè)計(jì)的生物等效性研究的樣本大小確定的論文。JParmarcokin,Biopharm.25:753-765.)。當(dāng)試驗(yàn)組-參比組比值等于0.95時(shí)，如果受試者內(nèi)CV不大于0.20，24名受試者的樣本大小允許至少88。/。的把握度(power)滿足生物等效性標(biāo)準(zhǔn)，即，生物利用度測(cè)定值的試驗(yàn)組-參比組比值有卯％的CI包含在(0，8,1.25)的生物等效性范圍；或如果受試者內(nèi)CV等于0.25,則有72。/。的把握度(power)。用于確定樣本大小的受試者內(nèi)CV是由前面的相似制劑(LAF237A2214)在健康受試者中的研究推演出的，其中對(duì)Cmax觀察到的最大受試者內(nèi)CV在0.17左右。背景、人口統(tǒng)計(jì)和施用數(shù)據(jù)分析提供背景和人口變量諸如年齡、體重、身高、性別和種族的描述統(tǒng)計(jì)學(xué)。列出相關(guān)用藥史、當(dāng)前用藥狀況、實(shí)驗(yàn)室篩選結(jié)果、藥物試驗(yàn)和任何其他相關(guān)4言息。安全性和耐受性數(shù)據(jù)分析接受至少一次治療的所有受試者包括在安全性和耐受性評(píng)價(jià)中。藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析所有完成的受試者包括在藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)分析中。藥動(dòng)學(xué)變量對(duì)每個(gè)治療階段評(píng)價(jià)以下藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUQm、AUC(o-oo)、Cmax、tmax、t'/"和C,/AUC(0-t)。生物體液濃度以每體積單位的質(zhì)量表示。所有在定量限以下的濃度或缺失數(shù)據(jù)標(biāo)記在濃度數(shù)據(jù)列表中。在定量限以下的濃度在總結(jié)統(tǒng)計(jì)和藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算中作為零處理。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)中的描述性統(tǒng)計(jì)包括均值、SD和CV、最小值和最大值。當(dāng)呈現(xiàn)的是幾何均值時(shí)應(yīng)注明。對(duì)于所選擇的變量以數(shù)值的范圍呈現(xiàn)。因?yàn)閠max—般^^用非參數(shù)方法評(píng)價(jià)，對(duì)這一參數(shù)給出中值和范圍。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基于非隔室方法使用WinNonlinPro進(jìn)行計(jì)算。藥動(dòng)學(xué)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的AUC和Cmax數(shù)據(jù)使用PROCMIXEDSAS程序進(jìn)行方差分析(ANOVA)。包含在ANOVA模型中的變異來源是順序、受試者(順序)、周期、和治療，受試者(順序)作為隨機(jī)效應(yīng)。使用PROCMIXEDSAS程序的ESTIMATE語句，在試驗(yàn)組和參比組之間構(gòu)建對(duì)比以獲得p-值、對(duì)數(shù)標(biāo)尺的試驗(yàn)組-參比組差異的估計(jì)的均值差異、90。/。置信區(qū)間(CI)。估計(jì)的均值差異和90%置信區(qū)間的反對(duì)數(shù)構(gòu)成真實(shí)的試驗(yàn)組-參比組的幾何均值的比值和90%置信區(qū)間。對(duì)比的輸出結(jié)果列表。為了比較MROD和IRBID之間的生物利用度，試驗(yàn)治療組是MROD，參比組是IRBID。在ANOVA內(nèi)比較兩個(gè)治療組之間的LAF237的AUC和Cmax。藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析所有完成可評(píng)價(jià)的藥效學(xué)(PD)測(cè)定的受試者包括在數(shù)據(jù)分析中。藥效學(xué)變量以下葡萄糖參數(shù)可用于推導(dǎo)出治療的對(duì)比AUE0時(shí)間至由線性梯形法能夠觀察到的最后的時(shí)間點(diǎn)的藥效-時(shí)間曲線下面積Emax最大效應(yīng)(最小值)tmax最大效應(yīng)第一次出現(xiàn)的時(shí)間。為了不由于缺失數(shù)值失去受試者的數(shù)據(jù)，使用以下算法替換缺失的數(shù)值如果第一個(gè)或最后一個(gè)受試者記錄的觀察結(jié)果缺失，則用第二個(gè)或前面的觀察結(jié)果替換它們。如果在非缺失觀察結(jié)果系列內(nèi)缺失觀察結(jié)果，則缺失數(shù)值基于其附近的數(shù)值通過線性回歸結(jié)果取代。如果兩個(gè)連續(xù)的觀察結(jié)果缺失，則完全忽略該記錄。藥效學(xué)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法葡萄糖參數(shù)使用如上文所述用于PK參數(shù)的統(tǒng)計(jì)相同的ANOVA模型進(jìn)行分析。另外，使用以上所述的相同的ANOVA模型進(jìn)行葡萄糖濃度的時(shí)間點(diǎn)方向的對(duì)比。結(jié)果藥動(dòng)學(xué)結(jié)果(描述于圖24、25、26)<table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>結(jié)果藥效學(xué)結(jié)果(描述于圖21、22、23)<table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table>權(quán)利要求1.每單位劑型例如每片的藥物片劑制劑包含以下成分(a)作為活性成分的化合物或其可藥用鹽，其中所述的化合物具有下式的結(jié)構(gòu)其中R是取代的金剛烷基，且n是從0至3的整數(shù)；(b)當(dāng)存在于1％溶液中時(shí)的表觀粘度為80,000cP至120,000cP(標(biāo)示值100,000cP)的羥丙基甲基纖維素；(C)微晶纖維素；和(d)硬脂酸鎂。2.權(quán)利要求l的藥物片劑制劑，其中相對(duì)于制劑的重量(a)化合物以20%至30%的重量存在；(b)羥丙基甲基纖維素以30%至50%的重量存在；(c)微晶纖維素以25%至35%的重量存在；和(d)硬脂酸鎂以0.1%至3%的重量存在。3.權(quán)利要求1或2的藥物片劑制劑，其中相對(duì)于制劑的重量(a)化合物以約25%的重量存在；(b)羥丙基甲基纖維素以約40%的重量存在；(c)微晶纖維素以約30%的重量存在；和(d)硬脂酸鎂以約1%的重量存在。4.權(quán)利要求l-3的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，還包含乳糖。5.權(quán)利要求4的藥物片劑制劑，其中乳糖以1%至8%的重量存在。6.權(quán)利要求3的藥物片劑制劑，還包含約4%的重量的乳糖。7.權(quán)利要求1-6的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中所述化合物是l-[2-[(5-氰基吡啶-2-基)氨基]乙基氨基乙?；?2-氰基(s)-吡咯烷酮或其可藥用鹽。8.權(quán)利要求1-6的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中所述化合物是維達(dá)列汀或其可藥用鹽。9.權(quán)利要求8的藥物片劑制劑，其中所述化合物是維達(dá)列汀的晶體形式優(yōu)選為晶型"A"或其可藥用鹽。10.藥物片劑制劑，其每400mg片包含以下成分(a)維達(dá)列汀或其可藥用鹽；(b)約160mg量的羥丙基甲基纖維素，其中羥丙基曱基纖維素當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至U0，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100，000cP);(c)120mg量的微晶纖維素；(d)約16mg量的乳糖；和(e)4mg量的硬脂酸鎂。11.制備權(quán)利要求1-10的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑的方法，其包括組合這一權(quán)利要求中所述量的成分。12.抑制個(gè)體中二肽基肽酶IV活性的方法，其包括給個(gè)體施用權(quán)利要求1-10的任意項(xiàng)的有效抑制個(gè)體中的二肽基肽酶IV活性的藥物片劑制劑的量。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述個(gè)體是人。14.通過抑制遭受這種病癥的個(gè)體中二肽基肽酶可得到緩解的病癥的治療方法，包括給所述個(gè)體施用治療有效劑量的權(quán)利要求1-10的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述病癥是非胰島素依賴型糖尿病。16.權(quán)利要求14的方法，其中所迷病癥^J巴胖癥、關(guān)節(jié)炎、或骨質(zhì)疏松癥。17.權(quán)利要求14-16的任意項(xiàng)的方法，其中所述個(gè)體是人。18.通過抑制遭受這種病癥的個(gè)體中二肽基肽酶可得到緩解的病癥的治療方法，其包括給個(gè)體施用與治療有效劑量的抗糖尿病或抗關(guān)節(jié)炎藥物組合的治療有效量的權(quán)利要求1-10的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述個(gè)體是人。20.每單位劑型例如每片的藥物片劑制劑包含以下成分(a)作為活性成分的化合物或其可藥用鹽，其中所述的化合物具有下式的結(jié)構(gòu)其中R是取代的金剛烷基且n是從0至3的整數(shù)；和(b)當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80,000cP至U0，000cP(標(biāo)示值100，000cP)的表觀粘度的羥丙基曱基纖維素。21.權(quán)利要求20的藥物片劑制劑，其中亦包含填充劑。22.權(quán)利要求21的藥物片劑制劑，其中所述填充劑是乳糖。23.權(quán)利要求21的藥物片劑制劑，其中所述填充劑是微晶纖維素。24.權(quán)利要求20的藥物片劑制劑，其中亦包含潤(rùn)滑劑。25.權(quán)利要求24的藥物片劑制劑，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。26.權(quán)利要求20的藥物片劑制劑，其中以相對(duì)于制劑的重量計(jì)，羥丙基甲基纖維素存在的量從30%至50%。27.權(quán)利要求20的藥物片劑制劑，其中的羥丙基甲基纖維素存在的重量從34%至46%優(yōu)選為38%至42%。28.每單位劑型例如每片的藥物片劑制劑包含以下成分(d)作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(e)當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至120，000cP(標(biāo)示值100，000cP)的表觀粘度的羥丙基甲基纖維素，(f)并任選填充劑和/或潤(rùn)滑劑。29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，其中在單位劑型中，維達(dá)列汀與羥丙基甲基纖維素的重量比是0.16至2.5，優(yōu)選為0.3至1.16或0.4至1。30.根據(jù)權(quán)利要求28或權(quán)利要求29的藥物片劑制劑，其包含(a)15-55%優(yōu)選地25-45%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用填充劑；并任選(b)0.1-10%優(yōu)選0.1-3%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用潤(rùn)滑劑。31.根據(jù)權(quán)利要求28或29的藥物片劑制劑，其包含(a)15-55。/。優(yōu)選25-45%重量的以干重為基礎(chǔ)的一種或兩種選自乳糖和孩i晶纖維素的可藥用填充劑；并任選(b)0.1-10。/。優(yōu)選0.1-3%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用潤(rùn)滑劑。32.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，每單位劑型包含(a)10-50%優(yōu)選15-35%重量的以干重為基礎(chǔ)的作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(b)20-60%優(yōu)選30-50%重量的以干重為基礎(chǔ)的當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80,000cP至120,000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基甲基纖維素，并任選填充劑和/或潤(rùn)滑劑。33.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，每單位劑型包含(a)10-50%優(yōu)選15-35%重量的以干重為基礎(chǔ)的作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(b)20-60%優(yōu)選30-50%重量的以干重為基礎(chǔ)的當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至120，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基甲基纖維素；(c)填充劑；和(d)潤(rùn)滑劑。34.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，每單位劑型包含(c)10-50%優(yōu)選15-35%重量的以干重為基礎(chǔ)的作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(d)20-60%優(yōu)選30-50%重量的以干重為基礎(chǔ)的當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至120,000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基甲基纖維素；(e)15-55%優(yōu)選25-45%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用填充劑；并任選(f)0.1-10%優(yōu)選0.1-3%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用潤(rùn)滑劑。35.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，每單位劑型包含(c)10-50%優(yōu)選15-35%重量的以干重為基礎(chǔ)的作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(d)20-60%優(yōu)選30-50%重量的以干重為基礎(chǔ)的當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至120，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基甲基纖維素；(e)15-55%優(yōu)選25-45%重量的以干重為基礎(chǔ)的一種或兩種選自乳糖和微晶纖維素的可藥用填充劑；并任選(f)0.1-10%優(yōu)選0.1-3%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用潤(rùn)滑劑。36.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物片劑制劑，每單位劑型包含(a)10-50%優(yōu)選15-35%重量的以干重為基礎(chǔ)的作為活性成分的維達(dá)列汀或其可藥用鹽，(b)20-60%優(yōu)選30-50%重量的以干重為^出的當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80,000cP至120，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值100,000cP)的羥丙基甲基纖維素；(c)25-40%重量的以干重為基礎(chǔ)的一種或兩種選自乳糖和微晶纖維素的可藥用填充劑；并任選(d)0.1-10%優(yōu)選0.1-3%重量的以干重為基礎(chǔ)的可藥用潤(rùn)滑劑。37.根據(jù)權(quán)利要求28-36的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中所述填充劑選自乳糖和微晶纖維素。38.根據(jù)權(quán)利要求28-37的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其包含至少兩種填充劑。39.根據(jù)權(quán)利要求38的藥物片劑制劑，其中所述填充劑為乳糖和微晶纖維素。40.根據(jù)權(quán)利要求39的藥物片劑制劑，其中所述乳糖存在的量以重量計(jì)從1至8%優(yōu)選1至5%，且孩吏晶纖維素存在的量以重量計(jì)從25至35%。41.根據(jù)權(quán)利要求28-40的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中20-30%重量的以干重為基礎(chǔ)的維達(dá)列汀被包含在制劑中。42.才艮據(jù)權(quán)利要求28-41的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中所述羥丙基甲基纖維素存在的量以重量計(jì)從34%至46%優(yōu)選從38%至42%。43.根據(jù)權(quán)利要求28-42的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，其中所述潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂。44.根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，在其中的單位劑型中，維達(dá)列汀存在的量為100mg至200mg，或其任意鹽的相應(yīng)量。45.根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，在其中的單位劑型中，維達(dá)列汀存在的量為100mg、150mg或200mg，或其任意鹽的相應(yīng)量。46.每600mg片的藥物片劑制劑包含以下成分(a)約150mg量的l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；鵌-吡咯烷-2(S)-腈或其可藥用鹽；(b)約240mg量的羥丙基曱基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80,000cP至120，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值為100，000cP);(c)1S0mg量的微晶纖維素；(d)約24mg量的乳糖；和(e)6mg量的硬脂酸鎂。47.藥物片劑制劑，其每400mg片包含以下成分(a)約100mg量的l-[(3-羥基-金剛烷基-l-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2(8)-腈或其可藥用鹽；(b)約160mg量的羥丙基曱基纖維素，其中羥丙基甲基纖維素當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)有80，000cP至120，000cP的表觀粘度(標(biāo)示值為100，000cP);(c)1Z0mg量的孩史晶纖維素；(d)約為16mg量的乳糖；和(e)4mg量的硬脂酸鎂。48.藥物多層片，其中權(quán)利要求28-47的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，表示片層中的一層。49.根據(jù)權(quán)利要求48的藥物多層片，其中另外的層包含格列酮(例如，吡格列酮或羅格列酮)或二曱雙胍。50.根據(jù)權(quán)利要求48的藥物多層片，其中另外的層是包含格列酮(例如，吡格列酮或羅格列酮)或二甲雙胍的速釋制劑。51.藥物片劑，其通過壓制權(quán)利要求1至47任意項(xiàng)的藥物片劑制劑而獲得。52.通過壓制權(quán)利要求1至47的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑獲得的藥物片劑，其中所述藥物片劑制劑在壓成片之前經(jīng)過輥壓。53.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物片劑，其包含100mg的維達(dá)列汀或其鹽，其中所述片劑硬度范圍在10至13Kp之間。54.根據(jù)權(quán)利要求52的藥物片劑，其包含150mg的維達(dá)列汀或其鹽，其中所述片劑硬度范圍在11至25Kp之間。55.包含100mg的維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑制劑，優(yōu)選壓制成緩釋片的形式，其中-10%和16%之間優(yōu)選地在11%和15%之間的維達(dá)列汀在0.5h后釋放，-18%和24%之間優(yōu)選地在19%和23%之間的維達(dá)列汀在lh后釋放，-30%和36%之間優(yōu)選地在31%和35%之間的維達(dá)列汀在211后釋放，-46%和52%之間優(yōu)選地在47%和51%之間的維達(dá)列汀在4h后釋放，-58%和64%之間優(yōu)選地在59%和63%之間的維達(dá)列汀在6h后釋放，-67%和73%之間優(yōu)選地在68%和72%之間的維達(dá)列汀在8h后釋放，-74%和80%之間優(yōu)選地在75°/。和79%之間的維達(dá)列汀在10h后釋放，-80%和86%之間優(yōu)選地在81%和85%之間的維達(dá)列汀在12h后釋放，-91%和97%之間優(yōu)選地在92%和96°/。之間的維達(dá)列汀在18h后釋放，-95%和100%之間優(yōu)選地在96%和100%之間的維達(dá)列汀在2411后釋放。56.包含150mg的維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑制劑，優(yōu)選地壓制成緩釋片的形式，其中-3.8%和9.8%之間優(yōu)選地在4.8%和8.8%之間的維達(dá)列汀是在0.25h后釋放的，-8.1%和14.1%之間優(yōu)選地在9.1%和13.1%之間的維達(dá)列汀是在0.511后釋放的，-14.7%和20.7%之間優(yōu)選地在15.7%和19.7%之間的維達(dá)列汀是在lh后釋放的，-25.3%和31.3%之間優(yōu)選地在26.3%和30.3%之間的維達(dá)列汀是在2h后釋放的，-40.9%和46.9%之間優(yōu)選地在41.9%和45.9%之間的維達(dá)列汀是在6h后釋放的，-62.1%和68.1%之間優(yōu)選地在63.1%和67.1%之間的維達(dá)列汀是在8h后釋放的，-76.5°/。和82.5%之間優(yōu)選地在77.5%和81.5%之間的維達(dá)列汀是在10h后釋方文的，-83.5%和89.5％之間優(yōu)選地在84.5%和88.5%之間的維達(dá)列汀是在12h后釋方文的，-88.5%和94.5%之間優(yōu)選地在89.5%和93.5%之間的維達(dá)列汀是在18h后釋放的。57.根據(jù)權(quán)利要求55或56的藥物片劑制劑，其包含羥丙基甲基纖維素，以羥丙基甲基纖維素的干重為基礎(chǔ)的重量?jī)?yōu)選地在20%和60%之間、30%和50%之間。58.根據(jù)權(quán)利要求55或56的藥物片劑制劑，其包含當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)的表觀粘度為80，000cP至120，000cP(標(biāo)示值為100，000cP)的羥丙基曱基纖維素，以當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)的表觀粘度為80，000cP至120，000cP(標(biāo)示值為100，000cP)的羥丙基曱基纖維素的干重為基礎(chǔ)的重量?jī)?yōu)選地在20%和60%之間、或30％和50%之間。59.根據(jù)權(quán)利要求55至56的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑是根據(jù)權(quán)利要求1至47的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。60.藥物片劑，其通過壓制權(quán)利要求55至59的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑而獲得。61.通過壓制權(quán)利要求1至47或55至59的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑獲得的根據(jù)權(quán)利要求60的藥物片劑，其中所述的藥物片劑制劑在壓制成片劑前經(jīng)過輥壓。62.根據(jù)權(quán)利要求60或權(quán)利要求61包含100mg的維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑，其中所述片劑的硬度范圍在10至13Kp之間。63.根據(jù)權(quán)利要求60或權(quán)利要求61包含150mg的維達(dá)列汀或其鹽的藥物片劑制劑，其中片劑的硬度范圍在11至25Kp之間。64.藥物膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒，其包含權(quán)利要求l至47或55至59的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。65.根據(jù)權(quán)利要求1至64的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑或藥物片劑，其中所述*體包含含有DPP-IV抑制劑優(yōu)選為游離形式或酸加成鹽形式的維達(dá)列汀的粒子，且其中制劑中的粒度分布的至少60%、優(yōu)選為80%且最優(yōu)選為90%是小于250nm或優(yōu)選地在10至250jim之間。66.根據(jù)權(quán)利要求1至64的藥物片劑制劑或藥物片劑，其中所述*體包含含有DPP-IV抑制劑優(yōu)選為游離形式或酸加成鹽形式的維達(dá)列汀的粒子，且其中片劑中的粒度分布的至少60%、優(yōu)選為80%且最優(yōu)選為卯％大于10nm。67.根據(jù)權(quán)利要求1至66的藥物片劑制劑或藥物片劑，其中所述M體包含含有DPP-IV抑制劑優(yōu)選為游離形式或酸加成鹽形式的LAF237，且其中制劑中粒度分布的至少25%、優(yōu)選為35%且最優(yōu)選為45%的制劑中的顆粒粒度分布是在50至150nm之間。68，根據(jù)權(quán)利要求1至67的藥物片劑制劑或藥物片劑，包含至少另外一種治療劑。69.根據(jù)權(quán)利要求68的藥物片劑制劑或藥物片劑，包含至少另外一種選自抗糖尿病藥、血管緊張素II拮抗劑或他汀類藥物的治療劑。70.根據(jù)權(quán)利要求68和69的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑或藥物片劑，其中所述抗糖尿病藥選自匹格列酮、羅格列酮或二甲雙胍。71.根據(jù)權(quán)利要求1至70的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑或藥物片劑，其中所述藥物片劑制劑是以多層或雙層片的一層的形式存在。72.根據(jù)前述的權(quán)利要求的任意項(xiàng)的藥物制劑、膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒用于生產(chǎn)治療以下病癥和與可通過GLP-1和/或GLP-2水平介導(dǎo)的以上作用有關(guān)的病癥的藥物的用途，所述病癥包括諸如非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、異體器官移植、降鉤素-骨質(zhì)疏松癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥、心血管病或腎病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管肥大性中膜增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球系膜增厚、神經(jīng)變性障礙和認(rèn)知障礙，以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，減輕術(shù)后分解代謝變化和激素對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)，降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率。73.治療以下病癥和與可通過GLP-1和/或GLP-2水平介導(dǎo)的以上作用有關(guān)的病癥的方法，諸如非胰島素依賴型糖尿病、關(guān)節(jié)炎、肥胖、異體器官移植、降釣素-骨質(zhì)疏松癥、心衰、葡萄糖代謝受損、IGT(葡萄糖耐量降低)、神經(jīng)變性疾病諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏病、調(diào)節(jié)性高脂血癥、與高脂血癥或降低VLDL、LDL、和Lp(a)水平相關(guān)的調(diào)節(jié)性病癥、心血管病或腎病例如糖尿病性心肌病、左心室或右心室肥大、動(dòng)脈和/或大血管肥大性中膜增厚、腸系膜脈管系統(tǒng)肥大、腎小球系膜增厚、神經(jīng)變性障礙和認(rèn)知障礙，以產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，減輕術(shù)后分解代謝變化和激素對(duì)應(yīng)激的響應(yīng)，降低心肌梗塞后的死亡率和發(fā)病率，治療方法包括給需要其的溫血?jiǎng)游锸┯弥委熡行Я康母鶕?jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的藥物制劑、膠嚢、片劑、壓制片、直接壓制片、顆粒。74.制備單位劑型的片劑的方法，其包括(a)混合根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，(b)壓制(a)步驟期間制備的制劑，形成單位劑型的壓制片。75.制備單位劑型的片劑的方法，包括(a)混合根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，(b)輥壓步驟(a)期間制備的制劑，(C)壓制步驟(b)期間制備的制劑以形成單位劑型的壓制片。76.制備單位劑型的片劑的方法，其包括(a)混合根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑，(b)用包含10至16KN之間的壓片力輥壓步驟(a)期間制備的制劑，(c)輥壓在步驟(b)期間制備的制劑以形成單位劑型的壓制片。77.緩釋固體口服藥物劑型，其是i-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體'基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在給患者施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約15.8ng/mL±6.85ng/mL至約173ng/mL±52ng/mL之間，所述患者在所逸拖用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或i-2)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天在施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約26.3ng/mL±13.1ng/mL至約175ng/mL±62.5ng/mL之間，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或i-3)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的笫10天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約26.9ng/mL±14.1ng/mL至約186ng/mL±80.6ng/mL之間，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或ii-l)包含約lOOmg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(o陽inf)從約1073至約1825ng*h/mL即1449ng,h/mL±376ng*h/mL，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或ii-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后拔跌維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(0—24)從約1001至約1977ng.h/mL即1489ng.h/mL±488ng.h/mL,其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或ii-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUCV24)從約1103至約2173ng.h/mL即1638ng.h/mL±535ng.h/mL，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iii-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為3.61h±1.44h，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iii-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自笫l天起每日一次的第9天口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為2.59h±1.4h，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iii-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均tmax為3.74h±1.44h,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iv-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為205ng/ml±47ng/ml，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iv-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為200ng/ml±64ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iv-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第lO天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為245ng/ml±68ng/ml，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)內(nèi)下，和/或v-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及栽體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口月良施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為85.64%±12.76%，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或v-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為87.78%±16.37%，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或v-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第1天起每日一次的第10天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用。/。的算術(shù)平均值為90.20%±7.35%，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)內(nèi)下，和/或vi-l)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖24中，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或vi-2)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖25中，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或vi-3)包含約100mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖26中，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下。78.根據(jù)權(quán)利要求77的緩釋固體口服藥物制劑，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。79.緩釋固體口服藥物制劑，其是i-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在給患者施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約30.7ng/mL±21.9ng/mL至223ng/mL±77.3ng/mL之間，所述患者在所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或i-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約48.7ng/mL±25.8ng/mL至223ng/mL±99.7ng/mL之間，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或i-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服藥物劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天^g^每日一次的第10天施用所述劑型后約0.5h至約16h間提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均最大血漿濃度范圍從約44.6ng/mL±28.5ng/mL至263ng/mL±84.4ng/mL之間，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或ii-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(o—inj)從約1346至約3196ng'h/mL即2271ng'h/mL±925ng*h/mL，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或ii-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均AUC(o-24)從約1277至3207ng'h/mL即2242ng'h/mL±965ng'h/mL，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或ii-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一^rM繁in壬始.陽^S;t'糸l:^J^接Xit始i'大:fiWTiWif^尿士6ATir,。"、從纟61643至3273ng'h/mL即2458ng'h/mL±815ng'h/mL，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iii-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均t咖x為3.57hr±1.17h，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iii-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均t^x為2.87hr±1.59h，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iii-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均t自x為4.13hr±1.24h,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或iv-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為257ng/ml±59ng/ml，其中所述施用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或iv-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為272ng/ml±111ng/ml，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或iv-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第lO天施用所述劑型后提供維達(dá)列汀的算術(shù)平均Cmax為308ng/ml±91ng/ml,其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或v-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用。/o的算術(shù)平均值為91.04%±11.91%,其中所述施用之前未用維達(dá)列汀處理且其中所述患者在空腹條件下，和/或v-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為90.4%±17.50%，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或v-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后的24h提供DPP-IV活性的抑制作用％的算術(shù)平均值為91.64%±8.47%，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)下，和/或vi-a)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在口服施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖24中，其中所M用之前未用維達(dá)列汀治療且其中所述患者在空腹條件下，和/或vi-b)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第9天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖25中，其中所述患者在早晨施用所述劑型的30min內(nèi)提供以ADA早餐，和/或vi-c)包含約150mg的維達(dá)列汀游離堿或其相應(yīng)量的可藥用鹽、及載體基質(zhì)的固體口服劑型，所述劑型在用所述劑型治療患者自第l天起每日一次的第10天施用所述劑型后提供的藥動(dòng)學(xué)特性基本地描繪在圖26中，其中所述患者是在空腹?fàn)顟B(tài)內(nèi)下。80.根據(jù)權(quán)利要求79的緩釋固體口服藥物制劑，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求的任意項(xiàng)的藥物片劑制劑。81.根據(jù)權(quán)利要求79或權(quán)利要求77的緩釋固體口服藥物制劑，其包含羥丙基曱基纖維素，以羥丙基曱基纖維素的干重為基礎(chǔ)的重量?jī)?yōu)選地在20%和60%之間，在30%和50%之間82.根據(jù)權(quán)利要求79或權(quán)利要求77的緩釋固體口服藥物制劑，其包含當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)的表觀粘度為80,000cP至120，000cP(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基甲基纖維素，以當(dāng)存在于1%溶液中時(shí)的表觀粘度為80，000cP至120，000cP(標(biāo)示值100，000cP)的羥丙基曱基纖維素的干重為基礎(chǔ)的重量?jī)?yōu)選地在20%和60%之間，或在30%和50%之間。83.根據(jù)權(quán)利要求79或權(quán)利要求77的緩釋固體口服藥物劑型，其中i)制劑是包含可阻滯維達(dá)列汀擴(kuò)散的可藥用親水聚合物的骨架制劑，ii)所述固體口服藥物劑型是壓制片，并任選iii)當(dāng)使用槳法時(shí)，維達(dá)列汀在開始試驗(yàn)后30min的洗脫速率低于30%。全文摘要本發(fā)明提供了每單位劑型例如每片包含以下成分的藥物片劑制劑(a)作為活性成分的下式的化合物或其可藥用鹽[此處應(yīng)插入化學(xué)式，如同它在紙件的摘要中出現(xiàn)的一樣]其中R是取代的金剛烷基且n是0至3的整數(shù)；(b)當(dāng)存在于1％溶液中時(shí)的表觀粘度為80,000cP至120,000cP(標(biāo)示值100,000cP)的羥丙基甲基纖維素；(c)微晶纖維素；和(d)硬脂酸鎂。文檔編號(hào)A61K31/40GK101208085SQ200680020575公開日2008年6月25日申請(qǐng)日期2006年6月8日優(yōu)先權(quán)日2005年6月10日發(fā)明者A·T·M·塞拉尤迪恩,J·P·拉克什曼,J·科瓦爾斯基,Y·喬希申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司