專利名稱：作為D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的三環(huán)6-次烷基-青霉烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些三環(huán)6-次烷基青霉烯(TRICYCLIC 6-ALKYLIDENE-PENEM)，其充當(dāng)D類酶的抑制劑。β-內(nèi)酰胺酶(β-lactamase)使β-內(nèi)酰胺(β-lactam)抗生素水解且同樣充當(dāng)細(xì)菌抗藥性的主要原因。本發(fā)明的化合物當(dāng)與β-內(nèi)酰胺抗生素組合時(shí)將提供抗危急生命的細(xì)菌感染的有效治療。

背景技術(shù)：
D類β-內(nèi)酰胺酶在活性部位絲氨酸β-內(nèi)酰胺酶中是最小的(27kDa)。相對(duì)于更盛行且更透徹理解的A類和C類β-內(nèi)酰胺酶，這些酶缺乏總氨基酸序列(氨基酸一致性＜20％)，(Naas，T.和Nordmann，P.Curr.Pharm.Design，1999，5，865-879)。迄今，已知幾乎30種D類酶。D類β-內(nèi)酰胺酶也稱為苯唑西林酶(oxacillinase)，因?yàn)槠涫贡竭蛭髁?oxacillin)和氯唑西林(cloxacillin)水解的能力比諸如盤尼西林G的傳統(tǒng)盤尼西林快2-4倍(Ledent，P.，Raquet.X，Joris，B.VanBeemen，J，F(xiàn)rere，J.M.Biochem.J.1993，292，555-562)。其指定為OXA-1、OXA-2等且基于系統(tǒng)發(fā)育分析(phylogeny analysis)分成至少5個(gè)子類(Barlow，M，Hall，B.G.J.Mol.Evol.2002，55，314-321)。OXA-1為最常見的D類酶且在高達(dá)10％的大腸桿菌(Escherichia coli)分離株、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)以及沙門氏菌(salmonellae)流行菌株中均可見。(Medeiros，A.A.Brit.Med.J.1984，40，18-27)。大多數(shù)這些酶的基因以染色體或質(zhì)粒調(diào)節(jié)的形式攜帶，以有利于其在各種有機(jī)體中的傳播。目前關(guān)于D類β-內(nèi)酰胺酶的催化機(jī)理的知識(shí)相當(dāng)有限(Golemi.D，Maveyraud.L，Vakulenko，S，Tranier，S，Ishiwata，A，Kotra，L.P.，Samana，J-P.，Mobashery，S.J.Am.Chem.Soc.2000，122，6132-6133)。
D類酶為二聚物，然而，發(fā)現(xiàn)來自大腸桿菌的OXA-1在溶液中和在晶體中為單聚物(Sun，T，Nukuga，M，Mayama，K，Braswell，E.H.，Knox.J.R.Protein Sci.，2003，12，82-91)。作為點(diǎn)突變和質(zhì)粒轉(zhuǎn)移的結(jié)果，天然OXA變異體(例如OXA-15、OXA-18、OXA-19)出現(xiàn)寬底物譜(expanded substrate spectrum)，包括亞胺培南(imipenem)和諸如頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)以及氨曲南(aztreonam)的第三代頭孢菌素(cephalosporin)，同時(shí)諸如OXA-11和OXA-14至OXA-20的新變異體展示超廣譜分布(extended-spectrum profile)(ESBL)。這些方面使其在臨床上具有重要意義(Buynak，J，Curr.Med.Chem.，2004，11，1951-1964)。
盤尼西林類、頭孢菌素類以及碳青霉烯類(carbapenems)為在臨床上最頻繁且最廣泛使用的β-內(nèi)酰胺抗生素。然而，不同病原體的耐β-內(nèi)酰胺抗生素性的發(fā)展對(duì)維持細(xì)菌感染的有效治療產(chǎn)生毀壞性效應(yīng)。(Coleman，K.Expert Opin.Invest.Drugs 1995，4，693；Sutherland，R.Infection 1995，23，191；Bush，K，Cur.Pharm.Design 1999，5，839-845)與細(xì)菌耐β-內(nèi)酰胺抗生素性的發(fā)展相關(guān)的最具意義的已知機(jī)理為產(chǎn)生A類、B類、C類以及D類β-內(nèi)酰胺酶。這些酶降解β-內(nèi)酰胺抗生素，導(dǎo)致抗細(xì)菌活性損失。A類酶優(yōu)先水解盤尼西林類，B類水解所有β-內(nèi)酰胺，包括碳青霉烯類，C類β-內(nèi)酰胺酶具有偏愛頭孢菌素類水解的底物分布。而D類β-內(nèi)酰胺酶的底物優(yōu)選物包括苯唑西林。(Bush，K.；Jacoby，GA.；Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.1995，39，1211)迄今，已報(bào)導(dǎo)超過250種不同的β-內(nèi)酰胺酶(Payne，D.J，Du，W和Bateson，J.H.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，247)且對(duì)新一代廣譜β-內(nèi)酰胺酶抑制劑存在需要。細(xì)菌耐這些抗生素性可通過投與β-內(nèi)酰胺抗生素以及抑制這些酶的化合物大大降低。
諸如克拉維酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)以及他唑巴坦(tazobactam)的市面上可購得的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑均能有效對(duì)抗A類產(chǎn)生病原體。
克拉維酸在臨床上與阿莫西林(amoxicillin)和替卡西林(ticarcillin)組合使用；類似地，舒巴坦與氨芐西林(ampicillin)和他唑巴坦與哌拉西林(piperacillin)。然而，這些化合物不能有效對(duì)抗C類產(chǎn)生有機(jī)體。已闡明使A類β-內(nèi)酰胺酶(諸如PCI和TEM-1)失活的機(jī)理。(Bush，K.；Antimicrob.Agents Chemother.1993，37，851；Yang，Y.；Janota，K.；Tabei，K.；Huang，N.；Seigal，M.M.；Lin，Y.I.；Rasmussen，B.A.and Shlaes，D.M.J.Biol.Chem.2000，35，26674)。臨床使用中迄今不存在已被報(bào)導(dǎo)的D類酶抑制劑。
近來，已揭示大量作為A類、B類以及C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的具有雙雜環(huán)的6-亞甲基青霉烯。(WO2003093280)另外，US 2004-00043978A1已揭示作為A類、B類以及C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的具有三雜環(huán)的6-亞甲基青霉烯，其以引用的方式并入本文中。


發(fā)明內(nèi)容
無


無
具體實(shí)施例方式 本發(fā)明涉及新穎的低分子量廣譜β-內(nèi)酰胺化合物，且確切地說，涉及具有D類β-內(nèi)酰胺酶抑制活性的一類經(jīng)雜芳基取代的三環(huán)6-次烷基青霉烯，其當(dāng)與β-內(nèi)酰胺抗生素一起使用時(shí)增強(qiáng)抗生素的抗細(xì)菌性質(zhì)。因此，所述化合物適用于單獨(dú)或與其他抗生素組合治療人類或動(dòng)物體內(nèi)抗細(xì)菌感染。本發(fā)明的化合物可由US 2004-00043978A1中所述的程序制備，其以引用的方式并入本文中。
根據(jù)本發(fā)明，提供適用于治療與D類酶相關(guān)的細(xì)菌感染的式I化合物
其中 A與B的一個(gè)表示氫且另一個(gè)表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基； X為S或O，優(yōu)選為S； R5為H；活體內(nèi)可水解的酯，諸如C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、CHR3OCOC1-C6或鹽，諸如Na、K、Ca；優(yōu)選R5基團(tuán)為H或鹽。
在說明書和權(quán)利要求書中使用表達(dá)“稠合三環(huán)雜芳基”意謂 包含三個(gè)稠合環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)具有芳香族特征(即，符合休克爾規(guī)則(Huckel′srule)(4n+2))的基團(tuán)。稠合三環(huán)雜芳基含有1-6個(gè)選自由O、S、N以及N-R1組成的群組的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基須經(jīng)由碳、優(yōu)選所述至少一個(gè)芳香族環(huán)中的一個(gè)中的碳與式I分子的其余部分連接。稠合三環(huán)雜芳基可含有1-3個(gè)芳香族環(huán)和0-2個(gè)非芳香族環(huán)。稠合三環(huán)雜芳基中的各芳香族環(huán)可含有5-7個(gè)選自CR2、O、S、N以及N-R1的環(huán)原子(包括橋聯(lián)原子)。稠合三環(huán)雜芳基的芳香族環(huán)中的每一個(gè)均可含有0-3個(gè)選自O(shè)、S、N或N-R1的雜原子。稠合三環(huán)雜芳基的非芳香族環(huán)(存在時(shí))可含有5-8個(gè)環(huán)原子(包括橋聯(lián)原子)且含有0-4個(gè)選自N、N-R1O或S(O)n的雜原子，其中n為0-2。在稠合三環(huán)雜芳基的各非芳香族環(huán)中，一或兩個(gè)非橋聯(lián)碳原子中可各自視情況經(jīng)一或兩個(gè)R4取代且R4可各自獨(dú)立相同或不同。稠合三環(huán)雜芳基的實(shí)例為視情況經(jīng)取代的環(huán)系統(tǒng)，諸如視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵基(諸如氯或氟)取代的咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑；咪唑并[1，2-a]喹啉；6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑；咪唑并[1，2-a]喹喔啉；視情況經(jīng)(例如)諸如芐基的芳基烷基取代的5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶二苯并[b，f][1，4]-氧氮雜卓-11(10H)-酮；視情況經(jīng)C1-C6烷氧基取代的7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)??；視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷氧基取代的4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓；5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚；5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑；咪唑并[2，1-b]苯并噻唑；[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑；5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]-苯并噻唑；視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷基取代的9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑；4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶；視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷基取代的7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶；視情況經(jīng)(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的6，7，8，9-四氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶；8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3]-二氧戊環(huán)-2，7′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]-喹唑啉；視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷基取代的6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉；視情況經(jīng)(例如)C1-C6烷氧基取代的7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶；視情況經(jīng)(例如)芳基烷基氧基烷基氧基取代的7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶基；3-二氫[1，3]噻唑并[3，2-a]-苯并咪唑；2，3-二氫[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；4-二氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]-苯并咪唑；[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑；7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]-惡唑；5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑；以及視情況經(jīng)(例如)C2-C7烷氧基羰基取代的5，6，7，8-四氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶。
R1為H；視情況經(jīng)取代的-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的-芳基；視情況經(jīng)取代的-雜芳基或單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的-C3-C7環(huán)烷基；視情況經(jīng)取代的-C3-C6烯基；視情況經(jīng)取代的-C3-C6炔基，其限制條件為雙鍵與三鍵不應(yīng)出現(xiàn)在直接與N連接的碳原子；視情況經(jīng)取代的-C1-C6全氟烷基；視情況經(jīng)-S(O)p取代的烷基或芳基，其中p為2；視情況經(jīng)取代的-C＝O雜芳基；視情況經(jīng)取代的-C＝O芳基；視情況經(jīng)取代的-C＝O(C1-C6)烷基；視情況經(jīng)取代的-C＝O(C3-C6)環(huán)烷基；視情況經(jīng)取代的-C＝O單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；視情況經(jīng)取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經(jīng)取代的-烷基-O-烷基-雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經(jīng)取代的烷氧基羰基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基羰基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基羰基。優(yōu)選R1基團(tuán)為H；視情況經(jīng)取代的烷基；視情況經(jīng)取代的芳基；-C＝O(C1-C6)烷基；C3-C6烯基；C3-C6炔基；視情況經(jīng)取代的環(huán)烷基；SO2烷基；SO2芳基；視情況經(jīng)取代的雜環(huán)；-CONR6R7以及視情況經(jīng)取代的雜芳基。
R2為氫；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基；具有1至2個(gè)雙鍵的視情況經(jīng)取代的C2-C6烯基；具有1至2個(gè)三鍵的視情況經(jīng)取代的C2-C6炔基；鹵素；氰基；N-R6R7；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷氧基；羥基；視情況經(jīng)取代的芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基；COOR6；視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經(jīng)取代的芳基氧基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基；視情況經(jīng)取代的C3-C6烯基氧基；視情況經(jīng)取代的C3-C6炔基氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亞烷基二氧基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；視情況經(jīng)S(O)q-取代的C1-C6烷基；視情況經(jīng)S(O)q-取代的芳基，其中q為0、1或2；CONR6R7；胍基或環(huán)胍基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；視情況經(jīng)取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經(jīng)取代的C3-C7環(huán)烷基；視情況經(jīng)取代的C3-C7飽和或部分飽和雜環(huán)。優(yōu)選R2基團(tuán)為H、視情況經(jīng)取代的烷基、視情況經(jīng)取代的烷氧基、視情況經(jīng)取代的雜芳基、鹵素、CN、羥基、視情況經(jīng)取代的雜環(huán)、-CONR6R7、COOR6、視情況經(jīng)取代的芳基、S(O)q-烷基以及S(O)q-芳基。
R3為氫、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基。優(yōu)選R3基團(tuán)為H或C1-C6烷基。
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基，R4中的一個(gè)為OH、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S＝(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；優(yōu)選R4基團(tuán)為H、C1-C6烷基、NR6R7，或R4R4連同其所連接的碳一起形成5-8元螺系統(tǒng)。
R6和R7獨(dú)立地為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、視情況經(jīng)取代的芳基、視情況經(jīng)取代的雜芳基、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基、視情況經(jīng)取代的芳基烷基、視情況經(jīng)取代的雜芳基烷基、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基，R6和R7可連同其所連接的氮一起形成視情況具有一或兩個(gè)諸如N-R1、O、S＝(O)n(n＝0-2)的雜原子的3-7元飽和環(huán)系統(tǒng)。優(yōu)選R6和R7基團(tuán)為H、C1-C6烷基、芳基烷基、雜芳基烷基或R6和R7可連同其所連接的氮一起形成3-7元飽和環(huán)系統(tǒng)。
化學(xué)定義 術(shù)語烷基意謂具有1-12個(gè)碳、優(yōu)選1-6個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烷基部分。
術(shù)語烯基意謂含有至少一個(gè)雙鍵且不含三鍵的具有2-8個(gè)碳原子的直鏈與支鏈烯基部分，烯基部分優(yōu)選具有1或2個(gè)雙鍵。所述烯基部分可以E或Z構(gòu)型存在，本發(fā)明的化合物包括這兩種構(gòu)型。在烯基的情況下，諸如O、S或N-R1的雜原子不應(yīng)出現(xiàn)在連接于雙鍵的碳上； 術(shù)語炔基包括含有至少一個(gè)三鍵的含有2-6個(gè)碳原子的直鏈與支鏈炔基部分，炔基部分優(yōu)選具有1或2個(gè)三鍵。在炔基的情況下，諸如O、S或N-R1的雜原子不應(yīng)出現(xiàn)在連接于雙鍵或三鍵的碳上； 術(shù)語環(huán)烷基指具有3-7個(gè)碳原子的脂環(huán)族烴基。
本文使用術(shù)語全氟烷基指具有至少一個(gè)碳原子和兩個(gè)或兩個(gè)以上氟原子的直鏈與支鏈飽和脂肪族烴基。實(shí)例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
術(shù)語鹵素定義為CI、Br、F和I。
如果烷基、烯基、炔基或環(huán)烷基“視情況經(jīng)取代”，那么一或兩個(gè)下列基團(tuán)為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-鹵素、-羥基、-N-R6R7、-COOH、-COO-烷基、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-雜芳基(其中s＝0-2)；烷基、烯基、炔基和環(huán)烷基的優(yōu)選取代基包括鹵素、硝基、芳基、雜芳基、烷氧基羰基-、烷氧基、-烷氧基-烷基、-氰基、羥基和-N-R6R7。
芳基定義為選自如下群組的芳香族烴部分苯基、α-萘基、β-萘基、聯(lián)苯基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基、苊基。優(yōu)選芳基為苯基和聯(lián)苯基。
雜芳基定義為芳香族雜環(huán)系統(tǒng)(單環(huán)或雙環(huán))，其中雜芳基部分選自(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮雜吲哚、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-惡二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并惡唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并異惡唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉和異喹啉；(2)雙環(huán)芳香族雜環(huán)，其中苯基、吡啶、嘧啶或噠嗪環(huán)為(a)稠合于具有一個(gè)氮原子的6元芳香族(不飽和)雜環(huán)；(b)稠合于具有兩個(gè)氮原子的5元或6元芳香族(不飽和)雜環(huán)；(c)稠合于具有一個(gè)氮原子和一個(gè)氧原子或一個(gè)硫原子的5元芳香族(不飽和)雜環(huán)；或(d)稠合于具有一個(gè)選自O(shè)、N或S的雜原子的5元芳香族(不飽和)雜環(huán)。優(yōu)選雜芳基為呋喃、惡唑、噻唑、異惡唑、異噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-惡二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、喹啉、異喹啉和萘啶。
如果芳基或雜芳基‘視情況經(jīng)取代’，那么一或兩個(gè)下列基團(tuán)為可能的取代基硝基、-芳基、-雜芳基、烷氧基羰基-、-烷氧基、-烷氧基-烷基、烷基-O-C2-C4烷基-O-、-氰基、-鹵素、-羥基、-N-R6R7、-三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基、烷基芳基、R6R7N-烷基-、HO-C1-C6-烷基-、烷氧基烷基-、烷基-S-、-SO2N-R6R7、-SO2NHR6、-CO2H、CONR6R7、芳基-O-、雜芳基-O-、-S(O)s-芳基(其中s＝0-2)、-烷基-O-烷基-NR6R7、-烷基-芳基-O-烷基N-R6R7、C1-C6烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、烷氧基-烷基-O-、R6R7N-烷基-和-S(O)s-雜芳基(其中s＝0-2)；芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基包括烷基、鹵素、-N-R6R7、三氟甲基、-三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
芳基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-；芳基烷基部分包括芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的位于烷基或芳基部分上的取代基取代。
烷基芳基定義為C1-C6烷基-芳基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的位于芳基或烷基部分上的取代基取代。
雜芳基-C1-C6-烷基定義為經(jīng)雜芳基取代的烷基部分，其中烷基鏈具有1-6個(gè)碳原子(直鏈或支鏈)。烷基雜芳基部分包括雜芳基-(CH2)1-6-等。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的位于烷基或雜芳基部分上的取代基取代； C1-C6烷基雜芳基定義為連接于雜芳基部分的具有1-6個(gè)碳原子的烷基鏈(直鏈或支鏈)，其中雜芳基與分子的其余部分連接。例如，C1-C6-烷基-雜芳基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的位于烷基或雜芳基部分上的取代基取代； 飽和或部分飽和雜環(huán)基定義為選自下列部分的雜環(huán)吖丙啶基、吖丁啶基、1，4-二惡烷基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并惡唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異惡唑基、二氫異噻唑基、二氫惡二唑基、二氫惡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫硫雜二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫吖丁啶基、二氫-1，4-二惡烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。優(yōu)選飽和或部分飽和雜環(huán)包括吖丙啶基、吖丁啶基、1，4-二惡烷基、六氫氮雜卓基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫咪唑基和二氫異惡唑基。
C1-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和或部分飽和雜環(huán)定義為C1-C6烷基(直鏈或支鏈)，經(jīng)由碳原子或氮原子連接于雜環(huán)(如之前所定義)且烷基鏈的另一關(guān)端連接于分子的其余部分。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在分子的烷基或雜環(huán)部分上的取代基取代； 芳基烷基氧基烷基定義為芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基和/或芳基部分上的取代基取代； 烷基氧基烷基定義為C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基部分上的取代基取代； 芳基氧基烷基定義為芳基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基或芳基部分上的取代基取代； 雜芳基烷基氧基烷基定義為雜芳基-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基或雜芳基部分上的取代基取代； 芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-。術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分上的取代基取代； 芳基氧基雜芳基定義為芳基-O-雜芳基-或-芳基-O-雜芳基；在這一定義中，芳基部分或雜芳基部分可與分子的剩余部分連接；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分或雜芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基芳基定義為芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基雜芳基定義為雜芳基-O-芳基-C1-C6烷基-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分或雜芳基部分上的取代基取代； 烷基芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-C1C6烷基-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基或芳基部分上的取代基取代；R6和R7如之前所定義； 烷氧基羰基定義為C1-C6烷基-O-C＝O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基部分或烷氧基部分上的取代基取代； 芳基氧基羰基定義為芳基-O-C＝O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基羰基定義為雜芳基-O-C＝O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在雜芳基部分上的取代基取代； 烷氧基定義為C1-C6烷基-O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基部分上的取代基取代； 芳基氧基定義為芳基-O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基定義為雜芳基-O-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在雜芳基部分上的取代基取代； 烯基氧基定義為C3-C6烯烴-O-；實(shí)例為烯丙基-O-、丁-2-烯-O或類似部分；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烯烴部分上的取代基取代，其限制條件為連接于雙鍵的碳原子上不出現(xiàn)諸如O、S或N-R1的雜原子； 炔基氧基定義為C3-C6炔基-O-；實(shí)例為CH三鍵C-CH2-O-或類似部分；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在炔基部分上的取代基取代，其限制條件為連接于雙鍵或三健的碳原子上不出現(xiàn)諸如O、S或N-R1的雜原子； 烷基氨基烷氧基定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基-，其中連接于氧的末端烷基與分子的其余部分連接；術(shù)語R6和R7如以上所定義；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基部分上的取代基取代； 亞烷基二氧基定義為-O-CH2-O-或-O-(CH2)2-O-； 芳基氧基烷基胺定義為R6R7N-C1-C6烷基-O-芳基-，其中芳基與分子的其余部分連接；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烷基或芳基部分上的取代基取代； 芳基烯基定義為芳基-C2-C8烯烴-，其限制條件為連接于雙鍵的碳原子上不出現(xiàn)諸如O、S或N-R1的雜原子；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在烯烴或芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基烷基定義為雜芳基-O-C1-C6烷基-；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在雜芳基部分上的取代基取代； 雜芳基氧基芳基定義為雜芳基-O-芳基-，其中芳基部分與分子的其余部分連接；術(shù)語‘視情況經(jīng)取代’指未經(jīng)取代或經(jīng)1或2個(gè)如之前所定義的出現(xiàn)在雜芳基或芳基部分上的取代基取代； 烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷基氧基和烷基硫基烷基氧基為其中烷基鏈具有1-6個(gè)碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳基氧基、雜芳基氧基、芳基硫基和雜芳基硫基為其中芳基和雜芳基如上文所定義的部分。芳基烷基氧基、雜芳基烷基氧基、芳基烷基硫基和雜芳基烷基硫基為其中芳基和雜芳基如上文所定義且其中烷基鏈具有1-6個(gè)碳原子(直鏈或支鏈)的部分。芳基氧基烷基、雜芳基氧基烷基、芳基氧基烷基氧基和雜芳基氧基烷基氧基為其中烷基具有1-6個(gè)碳原子的取代基。術(shù)語單烷基氨基和二烷基氨基指具有一或兩個(gè)其中烷基鏈具有1-6個(gè)碳原子的烷基的部分且這些基團(tuán)可相同或不同。術(shù)語單烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基指具有一或兩個(gè)連接于與具有1-3個(gè)碳原子的烷基連接的氮原子的烷基(相同或不同)的單烷基氨基和二烷基氨基部分。
醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為那些可投予或提供給溫血?jiǎng)游锏柠}，優(yōu)選為鈉、鉀或鈣堿土金屬鹽。
式I化合物優(yōu)選具有如下立體化學(xué)
三環(huán)雜芳基A和B的實(shí)例 環(huán)大小和排列(5-5-5)
在式1-A與1-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z7中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可獨(dú)立地為C或N。
環(huán)大小和排列(5-5-6)
在式2-A與2-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可獨(dú)立地為C或N。
環(huán)大小和排列(5-6-5)
在式3-A與3-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2、N′、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4可為C或N。
環(huán)大小和排列(5-6-6)
在式4-A、4-B和4-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。
環(huán)大小和排列[5-5-(非芳香族)]
在式5-A與5-B中，Z1、Z2、Z3和Z4獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z4中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。W1、W2和W3獨(dú)立地選自CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-3。
環(huán)大小和排列[5-6-(非芳香族)]
在式6-A、6-B和6-C中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z5中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1和Y2獨(dú)立地為C或N。W1、W2和W3獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-3。
環(huán)大小和排列[5-(非芳香族)-5]
在式7-A與7-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且Z1-Z6中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。W1和W2獨(dú)立地選自CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-3。
環(huán)大小和排列[5-(非芳香族)-6]
在式8-A與8-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1且如以上所提及，Z1-Z7中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。W1和W2獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝0-3。
環(huán)大小和排列[5-(非芳香族)-(非芳香族)]
在式9-A與9-B中，Z1、Z2和Z3獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z3中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1和Y4獨(dú)立地為C或N；Y2和Y3獨(dú)立地為CH或N；W1、W2、W3、W4和W5獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝0-2且u＝1-3。
環(huán)大小和排列(6-5-6)
在式10-A與10-B中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨(dú)立地選自CR2、N、O、S或N-R1；且如以上所提及，Z1-Z9中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。
環(huán)大小和排列(6-6-6)
在式11-A、11-B和10-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1；且Z1-Z10中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N。
環(huán)大小和排列[6-5-(非芳香族)]
在式12-A與12-B中，Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N；W1、W2、W3獨(dú)立地為CR4R4、O、N-R1或S(O)r(r＝0-2)，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-4。
環(huán)大小和排列[6-6-(非芳香族)]
在式13-A、13-B和13-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z6中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N；W1、W2和W3獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-3。
環(huán)大小和排列[6-(非芳香族)-6]
在式14-A、14-B和14-C中，Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N；W1和W2獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-2。
環(huán)大小和排列[6-(非芳香族)-(非芳香族)]
在式15-A、15-B和15-C中，Z1、Z2、Z3和Z4獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1；Z1-Z4中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子。Y1、Y2、Y3和Y4獨(dú)立地為C或N；W1、W2、W3、W4和W5獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；且t＝1-3且u＝1-3。
本發(fā)明的化合物具有β-內(nèi)酰胺酶抑制和抗細(xì)菌性質(zhì)且適用于治療人類和動(dòng)物體內(nèi)感染。應(yīng)注意，本發(fā)明化合物當(dāng)與β-內(nèi)酰胺抗生素組合使用時(shí)將使得抗D類產(chǎn)生有機(jī)體的抗細(xì)菌活性增加(協(xié)同效應(yīng))。β-內(nèi)酰胺抗生素包括盤尼西林抗生素類，諸如哌拉西林、阿莫西林、替卡西林、青霉素(benzylpenicillin)、安西林(ampicillin)、磺芐西林(sulbenicillin)；其他已知盤尼西林類和頭孢菌素類，諸如頭孢曲嗪(cefatrizine)、頭孢噻啶(cephaloridine)、頭孢噻吩(cephalothin)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢氨芐(cephalexin)、頭孢拉定(cephradine)、其他已知頭孢菌素、氨曲南和拉氧頭孢(latamoxef，Moxalactam)；以及碳青烯霉，諸如美羅培南(meropenem)和亞胺培南。本發(fā)明化合物最優(yōu)選與具有抗革蘭氏陽性病原體(Gram positive pathogen)和革蘭氏陰性病原體(Gramnegative pathogen)的廣譜活性的哌拉西林或阿莫西林一起使用。
本發(fā)明化合物可在β-內(nèi)酰胺抗生素之前、與其同時(shí)或在其之后提供(“共投與”)?！疤峁币庥ㄖ苯踊蚧铙w內(nèi)投與化合物，例如前藥。當(dāng)本發(fā)明的化合物與β-內(nèi)酰胺抗生素共投與時(shí)，所述化合物的量與β-內(nèi)酰胺抗生素的量的比率可在寬范圍內(nèi)變化。β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比率可在1∶1到100∶1范圍內(nèi)變化。β-內(nèi)酰胺抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的比率優(yōu)選小于10∶1。本發(fā)明的組合物可呈適用經(jīng)口(PO)、靜脈內(nèi)(IV)或局部投與的形式。本發(fā)明的組合物可呈片劑、膠囊、乳膏、糖漿、懸浮液、適于注射或輸注的無菌溶液的形式。本發(fā)明的化合物優(yōu)選與哌拉西林靜脈內(nèi)共投與或與阿莫西林靜脈內(nèi)或經(jīng)口共投與。
化合物的結(jié)構(gòu)式包括任何互變異構(gòu)體、任何立體異構(gòu)體(除非清楚說明立體化學(xué))和任何結(jié)晶形式。
下列實(shí)例進(jìn)一步說明本發(fā)明；其不應(yīng)理解為限制本發(fā)明。對(duì)所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)員應(yīng)顯而易見可實(shí)施仍在本發(fā)明精神和范疇內(nèi)的其他實(shí)施例。
實(shí)例1 制備(5R，6Z)-6-(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 在室溫下，將溴丙酮酸乙酯(9.8g，50mmol)逐滴添加到2-氨基苯并噻唑(7.5g，50mmol)于DMF(100ml)的攪拌溶液中。添加后，將反應(yīng)混合物加熱到回流歷時(shí)6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且用冰冷的水中止。將水層用NH4OH中和且過濾所分離的固體。用水充分洗滌且干燥。將所獲得的粗產(chǎn)物不經(jīng)純化即用于下一步驟中。
棕色固體；產(chǎn)量10g，81％；M+H 248。熔點(diǎn)97℃。
步驟2咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇 在0℃下，向LiAlH4(2.0g，過量)于無水THF中的攪拌漿液中緩慢添加于THF(100ml)中的咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(4.9g，20mmol)。添加后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且用飽和NH4Cl/NH4OH中止。將所分離的固體用氯仿/MeOH(3∶1)稀釋且經(jīng)硅藻土墊過濾。將有機(jī)層用飽和NaCl洗滌一次且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。所獲得的棕色固體不經(jīng)純化即用于下一步驟中。產(chǎn)量3.8g，93％；M+H205；熔點(diǎn)131℃。
步驟32-甲酰基-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 向咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.04g，10mmol)于二氯甲烷(200ml)中的攪拌溶液中添加活化MnO2(15g，過量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)且經(jīng)硅藻土墊過濾。濃縮反應(yīng)混合物且將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用75％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。棕色固體；產(chǎn)量800mg，40％；M+H 203。
步驟44-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(444mg，2.2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸4-硝基-芐酯(772 mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(619mg，2.4mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量850mg，67％；熔點(diǎn)69℃；M+H 630 步驟5(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(500mg，0.79mmol)溶解于THF(17mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5 M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將沉淀溶解于乙腈中且負(fù)載于HP-21逆相管柱上。將其用去離子水(2 L)洗脫且稍后用10％乙腈∶水洗脫。產(chǎn)量105mg，35％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)233℃；M+H 356。
1H NMR(DMSO-d6)δ 6.51(s，1H)，6.53(s，1H)，7.09(s，1H)，7.47(t，1H，J＝7.5Hz)，7.54(t，1H，J＝7.5Hz)，8，06(t，1H)，8.62(s，1H)。
實(shí)例2 制備(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例1(步驟1)中所概述的程序，制備7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。由6-甲氧基-2-氨基苯并噻唑(27g，0.15mol)和溴丙酮酸乙酯(39.9g，0.2mol)起始分離24g(產(chǎn)率43％)呈棕色固體的7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)277。
步驟27-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇 根據(jù)實(shí)例1(步驟2)中所概述的程序，制備7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇。由7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(12.5g，43.5mmol)和LiAlH4溶液(43.5ml，于THF中的0.5M溶液)起始分離4.0g(產(chǎn)率40％)呈棕色固體的醇衍生物。(M+H)235。
步驟32-甲?；?7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 根據(jù)實(shí)例1(步驟3)中所概述的程序，制備2-甲?；?7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑。由于二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(4.0g，17mmol)和活性MnO2(12g，過量)起始分離822mg(產(chǎn)率21％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)233。
步驟44-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?7-甲氧基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(822mg，3.5mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3，3，0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.364，3.54mmol)的無水THF溶液(40mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)率2.24g，95％；M+H 660。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝芐-6-[(乙?；趸?(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(659mg，1.0mmol)溶解于THF(17mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將沉淀過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。產(chǎn)量68mg，23％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)284；M+H 386。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，6.58(s，1H)，6.64(s，1H)，7.14(s，1H)，7.2(dd，1H，J＝6.0Hz)，7.75(d，1H，J＝3.0Hz)，8，03(d，J＝6.0Hz 1H)，8.62(s，1H)。
實(shí)例3 制備(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例1(步驟1)中所概述的程序，制備7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。由6-氯-2-氨基苯并噻唑(9.2g，50mmol)和溴丙酮酸乙酯(11.6g，60mmol)起始分離8.5g(產(chǎn)率60％)呈棕色固體的7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)281。
步驟27-氯咪唑并[2，1-h]-苯并噻唑-2-甲醇 根據(jù)實(shí)例1(步驟2)中所概述的程序，制備7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇。由7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(9.0g，32.1mmol)和LiAlH4(4.0g，過量)起始分離5.5g(產(chǎn)率72％)呈棕色固體的醇衍生物，熔點(diǎn)166℃；(M+H)239。
步驟32-甲?；?7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 根據(jù)實(shí)例1(步驟3)中所概述的程序，制備2-甲?；?7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑。由于二氯甲烷/MeOH(300mL∶50mL)中的7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(4.0g，16.8mmol)和活性MnO2(20g，過量)起始分離2.2g(產(chǎn)率55％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)236。
步驟44-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲酰基-7-氯咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(270mg，1.14mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(500mg，1.144mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量495mg，65％；M+H 665。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(7-氯咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(450mg，0.67mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2 L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量80mg，18％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)240℃；(M+H+Na)412。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.6(s，2H)，7.1(s，1H)，7.62(dd，1H)，8.11(d，1H)，8.2(s，1H)，8.6(s，1H)。
實(shí)例4 制備(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-b]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛 由Westwood和其合作者(J.Med.Chem.1988，31，1098-1115)的方法制備咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛。
步驟1(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將咪唑并[1，2-a]喹啉-2-甲醛(1.09g)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(2.22g)依次添加到無水MgBr2(2.5g)的無水乙腈(75.5mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(1.85mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱，然后將管柱用CHCl3-丙酮(1/0～95/5)。在減壓下濃縮所收集的洗脫份，接著自CHCl3-Et2O再結(jié)晶以產(chǎn)生呈單一異構(gòu)體的標(biāo)題化合物(淺黃色晶體，產(chǎn)量1.3g，38％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.37(s，3H)，5.29(d，1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，1H，J＝13.5Hz)，6.22(s，1H)，7.14(s，1H)，7.46～7.52(m，3H)，7.56(d，1H，J＝9.6Hz)，7.62(d，2H，J＝8.6Hz)，7.64-7.69(m，1H)，7.83(dd，1H，J＝1.1，7.9Hz)，7.93(d，1H，J＝8.3Hz)，7.99(s，1H)，8.25(d，2H，J＝8.6Hz)。
步驟2(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(1.3g)溶解于THF(17mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5 M磷酸鹽緩沖液(pH 6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將沉淀過濾且用H2O、乙腈和丙酮洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物，產(chǎn)量297mg，38％，呈黃色晶體，熔點(diǎn)205℃。
1H NMR(D2O)δ6.19(s，1H)，6.36(s，1H)，6.87(s，1H)，6.96(d，1H，J＝9.5Hz)，7.32(d，1H，J＝9.5Hz)，7.33(s，1H)，7.44～7.57m，4H)。
實(shí)例5 制備(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯環(huán)戊酮(11.8g，100mmol)和硫脲(8.0g，101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且將所分離的白色固體過濾。(分離9.0g)。將其溶解于無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(2.7g，51mmol)中。向其中添加溴丙酮酸乙酯(10.0g)且在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將其回流48小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘余物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產(chǎn)量3.0g；M+H 237。
將酯用LiAlH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用于下一步驟中。
步驟3制備(5R)-6-[(乙酰基氧基)(6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.2g，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量850mg，45％；M+H620。
步驟4制備(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(850mg，1.37mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量138mg，29％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)192℃；(M+H+Na)367。1H NMR(DMSO-d6)δ2.51(m，4H)，3.01(m，2H)，8.2(s，1H)，7.1(s，1H)，6.55(s，1H)，6.4(s，1H)。
實(shí)例6 制備(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛 由Westwood和其合作者(J.Med.Chem.1998，31，1098-1115)的方法制備咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛。
步驟1(5R，6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對(duì)硝基芐酯 在室溫下在氮?dú)夥障?，將咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-甲醛(505mg)的無水乙腈(33mL)溶液添加到MgBr2(1.1g)的無水乙腈(20mL)溶液中，且將混合物攪拌10分鐘。添加(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(931mg)的無水THF(25mL)溶液后，將混合物冷卻到-20℃，然后一次性添加三乙胺(0.8mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌4小時(shí)且一次性用4，4-二甲基氨基吡啶(58mg)和乙酸酐(0.44mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌16小時(shí)。將10％檸檬酸水溶液(200mL)添加到反應(yīng)混合物中且將水層用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。將有機(jī)層用水、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)且過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物經(jīng)硅膠管柱色譜用CH2Cl2-丙酮(50∶1)洗脫純化，且獲得呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物(78∶22，淺棕色泡沫狀非晶形，1.0g，68.9％)的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.07(s，0.66H)，2.38(s，2.34H)，5.30(d，1H，J＝13.5Hz)，5.45(d，0.78H，J＝13.5Hz)，5.48(d，0.22H，J＝13.5Hz)，6.24(s，0.78H)，6.46(s，0.22H)，6.63(s，0.22H)，7.18(s，0.78H)，7.50(s，0.78H)，7.52(s，0.22H)，7.61(d，1.56H，J＝8.7 Hz)，7.63(d.0.44H，J＝8.8Hz)，7.64-7.67(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.92-7.95(m，1H)，8.08(s，0.78H)，8.13-8.16(m，1H)，8.24(d，1.56H，J＝8.7Hz)，8.25(d，0.44H，J＝8.8Hz)，8.33(s，0.22H)，9.05(s，0.78H)，9.09(s，0.22H)。
步驟2(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-((RS)-乙酰氧基咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸對(duì)硝基芐酯(951mg)和10％Pd-C(濕度50％，477mg)添加到THF(48mL)和0.5mol/L磷酸鹽緩沖液(pH6.5，48mL)的混合物中。在400kPa下，在室溫下，使混合物氫化4小時(shí)。過濾反應(yīng)溶液且用水和正丁醇洗滌Pd-C。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將水層分離且然后將有機(jī)層用水萃取。將組合水層濃縮到57g且應(yīng)用于Diaion HP-21樹脂(60mL，MitsubishiKasei Co.Ltd Co.Ltd.)管柱色譜。吸附后，將管柱用水洗脫且然后用5％、10％、15％和20％乙腈∶水溶液(各60mL)洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍干燥以產(chǎn)生呈黃色非晶形固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)量148mg(26.1％)，熔點(diǎn)300℃(十二月)。
1H NMR(D2O)δ5.92(s，1H)，6.23(s，1H)，6.66(s，1H)，7.11-7.22(m，3H)，7.25(d，1H，J＝7.9Hz)，7.50(s，1H)，8.03(s，1H)；IR(KBr)3413，1748，1592，1553cm-1；Imax(H2O)340，293，237，218nm。
實(shí)例7 制備(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例1(步驟1)中所概述的程序，制備7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。由6-甲基-2-氨基苯并噻唑(3.2g，20mmol)和溴丙酮酸乙酯(4.0g，20.4mmol)起始，分離出3.0g(產(chǎn)率57％)呈棕色固體的7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)261。
步驟22-甲?；?7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 在-78℃下，向7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(4.0g，15.38mmol)于無水THF中的攪拌溶液中添加DIBAL(于甲苯中的1M溶液)(16.0ml，16mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌且緩慢升到室溫。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘且用飽和NH4Cl中止。將反應(yīng)混合物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水MgSO4干燥，過濾且濃縮。將殘余物經(jīng)SiO2管柱色譜用氯仿∶甲醇(20∶1)洗脫純化。棕色固體；(M+H)217；產(chǎn)量800mg(24％) 步驟34-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲酰基-7-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(772mg，2.0mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(566mg，2.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物升溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量400mg，31％；M+H 645。
步驟4(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(350mg，0.54mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量110mg，55％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)178℃(十二月)；(M+H+Na)392。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.93(d，1H)，7.83(s，1H)，7.38(d，1H)，7.07(s，1H)，6.51(s，2H)，2.42(s，3H)。
步驟4(5R)，(6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(程序B) 將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(7-甲咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(350mg，0.54mmol)溶解于THF(40mL)和pH值為6.5的磷酸鹽緩沖液(40mL)中且在室溫下在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％，200mg)氫化3小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾且用乙腈洗滌。將反應(yīng)混合物濃縮到40ml且冷卻到0℃且通過添加1N NaOH將pH值調(diào)整到8.5。將產(chǎn)物直接負(fù)載在HP21樹脂逆相管柱色譜上。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。將洗脫份濃縮且將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量110mg，55％，呈黃色固體。
實(shí)例8 制備(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟15，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺 將于乙醇(5.35mL)中的HCl和10％Pd-C(濕度50％)(2.5g)的12.7％溶液添加到[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(2.5g)于乙醇(72mL)中的混合物中。在400KPaH2下，在室溫下，將反應(yīng)混合物氫化3天。將混合物過濾且在減壓下濃縮。將殘余物用飽和碳酸鉀溶液處理且用氯仿萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(2.31g，90％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.88-1.94(m，2H)，1.98-2.05(m，2H)，2.77(t，2H，J＝6.2Hz)，3.95(t，2H，J＝6.2Hz)，4.09(brs，2H)。
步驟24，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲酸乙酯 將溴丙酮酸乙酯(10.23g)添加到5，6，7，8-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基胺(5.8g)于1，2-二甲氧基乙烷(320mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)且在減壓下濃縮到100mL。通過添加乙醚(200mL)，接著過濾獲得沉淀。將沉淀溶解于乙醇(175mL)中且在110℃下在遮蔽管中攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且在減壓下濃縮。將殘余物用飽和碳酸鉀溶液處理且用氯仿萃取。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯-甲醇(1/1)洗脫。獲得呈淺黃色固體的標(biāo)題化合物(7.56g，77％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(t，3H，J＝7.1Hz)，2.14-2.25(m，4H)，3.11(t，2H，J＝6.1Hz)，4.37(t，2H，J＝5.7Hz)，4.41(q，2H，J＝7.1Hz)，7.57(s，1H)。
步驟34，5，6，7-四氫-1，3a，3b.8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲醛 在-78℃下在氮?dú)夥障拢瑢⒂诩妆?1.06mL)中的1.01 M二異丁基氫化鋁逐滴添加到4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲酸乙酯(100mg)于無水THF(5mL)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘且用乙醇(約1mL)處理。將混合物溫至0℃且在0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用0.5mL飽和氯化銨溶液處理且聲波處理約5分鐘(直到沉積足夠沉淀)。將混合物干燥(Na2SO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液。將殘余物自二氯甲烷和乙醚結(jié)晶以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(47.4mg，58％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16-2.27(m，4H)，3.14(t，2H，J＝6.1Hz)，4.39(t，2H，J＝5.7Hz)，7.53(s，1H)，10.01(s，1H)。
步驟4(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4，5，6]-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基}-甲基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 在室溫下在氮?dú)夥障拢瑢?，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-甲醛(2.97g)添加到無水MgBr2(4.45g)的無水乙腈(110mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(2.97g)的無水THF溶液(110mL)添加到反應(yīng)混合物中，冷卻到-20℃且一次性添加三乙胺(6.45mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將混合物在-20℃下攪拌1.2小時(shí)后，一次性添加乙酸酐(2.9mL)。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌16.5小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用H2O和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，用乙酸乙酯-正己烷(3/1)洗脫且然后用乙酸乙酯-甲醇(5/1)洗脫。獲得呈棕色非晶形固體的標(biāo)題化合物(651.6mg，13％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.10-2.24(m，4H)，2.29(s，3H)，3.04-3.07(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，5.27(d，1H，J＝13.7Hz)，5.43(d，1H，J＝13.7Hz)，6.19(s，1H)，6.91(s，1H)，7.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.59-7.62(m，2H)，8.23-8.25(m，2H)。
步驟5(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-{(RS)-乙酰氧基-[4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基]-甲基}-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(643.6mg)溶解于THF(9mL)和乙腈(4.2mL)中。將新鮮活化的Zn粉屑(2.57g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.4，13.2mL)添加到反應(yīng)混合物中。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至3℃，且添加1N NaOH水溶液以將pH值調(diào)整到7.5。將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯混合且經(jīng)硅藻土墊過濾。用水洗滌墊。在35℃下，將水層在高真空下濃縮到20mL。將濃縮物應(yīng)用于Diaion HP-21(60mL，Mitsubishi KaseiCo.Ltd.)樹脂管柱色譜。吸附后，將管柱用水洗脫且然后用2.5-10％乙腈-水洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍干燥以產(chǎn)生呈黃色非晶形固體的標(biāo)題化合物(68mg，18％，pH7.4)。熔點(diǎn)175℃(十二月)；1H-NMR(400MHz，D2O)δ1.85-2.03(m，4H)，2.85-2.99(m，2H)，4.07-4.14(m，2H)，6.34(s，1H)，6.74(s，1H)，6.76(s，1H)，7.28(s，1H)。
實(shí)例9 制備(5R，6E)-6-[(10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫二苯并[B，F(xiàn)][1，4]氧氮雜卓-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備8-(羥基甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-11(10H)-酮 在室溫下在N2下，將氫化鋁鋰(11mL，11mmol)緩慢添加到11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲酸甲酯(1.346g，5mmol)于THF中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)45分鐘，然后用2N HCl中止直到pH值達(dá)到2-3。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除所有THF，且將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取5次，將有機(jī)層用硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。以46％的產(chǎn)率獲得所要的化合物(白色固體)。
步驟2制備11-氧雜-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛 在室溫下在N2下，將于乙腈中的8-(羥基甲基)二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-11(10H)-酮(0.241g，1mmol)添加到分子篩(1g)中，然后同樣將4-甲基嗎啉N-氧化物(0.175g，1.5mmol)添加到反應(yīng)混合物中。將混合物攪拌10分鐘后，添加四丙基高釕酸銨(0.0176g，0.05mmol)且由t.l.c.跟蹤反應(yīng)直到反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物用10ml乙酸乙酯稀釋且經(jīng)由小硅膠管柱快速分離。收集所有含所要的物質(zhì)的乙酸乙酯，將有機(jī)層用1N HCl萃取且同時(shí)用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。以83％的產(chǎn)率獲得所要的化合物(白色固體)。
步驟3制備10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛 在N2下在室溫下，將無水碳酸鉀(0.207g，1.5mmol)和芐基溴(0.205g，1.2mmol)添加到11-氧雜-10，11二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛(0.240g，1mmol)于乙腈的溶液中。然后將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)，且冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋且經(jīng)酸式硅酸鎂墊過濾且濃縮。經(jīng)硅膠管柱和于己烷中的50％乙酸乙酯純化。以63％的產(chǎn)率獲得所要的化合物(淡黃色油狀物)。
步驟4制備6-[乙酰氧基-(10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 在室溫下在N2下，將于乙腈中的10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-甲醛(0.250g，0.759mmol)添加到溴化鎂(0.419g，2.28mmol)中。然后，將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(0.292g，0.758mmol)的無水THF溶液添加到混合物中。15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃，且添加三乙胺(0.317mL，2.27mmol)。用箔片覆蓋反應(yīng)燒瓶以隔絕光。4小時(shí)后，在-20℃下，用乙酸酐(0.358mL，3.795mmol)和DMAP(0.00927g，0.0759mmol)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且將其放入冰箱整夜。將反應(yīng)溶液濃縮且用乙酸乙酯溶解且用5％檸檬酸水溶液、飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在硫酸鈉中干燥且過濾并濃縮。經(jīng)硅膠管柱和1∶15乙酸乙酯/CH2Cl2純化。以41％的產(chǎn)率獲得所要的化合物(淡黃色油狀物)。
步驟5制備6-(10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5)添加到6-[乙酰氧基-(10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫-二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(0.210g，0.273mmol)于THF中的溶液中，接著添加10％Pd-C(0.0546g)。然后將反應(yīng)混合物在40psi下氫化3小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊過濾且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除THF，將混合物用乙酸乙酯萃取且用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層用硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。用最小量的蒸餾水溶解NaHCO3且將其與少量乙酸乙酯一起添加到反應(yīng)混合物中直到pH值達(dá)到7-8，蒸發(fā)乙酸乙酯。經(jīng)逆相管柱(MCl Gel CHP20P)以漸變量的于水中的乙腈(0％-20％)純化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除乙腈和水，且將化合物冷凍干燥。以24％的產(chǎn)率獲得所要的物質(zhì)(黃色固體)。熔點(diǎn)179℃。1H NMR(DMSO)δ1.755-1.825(s，1H)，2.497-2.506(d，2H)，5.243-5.434(m，2H)，6.516-6.770(m，1H)，7.039-7.792(m，11H)。
實(shí)例10 制備6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺 (SM:Ross，L.O.；Goodman，L；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108) 將5.1克4-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于200ml二甲苯和30ml無水乙醇中。然后添加6.8克乙醇鈉且將混合物回流3小時(shí)。然后，在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘余物中。過濾且用水(50ml)洗滌濾餅。將固體進(jìn)一步抽真空至干燥歷時(shí)數(shù)小時(shí)。所要的產(chǎn)物重5.3克(產(chǎn)率98％)。熔點(diǎn)133.8-134.9℃。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ.6.23(s，NH2)，4.28(quartet，2H，J＝6.9Hz)，2.6(m，2H)，1.93(m，2H)，1.27(t，CH3，J＝6.9Hz)；MS180.0(M+H) 步驟2制備5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯 將5.2克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于100ml無水THF中。然后，在5分鐘內(nèi)逐滴添加溴丙酮酸酯5.4ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。然后將其過濾且用醚洗滌以產(chǎn)生8.7克固體。然后將這一固體溶解于50ml乙醇中且回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉之間分溶。將有機(jī)層分離且經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生6.5克產(chǎn)物。
熔點(diǎn)168.6-168.7℃。
H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(s，1H)，4.50(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，4.40(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.11(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(t，2H，J＝9.6Hz)，2.88(m，2H)，1.43(t，2H，J＝7.2Hz)；MS276.2(M+H) 步驟3制備5-乙氧基-7 8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛 將1.925克5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯溶解于40ml二氯甲烷中且然后冷卻到-78℃。然后在5分鐘內(nèi)添加DIBAL(1M，21ml，3當(dāng)量)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用2ml中止且在350ml二氯甲烷與100ml 1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥且過濾并濃縮以產(chǎn)生相應(yīng)醇。然后將醇溶解于150ml二氯甲烷中且然后添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾且濃縮以產(chǎn)生1.1克(68％)所要的醛。
熔點(diǎn)237.2-237.3℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.94(s，1H，CHO)，8.39(s，1H)，4.46(四重峰，2H，J＝7.2Hz)，3.2(m，2H，CH2)，2.85(m，2H，CH2)，2.24(m，2H，CH2)，1.38(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)；MS232.1(M+H) 步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 向5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛(693mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.155g，1當(dāng)量)的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯的快速管柱色譜產(chǎn)生1.1克產(chǎn)物。
熔點(diǎn)118.7-119.1℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.35(d，2H，J＝11Hz)，7.63(m，2H)，7.41(d，1H，J＝6.9Hz)，7.08(d，1H，J＝11Hz)，6.47(s，1H)，5.55(4H，CH2)，4.54(m，2H)，3.09(m，2H)，2.93(m，2H)，2.32(m，2H)，1.41(t，J＝9.6Hz)；MS660.1(M+H) 步驟5制備6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙酰氧基-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.03g，1.565mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5的磷酸鹽緩沖水溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集100mg產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，6.95(s，1H)，6.54(s，1H)，4.73(m.2H)，3.06(m，2H)，2.84(m，2H)，2.27(m，2H)，1.43(t，3H)；MS383.2(M+H)。
實(shí)例11 (5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸酯 在N2下，將2-氟芐基(2.0ml，16.58mmol)添加到3，5-吡唑二甲酸二乙酯(3.01g，14.18mmol)、Cs2CO3(5.57g，17.1mmol)和乙腈(140ml)的混合物中。加熱到60℃歷時(shí)2小時(shí)且然后冷卻到室溫。將反應(yīng)溶液過濾且濃縮。將水(約200mL)添加到所得殘余物中且用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。以定量產(chǎn)率獲得1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(淡黃色油狀物)。
步驟2制備1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3，5-甲烷二醇 在0℃下在N2下，將DIBAL-H于THF(90ml，90mmol)中的1M溶液添加到1-(2-氟芐基)-1H-吡唑-3，5-二甲酸二乙酯(4.80g，14.99mmol)于CH2Cl2(90ml)中的溶液中。2小時(shí)后，用NH4Cl(水溶液)中止且形成懸浮液。過濾且用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。經(jīng)硅膠管柱和于CH2Cl2中的5％MeOH純化。以96％的產(chǎn)率獲得3.4g二醇化合物(澄明油狀物)。
步驟3制備4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-甲醛 在N2下，將于HMPA(24ml)中的二醇化合物(3.83g，16.21mmol)添加到NaH(60％，1.34g，33.5mmol)于甲苯(330ml)中的懸浮液中。快速加熱到95℃歷時(shí)3小時(shí)且冷卻到室溫。用水中止且用EtOAc萃取。將有機(jī)相用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。經(jīng)硅膠管柱和于CH2Cl2中的2％MeOH純化。獲得4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基甲醇(白色固體)。產(chǎn)量0.71g，20％。
在N2下，將4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基甲醇(0.71g，3.28mmol)、4-甲基嗎啉N-氧化物(1/198g，10.23mmol)、分子篩(粉狀物，4埃)(3.32g)和乙腈(0.07M)放置在一起。添加四丙基高釕酸銨(0.113g，0.322mmol)且3小時(shí)后，將反應(yīng)溶液經(jīng)硅藻土過濾且濃縮。經(jīng)硅膠管柱和1∶1 EtOAc/己烷純化。獲得4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-甲醛(白色固體)。產(chǎn)量0.31g，44％。
步驟4制備制備6-[乙酰氧基-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-8-基)-甲基]-6-溴-7氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 在N2下，將于乙腈(14ml)中的4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-甲醛(0.19g，0.887mmol)添加到MgBr2(0.49g，2.66mmol)中。25分鐘后，添加于THF(14ml)中的6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(0.342g，0.888mmol)。15分鐘后，將反應(yīng)冷卻到-20℃。10分鐘后，添加Et3N(3當(dāng)量)且將反應(yīng)放置在黑暗中。6.5小時(shí)后，添加Ac2O(0.42ml，4.45mmol)和DMAP(0.011g，0.0900mmol)。溫至0℃且放置在冰箱中整夜。將反應(yīng)溶液濃縮且將所得殘余物溶解于EtOAc中。用5％檸檬酸(水溶液)和飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌。用水和鹽水進(jìn)一步洗滌。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。經(jīng)硅膠制備型板和1∶2 EtOAc/己烷純化。獲得濃縮產(chǎn)物(黃色膠狀物/固體)。產(chǎn)量0.31g，產(chǎn)率54％。
步驟5(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟6將0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5)(18mL)添加到濃縮產(chǎn)物(5)(0.300g，0.468mmol)于THF(18mL)中的溶液中。添加鈀/碳(0.102g)且使反應(yīng)混合物在40psi下氫化2小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除THF。用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥且過濾并濃縮。將NaHCO3(0.08g，0.952mmol)溶解于最小量的水中且與少量EtOAc一起添加到濃有機(jī)相。過濾且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除EtOAc。經(jīng)逆相管柱(MClGel CHP20P)用以漸變量的于水中的乙腈(0％到15％)純化。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)從所收集的洗脫份中去除乙腈和大部分水。冷凍干燥剩余部分以便以22％的產(chǎn)率獲得41mg(5R，6E)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽(6)(黃色固體)。HPLC可見純度為77％且E/Z異構(gòu)體比為3∶2。1H-NMR(δ，DMSO-d6)δ366(m，4H)，5.649(m，4H)，6.326(t，2H)，6.444(s，2H)，6.551(s，2H)，6.640(s，2H)，6.810(s，2H)，6.974(m，2H)，7.249(m，2H)，7.355(m，2H)。m/z(M+H)390.0 實(shí)例12 (5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-甲醛 將2-溴-3-異丙氧基-丙烯醛(4.97g)于無水乙腈(3mL)中的溶液添加到3-氨基-1H-異吲哚(3.4g)于無水乙腈(100mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3.25小時(shí)。然后將三乙胺(3.6mL)添加到混合物且加熱到回流歷時(shí)2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋且用20％碳酸氫鉀洗滌。經(jīng)硅藻土墊過濾后，將有機(jī)層干燥(MgSO4)且在減壓下濃縮。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯-己烷(3/1～4/1)洗脫。將粗化合物從乙酸乙酯和正己烷結(jié)晶以產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.04g，22％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.01(s，2H)，7.28-7.52(m，3H)，7.90(s，1H)，7.91-7.93(m，1H)，9.92(s，1H)。
步驟2制備(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 在室溫下在氮?dú)夥障?，?H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-甲醛(736.8mg)添加到無水MgBr2(1.8g)的無水乙腈(50mL)溶液中。將(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.55g)的無水THF溶液(50mL)添加到反應(yīng)混合物中，冷卻到-20℃，且一次性添加三乙胺(1.34mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(0.76mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌18小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用H2O、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯-己烷(2/3～1/1)洗脫。獲得呈非對(duì)映異構(gòu)體混合物(5/1，淺黃色非晶形固體，1.8g，73％)的標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(s，0.84 x 3H)，2.27(s，0.16 x 3H)，4.89-4.94(m，2H)，5.29(d，1H，J＝13.6Hz)，5.47(d，1H，J＝13.6Hz)，6.18(s，0.16x1H)，6.40(s，0.84x1H)，6.42(s，0.84x1H)，6.94(d，0.16x1H，J＝0.9Hz)，7.18(d，0.16x1H，J＝0.7Hz)，7.35-7.48(m，3H)，7.51(s，0.84x1H)，7.60-7.64(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，8.23-8.27(m，2H)。
步驟3(5R)，(62)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R，6RS)-6-[(RS)-乙酰氧基-(5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.5g)溶解于THF(21mL)和乙腈(9.8mL)中。將新鮮活化的Zn粉屑(6g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH64，30.8mL)添加到反應(yīng)混合物中。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻到9℃，且添加1M NaOH水溶液以將pH值調(diào)整到7.5。將反應(yīng)溶液與乙酸乙酯混合且經(jīng)硅藻土墊過濾。將墊用水洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮到25mL。將濃縮物應(yīng)用于Diaion HP-21(100mL，Mitsubishi Kasei Co.Ltd.)樹脂管柱色譜。吸附后，將管柱用水洗脫且然后用5-15％乙腈-水洗脫。在35℃下，將組合洗脫份在高真空下濃縮且冷凍干燥以產(chǎn)生呈黃色非晶形固體的標(biāo)題化合物(527mg，58％)。熔點(diǎn)170℃(十二月)；1H NMR(400MHz，D2O)δ4.62(s，2H)，6.27(s，1H)，6.56(s，1H)，6.78(s，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.52(d，1H，J＝6.7Hz)。
實(shí)例13 制備(5R，6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟15-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例1(步驟1)中所概述的程序，制備5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。由4-甲基-2-氨基苯并噻唑(8.0g，48.7mmol)和溴丙酮酸乙酯(14.0g，71.7mmol)起始分離6.0g(產(chǎn)率45％)呈棕色固體的5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)261。
步驟25-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇 根據(jù)實(shí)例1(步驟2)中所概述的程序，制備5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇。由5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(5.2g，20mmol)和LiAlH4溶液(22ml，于THF中的0.5M溶液)起始分離3g(產(chǎn)率69％)呈棕色固體的醇衍生物。(M+H)219. 步驟32-甲酰基-5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 根據(jù)實(shí)例1(步驟3)中所概述的程序，制備2-甲?；?5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑。由于二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(2.0g，9.1mmol)和活性MnO2(12g，過量)起始分離700mg(產(chǎn)率35％)呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)217。
步驟44-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?5-甲基咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(432mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(40mL)依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量270mg，20％；M+H 644。
步驟5(5R)，(6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(400mg，0.62mmol)溶解于THF(17mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將沉淀過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。產(chǎn)量60mg，24％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)192；M+Na 392。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.1(s，3H)，6.53(s，2H)，7.1(s，1H)，7.34-7.36(m，2H)，7.85(m，1H)，8，58(s，1H)。
實(shí)例14 制備(5R，6Z)-64(7-氟咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟17-氟咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例1(步驟1)中所概述的程序，制備7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。由6-氟-2-氨基苯并噻唑(10.0g，59.5mmol)和溴丙酮酸乙酯(17.4g，89.2mmol)起始分離3.0g(產(chǎn)率19％)呈棕色半固體的7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯。(M+H)265。
步驟27-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇 在回流溫度下，由于THF中的7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲酸乙酯(2.64g，0.01mol)和LiBH4(50mg)起始分離7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇?xì)v時(shí)2小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物用冰冷水中止且用10N HCl酸化。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)且用K2CO3中和。將所分離的殘余物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮?？梢姶址磻?yīng)混合物為純的且不經(jīng)任何純化即可用于下一步驟中。產(chǎn)量1.5g(68％)半固體；M+H 223。
步驟32-甲酰基-7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑 根據(jù)實(shí)例1(步驟3)中所概述的程序，制備2-甲酰基-7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑。由于二氯甲烷/DMF(300mL∶50mL)中的7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑-2-甲醇(1.5g，6.7mmol)和活性MnO2(12g，過量)分離1.1g(產(chǎn)率78％)的呈棕色固體的醛衍生物。(M+H)221。
步驟44-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(7-氟-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?7-氟-咪唑并[2，1-b]-苯并噻唑(500mg，2.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(875mg，2.3mmol)的無水THF溶液依次添加到無水MgBr2:醚合物(1.3g，5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgS04)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量330mg，22％；M+H 649。
步驟5(5R，(6Z)-6-[(7-氟-咪唑并[1，2-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙酰基氧基)(7-氟-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(710mg，1.07mmol)溶解于THF(17mL)和乙腈(36mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻至3℃，且添加1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將沉淀過濾且用H2O、MeCN、丙酮洗滌以產(chǎn)生標(biāo)題化合物。產(chǎn)量80mg，19％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)200(十二月)；M+Na 396。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.53(s，1H)，6.63(s，1H)，7.1(s，1H)，7.45(t，1H)，8.04(m，1H)，8，13-8.10(m，1H)，8.61(s，1H)。
實(shí)例15 制備(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-甲酸乙酯 在0℃下，向四氫-4H-吡喃-4-酮(5.0g，50mmol)于CCl4(100ml)中的混合物中緩慢添加SO2Cl2(7.4g，55mmol)。添加后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)且小心地用冰冷水中止將反應(yīng)混合物充分洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將有機(jī)層過濾且濃縮。將所獲得的無色油狀物溶解于含硫脲(4.0g，52mmol)的THF/EtOH中且回流8小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且過濾所分離的6，7-二氫-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽白色固體。產(chǎn)量4.5g(47％)；熔點(diǎn)115℃，(M+H)157。
向攪拌混合物中，將6，7-二氫-4H-吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-胺鹽酸鹽(4.0g，20.8mmol)溶解于無水乙醇(100ml)和甲醇鈉(1.1g，21mmol)中。將其在室溫下攪拌30分鐘且向其中添加溴丙酮酸乙酯(10.0g)且在室溫下攪拌2小時(shí)。然后，將其回流48小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘余物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產(chǎn)量3.1g(59％)，M+H 253。
將酯用LiBH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用于下一步驟中。
步驟3制備4-硝基芐基(5R)-6-[(乙?；趸?(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b][1，3]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑(208mg，1.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(400mg，1.1mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04 mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量400mg，62％；熔點(diǎn)78℃；M+H 636。。
步驟4制備(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b][1，3]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(500mg，0.79mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中?？焖偬砑有迈r活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量85mg，30％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)205℃；(M+H+Na)383。1H NMR(DMSO-d6)δ2.8(m，2H)，4.0(m，2H)，4.6(s，2H)，6.4(s，1H)，6.5(s，1H)，7.0(s，1H)，8.1(s，1H)。
實(shí)例16 制備(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基甲醇 在0℃下，將咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-甲酸乙酯(1.1g，4.5mmol)于THF(50ml)中的溶液緩慢添加到LiBH4(1g)于THF(100ml)中的攪拌溶液中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)且冷卻到室溫。將其用冰冷水中止且小心地用濃HCl中和。將溶液在室溫下攪拌2小時(shí)且用K2CO3(固體)堿化。最后，將反應(yīng)混合物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。產(chǎn)物足夠純且不經(jīng)純化即用于下一步驟中。棕色固體。熔點(diǎn)75℃；(M+H)205。產(chǎn)量800mg(87％)。
步驟2制備7-甲酰基-咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑 在回流條件下，用于CH2Cl2中的活性MnO2(2g)使由以上提及的方法所獲得的咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基甲醇(700mg，3.4mmol)氧化。將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)且冷卻到室溫。將其經(jīng)硅藻土過濾且濃縮。將所分離的棕色固體用乙醚濕磨且過濾?？梢娖渥銐蚣兦也唤?jīng)純化即用于下一步驟中。產(chǎn)量400mg(58％)；(M+H)203。
步驟34-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將7-甲酰基-咪唑并[2，1-b][1，3]-苯并噻唑(260mg，1.3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(500mg，1.14mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(390mg，1.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量750mg，91％；熔點(diǎn)82℃；M+H630。
步驟55R)，(6Z)-6-(咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-6-[(乙?；趸?(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(900mg，1.4mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)中和0.5 M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，20mL)中且在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)氫化6小時(shí)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量180mg，36％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)235℃；(M+H+Na)378。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s，1H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.52(s，1H)，8.1-8.5(m，3H)，8.7(s，1H)。
實(shí)例17 制備(5R)(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛 向2-巰基苯并咪唑(5.0g，33.3mmol)和K2CO3(4.59g，33.3mmol)于無水DMF(100mL)中的攪拌溶液中添加溴丙醛(4.99g，33.3)且將其在80℃下加熱8小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物濃縮到干燥且添加冰冷水且用1N HCl中和。將產(chǎn)物用氯仿萃取且用水洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。將殘余物用于DMF/乙酸混合物(1∶1)(100ml)中且在120℃下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮且用氯仿萃取，用水充分洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。將所分離的固體用乙醚濕磨且過濾。產(chǎn)量4.2g(62％)；(M+H)203。
步驟2(5R)-6-[(乙?；趸?([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-2-甲醛(404mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(772mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.65g，過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量800mg，63％；熔點(diǎn)78℃；(M+H)630。
步驟3(5R)，(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基0-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙酰基氧基)([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(630mg，1.0mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，20mL)中且使其在40psi的壓力下經(jīng)Pd/C(10％)氫化6小時(shí)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量190mg，50％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)240℃(十二月)；(M+H+Na)378。
1H NMR(DMSO-d6)δ6.3(s，1H)，6.4(s，1H)，6.6(d，2H)，7.29-7.39(m，2H)，7.69-7.73(t，1H)，8.1-8.19(m，1H)，8.84(s，1H)。
實(shí)例18 制備(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備7，9-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]]噻唑-2-甲醛 向1，4，5，6-四氫環(huán)戊[c]吡唑-3(H)-硫酮[根據(jù)T.takeshima，N.Oskada，E.Okabe和F.mineshima，J.Chem.Soc.Perkin.Trans.I，1277-1279，(1975)的程序制備](5.3g，37.85mmol)和K2CO3(10.4g，75mmol)于無水DMF(100mL)的攪拌溶液中添加溴丙醛(5.7g，37.85))且將其在80℃下加熱8小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物濃縮到干燥且添加冰冷水且用1N HCl中和。將產(chǎn)物用氯仿萃取且用水洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。將殘余物用于DMF/乙酸混合物(1∶1)(100ml)中且在120℃下加熱6小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮且用氯仿萃取，用水充分洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)SiO2管柱色譜用75％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。產(chǎn)量2.2g(30％)；熔點(diǎn)112℃；(M+H)193。
步驟24-硝基芐基-(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氫-8H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯 在室溫下在氬氣氛下，將7，9-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-甲醛(576mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.16g，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.65g，過量)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量1.5g，83％；熔點(diǎn)69℃；(M+H)620。
步驟3(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將4-硝基芐基-(5R)-6-[(乙?；趸?(7，8-二氫-8H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸酯(1.2g，1.9mmol)溶解于THF(30mL)和乙腈(30mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，30mL)中且將其在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)氫化6小時(shí)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液濃縮且將水層用洗滌乙酸乙酯。分離水層。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量420mg，38％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)190℃(十二月)；(M+H+Na)368。
1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)δ2.38-2.42(m，2H)，2.69-2.89(m，4H)，6.57(s，1H)，6.58(s，1H)，7.36(s，1H)，8.53(s，1H)。
實(shí)例19 制備(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-甲酸乙酯 將2-氯環(huán)己酮(13.2g，100mmol)和硫脲(8.0g，101mmol)的混合物在乙醇∶THF(1∶2)中回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且將所分離的白色固體過濾。(分離12.0g)將其溶解于無水乙醇(100mL)和甲醇鈉(3.3g，63mmol)中。向其中添加溴丙酮酸乙酯(15.0g)且將其在室溫下攪拌2小時(shí)。然后將其回流48小時(shí)。最后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且濃縮。將殘余物用氯仿萃取且用水充分洗滌。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用50％乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。紅色半固體；產(chǎn)量6.2g(39％)；M+H251。
將酯用LiBH4還原且將所得醇用活性MnO2氧化。將所獲得的醛用于下一步驟中。
步驟3制備(5R)-6-[(乙?；趸?(5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b)[1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-甲醛(412mg，2.0mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(l.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量980mg，77％；M+H 634。
步驟4制備(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(980mg，1.55mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量120mg，20％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)250℃(十二月)；(M+H+Na)382。1H NMR(DMSO-d6)δ1.9(m，2H)，2.5(m，2H)，3.2-3.4(m，4H)，6.6(s，1H)，7.1(s，1H)，7.5(s，1H)，8.1(s，1H)。
實(shí)例20 制備(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 步驟1制備9-甲基-9H-咪唑并n，2-a1苯并咪唑-2-甲醛 在0℃下，向LiBH4(1.79g，82mmol)于THF中的攪拌溶液中逐滴添加9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-甲酸乙酯(2.5g，10.3mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)且冷卻到室溫。小心地將其用冰冷水中止且用濃HCl酸化到pH值為4。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且用K2CO3堿化。將殘余物用氯仿∶甲醇(3∶1)萃取且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。產(chǎn)量1.3g(65％)。(M+H)202。將殘余物(1.3g，6.4mmol)在回流條件下用于CH2Cl2中的MnO2(5.0g)氧化。完成后，將反應(yīng)混合物過濾且濃縮。將產(chǎn)物經(jīng)Si02管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。棕色固體。產(chǎn)量330mg(25％)；(M+H)200。
步驟2制備(5R)-6-[(乙?；趸?(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-甲醛(330mg，1.65mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量330mg，31％；(M+H)628。
步驟3制備(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(1g，1.6mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(10mL)中。快速添加新鮮活化的Zn粉屑(5.2g)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量140mg，23％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)220℃(十二月)；(M+H+Na)375。1H NMR(DMSO-d6)δ3.4(s，3H)，6.54(s，1H)，6.56(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21(t，1H)，7.3(t，1H)，7.56(d，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)。
實(shí)例21 制備(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽) 步驟12，3-二氫-4H-噻喃并[2，3-b]吡啶-4-酮 在攪拌下在N2氣氛下在無水條件下，將14g(61.6mmol)3-(3-羧酸-2-吡啶基硫基)丙酸[如文獻(xiàn)J.Heterocvclic Chem..37.379(2000)1中所述制備]和15g(185mmol，3當(dāng)量)無水乙酸鈉于200mL乙酸酐中的溶液回流(160℃)2小時(shí)。將其冷卻，用300mL水洗滌，用30％氫氧化銨溶液堿化到pH值為8-9，用3×200mL氯仿萃取。將組合有機(jī)相用2×60mL碳酸氫鈉(飽和溶液)、水洗滌，干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)生2.8g(27％)標(biāo)題化合物，微紅色固體，熔點(diǎn)66-8℃，(M+H)+＝166.2。
步驟24-氯-2H-噻喃并[2，3-b]吡啶-3-甲醛 將6.6g(43mmol，1當(dāng)量)氯氧化磷于30mL二氯甲烷中的溶液以使溫度維持在0-5℃的速率下逐滴添加到3.95g(43mmol，1.25當(dāng)量)無水二甲基甲酰胺中(0℃，攪拌，N2氣氛，無水條件)；將反應(yīng)混合物(RM)在室溫下(RT)攪拌2小時(shí)，冷卻到0℃，且經(jīng)20分鐘的時(shí)間，逐滴添加8.9g(54mmol，1.25當(dāng)量)2，3二氫-4H-噻喃并[2，3-b]吡啶-4-酮于30mL二氯甲烷中的溶液。將RM在室溫下攪拌2小時(shí)，傾入碎冰∶乙酸鈉4∶1混合物中，用4×150mL二氯甲烷萃取，將組合有機(jī)相用水洗滌，干燥，蒸發(fā)產(chǎn)生7.76 g(68％)標(biāo)題化合物，帶褐色固體，熔點(diǎn)56-8℃，(M+H)+＝212.6。
步驟34H-噻吩并[2′3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯 向7.5g(35mmol，1當(dāng)量)4-氯-2H-噻喃并[2，3b]吡啶-3-甲醛于250mL二氯甲烷中的溶液中添加(攪拌下，N2氣氛，無水條件)于30mL二氯甲烷中的4.7g(39mmol，1.1當(dāng)量)巰基乙酸乙酯和7.2g(71mmol，2當(dāng)量)三乙胺。將RM回流2小時(shí)，用100mL水中止，將有機(jī)相分離，將水相用4×150mL二氯甲烷萃取，將組合有機(jī)相干燥，蒸發(fā)。將殘余物經(jīng)硅膠管柱使用己烷∶乙酸乙酯3∶1作為溶劑純化產(chǎn)生7.6g(78％)標(biāo)題化合物，黃色晶體，熔點(diǎn)113-5℃，(M+H)+＝278.3。
步驟44H-噻吩并[2′，3′4.5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基甲醇 向7.5g(27mmol)4H-噻吩并[2′3′4，5]噻喃并[2，3b]吡啶-2甲酸乙酯于300mL無水四氫呋喃中的冷溶液中(0℃，N2氣氛，無水條件)逐滴添加氫化鋁鋰于四氫呋喃中的60mL(60mmol，2.1當(dāng)量)1M冷溶液，且將RM在室溫下攪拌直到SM消失(由TLC/MS檢測(cè))。冷卻到0℃，將RM用2N甲酸水溶液中止到中性pH＝8，且在室溫下攪拌2小時(shí)，過濾，將濾液用4×200mL二氯甲烷萃取，將組合有機(jī)相干燥，蒸發(fā)產(chǎn)生6.0g(94％)所要的化合物，黃色晶體，熔點(diǎn)112-4℃，(M+H)+＝236.4。
步驟54H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-甲醛 向3.0g(12.8mmol)4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3b]吡啶-2-基甲醇于200mL氯仿中的溶液中添加9.0g(80mmol，7當(dāng)量)活化氧化錳(IV)，且將RM在攪拌下N2氣氛下回流12小時(shí)。經(jīng)硅藻土墊過濾，將濾液蒸發(fā)，且將殘余物經(jīng)硅膠管柱純化產(chǎn)生2.5g(86％)標(biāo)題化合物，黃色晶體，熔點(diǎn)93-5℃，(M+H)+＝234.4。
步驟64-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚-烯-2甲酸酯 在N2吹拂下，向密封的干燥r.b.燒瓶中添加4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]-吡啶-2-甲醛0.6g(2.57mmol，1當(dāng)量)、無水THF(15mL)、無水ACN(15mL)、0.520g(2.8mmol，1.1當(dāng)量)無水MgBr2，且將RM在室溫下攪拌30分鐘。向RM中添加2.5mL(14mmol，5.4當(dāng)量)無水三乙胺、10mL無水THF，將RM在(-20℃)下冷卻且添加0.95g(2.5mmol，1當(dāng)量)溴青霉(bromopenam)。將RM在(-20℃)攪拌6小時(shí)。在相同溫度下，添加3mL(3mmol，1.15當(dāng)量)乙酸酐，將RM攪拌15分鐘且在0℃下保持12小時(shí)，蒸發(fā)到干燥，將殘余物用5×80mL乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機(jī)溶劑，且將殘余物經(jīng)硅膠管柱(溶劑己烷∶乙酸乙酯4∶1)純化產(chǎn)生0.880g(52％)標(biāo)題化合物，微黃色晶體，熔點(diǎn)141-3℃，(M+H)+＝661.6。
步驟7(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽) 在0.4g鈀/碳10％催化劑存在下，在40psi下使4-硝基芐基(5R)-6-[(乙酰基氧基)(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0.]庚-烯-2甲酸酯0.8g(1.21mmol，1當(dāng)量)于40mL THF和40mL磷酸鹽緩沖液溶液(pH＝6.36)中的溶液氫化3小時(shí)。將RM經(jīng)硅藻土墊過濾，將濾液調(diào)整到pH＝8.0，真空濃縮，將殘余物經(jīng)逆相管柱(amberlite)使用5％-10％ACN/水混合物作為溶劑純化產(chǎn)生0.103g(21％)標(biāo)題化合物，微紅色晶體，熔點(diǎn)362.4℃，(M+H)+＝409.5。1H NMR(DMSO-d6)δ4.12(s，2H)，6.49(s，1H)，6.53(s，1H)；7.22(d，1H)；7.34(s，1H)；7.41 9s，1H)，7.76(t，1H)；8.28(d，1H)。
實(shí)例22 制備(5R，6Z)-6-[5-甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備(8-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊[D][1，2，4]三唑并[1，5-A]嘧啶-2-基)-甲醇 向圓底燒瓶中裝載3.78克2-乙?；h(huán)戊酮、3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50ml 2-甲氧基乙醇。將混合物回流18小時(shí)。然后將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然后添加50ml乙醚且將沉淀過濾且真空干燥以產(chǎn)生2.0克產(chǎn)物。將這一化合物直接用于下一步驟中。MS205.2(M+H)。H-NMR(DMSO)δ5.55(t，1H，OH，J＝6.2Hz)，4.63(d，2H，J＝6.2Hz)，3.28(m，2H)，3.02(t，2H，CH2，J＝6.8Hz)，2.51(s，3H，CH3)，2.27(m，2H，CH2)。
步驟2制備8-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載0.17ml DMSO和1ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然后，將0.1ml乙二酰氯和2ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然后在2分鐘內(nèi)，添加于2ml二氯甲烷中的0.174克(8-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)-甲醇。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮濾液以產(chǎn)生0.153克產(chǎn)物(89％)。MS203.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，3.49(m，2H)，3.15(m，2H)，2.67(s，3H，CH3)，2.44(m，2H，CH2)。
步驟3制備(5R-6-[(乙?；趸?(5-甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將8-甲基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲醛(153mg，0.75mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(385mg，1mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量200mg，42％；(M+H)631。
步驟4制備(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(5-甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(200mg，0.31mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩沖液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)(200mg)氫化。最后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(21)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量15mg，13％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)250℃(十二月)；(M+H+Na)378。1H NMR(DMSO-d6)δ6.80(s，1H)，6.76(s，1H)，6.25(s，1H)，3.24(m，2H)，2.96(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(m，2H)。
實(shí)例23 制備(5R，6Z)-6-{[(7-(乙氧基羰基-6，7，8.9-四氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9B-五氮雜-環(huán)戊[A]萘-7-甲酸乙酯 向圓底燒瓶中裝載8.56克4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯、10.3ml二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，且將混合物在90℃下回流2小時(shí)。然后將其傾入75ml水中且用2×250ml二氯甲烷萃取。將組合有機(jī)層用50ml鹽水洗滌且經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生28克3-亞二甲基氨基甲基-4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯。然后，將這一物質(zhì)(12.8克)連同3.42克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和100ml 2-甲氧基乙醇一起裝入圓底燒瓶中。將混合物回流18小時(shí)。然后，將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然后添加50ml乙醚且將沉淀過濾且真空干燥以產(chǎn)生1.5克產(chǎn)物。MS278.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，4.98(s，2H)，4.78(s，2H，CH2)，4.22(q，2H，J＝4.8Hz)，3.75(t，2H，CH2，J＝4Hz)，3.51(t，2H，J＝4Hz)，1.32(m，3H，CH3，J＝4.8Hz)。
步驟2制備2-甲?；?8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-甲酸乙酯 根據(jù)實(shí)例22(步驟2)中所概述的程序，使2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-甲酸乙酯(831mg，3mmol)轉(zhuǎn)化為2-甲?；?8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-甲酸乙酯(690mg，產(chǎn)率89％)。
MS276.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.24(s，1H)，8.76(s，1H)，4.86(s，2H)，4.23(q，2H，CH2，J＝7.2Hz)，4.13(t，2H，CH2，J＝7.2Hz)3.39(t，2H，CH2，J＝5.7Hz)，1.34(t，3H，CH3，J＝7.2Hz)。
步驟32-[(乙酰基氧基)(5R)-6-溴-2-{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-8，9-二氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7(6H)-甲酸乙酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?8，9-二氫-6H-1，3，4，7，9b-五氮雜-環(huán)戊[a]萘-7-甲酸乙酯(550mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量220mg，15％；(M+H)703。
步驟4制備(5R，6Z)-6-{[7-乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將2-[(乙酰基氧基)((5R)-6-溴-2-{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-819-二氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-7(6H)-甲酸乙酯(220mg，0.28mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩沖液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)(200mg)氫化。最后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量15mg，2％；黃色晶體；熔點(diǎn)＞250℃(十二月)；(M+H+Na)449。1H NMR(DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，7.01(s，1H)，6.90(s，1H)，6.44(s，1H)，4.74(m，2H，CH2)，4.13(q，2H，J＝5.4Hz)，3.84(s，m，2H，CH2)，1.22(t，3H，CH3，J＝5.7Hz)。
實(shí)例24 制備(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環(huán)戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備2-羥基甲基-8，9-二氫-6H-[1，2，4]三唑并[1，5-A]喹唑啉-7-乙二醇縮酮 向圓底燒瓶中裝載15.6g1，4-環(huán)己二酮單乙二醇縮酮、11.9g二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，且將混合物在90℃下回流2小時(shí)。然后將其傾入75ml水中且用2×250ml二氯甲烷萃取。將組合有機(jī)層用50ml鹽水洗滌且經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以28克3-亞二甲基氨基甲基-4-氧雜-環(huán)己烷。然后將粗產(chǎn)物連同11.9克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和100ml 2-甲氧基乙醇一起裝入圓底燒瓶中。將混合物回流18小時(shí)。然后將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然后添加50ml乙醚且將沉淀過濾且真空干燥以產(chǎn)生2.0克(產(chǎn)率8％)產(chǎn)物。MS263(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ8.51(s，1H)，5.17(s，2H，CH2)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.42(t，2H，CH2，J＝5.1Hz)，3.07(s，2H，CH2)，2.15(t，3H，CH3，J＝5.1Hz)。
步驟2制備7-乙二醇縮酮-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載5ml DMSO和5ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然后將1ml乙二酰氯和5ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。在2分鐘內(nèi)添加于20ml二氯甲烷中的2-羥基甲基-8，9-二氫-6h-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-7-乙二醇縮酮(1.31g，5mmol)。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮濾液以產(chǎn)生910mg產(chǎn)物(70％)。Ms261(M+H)。H-NMR(CDCl3)810.26(s，1H)，8.66(s，1H)，4.08(s，4H，OCH2CH2O)，3.49(t，2H，j＝6.9Hz)，3.11(s，2H)，2.18(t，3H，CH3，j＝6.9Hz)，2.44(m，2H，CH2)。
步驟3制備(5R)-6-[(乙?；趸?(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環(huán)戊烷-2，7′-[1，2，41三唑并[1，5-a]喹唑啉-2′-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將7-乙二醇縮酮-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(780mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.15gg，3mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的THF無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量300mg，15％；(M+H)688.8。
步驟4制備制備(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環(huán)戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-d]氧雜環(huán)戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2′-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(300mg，0.43mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩沖液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)(200mg)氫化。最后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量15mg，9％；黃色晶體；熔點(diǎn)＞250℃(十二月)；(M+H+Na)435.9。1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，6.97(s，1H)，6.85(s，1H)，6.38(s，1H)，4.05(s，4H，OCH2CH2O)，3.28(m，2H)，3.07(s，2H)，2.13(t，3H，CH3，J＝4.8Hz)。
實(shí)例25 制備(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2.4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備(5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-A]喹唑啉-2-基)-甲醇 向圓底燒瓶中裝載4.2克2-乙酰基環(huán)己酮、3.52克(5-氨基-1H-[1，2，4]三唑-3-基)-甲醇和50ml 2-甲氧基乙醇。將混合物回流18小時(shí)。然后將其冷卻到23℃且濃縮到5ml。然后添加50ml乙醚且將沉淀過濾且真空干燥以產(chǎn)生3.32克產(chǎn)物，產(chǎn)率49％。將這一化合物直接用于下一步驟中。MS219.2(M+H)。H-NMR(DMSO)δ5.49(t，1H，OH，J＝6Hz)，4.61(d，2H，J＝6Hz)，3.24(m，2H)，2.93(m，2H)，2.69(s，3H)，2.52(s，2H)，1.84(m，4H)。
步驟2制備5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛 向圓底燒瓶中裝載1ml DMSO和5ml二氯甲烷。將混合物冷卻到-50～-60℃。然后將1ml乙二酰氯和2ml二氯甲烷的混合物一起注入燒瓶中。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然后在2分鐘內(nèi)，添加于2ml二氯甲烷中的0.218克(5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)-甲醇。將混合物在-50～-60℃下攪拌15分鐘且接著添加0.7ml三乙胺。再過5分鐘后，將反應(yīng)介質(zhì)溫至23℃且添加20ml和200ml二氯甲烷的混合物。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮濾液以產(chǎn)生0.216克產(chǎn)物(99％)。MS217.1(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.20(s，1H)，3.23(m，2H)，2.78(m，2H)2.63(s，3H，CH3)，2.00(m，4H)。
步驟3制備(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將5-甲基-6，7，8，9-四氫-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-甲醛(432mg，2mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(1.2g，3.0mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量600mg，47％；(M+H)644.7。
步驟4制備制備(5K，6Z)-6-[(5-甲基-6，8，9-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(600mg，0.93mmol)溶解于THF(20mL)和乙腈(20mL)和磷酸鹽緩沖液(6.5pH)(20mL)中且在40psi壓力下經(jīng)Pd/C(10％)(200mg)氫化。最后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1N NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2L)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌，過濾且干燥。產(chǎn)量37mg，11％；呈黃色晶體；熔點(diǎn)250℃(十二月)；(M+H+Na)392。1H NMR(DMSO-d6)δ6.90(s，1H)，6.85(s，1H)，6.28(s，1H)，2.98(m，2H)，2.77(m，2H)，2.55(m，3H)，1.78(m，4H)。
實(shí)例26 制備(5R，6Z)-6-[(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備4-甲氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺 (SMRoss，L.O.；Goodman，L.；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108)將5.3克4-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于200ml二甲苯和30ml無水甲醇中。然后添加5.4克甲醇鈉且將混合物回流3小時(shí)。然后在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘余物中。過濾且用水(50ml)洗滌濾餅。將固體進(jìn)一步抽真空至干燥歷時(shí)數(shù)小時(shí)。所要的產(chǎn)物重4.8克(產(chǎn)率98％)。熔點(diǎn)133.8-134.9℃；MS166.2.0(M+H) 步驟2制備5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯 將4.8克(29mmol)4-乙氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于100ml無水THF中。然后在5分鐘內(nèi)逐滴添加溴丙酮酸酯(5.4ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。然后將其過濾且用醚洗滌以產(chǎn)生8.7克固體。然后將這一固體溶解于50ml乙醇中且回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉溶液之間分溶。將有機(jī)層分離且經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生5.3克產(chǎn)物(產(chǎn)率70％)。
熔點(diǎn)105-106℃。(M+H)262。
步驟3制備5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛 將5.2克(19.8mmol)5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯溶解于40ml二氯甲烷中且然后冷卻到-78℃。然后在5分鐘內(nèi)添加DIBAL(1M，30ml，1.5當(dāng)量)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用2ml乙醇中止且在350ml二氯甲烷與100ml 1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥且過濾并濃縮以產(chǎn)生相應(yīng)醇。然后將醇溶解于150ml二氯甲烷中且然后添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾且濃縮以產(chǎn)生1.1克(68％)所要的醛。熔點(diǎn)235.2-236.3℃；MS218.1(M+H) 步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 向5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛(660mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.155克，1當(dāng)量)的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產(chǎn)生1.8克產(chǎn)物。(產(chǎn)率93％)；熔點(diǎn)118.7-119.1℃；MS645.9(M+H) 步驟5制備6-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2，0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙酰氧基-(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(966mg，1.4mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5的磷酸鹽緩沖液水溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集100mg產(chǎn)物。
熔點(diǎn)＞250℃ H-NMR(300MHz，D2O)δ10.12(s，1H)，9.29(s，1H)，8.81(s，1H)，8.78(s，1H)，6.19(s，3H)，5.36(m，2H)，5.05(m，2H)，4.43(m，2H)；MS371.2(M+H)。
實(shí)例27 制備(5R，6Z)-6-((5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備4-芐基氧基乙氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺 (SMRoss，L.O.；Goodman，L；Baker，B.R.J.Am.Chem.Soc.1959，81，3108) 在室溫下，向NaH(60％，552mg)于THF中的攪拌懸浮液中緩慢添加2-芐基氧基乙醇(3.38g，20mmol)。添加后，將3.28克(19.4mmol)4-氯-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于200ml THF中且將其添加到其中且將混合物回流3小時(shí)。然后在真空下去除溶劑且將100ml水添加到殘余物中。將產(chǎn)物用氯仿萃取，用水充分洗滌且經(jīng)無水MgSO4干燥。將其過濾且濃縮。低熔點(diǎn)固體；產(chǎn)量4.2克(73％)；(M+H)286.1 步驟2制備5-芐基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯 將6.0克(21mmol)4-芐基氧基乙氧基-6，7-二氫-5H-環(huán)戊嘧啶-2-基胺溶解于100ml無水THF中。然后在5分鐘內(nèi)逐滴添加溴丙酮酸酯(8ml)。將混合物在23℃下攪拌1小時(shí)。然后將其過濾且用醚洗滌以產(chǎn)生固體。然后將這一固體溶解于50ml乙醇中且回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且在350ml氯仿與200ml飽和碳酸氫鈉之間分溶。將有機(jī)層分離且經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生5.36克產(chǎn)物(產(chǎn)率67％)。(M+H)382.1 步驟3制備5-芐基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8B-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛 將3.81克(10mmol)5-芐基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲酸乙酯溶解于40ml二氯甲烷中且然后冷卻到-78℃。然后在5分鐘內(nèi)添加DIBAL(1M，30ml，1.5當(dāng)量)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用2ml乙醇中止且在350ml二氯甲烷與100ml1N氫氧化鈉之間分溶。將水層用另外的150ml氯仿洗滌且將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥且過濾并濃縮以產(chǎn)生相應(yīng)醇。然后將醇溶解于150ml二氯甲烷中且然后添加10克二氧化錳。將混合物在23℃下攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過濾且濃縮以產(chǎn)生2.25克(67％)所要的醛。MS338(M+H) 步驟4制備6-[乙酰氧基-(5-[2-(芐基氧基)乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 向5-芐基氧基乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-甲醛(676mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產(chǎn)生1.05克產(chǎn)物。(產(chǎn)率68％)；MS765.8(M+H) 步驟5制備制備(5R，6Z)-6-((5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[d]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙酰氧基-(5-[2-(芐基氧基)乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(966mg，1.2mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩沖液不溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集100mg產(chǎn)物。熔點(diǎn)＞250℃；；H-NMR(DMSO)δ7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，7.08(m，5H)，6.87(s，1H)，6.85(s，1H)，4.37(m，2H)，4.29(m，2H，CH2)，3.65(m，2H，CH2)，2.73(m，2H，CH2)，2.46(m，2H，CH2)，2.02(m，2H，CH2)。
MS491.1(M+H)。
實(shí)例28 制備(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備(2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇 向圓底燒瓶中添加2.83克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯、2.55克二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。將混合物回流10小時(shí)。然后將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到干燥。接著將固體溶解于100ml THF中且接著在5分鐘內(nèi)注入20ml 1M LiAlH4(于THF)。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)。接著添加乙醇(約10ml)，接著添加50ml 2NHCl。將水層用10N氫氧化鈉調(diào)整到堿性pH＝14。用水相用2×500ml乙酸乙酯萃取。將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生2.04克(60％)產(chǎn)物。MS207.0(M+H)。H-NMR(DMSO)δ7.34(m，2H)，7.08(m，1H)，5.15(m，1H，OH)，4.53(m，2H，CH2)，4.34(m，2H，CH2)，4.00(m，2H，CH2)。
步驟2制備2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-甲醛 在5分鐘內(nèi)，向1.7ml DMSO和5ml二氯甲烷的預(yù)冷卻(-50～-60℃)混合物中注入1ml乙二酰氯的20ml二氯甲烷溶液。將混合物在相同溫度下再攪拌5分鐘。然后，在2分鐘內(nèi)注入于20ml二氯甲烷和20ml THF的混合物中的1.9克2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-基)-甲醇。將混合物在-50～60℃下保持?jǐn)嚢?5分鐘。然后一起注入7ml三乙胺且再過5分鐘，去除冷卻浴且將反應(yīng)單獨(dú)溫至室溫。接著添加水(100mL)且將反應(yīng)介質(zhì)用2×200ml乙酸乙酯萃取。將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生1.2克產(chǎn)物(64％)。MS205.0(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ9.98(m，1H)，7.67(m，2H)，7.17(m，1H)，4.33(m，2H)，3.99(m，2H，CH2)。
步驟3制備6-[乙酰氧基-(2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基1-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯 向2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-7-甲醛(610mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol)的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產(chǎn)生690mg產(chǎn)物。(產(chǎn)率54％)；MS630.8(M+H) 步驟4制備(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將6-[乙酰氧基-(2，3-二氫-苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-基)-甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(690mg，1.1mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩沖液水溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集32mg產(chǎn)物(產(chǎn)率3％)。熔點(diǎn)＞250℃；H-NMR(D2O)δ7.08(m，6H)，7.36(s，1H)，4.05(m，2H)，3.90(b，1H)；MS358.3(M+H)。
實(shí)例29 制備(5R，6Z)6-(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4A，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇 向圓底燒瓶中添加4.06克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯、4.04克1，3-二溴乙烷和50ml DMF和50ml乙醇。將混合物回流10小時(shí)。然后將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮到干燥。接著將固體溶解于100ml THF中且接著在5分鐘內(nèi)注入20ml 1MLiAlH4(于THF)。將反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌1小時(shí)。接著添加乙醇(約10ml)，接著添加50ml 2N HCl。將水層用10N氫氧化鈉調(diào)整到堿性pH＝14。用水相用2×500ml乙酸乙酯萃取。將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑且濃縮以產(chǎn)生3克(68％)產(chǎn)物。NMR(DMSO)δ7.91(m，3H)，4.13(m，2H)，3.93(s，1H)，3.23(m，2H，CH2)，2.48(m，2H，CH2)。MS221.0(M+H)。
步驟2制備3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-甲醛 向圓底的燒瓶中裝載1.1克(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇、6克二氧化錳和250ml氯仿。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且然后經(jīng)硅藻土墊過濾。此產(chǎn)生0.67克產(chǎn)物(61％)。MS219.0(M+H).H-NMR(CDCl3)δ10.04(s，1H)，7.67(m，3H)，4.25(m，2H)，3.27(m，2H)，2.50(m，2H)。
步驟3制備(5R)-6-[(乙?；趸?(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 向3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-甲醛(660mg，3mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.15g，3mmol)的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產(chǎn)生690mg產(chǎn)物。(產(chǎn)率36％)；MS644.9(M+H) 步驟4制備(5R，6Z)-6-[3，4-d]氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(700mg，1.1mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩沖液水溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集75mg產(chǎn)物(產(chǎn)率18％)。熔點(diǎn)＞250℃；H-NMR(D2O)δ7.08(m，6H)，3.70(m，2H)，4.05(m，2H)，3.13(m，2H)，2.22(m，2H)；MS372.1(M+H)。
實(shí)例30 制備(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲酸甲酯 向圓底燒瓶中裝載3.3克2-硫雜-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯、4.5ml α-溴二乙縮醛、50ml DMF。將混合物回流10小時(shí)。然后將其傾入10％飽和碳酸氫鈉(100mL)中且用2×100ml乙酸乙酯萃取。將組合有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥。濾除干燥劑，濃縮到干燥，使用10-30％乙酸乙酯/己烷快速管柱色譜產(chǎn)生1.16克(32％)粗產(chǎn)物。MS233.1(M+H)。H-NMR(DMSO)δ7.78(m，5H)，2.04(s，3H，CH3)。
步驟2制備苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]三唑-6-甲醛 向圓底燒瓶中裝載1.16克(3，4-二氫-2H-1-硫雜-4a，9-二氮雜-芴-6-基)-甲醇、25克二氧化錳和250ml氯仿。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)且然后經(jīng)硅藻土墊過濾。此產(chǎn)生0.42克產(chǎn)物(42％)。MS203.0(M+H)。H-NMR(CDCl3)δ10.10(ss，1H)，8.24(ss，1H)，7.85(m，3H)，6.96(m，1H)。
步驟3制備(5R)-6-[(乙?；趸?([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 向苯并[4，5]咪唑并[2，1-b]噻唑-6-甲醛(404mg，2mmol)的30ml乙腈溶液中添加1.03克溴化鎂醚合物。將混合物在23℃下攪拌半小時(shí)。然后在1分鐘內(nèi)注入6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(770mg，2mmol) 的30ml無水THF溶液且然后將反應(yīng)混合物冷卻到-20℃。然后注入三乙胺(0.7ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌5小時(shí)。然后注入乙酸酐(0.377ml，當(dāng)量)且將反應(yīng)混合物在零度下放置18小時(shí)。然后將反應(yīng)介質(zhì)用400ml乙酸乙酯稀釋且用100ml 5％檸檬酸、100ml飽和碳酸氫鈉和100ml鹽水洗滌。然后將有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。使用于己烷中的20％乙酸乙酯快速管柱色譜產(chǎn)生630mg產(chǎn)物。(產(chǎn)率50％)；MS631.9(M+H) 步驟4制備(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸 將(5R)-6-[(乙?；趸?([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(630mg，1mmol)懸浮于20ml THF和20ml pH＝6.5磷酸鹽緩沖液水溶液中。然后使混合物經(jīng)受45psi氫歷時(shí)2小時(shí)。然后將其經(jīng)硅藻土墊過濾且真空濃縮以去除大部分THF。然后將溶液冷卻到零度且用1N氫氧化鈉堿化到pH＝8。然后將其經(jīng)逆相HPLC使用1升水接著5％-25％乙腈和水純化。然后經(jīng)由真空濃縮去除水且收集33 mg產(chǎn)物(產(chǎn)率8％)。熔點(diǎn)＞250℃；H-NMR(D2O)δ6.89(m，8H)，5.22(s，2H)，5.02(s，2H)，4.81(s，2H)。
MS378.1(M+H+Na)。
實(shí)例31 制備(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備5-[(4-氧雜四氫-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(7.0g，45mmol)和24.9g碳酸鉀于500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加8.0g3-溴-四氫-吡喃-4-酮，且回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)到干燥。獲得9.0g(78％)呈白色固體的所要產(chǎn)物。熔點(diǎn)121-123℃；(M+H)255。
步驟2制備7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲酸乙酯 將5-[(4-氧雜四氫-2H-吡喃-3-基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(254mg，1mmol)和甲烷磺酸(192mg)于7ml乙酸和甲苯(50mL)的混合物使用迪恩-斯達(dá)克分水器(Dean-Stark trap)回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯碳酸氫鹽水溶液中。將有機(jī)層用水洗滌且經(jīng)MgSO4干燥。去除乙酸乙酯后，將殘余物經(jīng)硅膠色譜用乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產(chǎn)生120mg(51％)呈白色固體的所要產(chǎn)物。熔點(diǎn)116-118℃；電噴霧-MSm/z 237.0(M+H)+ 步驟3制備7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基甲醇 向7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲酸酯(1.5g，6.3mmol)于100ml THF中的攪拌溶液中添加1.05g硼氫化鋰和1.54g甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)用1N HCl中止，且將pH值調(diào)整到1.3且在室溫下攪拌1小時(shí)。用K2CO3將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)整8。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮為油狀物且經(jīng)管柱色譜以產(chǎn)生0.74g所要的產(chǎn)物(60％)。(M+H)196. 步驟4制備7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲醛 向7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基甲醇(1.0g，5.1mmol)于60ml CHCl3中的攪拌溶液中添加8g MnO2。在氮?dú)夥障?，將懸浮液回?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產(chǎn)生黃色油狀物。將產(chǎn)物經(jīng)色譜純化。獲得0.79g產(chǎn)物(80％)；(M+H)193 步驟5(5R)-6-[(乙酰基氧基)(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-甲醛(600mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量1.35g，70％；(M+H)619。
步驟6制備(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽和(5R，6E)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R)-6-[(乙?；趸?(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基)甲基]-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(1.2g，1.9mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經(jīng)10％Pd/C氫化。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。在這一反應(yīng)中，形成E與Z異構(gòu)體且將其經(jīng)制備型HPLC分離。(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽產(chǎn)量87mg(25％)；黃色固體；(M+H+Na)368.2。
H-NMR(D2O)7.04(1H，s)，7.01(1H，s)，6.45(1H，s)，6.09(1H，s)，4.76(2H，m)，4.12(2H，m)，2.96(2H，m)。
(5R，6E)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽產(chǎn)量75mg，(21％)；黃色固體；(M+H+Na)368.2。
H-NMR(D2O)7.08(1H，s)，6.81(1H，s)，6.71(1H，s)，6.40(1H，s)，4.68(2H，m)，4.03(2H，m)，2.87(2H，m)。
實(shí)例32 制備(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜--1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備5-[(2-氧雜環(huán)己基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.25g，40mmol)和22.1g碳酸鉀于500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加6.35g 2-氯環(huán)己烷且回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)到干燥。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。獲得4.92g(49％)呈白色固體的所要產(chǎn)物。熔點(diǎn)122-124℃；(M+H)253。
步驟2制備5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-甲酸乙酯 使用迪恩-斯達(dá)克分水器將5-[(2-氧雜環(huán)己基)氧基]-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(127.6mg，0.5mmol)和甲烷磺酸(95mg)于5ml乙酸和甲苯(50mL)中的混合物回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液中。將有機(jī)層用水洗滌且經(jīng)MgSO4干燥。去除乙酸乙酯后，將殘余物經(jīng)硅膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產(chǎn)生69.7mg(59％)呈白色固體的所要產(chǎn)物。熔點(diǎn)55-57℃；電噴霧-MS m/z 235.0(M+H)+ 步驟3制備5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基甲醇 向5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-甲酸乙酯(3.84g，16.4mmol)于100ml THF中的攪拌溶液中添加3.05g硼氫化鋰和3ml甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)用1N HCl中止，且將pH值調(diào)整到1.3且在室溫下攪拌1小時(shí)。用K2CO3將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)整8。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮為油狀物且經(jīng)管柱色譜以產(chǎn)生2.62g所要的產(chǎn)物(83％)。熔點(diǎn)82-84℃；(M+H)193。
步驟4制備5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-甲醛 向5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基甲醇(2.30g，11.97mmol)于60mlCHCl3中的攪拌溶液中添加10g MnO2。在氮?dú)夥障?，將懸浮液回?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產(chǎn)生黃色固體。將產(chǎn)物經(jīng)色譜純化。獲得1.95g產(chǎn)物(85.5％)；(M+H)191 步驟5(5R)-6-[(乙?；趸?[5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑]2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯 在室溫下在氬氣氛下，將5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-甲醛(589mg，3.1mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量792mg，42％；熔點(diǎn)160-162℃；(M+H)618。
步驟6制備(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將(5R)-6-[(乙酰基氧基)(5，67，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基)甲基-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基芐酯(318mg，0.5mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經(jīng)10％Pd/C(100mg)氫化。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。產(chǎn)量150mg，(76％)；黃色固體；(M+H+Na)365.2。
H-NMR(D2O)δ6.92(1H，s)，6.91(1H，s)，6.32(1H，s)，5.85(1H，s)，2.59(4H，m)，1.80(4H，m)。
實(shí)例33 制備(5R，6Z)-6-[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5′1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基)-7-氧代-4-硫雜--1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 步驟1制備3{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧雜哌啶-1-甲酸乙酯 向5-羥基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(19.5g，127mmol)和50.0g碳酸鉀于500ml乙腈中的攪拌懸浮液中添加3-溴-4-氧雜-哌啶-1-甲酸乙酯(37.45g，149mmol)，且回流16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后過濾，將固體用乙腈洗滌。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯中且用水萃取。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥且蒸發(fā)到干燥。將產(chǎn)物經(jīng)硅膠管柱色譜用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫純化。獲得8.5g(19％)呈黃色油狀物的所要產(chǎn)物。(M+H)326。
步驟2制備7，8-四氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二甲酸二乙酯 使用迪恩-斯達(dá)克分水器將3-{[3-乙氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]氧基}-4-氧雜哌啶-1-甲酸乙酯(325mg，1mmol)和甲烷磺酸(95mg)于5ml乙酸和甲苯(50mL)中的混合物回流18小時(shí)以去除水。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。過濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮為油狀物。將殘余物溶解于乙酸乙酯和碳酸氫鹽水溶液中。將有機(jī)層用水洗滌且經(jīng)MgSO4干燥 去除乙酸乙酯后，將殘余物經(jīng)硅膠色譜用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫純化以產(chǎn)生175mg(57％)呈黃色油狀物的所要產(chǎn)物。電噴霧-MS m/z 308.0(M+H)+ 步驟3制備2-(羥基甲基)-7，8-二氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 向7，8-四氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-2，6(5H)-二甲酸二乙酯(307mg，1mmol)于40ml THF中的攪拌溶液中添加305mg硼氫化鋰和1ml甲醇。將溶液在40℃下加熱2.5小時(shí)。將反應(yīng)用1N HCl中止，且將pH值調(diào)整到1.3且在室溫下攪拌1小時(shí)。用K2CO3將反應(yīng)混合物的pH值調(diào)整8。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，且濃縮為油狀物且經(jīng)管柱色譜以產(chǎn)生172mg所要的產(chǎn)物(65％)；(M+H)266。
步驟4制備2-甲?；?7，8-二氫吡唑并[5′，1′23][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 向2-(羥基甲基)-7，8-二氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(1.76g，6.6mmol)于60ml CHCl3中的攪拌溶液中添加10g MnO2。在氮?dú)夥障?，將懸浮液回?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物經(jīng)矽藻土墊過濾。將濾液濃縮以產(chǎn)生黃色固體。將產(chǎn)物經(jīng)色譜純化。獲得1.43g產(chǎn)物(82％)；熔點(diǎn)97-99℃；(M+H)264。
步驟5制備2-[(乙?；趸?(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基芐基)氧基]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-7，8-二氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯 在室溫下在氬氣氛下，將2-甲?；?7，8-二氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(790mg，3mmol)和(5R，6S)-6-溴-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸4-硝基-芐酯(1.54g，4.6mmol)的無水THF溶液(20mL)依次添加到無水MgBr2:O(Et)2(2.21g，8.5mmol)的無水乙腈(15mL)溶液中。冷卻到-20℃后，一次性添加Et3N(2.0mL)。用箔片覆蓋反應(yīng)容器以隔絕光。將反應(yīng)混合物在-20℃下攪拌2小時(shí)且一次性用乙酸酐(1.04mL)處理。將反應(yīng)混合物溫至0℃且在0℃下攪拌15小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋且用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)且經(jīng)硅藻土墊過濾。用乙酸乙酯洗滌墊。在減壓下濃縮濾液。將殘余物應(yīng)用于硅膠管柱色譜，然后用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脫管柱。在減壓下濃縮所收集的洗脫份且將非對(duì)映異構(gòu)體混合物用于下一步驟中。淺黃色非晶形固體；產(chǎn)量1.67g，81％；(M+H)690。
步驟6制備(5R，6a-6-([6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基]-7-氧代-4-硫雜--1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽 將2-[(乙?；趸?(5R)-6-溴-2-Z{[(4-硝基芐基)oxy]羰基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-6-基)甲基]-7，8-二氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-6(5H)-甲酸乙酯(828mg，0.5mmol)溶解于THF(20mL)、乙腈(10mL)和0.5M磷酸鹽緩沖液(pH6.5，28mL)中且在40psi壓力下經(jīng)10％Pd/C(200mg)氫化。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾，冷卻到3℃，且添加0.1M NaOH以將pH值調(diào)整到8.5。將濾液用乙酸乙酯洗滌且將水層分離。在35℃下，將水層在高真空下濃縮以產(chǎn)生黃色沉淀。將產(chǎn)物經(jīng)HP21樹脂逆相管柱色譜純化。最初將管柱用去離子水(2升)洗脫，且稍后用10％乙腈∶水洗脫。在室溫下，將含產(chǎn)物的洗脫份收集且在減壓下濃縮。將黃色固體用丙酮洗滌且過濾。產(chǎn)量375mg(71％)；黃色固體；(M+H+Na)438.4。
H-NMR(D2O)δ6.96(1H，s)，6.94(1H，s)，6.41(1H，s)，6.00(1H，s)，4.53(2H，m)，4.13(2H，q)，3.78(2H，m)，2.78(2H，m)，1.21(3H，t)。
生物試驗(yàn)程序的簡(jiǎn)要描述和結(jié)果的文本概述 藥敏試驗(yàn)。通過美國臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化委員會(huì)(National Committee for ClinicalLaboratory Standards，NCCLS)所推薦的微量稀釋法(microbroth dilution method)測(cè)定抗生素(在此情況下為哌拉西林)抗表達(dá)D類酶的病原體的活體外活性。(NCCLS.2000.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved StandardsM7-A5，第19卷.National Committe for Clinical Laboratory Standards，Villanova，PA)。這一試驗(yàn)程序使用Mueller-Hinton II培養(yǎng)基(MHBII)(BBL Cockeysville，MD)。給每孔含有50μl哌拉西林的兩倍連續(xù)稀釋液和恒量(4μg/mL)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(最終濃度)的微量滴定板接種50μl接種體以在100μL中產(chǎn)生適當(dāng)?shù)拿芏?105CFU/mL)。在35℃下在周圍空氣下，將板培育18-22小時(shí)。所有分離物的最小抑制濃度(minimal inhibitory concentration，MIC50)均定義為如肉眼所檢測(cè)，完全抑制有機(jī)體生長的抗菌劑的最低濃度。由以上所述程序所獲得的MIC數(shù)據(jù)列于表1中。作為對(duì)照，哌拉西林具有＞64μg/MI的MIC50值。OXA-10與PSE-2均為D類β-內(nèi)酰胺酶。(Bush，K.，Jacoby，G.A.，Medeiros，A.A.Antimicrob.Agents Chemother.，1995，39，1211)。
表1最小抑制濃度(MIC50)(μg/mL)數(shù)據(jù)培育35℃，18小時(shí) 抗D類產(chǎn)生有機(jī)體大腸桿菌GC 2883(OXA-10+PSE-2) 對(duì)照哌拉西林；哌拉西林的MIC50值＞64μg/mL
權(quán)利要求
1.一種在治療需要所述治療的患者體內(nèi)的細(xì)菌感染中抑制D類酶的方法，其包含提供有效量的式I化合物
其中
A與B中的一個(gè)表示氫且另一個(gè)表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；
X為S或O；
R5為H、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基或CHR3OCOC1-C6烷基；且R3為氫、C1-C6烷基、C5-C6環(huán)烷基、視情況經(jīng)取代的芳基或視情況經(jīng)取代的雜芳基；
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基具有下式
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z7中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
R1為H；視情況經(jīng)取代的烷基；視情況經(jīng)取代的芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基或單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的環(huán)烷基；視情況經(jīng)取代的烯基、視情況經(jīng)取代的炔基，其限制條件為雙鍵與三鍵都不應(yīng)出現(xiàn)在直接與N連接的碳原子；視情況經(jīng)取代的全氟烷基；視情況經(jīng)-S(O)p取代的烷基或芳基，其中p為0-2；視情況經(jīng)取代的-C＝O雜芳基；視情況經(jīng)取代的-C＝O芳基；視情況經(jīng)取代的-C＝O烷基；視情況經(jīng)取代的-C＝O環(huán)烷基；視情況經(jīng)取代的-C＝O單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基；-CONR6R7；-SO2NR6R7；視情況經(jīng)取代的芳基烷基；視情況經(jīng)取代的-烷基-O-烷基-芳基；視情況經(jīng)取代的-烷基-O-烷基-雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經(jīng)取代的烷氧基羰基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基羰基或視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基羰基；
R2為氫；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的C2-C6烯基；視情況經(jīng)取代的C2-C6炔基；鹵素；氰基；N-R6R7；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷氧基；羥基；視情況經(jīng)取代的芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基；COOR6；視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；視情況經(jīng)取代的芳基氧基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基；視情況經(jīng)取代的C3-C6烯基氧基；視情況經(jīng)取代的C3-C6炔基氧基；C1-C6烷基氨基-C1-C6烷氧基；亞烷基二氧基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基-C1-C6烷基胺；C1-C6全氟烷基；視情況經(jīng)S(O)q-取代的C1-C6烷基、視情況經(jīng)S(O)q-取代的芳基，其中q為0、1或2；CONR6R7；胍基或環(huán)胍基；視情況經(jīng)取代的烷基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基-C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基單環(huán)或雙環(huán)飽和雜環(huán)；視情況經(jīng)取代的具有8-16個(gè)碳原子的芳基烯基；SO2NR6R7；視情況經(jīng)取代的芳基烷基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基氧基雜芳基；視情況經(jīng)取代的芳基氧基烷基；視情況經(jīng)取代的雜芳基氧基烷基或視情況經(jīng)取代的烷基芳基氧基烷基胺；
R6和R7獨(dú)立地為H；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基；視情況經(jīng)取代的芳基；視情況經(jīng)取代的雜芳基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基芳基；視情況經(jīng)取代的芳基烷基；
視情況經(jīng)取代的雜芳基烷基；視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基雜芳基；或R6和R7連同其所連接的N一起可形成3-7元飽和環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)除R6和R7所連接的N外，視情況具有一或兩個(gè)選自N-R1、O和S＝(O)n(n＝0-2)的其他雜原子；且Y1、Y2、Y3和Y4可獨(dú)立地為C或N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z9中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3和Z4獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z4中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1、W2和W3獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
Y1和Y2獨(dú)立地為C或N；
W1、W2和W3獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；R1、R2、R6和R7如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨(dú)立地為CR2、N、O、S及N-R1，其限制條件為Z1-Z6中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1和W2獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O、N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6和Z7獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z7中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1和W2獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
或R4視情況為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝0-3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2和Z3獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z3中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
Y1和Y4獨(dú)立地為C或N；
Y2和Y3獨(dú)立地為CH或N；
W1、W2、W3、W4和W5獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6和R7如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
t＝0-2；且
u＝1-3。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8和Z9獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z9中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7、Z8、Z9和Z10獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z10中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z5中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1、W2、W3獨(dú)立地為CR4R4、O、N-R1或S＝(O)r(r＝0-2)，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
且R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-4。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z6中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1、W2和W3獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-3。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7和Z8獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z8中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1和W2獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
且
t＝1-2。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述三環(huán)雜芳基為
其中Z1、Z2、Z3和Z4獨(dú)立地為CR2、N、O、S或N-R1，其限制條件為Z1-Z4中的一個(gè)為與分子的其余部分連接的碳原子；
W1、W2、W3、W4和W5獨(dú)立地為CR4R4、S(O)r(r＝0-2)、O或N-R1，其限制條件為不能出現(xiàn)形成S-S、S-O或O-O鍵以致形成飽和環(huán)的情況；
R1、R2、R6、R7、Y1、Y2、Y3和Y4如權(quán)利要求2中所定義；
R4為H、視情況經(jīng)取代的C1-C6烷基、OH(其限制條件為兩個(gè)R4不均為OH)、C1-C6烷氧基、-S-C1-C6烷基、COOR6、-NR6R7、-CONR6R7；或R4R4可一起為＝O或R4R4連同其所連接的碳一起可形成5-8元螺系統(tǒng)，其中存在或不存在選自N、O、S(O)n(其中n＝0-2)、N-R1的雜原子；
t＝1-3；且
u＝1-3。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述化合物具有下式
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一權(quán)利要求所述的方法，其中X為S。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自由下列物質(zhì)組成的群組
(5R，6Z)-6-(咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-甲氧基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-氯咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-咪唑并[1，2-a]喹啉-2-基亞甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(6，7-二氫-5H-環(huán)戊[d]咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[1，2-a]喹喔啉-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(7-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(4，5，6，7-四氫-1，3a，3b，8-四氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6E)-6-[(10-芐基-11-氧雜-10，11-二氫二苯并[b，f][1，4]氧氮雜卓-8-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
6-(5-乙氧基-7，8-二氫-6H-3，4，8b-三氮雜-不對(duì)稱-引達(dá)省-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6E&Z)-7-氧代-6-(4H，10H-吡唑并[5，1-c][1，4]苯并氧氮雜卓-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R)，(6Z)-6-(5H-咪唑并[2，1-a]異吲哚-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-6-[(7-氟咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(5，8-二氫-6H-咪唑并[2，1-b]吡喃并[4，3-d][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(咪唑并[2，1-b]苯并噻唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-6-(7，8-二氫-6H-環(huán)戊[3，4]吡唑并[5，1-b][1，3]噻唑-2-基亞甲基)-7-氧代-6-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫咪唑并[2，1-b][1，3]苯并噻唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R)，(6Z)-8-[(9-甲基-9H-咪唑并[1，2-a]苯并咪唑-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽)；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(4H-噻吩并[2′，3′4，5]噻喃并[2，3-b]吡啶-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸(鈉鹽)；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-{[7-(乙氧基羰基)-6，7，8，9-四氫吡啶并[3，4-e][1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(8′，9′-二氫-6′H-螺[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2，7′-[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉]-2′-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲基-6，7，8，9-四氫[1，2，4]三唑并[1，5-a]喹唑啉-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-[(5-甲氧基-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基)亞甲基]-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-({5-[2-(芐基氧基)乙氧基]-7，8-二氫-6H-環(huán)戊[e]咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基}亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(2，3-二氫[1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(3，4-二氫-2H-[1，3]噻嗪并[3，2-a]苯并咪唑-7-基亞甲基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-7-氧代-6-([1，3]噻唑并[3，2-a]苯并咪唑-6-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-6-(7，8-二氫-5H-吡喃并[4，3-d]吡唑并[5，1-b][1，3]惡唑-2-基亞甲基)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；
(5R，6Z)-7-氧代-6-(5，6，7，8-四氫吡唑并[5，1-b][1，3]苯并惡唑-2-基亞甲基)-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽；和
(5R，6Z)-6-{[6-(乙氧基羰基)-5，6，7，8-四氫吡唑并[5′，1′2，3][1，3]惡唑并[5，4-c]吡啶-2-基]亞甲基}-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸鈉鹽。
20.一種用于治療需要所述治療的患者體內(nèi)細(xì)菌感染或疾病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一權(quán)利要求所述的式I化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或活體內(nèi)可水解的酯。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述化合物與β-內(nèi)酰胺抗生素共投與。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中β-內(nèi)酰胺抗生素與所述化合物的比率在約1∶1到約100∶1的范圍內(nèi)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述β-內(nèi)酰胺抗生素與所述化合物的比率小于10∶1。
全文摘要
本發(fā)明涉及某些三環(huán)6-次烷基青霉烯，其充當(dāng)D類酶的抑制劑。β-內(nèi)酰胺酶使β-內(nèi)酰胺抗生素水解且因此充當(dāng)細(xì)菌抗藥性的主要起因。本發(fā)明的化合物當(dāng)與β-內(nèi)酰胺抗生素組合時(shí)將提供對(duì)抗危急生命的細(xì)菌感染的有效治療。根據(jù)本發(fā)明，提供適用于治療與D類酶相關(guān)的細(xì)菌感染的式I化合物(式I)其中A與B中的一個(gè)表示氫且另一個(gè)表示視情況經(jīng)取代的稠合三環(huán)雜芳基；且X為S或O。
文檔編號(hào)A61K31/424GK101189010SQ200680019315
公開日2008年5月28日 申請(qǐng)日期2006年5月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月1日
發(fā)明者塔里克·蘇海爾·曼蘇爾, 阿拉納帕卡姆·穆杜巴伊·文卡特桑 申請(qǐng)人:惠氏公司