專利名稱：用于治療精神病和精神障礙的胰淀素和胰淀素激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
該公開是醫(yī)藥領(lǐng)域中的，特別是涉及心理學(xué)和精神病學(xué)，以及健 康、飲食和營(yíng)養(yǎng)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
精神病和精神障礙(psychiatric diseases or disorders)(也稱為 mental illnesses or disorders (精神病和精神障礙))描述于如American Psychiatric Association (美國(guó)并青4申病十辦會(huì))的D^gwoWzc <2 t/ 5Va"'Wic"/ M朋認(rèn)/ D"、orafera (精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè))或DSM-IV
的來源中。精神障礙的大類包括，但不限于，情感障礙、焦慮癥、精 神分裂癥和其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡眠障礙、軀體形式障礙 和進(jìn)食障礙。情感障礙的實(shí)例包括雙相障礙和抑郁癥。落入上述障礙 大類的其他情況可以在DSM-IV中找到，在此以其整體引入作為參考。 這些是影響億萬人群的令人虛弱的疾病，并就治療、喪失生產(chǎn)力和 emotional toll而言，涉及龐大而無法估計(jì)的費(fèi)用。
在2001年，National Institute of Mental Health (美國(guó)國(guó)立精神健 康研究所)公布了描述美國(guó)精神障礙發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)概況。在該報(bào)告中， 估計(jì)給定的年份中，22.1%的年齡為18歲和更大的美國(guó)人患有可診斷 的津青^申障石f ( Reiger等(1993 ) jrc/z/v^ o/ Gewera/尸^c/z/a^y 50: 85-94)。當(dāng)運(yùn)用至1998年U.S.普查時(shí)，受影響人群的數(shù)量為44.3百萬。
其中，抑郁癥包括重性抑郁癥、心境惡劣障礙和雙相障礙。約9 至9.5%的年齡在18歲或更大的U.S.人群患有抑郁障礙。已經(jīng)報(bào)道了 抑郁癥的直接費(fèi)用為約$800億，三分之二是由商業(yè)來負(fù)擔(dān)的。與抑郁 癥相關(guān)的間接花費(fèi)，如喪失生產(chǎn)力，由于如"勉強(qiáng)上班(presenteeism)" 情況，更難以計(jì)算，勉強(qiáng)上班描述在工作但他們生產(chǎn)或參與的能力有 限的人群(Durso, Employee Benefit News， 2004年12月)。
另一種精神病癥是焦慮癥。這些障礙包括驚恐障礙、強(qiáng)迫癥、創(chuàng) 傷后應(yīng)激障礙、廣義焦慮癥和恐怖癥。大約19.1億18至54歲的美國(guó) 成人(給定年份中該年齡組中的約13.3%人)患有焦慮癥。
另一種常見的精神障礙是進(jìn)食障礙。存在三種主要類型，神經(jīng)性 厭食癥、易餓病和暴食癥。這些是通常與關(guān)于體型感覺到的想法相關(guān) 的精神病癥并通常與實(shí)際的體重或體重指標(biāo)無關(guān)。估計(jì)每年有0.56% 的人厭食癥死亡率，或大約5.6%每十年，高于總?cè)巳褐?5-24歲女性 由于所有死亡原因的每年死亡率約12倍(Sullivan ( 1995 ) Jowma/ 0/尸^c/2za^y 152: 1073-1074 )。應(yīng)當(dāng)注意到精神病通常與其他 精神障礙的要素一起存在。
另一種精神病癥是精神分裂癥。在給定的年份中，超過2億人在 臨床上診斷為患有精神分裂癥，且在大約1%的U.S.人群中存在該疾 病的終生發(fā)病率。精神分裂癥是慢性的、退化性疾病，估算75%治療 的患者沒有獲得完全恢復(fù)。用較新的(非典型)抗精神病藥物治療精 神分裂癥通常帶來體重增加和可能的糖尿病的副作用。
精神分裂癥的示例類型包括妄想型精神分裂癥。這些人非常懷疑 其他人并通常在他們的行為根源具有很大的破壞概念?；糜X，更常見 的是錯(cuò)覺，是疾病主要的和常見的部分?；加型呓庑途穹至寻Y(青 春型分裂癥)的人語無倫次并具有不適應(yīng)情況的情緒和情感。瓦解型 分裂癥通常不存在幻覺。僵直型精神分裂癥，其中人非常孤僻、消極 和孤立，并具有顯著的精神運(yùn)動(dòng)紊亂。殘留型精神分裂癥，其中人通 常不患有錯(cuò)覺、幻覺或紊亂的語言和行為，但是在日復(fù)一日的生活中 缺乏動(dòng)機(jī)和興趣。類精神分裂癥，其中人具有精神分裂癥以及情感障 礙的癥狀，如重性抑郁癥、雙相躁狂或混合躁狂。非定型精神分裂癥， 其中病癥符合精神分裂癥的一般診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不符合上述任一種亞 型，或存在超過一種亞型的特征而沒有明顯優(yōu)勢(shì)的特定系列的診斷特 征。
精神病和精神障礙可以在任何年齡組中發(fā)現(xiàn)。因此，可以在青年 和成人(在此定義為65歲或以下的那些)以及嬰兒、兒童、青少年 和老年人(在此定義為超過65歲的)中發(fā)現(xiàn)這些疾病。實(shí)際上，特 定部分的人群可能特別傾向于患有一種病癥，如青少年和青年中的進(jìn) 食障礙。老年人特別易于患抑郁癥這樣的病癥。
通常的治療包括心理和行為治療，電休克治療和/或藥物。精神病 常見的治療形式，或治療的至少一個(gè)部分，是給予藥物。本領(lǐng)域需要 的是分子(1 )有效治療對(duì)目前的抗抑郁劑(例如，三環(huán)的、 一元胺 氧化酶抑制劑、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑)耐藥性的那些病人(2) 有效治療抑郁、焦慮、精神分裂或其他精神病或精神障礙而沒有目前 藥物的不良副作用，(3)具有較快的治療作用開始，和/或(4)改善 通常存在于精神病如抑郁、焦慮和精神分裂(只是列舉了一些)治療 中并使得精神病的治療更困難的身體共病(例如，糖尿病、疼痛、體 重增力口 )。
在此引用的全部參考文獻(xiàn)以其整體引入作為參考。
概述
在一個(gè)概括的方面中，提供的方法包括治療有效量的胰淀素 (amylin)及其激動(dòng)劑、類似物或衍生物用于治療精神障礙的用途。
在特定的實(shí)施方案中，精神障礙是情感障礙、焦慮癥、精神分裂癥或 其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡眠障礙、軀體形式障礙和/或進(jìn)食障
礙。在特定的實(shí)施方案中，精神障礙是抑郁癥或雙相障礙。在特定的 實(shí)施方案中，精神障礙是強(qiáng)迫癥。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法 不包括治療進(jìn)食障礙。在其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括治療厭 食癥。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括軀體形式障礙。在特 定的實(shí)施方案中，胰淀素及其激動(dòng)劑、類似物或衍生物用于治療進(jìn)食 障礙的基礎(chǔ)精神病癥。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素及其激動(dòng)劑、類 似物或衍生物用于治療軀體形式障礙的基礎(chǔ)精神病癥。在特定的實(shí)施 方案中，胰淀素激動(dòng)劑不包括降鈣素和/或降鈣素基因相關(guān)的肽 (CGRP)。仍然在其他實(shí)施方案中，胰淀素激動(dòng)劑不包括降鈣素和/或 CGRP的類似物。
再一方面中，提供的方法包括治療渴望或需要治療的患者的神經(jīng) 障礙，包括將治療有效量的胰淀素、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物給藥
于患者。在特定的實(shí)施方案中，患者是超重的。在其他實(shí)施方案中， 患者是肥胖的。仍然在其他實(shí)施方案中，患者是痩的，沒有超重或肥 胖。仍然在其他實(shí)施方案中，患者患有代謝病癥。其他實(shí)施方案中， 患者患有糖尿病、代謝綜合癥、葡萄糖耐量減低或胰島素耐藥性。其 他實(shí)施方案中，胰淀素及其激動(dòng)劑、類似物或衍生物在幫助患者改變
偏食或食物渴求(food cravings )的能力中是有益的。
在另 一個(gè)概括的方面中，在此提供的方法包括給藥治療有效量的 胰淀素，或其激動(dòng)劑、類似物和衍生物，結(jié)合用于精神病的常規(guī)治療。 在特定的實(shí)施方案中，這種結(jié)合包括給予電休克治療(ECT)。在其他 實(shí)施方案中，這種結(jié)合包括給予另一種精神病藥物。仍然其他實(shí)施方 案中，精神病藥物是一種或多種三環(huán)抗抑郁藥、 一元胺氧化酶抑制劑 (MAOI)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)、 5-羥色胺和去曱 腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、草藥抗抑郁藥(例如，St John's Wort 或//少/^ncwm )，或第二代抗精神病藥物(SGA )。
在另 一 個(gè)概括的方面中，在此提供的方法包括治療另 一 種精神病 藥物的不良副作用，包括將有效量的胰淀素，或其激動(dòng)劑、類似物和 衍生物給藥于需要的患者。在特定的實(shí)施方案中，其他精神病藥物是 第二代抗精神病藥物。在特定的實(shí)施方案中，其他精神病藥物的不良 副作用是體重增加。在其他的實(shí)施方案中，其他精神病藥物的不良副 作用是糖尿病。
在另一個(gè)概括方面中，在此提供的方法包括治療精神障礙，包括
給藥治療有效量的通過其對(duì)代謝途徑或功能的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)行為通路
的化合物，代謝途徑或功能包括但不限于葡萄糖代謝、脂質(zhì)代謝、蛋
白質(zhì)代謝和總能量代謝。在特定的實(shí)施方案中，行為通路是調(diào)節(jié)下丘 腦-垂體-腎上腺軸的至少一種成分的促腎上腺皮質(zhì)激素-釋放因子
(CRF)通路。在一個(gè)實(shí)施方案中，行為通路是多巴胺通路。在其他 實(shí)施方案中，行為通路是5HT1A通路或任何包括血清素激活系統(tǒng)的通 路。在特定的實(shí)施方案中，代謝或行為通路是糖調(diào)節(jié)、糖皮質(zhì)激素應(yīng) 答性或應(yīng)激應(yīng)答性中的任何一種。在特定的實(shí)施方案中，化合物是胰 淀素或其激動(dòng)劑、類似物或AT生物。
另 一 方面中，在此提供的方法包括通過給藥治療有效量的通過其 對(duì)食物攝入的調(diào)節(jié)作用調(diào)節(jié)行為通路的化合物來治療精神障礙。在特
定的實(shí)施方案中，化合物是胰淀素或其激動(dòng)劑、類似物或衍生物。
另一方面中，本公開提供了胰淀素、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物 用于制造治療在此所述的精神病和精神障礙藥物的用途。另一方面 中，本公開提供了胰淀素、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物用于制造治療 另 一種精神病藥物例如第二代抗精神病藥物不良副作用藥物的用途。
附圖簡(jiǎn)述


圖1A和1B是描繪了胰淀素對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)攝食作用的圖。在這些圖 中，R表示接受束縛應(yīng)激的動(dòng)物和C表示沒有接受束縛應(yīng)激的對(duì)照動(dòng)物。
圖2是描繪了胰淀素和對(duì)照試劑對(duì)小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo)的高溫癥作用 的圖。
圖3是描繪了胰淀素和對(duì)照試劑對(duì)掩埋的彈子(marble burying)
作用的圖。
圖4是描繪了胰淀素和載體對(duì)照對(duì)接受強(qiáng)迫游泳測(cè)試動(dòng)物作用的圖。
圖5是描繪了胰淀素和對(duì)照試劑對(duì)前脈沖抑制作用的圖。 圖6是描繪了胰淀素和對(duì)照試劑對(duì)苯環(huán)利定(PCP)誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)作 用的圖。
圖7A和7B是描繪了氯扎平對(duì)體重作用的圖。圖7A中的圖描繪 了氯扎平單獨(dú)對(duì)體重的作用和圖7B中的圖描繪了氯扎平和胰淀素組 合物對(duì)體重的作用。
發(fā)明詳述
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物、胰淀素激動(dòng)劑 類似物、胰淀素衍生物或其組合能夠調(diào)節(jié)應(yīng)激系統(tǒng)和/或CRF和/或糖 皮質(zhì)激素(GC)的作用，因此呈現(xiàn)出新的藥物治療選擇。如在此所證 明的，胰淀素給藥似乎降低或保護(hù)對(duì)抗應(yīng)激及其影響(例如，焦慮、 強(qiáng)迫行為、抑郁、精神錯(cuò)亂、進(jìn)食行為的改變)。我們還在此證明了， 在特定的動(dòng)物行為測(cè)試中，胰淀素給藥導(dǎo)致了行為效果，如抗應(yīng)激、 抗焦慮、抗抑郁和抗精神病作用。
在探索新的藥物治療中，注意到各種代謝病狀(例如，糖尿病、
肥胖癥)與行為障礙(例如，重性抑郁癥、精神分裂癥)相關(guān)。盡管 通常認(rèn)為這些疾病是共病，但存在最新的證據(jù)表明行為和代謝改變?cè)?br> 許多病例中是生理上相關(guān)的(Laugero等(2001 )五油ch"o/ogy 142: 2769-2804; Laugero等(2002 ) ^zc/oc"朋/ogy 143: 4552-4562; Dallman 等(2003 )尸rac. A^/.爿c"t/. /7&4 100: 11696-11701; Laugero ( 2004 ) J/""謂/'"s "w///or顧/7c^， 68巻，Litwack (編輯))。這些表面上完全 不同的病態(tài)之間的常見聯(lián)系是慢性應(yīng)激以及大腦CRF和腎上腺皮質(zhì)激 素，GC的相關(guān)改變。
CRF和GC分子在調(diào)節(jié)正常和應(yīng)激條件下的行為、神經(jīng)內(nèi)分泌、 自主和代謝功能中起關(guān)鍵作用。慢性應(yīng)激和這些分子的表達(dá)和活性的 誘導(dǎo)與行為疾病如焦慮和抑郁高度相關(guān)，還與一些肥胖癥和糖尿病相 關(guān)。存在證據(jù)CRF和腎上腺皮質(zhì)異常與代謝綜合癥、自體免疫炎癥失 調(diào)、急性和慢性神經(jīng)退化、睡眠障礙、慢性疼痛、進(jìn)食障礙、慢性焦 慮障礙和重性抑郁癥相關(guān)(Wong等(2000 )尸roc. Ato/.爿c"J. &丄 97: 325-330; Sarnyai等(2001 )尸/zarmaco/. Wev. 53: 209-243; Heimichs 等(1999 ) 5a/〃/e廠e》尸n2". W^s'. C7/". ￡> <iocr/ o/. Meto/i.l3: 541-554; Chrousos ( 2000 ) MCte. /^紋臉勵(lì).24: S50-S55; Peek等(1995 )厄A'at/. Sc丄771: 665-676; Grammatopoulos等 (]999 ) L雖"354: 1546-1549; Dallman等(2003 )尸rac. Ato/. he/. &丄OS^ 100: 11696-11701 )。
如在此所證明的，胰淀素在行為測(cè)試中顯示出具有抗焦慮、抗抑 郁和抗精神病藥劑的特征。因此，現(xiàn)在已經(jīng)證明了胰淀素和胰淀素激 動(dòng)劑具有令人驚訝的治療精神障礙的能力?？梢灾委煹木裾系K包括 情感障礙、焦慮癥、精神分裂癥和其他精神障礙、物質(zhì)相關(guān)障礙、睡 眠障礙、軀體形式障礙和進(jìn)食障礙。這些化合物在治療具有代謝紊亂 要素的精神障礙，例如進(jìn)食障礙，或在治療患有精神障礙的患者或患 有精神障礙并且還患有代謝紊亂的那些中特別有效。
上述障礙的更多特定類型可以在DSM-IV中找到。以下只是通過 在此公開的方法可以治療的障礙實(shí)例。實(shí)例包括情感障礙，可以包括 抑郁癥和雙相障礙。它們可以進(jìn)一步表;f正為重性抑郁癥、心境惡劣障 礙、I型雙相障礙、II型雙相障礙、循環(huán)情緒癥、非特異性雙相障礙、 由于醫(yī)療條件引起的情感障礙、物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙或非特異性情感障礙。焦慮癥可以包括驚恐障礙、特殊恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、由于醫(yī)療條件引起 的焦慮癥、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和非特異性焦慮癥。
物質(zhì)相關(guān)障礙包括物質(zhì)依賴性、物質(zhì)成癮、物質(zhì)誘導(dǎo)的焦慮癥和 物質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙。各種物質(zhì)可以發(fā)生物質(zhì)依賴性和物質(zhì)成癮，包 括但不限于，酒精、尼古丁、可卡因、鴉片、麻醉劑、致幻劑、安非 他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)、吸入劑和鎮(zhèn)靜劑。物質(zhì)誘導(dǎo)的焦 慮癥可以響應(yīng)物質(zhì)而發(fā)生，這些物質(zhì)包括但不限于咖啡因、大麻、可 卡因、致幻劑、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)和吸入劑。物 質(zhì)誘導(dǎo)的情感障礙可以響應(yīng)物質(zhì)而發(fā)生，這些物質(zhì)包括但不限于可卡 因、致幻劑、鴉片、安非他明、苯環(huán)利定、苯環(huán)利定樣物質(zhì)和吸入劑。 物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙可以響應(yīng)一種物質(zhì)或物質(zhì)的組合而發(fā)生，如多種物質(zhì) 相關(guān)的障礙。
在一些實(shí)施方案中，提供的方法包括藥物誘導(dǎo)的精神障礙或由疾
病治療引起的津奇神障礙的治療。例如，hedonistic homeostatic dysregulation是在患有帕金森病的經(jīng)歷多巴胺替代治療的患者中認(rèn)識(shí) 到的神經(jīng)心理行為障礙。這些患者中的多巴胺替代治療似乎刺激中樞 多巴胺能通路并導(dǎo)致行為障礙，具有一些與興奮劑成癮相關(guān)的相似 '1"生。Giovannoni等(2000 ),/. A/ewro/. iVewroswrg.尸5yc/n'af廠少68: 423-428。
進(jìn)食障礙可以包括神經(jīng)性厭食癥、神經(jīng)性易餓病和非特異性進(jìn)食 障礙。這些進(jìn)食障礙包括暴食。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法涉 及治療與進(jìn)食障礙相關(guān)的精神病。在其他實(shí)施方案中，提供的方法不 包括進(jìn)食障礙的治療。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括厭食 癥的治療。在其他實(shí)施方案中，提供的方法用于治療與厭食癥患者相 關(guān)的精神病。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括暴食的治療。
在 一 些實(shí)施方案中，提供的方法可以用于治療經(jīng)受間歇性過激行 為(IEB)的患者。IEB表征各種障礙，包括，暴食、物質(zhì)濫用、酒 精中毒、異常性行為和強(qiáng)迫性賭博。當(dāng)偶爾的正常行為過度轉(zhuǎn)化成重 復(fù)性的、間歇性的、不適應(yīng)的行為過度時(shí)發(fā)生IEB。 Corwin( 2006 ) 爿,他46: 11-15。
在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括軀體形式障礙的治療。 在特定的實(shí)施方案中，提供的方法包括軀體形式障礙但不包括精神疼痛的治療。其他實(shí)施方案中，提供的方法包括與疼痛相關(guān)的精神病的 治療。
在 一 個(gè)概括的方面中，考慮到降低或緩和應(yīng)激或調(diào)節(jié)應(yīng)激通路的 化合物可以用作藥物治療劑。在另一個(gè)概括的方面中，考慮到可以影 響或調(diào)節(jié)代謝紊亂以及精神或行為過程的化合物可以用作藥物治療 劑。在另一個(gè)概括的方面中，考慮到可以緩解或逆轉(zhuǎn)代謝紊亂的化合 物可以用作精神病或精神障礙的藥物治療性治療?？紤]到用于提供的 方法中的化合物可以是胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物和胰淀 素衍生物。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素激動(dòng)劑不包括降釣素和/或
CGRP。
提出了這樣的理論期望不僅治療精神病而且緩解疾病身體共病 的藥物來引發(fā)精神病患者中提高的治療應(yīng)答率和成功的結(jié)果。身體共 病，如糖尿病，加劇了精神病引起的發(fā)病率并導(dǎo)致治療應(yīng)答的降低。 由于其抗糖尿病、抗肥胖和食欲抑制效果，胰淀素及其激動(dòng)劑在在此 所述的方法中特別有用。胰淀素及其激動(dòng)劑可以進(jìn) 一 步在幫助患者具 有改變偏食的能力中是有益的，描述于2005年3月31日申請(qǐng)的共有 U.S.專利申請(qǐng)No.60/666,681和2006年3月31日申請(qǐng)的PCT申請(qǐng)代 理備審案件目錄no.0113-PCT-O中，將各自的內(nèi)容以其整體引入作為 參考。這些效果可以提高患有精神病并呈現(xiàn)出肥胖、肥胖相關(guān)的疾病 或進(jìn)食障礙(例如，糖尿病、代謝綜合癥、肥胖、庫(kù)欣綜合癥、庫(kù)欣 病、非典型重性抑郁癥、精神分裂癥、季節(jié)性情感障礙、多嚢卵巢綜 合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、夜間進(jìn)食綜合癥、神經(jīng)性暴食癥、暴食性進(jìn) 食障礙和慢性疲勞綜合癥)的特定患者群的治療應(yīng)答率和成功結(jié)果。 在特定實(shí)施方案中，方法不包括厭食癥的治療。其他實(shí)施方案中，方 法包括治療與厭食癥相關(guān)的精神病。
再 一 概括的方面包括天然產(chǎn)生的和外周分泌的胰淀素肽或胰淀素 激動(dòng)劑、類似物或衍生物治療精神障礙的用途。在一些實(shí)施方案中， 提供了用于患者精神障礙的方法，其中該方法包括將有效治療精神障 礙含量的胰淀素或胰淀素激動(dòng)劑、類似物或衍生物給藥于需要的患 者。在一些實(shí)施例中，精神障礙是天然的或未確定的病原學(xué)。在一些 情況中，精神障礙由用于或治療不同疾病的藥物引起。因此，在一些 實(shí)施方案中，提供了治療藥物誘導(dǎo)的精神障礙或治療患者疾病引起的
精神障礙的方法，其中該方法包括將有效治療精神障礙含量的胰淀素 或胰淀素激動(dòng)劑、類似物或衍生物給藥于需要的患者。因?yàn)橐鹊硭仉?是天然分泌的激素，可以降低接受通常指定的用于精神障礙的治療和 藥物患者中通常存在的副作用特征。另 一個(gè)概括方面包括可以治療患 者中存在的精神病和代謝紊亂的化合物的用途。
胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物或胰淀素衍生物還可能優(yōu) 于一些其他抗抑郁、抗焦慮和/或抗精神病藥劑，因?yàn)樗鼪]有促進(jìn)體重 增加，實(shí)際上，可以誘導(dǎo)體重減輕。胰淀素的這種特性導(dǎo)致待治療精 神病患者中更大的依從性。
進(jìn)一步考慮胰淀素及其激動(dòng)劑、類似物或衍生物，可以結(jié)合其他 精神病藥物或治療使用，如通常用于治療精神病的那些，如三環(huán)抗抑
郁劑和一元胺氧化酶抑制劑(MAOI)、選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑 (SSRI)、 5-鞋色胺和去甲腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、草藥抗抑 郁劑(例如，St John's Wort或//j^encww)、 第二代抗精神病藥物 (SGA)、心理分析、認(rèn)知-行為治療和人際治療。當(dāng)結(jié)合其他精神病 藥物或治療使用時(shí)，胰淀素或胰淀素激動(dòng)劑的給藥可以和其他精神病 藥物或治療同時(shí)或按序發(fā)生。例如，可以在其他精神病藥物相同時(shí)間 段的過程中，其他精神病藥物重疊的時(shí)間段過程中，或與其他精神病 藥物給藥沒有重疊的時(shí)間段中給藥胰淀素或胰淀素激動(dòng)劑。作為聯(lián)合 治療或附加治療，胰淀素或胰淀素激動(dòng)劑的有益性質(zhì)可以抵消或調(diào)節(jié) 目前可用藥物的一種或多種不利副作用，例如，體重增加、糖尿病。
例如，SGA是用于治療與精神分裂癥和相關(guān)精神病癥癥狀的有效 治療劑。盡管在治療精神病癥中存在這些優(yōu)勢(shì)，但累積的臨床數(shù)據(jù)已 經(jīng)揭示SGA的使用和體重增加、糖尿病和異常脂血癥之間的關(guān)聯(lián) (Amercian Diebetes Association (美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì))等(2004 ) Z)z'a6eto Ca/^ 27: 596-601 )。體重增加可能是患者不依從藥物的一個(gè)影響因素。 因此，和任何藥物一樣，給沒有服用或沒有正確服用的患者沒有提供 任何益處。示例性SGA如氯氮平和奧氮平已經(jīng)鑒定為很可能產(chǎn)生體 重增加；此外，這兩種SGA還與提高的糖尿病和異常脂血癥風(fēng)險(xiǎn)相 關(guān)。在實(shí)施例3中為此證明了胰淀素有效降低氯氮平治療誘導(dǎo)的體重 增加的能力。此外，胰淀素和胰淀素激動(dòng)劑還能夠治療或幫助糖尿病 和異常脂血癥的治療。胰淀素激動(dòng)劑，普蘭林肽，已經(jīng)獲得FDA批
準(zhǔn)，作為糖尿病治療中(1型和2型)胰島素的輔助治療。因此，當(dāng) 結(jié)合其他精神病藥物使用時(shí)，胰淀素和胰淀素激動(dòng)劑不僅提供了對(duì)精 神病癥的附加治療，而且能夠抵消那些其他精神病藥物的至少 一 種負(fù) 面的副作用。
如在此所用的，"患者"包括任何哺乳動(dòng)物，包括人。"患者，，還 可以包括寵物(例如，狗、貓、馬)，以及其他動(dòng)物。患者可以具有 至少一種在此所述的精神障礙。得益于在此公開的方法的患者可以是
超重或肥胖的；然而，他們也可以是瘦的。除了精神障礙，他們患有 代謝失調(diào)或病癥。示例性的代謝失調(diào)包括糖尿病、代謝綜合癥、胰島 素耐藥性和異常脂血癥?；颊呖梢允侨魏文挲g的。因此，這些障礙可 以在青年和成年人(在此定義為65歲或以下的那些)以及嬰兒、兒 童、青少年和老年人(在此定義為超過65歲)中發(fā)現(xiàn)。實(shí)際上，特 定部分的人群特別傾向于患有特定病癥，如青少年和青年的進(jìn)食障 礙。老年人特別易于患有如抑郁這樣的病癥。
如在此所用的，以及本領(lǐng)域中所理解的，"治療，，是用于獲得有 益或所需結(jié)果的方法，包括臨床結(jié)果。"治療"或"減輕"疾病、障 礙或病癥意思是與未治療障礙相比較，癥狀的程度、不利的臨床呈現(xiàn) 或兩者，障礙或病態(tài)的程度，不利臨床呈現(xiàn)減輕和/或時(shí)間過程進(jìn)展減 緩或延長(zhǎng)。對(duì)于在此公開的方法的目的，有益或所需的臨床結(jié)果包括， 但不限于， 一種或多種癥狀的減輕或緩解，疾病程度的消除，病態(tài)的 穩(wěn)定(即沒有惡化)，疾病進(jìn)展的延遲或減緩，疾病的緩解或減輕以 及好轉(zhuǎn)(不管是部分或全部)不管是可檢測(cè)的或不可檢測(cè)的。"治療" 還可以意思是延長(zhǎng)存活，與如果沒有接受治療預(yù)期的存活相比較。此 外，通過給藥一劑藥時(shí)不必定發(fā)生治療，但是給藥一系列藥劑時(shí)通常 發(fā)生。因此，可以以一次或多次給藥來給藥治療有效量，這是足以減 輕疾病、障礙或病癥的含量，或足以治療疾病、障礙或病癥的含量。
如在此所用的，單數(shù)形式"一個(gè)"、"一種"和"該"包括復(fù)數(shù)指 代物除非另外指出或從文中明顯看出。例如，從文中可以明顯看出， "一種"胰淀素激動(dòng)劑可以包括一種或多種胰淀素激動(dòng)劑。
不希望受到理論的限制，胰淀素可以通過調(diào)節(jié)GC-響應(yīng)位點(diǎn)(如 大腦)發(fā)揮精神病/行為效果并給予通常受GC (例如，CFR)表達(dá)和 活性調(diào)節(jié)的功能、行為、自主神經(jīng)系統(tǒng)活性、神經(jīng)內(nèi)分泌功能和代謝)。
不希望受到理論的限制，胰淀素、其激動(dòng)劑、類似物或衍生物，可以
阻斷或降低GC、大腦CFR或慢性應(yīng)激的行為(例如，焦慮，抑郁) 和代謝(例如，進(jìn)食，肥胖)效果。此外，胰淀素可以具有一些與其 抗糖尿病或抗肥胖癥活性不直4妻相關(guān)的抗抑郁，抗焦慮和/或抗來青神病 活性。再者，不希望受到理論的限制，胰淀素一部分通過調(diào)節(jié)或相反 影響應(yīng)激途徑和/或CRF和/或GC對(duì)應(yīng)激介導(dǎo)的行為、自主、神經(jīng)內(nèi) 分泌和代謝應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用來起作用。
應(yīng)激、GC和CRF看上去在心理和代謝功能中具有錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān) 系。應(yīng)激對(duì)人和動(dòng)物中的神經(jīng)內(nèi)分泌(例如，下丘腦-垂體-腎上腺 (HPA)軸)、自主、行為(例如，焦慮，抑郁，物質(zhì)濫用，進(jìn)食)和 代謝(例如，脂肪沉積，能量利用)功能具有意義深遠(yuǎn)的影響(Dallman 等，(2002 ) //0，0we《，i5ra/w， "《<i Se/zavz'or pp 571-631 ， San Diego, CAUSA: Academic Press.)。所有這些作用受到GC調(diào)節(jié)。神經(jīng)肽CRF
介導(dǎo)許多應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)答，包括食物攝入和焦慮的急性抑制(Krahn 等，(1986 ),腸,"尺認(rèn)謡/z廳e"" 17: 285-289; D畫等(1990)腸," M Bra,"紐15: 71-100; Smagin等(1999 )」附.././. 276: R1461國(guó)1468; Koob ( 1999 ) S,。/.尸^c/n"^少46: 1 167-1180)。 GC和 CRF活性相互緊密依存，并一起構(gòu)成控制行為、自主、神經(jīng)內(nèi)分泌和 代謝功能的功能性和充分描述的生理系統(tǒng)(Dallman等(2003 Ww/. 爿cadSw;7&4 100: 11696-11701 )。
GC和CRF關(guān)系的破壞，如由應(yīng)激引起的那些，對(duì)健康具有深遠(yuǎn) 的影響。通過緩慢升高的糖皮質(zhì)激素(人類中的氫化可的松，嚙齒動(dòng) 物中的皮質(zhì)甾酮)的中樞作用，慢性應(yīng)激促進(jìn)美味的進(jìn)食(例如，單 糖，脂肪)。當(dāng)美味食物可利用時(shí)，因?yàn)樵诂F(xiàn)代社會(huì)中大量存在，慢 性應(yīng)激提高了所消耗的美味熱量的比例(Pecorara等(2004 ) ￡>7c/ocn.wo/(9gy 145: 3754-3762; Laugero( 2004 ) F"a/7 >w awt/T/orwowe^, 68巻，編輯Gerald Litwack; Laugero等(2002) ￡Wocri/7o/ogy 143: 4552-4562 )。這種應(yīng)答的重要性，在升高的GC的背景下，是腹部或 4區(qū)干部分增加的脂肪沉積(Dallman等(2003 )尸rac. A^/.爿cad &L 100: 11696-11701 )，這對(duì)于心血管疾病的產(chǎn)生是重要而獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因 素(Bjomtorp ( 1993 ) W，肌'/z /: 206; Carr等(2004 )飾6血
53: 2087-2094 )。實(shí)際上，內(nèi)源GC升高，如在Gushing，s患者中，或
通過外部給予，如在狼瘡患者中，引起代謝綜合癥(軀干肥胖，胰島
素耐藥性，高血壓，高甘油三酯)(Stewart ( 2003 ) The Adrenal Cortex, 附〃/"ms 7&c/^oo^: ￡>76focr/wo/ogy, 第10版，Saunders Publishing, U.S.)。此外，軀干肥胖的特征在于提高的糖皮質(zhì)激素活性，并且已經(jīng) 假設(shè)為，通過腎上腺皮質(zhì)合成的活動(dòng)和GC的分泌，慢性應(yīng)激在軀干 肥胖和代謝綜合癥中起著重要作用(Bjomtorp ( 2001 ) T^v. 2:
73-86; Rosmond等(2000 ) C^. to. 8: 445-450; Bjorntorp ( 1997) 13: 795-803; Dallman等(2002 )//or脂wei"， ；5raz'"， a"c/ i5e/z"Wor pp 571-631， San Diego ， CAUSA: Academic Press.; Dallman等(2003 ) 尸廠oc. Wa".爿caJ. S". ^7&4 100: 11696-11701 )。
高-和低-cortisolemia也是精神病充分證明的特征，并且患有代謝 綜合癥的患者顯示出異常氫化可的松分泌的信號(hào)并更可能存在如重性 抑郁癥的精神病。認(rèn)為慢性應(yīng)激及相關(guān)的中樞CRF活性提高在臨床抑 郁、焦慮癥、物質(zhì)濫用、進(jìn)食障礙和代謝綜合癥中起著關(guān)鍵作用
(Chrousos等，(2000 ) /W.丄Cfe. ^/W.她m6. Z)"wc/. 24: S50-S55; Koob ( 1999 ) 尸/^c力,"/T7 46: 1167-1180 )。實(shí)際上，目前正在研
究小分子CRF拮抗劑在重性抑郁癥、廣義焦慮癥、進(jìn)食障礙和其他應(yīng) 激相關(guān)病理患者中的治療作用。
胰淀素是從胰腺P-細(xì)胞和胰島素共同分泌的激素并具有各種代謝 作用，包括糖調(diào)節(jié)作用。胰淀素的糖調(diào)節(jié)作用與其對(duì)胃排空、不適當(dāng) 升高的餐后胰高血糖素分泌的抑制和食物攝入抑制的作用相關(guān)(Young
(1997 ) Cwt. ￡Woc"'wo/ogy Dia6eto 4: 282-290 )。 正在
研發(fā)胰淀素激動(dòng)劑類似物，普蘭林肽，用于治療1型和2型糖尿病
(Baron * ( 2002 ) Cwrr. Z)廠wg 7^rge& /mmwwe ￡V <iocT. A^^"6oZ. Z)/5ora , 2: 63-82 )，并且最近已經(jīng)由FDA批準(zhǔn)用于該用途。由于其抗糖尿病 作用，胰淀素還是用于治療代謝綜合癥的良好候選物。此外，由于其 對(duì)動(dòng)物體重的作用，胰淀素是用于人的抗肥胖藥物的候選物(Mack 等(2003 ) Z),W自52 (增補(bǔ)1 ) A389。
胰淀素激動(dòng)劑包括胰淀素激動(dòng)劑類似物，其實(shí)例描述于US專利 5,686,411; US專利6，610,824; US專利5,998,367; US專利6,087,334; 10/8/04 申請(qǐng)的 US 臨時(shí)申請(qǐng) no.60/617,468 和 PCT 申請(qǐng) No.PCT/US2005/004631中，所有在此引入作為參考。在特定的實(shí)施方案中，提供的方法不包括降鈣素的使用。在特定的實(shí)施方案中，降鈣
素是鮭魚降4丐素。其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括GGRP的使用。 仍然其他實(shí)施方案中，提供的方法不包括CGRP或降鈣素的類似物的 使用。因此，考慮到提供的方法包括了排除CGRP，降鈣素或其類似 物的附帶條件。
"胰淀素，，意思是稱為胰淀素并從胰腺的(3-細(xì)胞分泌的人肽激 素，及其物種變體，其實(shí)例描述于U.S.專利No.5,234,906中，其內(nèi)容 在此引入作為參考。更具體地，胰淀素是通常應(yīng)答營(yíng)養(yǎng)攝入而通過胰 腺P-細(xì)胞和胰島素一起天然分泌的37-氨基酸多肽激素(參見，例如， Koda等(1992 ) Z""c" 339: 1179-1180)。在這種認(rèn)識(shí)下，"胰淀素"， "野生型胰淀素，，和"天然胰淀素"，即，未修飾的胰淀素，可以交 替使用。胰淀素有時(shí)候還稱為"LAPP"。
"激動(dòng)劑"意思是引發(fā)胰淀素生物活性的化合物，例如，通過本 領(lǐng)域已知的測(cè)量，如在此所討論的受體結(jié)合/竟?fàn)幯芯吭u(píng)價(jià)時(shí)，具有高 于胰淀素的功效，或與胰淀素相比較，在五個(gè)數(shù)量級(jí)功效內(nèi)(加或減)， 例如，4， 3， 2或1個(gè)數(shù)量級(jí)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語激動(dòng)劑指的是引發(fā)與天然胰淀素相似的 生物效果的化合物，例如化合物(1 )在食物攝入、胃排空、胰腺分 泌或體重減輕測(cè)試中具有與天然人參照肽相似的活性(PCT申請(qǐng)No. PCT/US2005/004631, 2005年2月11日申請(qǐng)，并引入作為參考)，和/ 或(2)其在參照受體測(cè)試或竟?fàn)幮越Y(jié)合測(cè)試中與胰淀素特異性結(jié)合。 在一個(gè)實(shí)施方案中，在這樣的測(cè)試中激動(dòng)以高于l|tiM的親和性劑結(jié) 合，在另一個(gè)實(shí)施方案中，具有高于l-5nM的親和性。這樣的激動(dòng)劑 可以包括含有胰淀素活性片段的多肽或小化學(xué)分子。 一些實(shí)施方案 中，激動(dòng)劑是肽，不是小化學(xué)分子。然而，考慮到在特定的實(shí)施方案 中，可以使用限制性語言將鮭魚降鈣素，降4丐素，CGRP和/或其受體 類似物排除在胰淀素激動(dòng)劑范圍之外。在特定的實(shí)施方案中，胰淀素 激動(dòng)劑不是小化學(xué)分子，可以使用限制性語言將小化學(xué)分子排除在胰 淀素激動(dòng)劑范圍之外。
激動(dòng)劑包括胰淀素類似物和胰淀素衍生物。"類似物"意思是這 樣的肽其序列源自胰淀素，包括插入，置換，延伸和/或刪除，與胰 淀素或胰淀素肽的片段具有至少一些氨基酸同一性。類似物與天然胰
淀素具有至少50或55%氨基酸序列同一性，或與天然胰淀素具有至 少70%, 80%, 90%或95%氨基酸序列同一性。在一個(gè)實(shí)施方案中， 這樣的類似物包括保守或非保守氨基酸置換(包括非天然氨基酸以及 素激動(dòng)劑。 '、—'P 、、、，、' 、
"衍生物"定義為具有天然胰淀素或類似物的氨基酸序列，但是 另外具有一個(gè)或多個(gè)氨基酸側(cè)基，a-碳原子，末端氨基或末端羧酸基 團(tuán)化學(xué)修飾的分子?；瘜W(xué)修飾包括，但不限于，添加化學(xué)部分，形成 新鍵和除去化學(xué)部分。氨基酸側(cè)基的修飾包括，但不限于，賴氨酸s-氨基的酰化，精氨酸、組氨酸或賴氨酸的N-烷化，谷氨酸或天冬氨酸 羧酸基的烷化和谷氨酰胺或天冬酰胺的脫酰胺。末端氨基的修飾包 括，但不限于，脫氨基，N-低級(jí)烷基，N-二-低級(jí)烷基，限定烷基(例 如，支鏈，環(huán)狀，稠合，金剛烷基)和N-芳基修飾。末端羧基修飾包 括，但不限于，酰胺，低級(jí)烷基酰胺，限定烷基(支鏈，環(huán)狀，稠合， 金剛烷基)烷基，二烷基酰胺和低級(jí)烷基酯修飾。低級(jí)烷基是Cl-C4 烷基。此外， 一個(gè)或多個(gè)側(cè)基，或末端基團(tuán)，可以通過合成化學(xué)領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的保護(hù)基團(tuán)來保護(hù)。氨基酸的a-碳可以是單-或二曱基 化的。
人胰淀素(h胰淀素或h-胰淀素)具有以下氨基酸序列Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln Arg-Leu匿Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala陽Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO:l)。
大鼠胰淀素(r胰淀素)具有以下序列
2)。包括來自任何物種的胰淀素的使用。
在此公開的方法中使用的胰淀素激動(dòng)劑包括描述于U.S.專利 No.5,686,411， 6,114,304和6,410,511和PCT申請(qǐng)公開No.W093/10146 中的那些，其內(nèi)容在此以其整體引入作為參考。這樣的化合物包括具 有通式I的那些
JA,-X畫Asn-Thr畫5Ala畫Thr-Y-Ala-Thr陽!0Gln-Arg隱Leu-B畫Asn-"Phe畫Leu隱CVD'畫 E廣20F,-G,匿Asn-H!-Gly陽25l,陽J廣Leu-K廣L!-30Thr陽M,-Val-Gly匿Ser-"Asn-Thr-Tyr (SEQ ID NO:3)。
其中Ai是Lys, Ala， Ser或氬； Bj是Ala, Ser或Thr; C,是Val, Leu或lie;
是His或Arg; E,是Ser或Thr;
Ser， Thr, Gin或Asn; GjAsn, Gin或His;
H, 是Phe, Leu或Tyr;
I, 是Ala或Pro; J!是He, Val, Ala或Leu; K是Ser, Pro, Leu， He或Thr; L,是Ser， Pro或Thr;
是Asn， Asp或Gin; X和Y獨(dú)立地選自具有化學(xué)上彼此結(jié)合形成分子內(nèi)連接的側(cè)鏈的 氨基酸殘基。
C-端部分可以是氨基，烷基氨基，二烷基氨基，環(huán)烷基氨基，芳 氨基，芳烷基氨基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基或羧基。對(duì)于X和Y 合適的側(cè)鏈包括源自可以形成二硫鍵的烷基巰基的基團(tuán)；可以形成環(huán) 內(nèi)酰胺的烷基酸和烷基胺；可以稠合并還原形成烷基胺橋的烷基醛或 烷基卣和烷基胺；或可以連接形成烷基，烯基，炔基，醚或硫醚鍵的 側(cè)鏈。優(yōu)選的烷基側(cè)鏈包括具有約1至約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。
另外一個(gè)方面，在此提供用途的組合物和方法涉及SEQ ID NO: 3的激動(dòng)劑類似物，其不是橋接的，且其中X和Y獨(dú)立地選自Ala， Ser, Cys, Val, Leu和lie或Ser或Cys的烷基、芳基或芳烷基酯和 醚。
示例化合物包括，但不限于，des」Lys-h-胰淀素(SEQIDNO: 4)， 28pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 5 )， 25'28，^-11-胰淀素(SEQ ID NO: 6 )， "Arg25'28pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 7)和des」Lys"Arg25'28pro-h-胰淀 素(SEQ ID NO: 8)，所有在治療的測(cè)試動(dòng)物中顯示出體內(nèi)胰淀素活 性，(例如，引起高血糖癥后顯著的hyperlactemia)。除了具有胰淀素 的活性特征，還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在此提供的特定化合物與人胰淀素相比較， 具有更理想的溶解性和穩(wěn)定性特征。這些化合物的實(shí)例包括
25 18
Pro26VaP'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 9), 25'28'，1"0-11-胰淀素，和 Arg25"Pro-h-胰淀素。
其他化合物包括"Arg^'28'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 10)， des-)Lys"Arg^28'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:ll), des」Lys25'28'29pro-h-胰淀素 (SEQ ID NO: 12), 25Pro26Val28'29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 13), 23Leu25pr。26VaP'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO: 14), 231^1125 1"02^^128 1"0-11-胰淀 素(SEQ ID NO:15), des-'Lys23Leu25pr。26Val28pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:16), '8Arg^Leu25pr。26Val28pro-h匿胰淀素(SEQ ID NO: 17), 18八^31^1125'28，1"0-11畫胰 淀素(SEQ ID NO:18), "Arg^Lei^'^Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:19), "Ile23Leu2"8'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:20), "Ile25'28'29pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:21), des-'Lys^leBLeu25'28'29 ^-!!-胰淀素(SEQ ID NO:22), "Ile'8Arg^Leu-h-胰淀素(SEQ ID NO:23), 171^18八^31^112^^129 ]"0-11-胰淀素 (SEQ ID NO:24), "Ile"Arg^Leu25pr。26VaP'29Pro-h-胰淀素(SEQ ID NO:25), Thr^HisSSLei^Ala^Lei^Pro^Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO:26), Thr^HWLeL^AlaMPro^Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO:27), des-LysBThr^HisBLei^Ala^Pn^Asp-h- 胰淀素 (SEQ ID NO:28), Thi^Arg^HisBLei^Ala^PK^Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO:29), Thi^Arg^HisaLei^^Prc^Asp-h-胰淀素(SEQ ID NO:30)和 Thr"Arg^His23Leu25pro26Ala28'29prc)3iAsp-h-胰淀素(SEQ ID NO:31)。
在此公開的方法中所用的胰淀素激動(dòng)劑包括胰淀素家族多肽-6 (AFP-6)類似物，如US臨時(shí)申請(qǐng)No.60/617,468和PCT申請(qǐng) No.PCT/US05/036456中所述的，在此以其整體引入作為參考。成熟 AFP-6 ,也稱為促黑激素，具有以下氨基酸序列
(SEQ ID NO:32)。 AFP-6或AFP-6類似物在C-端可以是或不是酰胺 化的。這樣的AFP-6類似物包括具有通式II的那些X廣X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-QVQNLSHRLWQL-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-SAPV-X33-PSSPHSY (SEQ ID NO: 33),其中X!不存在，TQAQLLRVG (SEQ ID NO:34), SEQ ID NO: 34的一個(gè)或多個(gè)連續(xù)氨基酸中的任何一個(gè)，具 有選自Cl-C18烷基，取代的烷基或雜芳基部分取代基的N-芳基或N-?；?；
X2是M, S， C,取代的L, K， D或E,其中可以通過酰胺4建連接側(cè)鏈，或可以與Xs形成鍵例如二硫鍵或酰胺鍵的任何氨基酸； Xg是V， D, L， G， N, A或S; 乂4是V， D, L， G, N, A， S或T; Xs是V, D, L, G, N, A或S; Xe是V， D, L, G, N， A, S或不存在；
X 是T, S, Hse (同型SER), Ahb (( S ) -2-氨基-3-羥基-3-曱基 丁酸)或(Ahp) (2R,3R) -2-氨基-3-羥基-4-甲基戊酸;
Xs是M， S, C,取代的L, K， D或E，或可以與X2形成考建例 如二硫鍵或酰胺鍵的任何氨基酸；
X^是M， G， P, A或不存在；
X22是M， G, P， A或不存在；
Xm是M, G, P, A或不存在；
Xm是M, G， P, A或不存在；
X25是M， G， P， A或不存在；
X加是R或不存在，其中乂26不存在時(shí)，Xw不存在；
X^是Q或不存在，其中X"不存在時(shí)，X^不存在；
X^是D或E;
Xw是D或E;
及其生物活性片段。
其他實(shí)施方案中，AFP-6類似物包括，或其活性片段包括，具有 通式(III)的氨基酸序列的化合物X廣X2-QNLSHRLWQL-X!3-X!4-X!5-X16-X17-X18-X19-X2。-SAPV-X25-PSSPHSY (SEQ ID NO:35)，其中
Xi是Q或不存在；
乂2是V或不存在；
X,3是M, G, P， A或不存在；
Xm是M, G, P， A或不存在；
X"是M, G， P, A或不存在；
X^是M， G， P， A或不存在；
Xp是M， G， P, A或不存在；
Xw是R或不存在，其中Xt8不存在時(shí)，Xw不存在； X^是Q或不存在，其中X^不存在時(shí)，X^不存在 X加是D或E;X25是D或E; 及其生物活性片段。
用于公開方法中的示例AFP-6類似物的氨基酸序列包括
RVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ IDNO:36) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:37) CVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ IDNO:38) QVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:39) VQ腦HRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ 1DNO:40) VQNLSHRL-QLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:41) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:42) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLDSAPVDPSSPHSY (SEQ IDNO:43) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:44) CVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:45)
TQAQLLRVGCSNLS丁CQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:46) TQAQLLRVGCNTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:47) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:48) TQAQLLRVGCDTATCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:49) TQAQLLRVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:50) TQAQLLRVGMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:51) GMVLGTMQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:52) VGMVLGTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:53) RVGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:54) VGCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:55) V-CNTA-TCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO:56) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVDPSSPHSY (SEQ ID NO: 57) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQESAPVEPSSPHSY (SEQ IDNO:58) TQAQLLRVGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:59) GTMQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:60) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLMGPAGRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ IDN0:61) VGCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:62) GCNTATCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:63) GCSNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ IDNO:64) GCGNLSTCQVQNLSHRLWQLRQDSAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:65) GCVLGTCQVQNLSHRLWQLRQESAPVEPSSPHSY (SEQ ID NO:66)。
在此公開的方法中所用的胰淀素激動(dòng)劑包括US專利No.6,087,334 中鑒定的類似物，其公開內(nèi)容在此引入作為參考。這樣有用的胰淀素 激動(dòng)劑包括通式IV的類似物X廣Xaa廣X2-Xaa2-X3-Xaa3-X4-Xaa4-X5-Xaa5-X6 (SEQIDNO:67)，其中
乂1是！^^， Arg或不存在；
X2是Xaa6Xaa7Xaa8Xaa9 ( SEQ ID N0.68 )或Z-Xaa1QSerThr，如果 X2是Z-Xaa^SerThr,那么X,和Xaa,都不存在； X3AAlaThr， AlaSer， SerMet, GluThr或ValThr;
X4是ArgLeuAla， HisLeuAla, ArglleAla， ILysIleAla, ArgMetAla， HisMetAla， LysMetAla或ArgLeuThr;
Xs是PheLeu， Phelle, PheMet, TyrLeu, Tyrlle， TyrMet， Trplle或TrpMet;
X6是ArgSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:69)， LysSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:70), HisSerSerGlyTyr (SEQ IDNO:71)， ProSerSerGlyTyr (SEQ IDNO:72), ArgSerArgGlyTyr (SEQ ID NO:73), ArgThrSerGlyTyr (SEQ ID NO:74), ArgAlaSerGlyTyr (SEQ ID NO:75), AaSerSerGlyTyr (SEQ ID NO:76)' ArgSerAlaGlyTyr (SEQ IDNO:77), HisSerAlaGlyTyr (SEQ IDNO:78)， ArgSerGlyTyr (SEQ IDNO:79), ArgSer， LysSer, HisSer, ArgThr, ProSer或Arg;
Xaa!是Cys或不存在； Xaa2是Cya或Ala; Xaa3是Gin, Ala或Asn; Xaa4是Asn， Ala或Gin;
Xaas是Val， Ala, lie, Met, Leu,戊基Gly或丁基Gly;
Xaa6是Asn, Gin或Asp;
Xaa7是Thr, Ser, Met， Val， Leu或lie;
Xaajj是Ala或Val;
Xaa9是Thr或Ser;
Xaa,o是Leu， Val, Met或lie;
Z是約1至約8個(gè)碳原子的烷酰基或不存在；
及其藥物學(xué)上可接受的鹽。
應(yīng)當(dāng)注意到在整個(gè)申請(qǐng)中以馬庫(kù)什基團(tuán)書寫可替換物，例如，每 個(gè)含有多于一個(gè)可能氨基酸的氨基酸位置。特意考慮到馬庫(kù)什基團(tuán)應(yīng)
當(dāng)分開考慮，因此包括另一個(gè)實(shí)施方案，且不應(yīng)當(dāng)把馬庫(kù)什基團(tuán)認(rèn)為 單個(gè)基團(tuán)。
在此公開的方法中使用的胰淀素激動(dòng)劑包括PCT申請(qǐng)
No.PCT/US2005/004631中描述的胰淀素家族肽和類似物，在此以其整 體引入作為參考。這樣有用的胰淀素激動(dòng)劑可以包括含有氨基酸序列 通式V的類似物X叫X Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Y Xaa8 Xaa9 Xaa10 Xaa X叫2 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa^ X叫j Xaa^ Xaa^ X叫4 Xaa^ Xaa^ Xaa^ Xaa^ Xaa^ Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO: 80), 其中
Xaa,是A, C, hC (同型Cys), D, E， F, F, I, K, hK (同型 Lys)， R， hR(同型Arg), S, Hse(同型Ser), T， G， Q, N， M, Y, W， P, Hyp(羥基Pro)， H， V或不存在；
Xaa3A A, D, E, N, Q, G, V, R, K, hK, M或不存在；
I, L， S, Hse, T， V， M或不存在；
hR， H， I， L,
Xaa4是A, Xa^是A， Xa^是T, Xaa8是A, Xaa9是L ， Xaa,o是G Xaau是K Xaa12是L Xaa13是A Xaa14是A Xaa,5是A Xaa,6是L Xaa17是H Xaa18是K
S， T， Hse, Y, V, I, L或M; A, S， Hse， Y， V， I, L或M; V， I， L, F或M; T, S, Hse, V, I或M; H， Q, K, R, N, hK或hR; R, Q， N， hK, hR或H; I, V, F, M, W或Y; F, Y， N， Q, S， Hse或T; D， E， G, N, K,R, H， hR或hK; D, E, F, L, S, Y, I， V或M; F, M, V, Y或I; Q, N, S， Hse, T或V; hK, R, hR, H, u ( Cit)或n ( Orn); Xaa!9是F， L, S, Hse, V， I, T或不存在； Xaa加是H, R, K， hR, hK， N， Q或不存在； Xaa2,是T, S， Hse， V， I， L, Q, N或不存在； Xaa22A F, L, M, V, Y或I; Xaa23是P或Hyp;
Xa^4是P, Hyp, R, K， hR, hK或H; XaaM是T, S, Hse, V, I, L, F或Y; Xaa^是N, Q, D或E;
Xaa27AT， V， S, F, I或L; Xaa^是G或A;
Xaa29AS, Hse, T, V, I, L或Y; Xaa30AE, G, K, N, D, R， hR, hK, H或Q; Xaa^是A, T, S, Hse, V， I， L， F或Y;和 XaaE是F, P, Y， Hse， S, T或Hyp;
其中X和Y能夠形成鍵并獨(dú)立地選自具有化學(xué)上彼此結(jié)合形成 分子內(nèi)連接如二硫鍵的側(cè)鏈的殘基；酰胺鍵；可以形成環(huán)內(nèi)酰胺的烷 基酸和烷基胺；可以稠合并還原形成烷基胺或橋的烷基醛或烷基鹵和 烷基胺；或可以連接形成烷基、烯基。炔基、醚或硫醚鍵的側(cè)鏈。
烷基鏈可以包括具有約1至約6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。在特定的 實(shí)施方案中，分子間鍵可以是二硫鍵、酰胺、亞胺、胺、烷基或烯基 鍵。在特定實(shí)施方案中，X和Y獨(dú)立地選自Ser, Asp, GIu, Lys, Orn 或Cys。在特定實(shí)施方案中，X和Y是Cys和Cys。在其他實(shí)施方案 中，X和Y是Ser和Ser。仍然其他實(shí)施方案中，X和Y是Asp和Lys 或Lys和Asp。
有用的胰淀素激動(dòng)劑還可以包括含有氨基酸序列通式VI的類似 物Xaa! Xaa2 Xaa3 Xaa4 Xaa5 Xaa6 Xaa7 Xaa8 Xaa9 Xaa1() Xaau Xaa12 Xaa13 Xaa!4 Xaa!s Xaa!6 Xaa" Xaa!s Xaa19 Xaa2。 Xaa:i Xaa 2 P Xaa:4 T N Xaa 7 G S Xaa30Xaa31Xaa32(SEQIDNO:81),其中
Xaa,是A, C, D, F， I, K， S, T或不存在；
Xaa2A C, D, S或不存在；
Xaa3是A， D, N或不存在；
Xaa4是A， L， T或不存在；
Xaas是A或S;
Xaa6是T, A， S或V;
Xaa 是C， K或A;
Xaas是A, V， L或M;
Xaa9是L或T;
Xaa,o是G, H,或Q;
Xaan是K, R, Q或不存在；
Xaa^是L， W或Y;XaaJ A, F， N, Q， S或T;
Xaa!4是A, D， E, G, N, K， Q或R;
Xaa!5是A, D， E, F， L, S或Y;
Xaa,6是L或F;
Xaa"是H, Q， S或V;
Xaa^是K, R， hArg， u ( Cit)或n ( Orn );
Xaa!9是F, L， S或不存在；
Xaa2。是H, Q或不存在；
Xaa^是T， N或不存在；
Xaa^是F, L， M， V或Y;
Xaa24是P或R;
Xaa^是T或V;
Xaa^是E， G, K或N;
Xaa31是A或T;和
Xaa32A F, P或Y。
有用的胰淀素激動(dòng)劑還可以包括含有氨基酸序列通式VII的類似 物X叫X叫X叫Xaa4 Xaa5 T Xa Xaa8 X叫Xaa10 X叫'L Xaa13 Xaa14 Xaa15 L Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa^ Xaa2l Xaa22 P Xaa24 T N Xaa^ G S Xaa30 Xaa31 Xaa32, (SEQ ID NO:82)，其中
Xaai是A, C， F， I, K, S或不存在；
Xaa:是C, D或S;
Xaa3A A， D或N;
Xaa々是A， L或T;
Xaa5是A或S;
Xaa 是C或K;
Xaa8是A或V;
Xaa9是L或T;
Xaa,o是G， H或Q;
Xaa,!是K， R或hArg;
Xaa!3是A， F, N， S或T;
Xaa"是A, D， E, G， N, Q或R;
Xaa,5是A, E, F, L, S或Y; Xaa"是H, S或V;
Xaa,8是K， R， hArg, u ( Cit)或n ( Orn );
Xaaw是F, L或S;
Xaa2。是H或Q;
Xaa21A T或N;
Xaa22A F， L, M， V或Y;
Xaa^是P或R;
Xaa27是T或V;
Xaa3。是E, G, K或N;
Xaa31是A或T; 和
Xaa32l F, P或Y。
有用的胰淀素激動(dòng)劑還可以包括含有氨基酸序列通式VIII的類似 物X叫X叫X叫Xaa4 X叫X叫X叫X叫X叫Xw1() X叫,Xaa12 Xaa13 Xaa14 Xaa15 Xaa16 Xaa17 Xaa18 Xaa19 Xaa20 Xaa21 Xaa^ P Xaa24 T N Xaa^ G S Xaa30 Xaa31 Xaa32 (SEQ ID NO:83),其中
Xaa,是A, C， D， F， K, T或不存在；
Xaa2是A, C, D, S或不存在；
Xaa;是A, D， N或不存在；
Xaa4是A， L, T或不存在；
Xaas是A或S;
Xaa6是A, S, T或V;
Xaa 是A, C或K;
Xaag是A, L, M或V;
Xaa9是L或T;
Xaa!o是G， H或Q;
Xaau是K, Q或R;
Xaa!2是L， W或Y;
Xaa"是A， N， Q， S或T;
Xaa,4是A， D, E, G, K, N, Q或R;
Xaa!5是A， D， E， F, L, S或Y;
Xaa16是F或
Xaa"是H、 Q、 S或V;
Xaa!8是K或R; Xaa,9是F, L， S或不存在； Xaa^是H, K, Q或不存在； Xaa^是Q， T或不存在； Xaa^是F， L或Y; Xaa24是P或R; Xaa^是T或V; Xaa3。是E, K或N'， Xaa31是A或T;和 XaaM是F, Y或不存在。
在概括的方面中，通式V、 VI、 VII或VIII的序列進(jìn)一步包括1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12或更多置換、插入、刪除、延 伸和/或衍化的修飾。在特定的實(shí)施方案中，通式V、 VI、 VII或VIII 包括位置24的刪除。在特定的實(shí)施方案中，通式V、 VI或VII的序 列包括氨基酸位置22和23之間插入的Val。在其他實(shí)施方案中，通 式V、 VI或VII的序列包括位置22和23之間插入的GIn。仍然其他 實(shí)施方案中，通式V、 VI或VII的序列包括位置22和23之間的序列 Gln-Thr-Tyr。仍然其他實(shí)施方案中，通式V、 VI或VII的序列包括位 置22和23之間的序列Leu-Gln-Thr-Tyr ( SEQ ID NO: 84 )。另 一個(gè)概 括的方面中，通式V、 VI或VII的修飾可以在N-端。在特定的實(shí)施 方案中，通式V、 VI或VII的N-端部分具有添加的辛基甘氨酸。其 他實(shí)施方案中，通式V、 VI或VII的N-端部分具有添加的isocap。其 他實(shí)施方案描述于PCT申請(qǐng)No.PCT/US2005/004631中，并引入作為 參考。
參照人胰淀素(SEQIDNO: 1; h胰淀素)、大鼠胰淀素(SEQID NO :2 ;r胰淀素)和鮭魚降鈣素(sCT ) CSNLSTCVLGKLSQELHKLQTYPRTNTGSGTP ( SEQ ID NO: 85 )描述的
在所示位置帶有修飾的示例性化合物包括，
(1-7 h胰淀素)("Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:86); (l國(guó)7 h胰淀素)(n'"Arg22Leu 8-27sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:87); (1-7 h胰淀素)("，'8Arg24pro 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:88); (l匿7 h胰淀素)("'8Arg 8-24 sCT)(30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:89); (1-7 h胰淀素)('u8Arg 8-21 sCT)(27-37 r胰淀素)(SEQ ID NO:90); (8Val9Leu10Gly 1-15 h胰淀素)("Arg 16-27 sCT)(31-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:91);
(!Ala 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:92); (3Ala 1-7 h胰淀素)("，'8Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:93); (4Ala 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:94); (6Ala 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:95); (2Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:96); (Isocap-7Ala"'18Arg 5-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:97); (4Ala1U8Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:98); (5Ala" 18Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:99); (6Ala1118Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 100); (1-7 h胰淀素)("Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:101); (13Ser14Gln15Glu 1-16 h胰淀素)("Arg3。Asn32Tyr 17-32 sCT) (SEQ ID NO: 102);
(3Ala1118Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 103); (乙?；?"Agy""Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:104); (乙?；?"Agy 1-7 h胰淀素)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:105);
(Isocap-7Ala]。Aib"Lys(For)17Aib18Lys(For) 5-27 sCT)(33-37 h胰淀素) (SEQ ID NO: 106);
(Isocap隱7AIa'。Aib"Lys(For))7Aib'8Lys(For) 5-24sCT)(30-37 h胰淀素) (SEQ ID NO: 107);
(Isocap陽7Ala"Aib"Lys(For)"Aib"Lys(For) 5-22 sCT)(28'29Pro 28-37 h胰 淀素)(SEQ ID NO:108);
(Isocap-7Ala'。Aib"Lys(For)'7Aib'8Lys(For) 5-21 sCT)(28 29Pro 27-37 h胰 淀素)(SEQ ID NO:109);
(1-7 h胰淀素)(LLQQWQKLLQKLKQ (SEQ ID NO: 110))(28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:111);
(1-7 h 胰 淀 素 )(LLQQLQKLLQKLKQY (SEQ ID NO:112))(28Pro29Arg32Thr 28-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 113); (6Ser l畫7 h胰淀素X""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:114); (6Val 1-7 h胰淀素)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 115); (1-7 h胰淀素)(u"Arg 8-18 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 116);
(1-7 h胰淀素)("Arg 8-17 sCT)(28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:117);
(1-7 h胰淀素)("Arg 8-16 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素) (SEQ ID NO: 118);
(1-7 h胰淀素)("Arg 8-15sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:119);
(l畫7 h胰淀素)("Arg 8-14 sCT)(27Tyr28Pro29Arg32Thr 27-37 h胰淀素) (SEQ ID NO: 120);
(1-7 h胰淀素)(u"Lys(For) 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 121); (6D-Thr 1-7 h胰淀素)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:122);
(乙?；?l-7 h胰淀素)(u"Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33陽37 h胰淀素) (SEQ ID NO:123);
(乙?；笰la 1-7 h胰淀素)(ULys(PEG5000)"Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰 淀素)(SEQ ID NO: 124);
(乙?；笰la l畫7 h胰淀素)("Arg"Lys(PEG5000) 8-27 sCT)(33-37 h胰 淀素)(SEQ ID NO: 125);
(1-7 h胰淀素)(""Arg 8-21 sCT)(19畫27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:126);
(1-7 h胰淀素)(u"Arg 8-21 sCT)(18Leu 18-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:127);
(1-7 h胰淀素)(8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:128);
(5Ser 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 129);
(1-12 h胰淀素)("Arg 13-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 130);
(1-12 h胰淀素)("Arg 13-24 sCT)(30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:131); (5Ser15Glul8Arg l-18h胰淀素)(19-24 sCT)(30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:132;
(6Hse 1-7 h胰淀素)("，'8Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 133); (6Ahb 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 134);
(6Ahp l-7h胰淀素)(u"Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 135); 6Thr(OP03H2) 1-7 h胰淀素)('"8Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:136);
(7AlaiU8Arg 5_27 sCT)(33_37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 137);
(1-7 h胰淀素X""Orn 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:138);
(1-7 h胰淀素)(""Cit 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:139);
(1-7 h胰淀素)(u"8homoLys 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 140);
(L-辛基甘氨酸小7h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID
NO:141);
(N-3,6-二氧雜辛?；?l-7-h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素) (SEQ ID NO: 142);
(環(huán)(l-7)-'Asp7Lys""Arg 1-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:143); (環(huán)(2-7)-2Asp Lys 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 144);
(環(huán)(2-7) h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 145); (1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素-9Anc) (SEQ ID NO:146);
(1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素-L-辛基甘氨酸)(SEQ ID NO:147);
(N-異己酰基-l-7-h胰淀素)('"8Arg 8-27sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:148);
(1-7 h胰淀素)(""homoArg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:149);
('Phe 1-7 h胰淀素)(""Arg 8-27 sCT)(33-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 150); (1-7 h胰淀素)(11'18八巧8-24 sCT)(32Thr 30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:151);(1-7 h胰淀素)(n"Arg 8-27 sCt)(33-37 h胰淀素lin) (SEQ ID NO:152); (15Glu18Arg 1-18 h胰淀素)(19-24 sCT)(30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO:153);
(13Ala14Asp15Phe 1-18 h胰淀素)(19-23 sCT)(30-37 h胰淀素)(SEQ ID NO: 154);和
(2-18 h胰淀素)(19-23 sCT)(30-36 h胰淀素)(SEQ ID NO:155)。
在此提供的組合物和方法中有用的肽，如以上那些，可以是酸或 酰胺形式。
也可以用于在此提供的組合物和方法中的示例性肽包括
異己酰基-STAVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:166)
Ac-(Agy)SNLST(Agy)VLGRLSQEL服LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 173)
Ac-K(Agy)NTAT(Agy)VLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 174)
(SEQ ID NO: 157) (SEQ ID NO:158) (SEQ ID NO:159) (SEQ ID NO:160) (SEQ ID NO:161) (SEQ ID NO:162) (SEQ ID NO:163) (SEQ ID NO: 164) (SEQ ID NO: 165)
(SEQ ID NO: 167) (SEQ ID NO:168) (SEQ ID NO: 169) (SEQ ID NO: 170) (SEQ ID NO:171) (SEQ ID NO: 172)異己?；?STAVL(Aib)RLSQELRLQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:175)
異己酰基-STAVLG[K(For)]LSQELH[K(For)]LQTYPRTNTGSGTP (SEQ ID NO:176)
異 己 酰 基 -
STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO: 177)
異 己 酰 基 -
STAVL(Aib)[K(For)]LSQEL(Aib)[K(For)]LQTYPRTNVGSNTY (SEQ ID NO:178)
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NO: 184)
NO:185)
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N-3,6- 二氧雜辛?；?CNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:202)
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N-異己?；?KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:209)
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ICNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:214) 1 -辛基甘氨酸-CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:215)
異己?；?CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:216)
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CNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNT
KCNTATCVLGRLADALHRLQTYPRTNTGSNTY
KCNTATCVLGRLSQELHRLQTMPRTNTGSNTY KCNTATCVLGRLSQELHRLQTVPRTNTGSNTY
SCNTATCVLGRLSGELHRLQTYPRTNTGSNTY
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KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY (SEQ ID NO:253)。
一 些實(shí)施方案中， 包括氨基酸序列 KCNTATCVLGRLSQELHRLQTYPRTNTGSNTY ( SEQ ID NO: 253 )的
化合物在公開的方法中特別有用。
激動(dòng)劑和類似物的衍生物也包括在提供的方法內(nèi)，其中單個(gè)氨基 酸的立體化學(xué)可以是在一個(gè)或多個(gè)特異性位點(diǎn)從(L) /S翻轉(zhuǎn)成(D) /R。提供的方法內(nèi)還包括由Asn、 Ser和/或Thr殘基的糖基化修飾的 激動(dòng)劑和類似物。在提供的方法中有用的化合物還可以是在此所述的 肽(天然的、激動(dòng)劑、類似物和衍生物)的生物活性片段。
含有較少肽特征的胰淀素的激動(dòng)劑和類似物包括在提供的方法 內(nèi)。這樣的肽4莫擬物可以包括，例如，以下一個(gè)或多個(gè)-CO—NH—酰 胺鍵的取代depsipeptide肽(-CO—O-)、亞氨基亞曱基(-CH2-NH-)、 反式-烯烴(—CH=CH-)、 (3-烯氨基腈(~C(=CH CN) NH )、硫代酰 胺(—CS-NH-)、硫代亞曱基(-S—CH2 或—CH2-S-)、亞甲基(-CH2-C2 )和retro-酰胺(—NH--CO-)。
提供的方法中使用的化合物與各種無機(jī)和有機(jī)酸和堿形成鹽。這 樣的鹽包括用有機(jī)和無機(jī)酸制備的鹽，例如，HCl、HBr、H2S04、H3P04、 三氟醋酸、醋酸、蟻酸、曱磺酸、曱苯磺酸、蘋果酸、富馬酸和樟腦 磺酸。用堿制備的鹽包括，例如，銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)和 堿土金屬鹽(如釣和鎂鹽)。在特定的實(shí)施方案中，化合物形成醋酸
鹽、鹽酸鹽和三氟醋酸鹽。
在此提供的組合物和方法中有用的胰淀素激動(dòng)劑還可以包括如上
所述的胰淀素及其類似物的片段以及描述于EP289287中的那些，其 內(nèi)容在此引入作為參考。胰淀素激動(dòng)劑類似物還可以是具有與SEQID NO: 1或在此特異描述的具有胰淀素活性的任一種胰淀素類似物至少 60、 65、 70、 75、 80、 85、 90、 95或99%氨基酸序列同 一性的化合物。 胰淀素激動(dòng)劑還包括小化學(xué)分子和非肽分子，例如，基于小分子化學(xué) 的那些。 一些實(shí)施方案中，胰淀素激動(dòng)劑不是小化學(xué)分子。
如在此所用的"胰淀素活性"包括至少一種以下所述的本領(lǐng)域已 知的活性。胰淀素活性還包括胰淀素在體內(nèi)調(diào)節(jié)應(yīng)激應(yīng)答、影響GC 和/或影響CFR活性的能力。理想的胰淀素激動(dòng)劑或胰淀素類似物具 有實(shí)施例2和3中在此使用的抗精神病、抗抑郁和焦慮藥劑共有的至 少一種特性。胰淀素激動(dòng)劑類似物還包括SEQ ID NO: 1或在此特異 描述的任一種胰淀素類似物的至少一個(gè)或多個(gè)氨基酸位置的插入、刪 除、延伸、截?cái)嗪?或置換。氨基酸插入、刪除或置換的數(shù)量可以至少 是5、 10、 15、 20或25個(gè)氨基酸插入、刪除或置換。氨基酸插入、 刪除或置換的數(shù)量可以不超過5、 10、 15、 20、 25或30個(gè)氨基酸插 入、刪除或置換?？梢杂闷渌烊话被?、合成氨基酸、肽類似物或 其他化合物插入、延伸或置換?？紤]到在特定實(shí)施方案中，胰淀素激 動(dòng)劑，在特定實(shí)施方案中有用的，不包括降鈣素和/或CGRP。例如， 在特定實(shí)施方案中，在治療情緒障礙、焦慮癥或物質(zhì)相關(guān)障礙中，將 降《丐素和/或CGRP排除在胰淀素激動(dòng)劑范圍之外。然而，對(duì)于其他病 癥如睡眠或進(jìn)食障礙，可以將降4丐素和/或CGRP包括在胰淀素激動(dòng)劑 的范圍內(nèi)。相似地，在特定實(shí)施方案中，胰淀素激動(dòng)劑，在提供的方 法中有用的，不包括降鈣素和/或CGRP類似物。
通常，認(rèn)為胰淀素激動(dòng)劑或胰淀素激動(dòng)劑類似物指的是與 一種或 多種受體直接或間接相互作用或結(jié)合的化合物，模擬胰淀素的作用。 還將它們稱為胰淀素模擬物。
可以通過進(jìn)行各種篩選測(cè)試或通過誘導(dǎo)哺乳動(dòng)物低血鉤或降低餐 后高血釣的能力來證實(shí)和定量作為胰淀素激動(dòng)劑和/或類似物的活性， 篩選測(cè)試包括依伏神經(jīng)核受體結(jié)合測(cè)試，比目魚肌測(cè)試，胃排空測(cè)試。 測(cè)試化合物的胰淀素活性的方法是本領(lǐng)域已知的。測(cè)試胰淀素激動(dòng)劑
的示例篩選方法和測(cè)試描述于U.S.專利No.5,264,372核5,686,411中， 在此引入作為參考。
受體結(jié)合測(cè)試，測(cè)量化合物特異性結(jié)合膜結(jié)合胰淀素受體的能力 的竟?fàn)帨y(cè)試。測(cè)試中使用的膜制劑的優(yōu)選來源是基底前腦，其包括來
自依伏神經(jīng)核和周圍部分的膜。測(cè)試的化合物與125I Bolton Hunter大 鼠胰淀素竟?fàn)幗Y(jié)合這些受體制劑。竟?fàn)幥€，其中將結(jié)合的含量(B) 作為配體濃度的log函數(shù)作曲線，通過計(jì)算機(jī)分析，使用通過非線性 回歸4-參數(shù)邏輯等式(INPLOT程序，GraphPAD Software, San Diego， CA )或Delean等的ALLFIT程序(ALLFIT, 2.7版本(NIH, Bethesda， Md.20892 ))的分析。Munson等(1980 ) ^"a/. S,》c/^w. 107: 220-239。 可以使用之前所述的方法(Leighton等(1988 ) A^化"335: 632-635; Cooper等(1988 )A^/. Sc丄.85: 7763-7766 )進(jìn)
行比目魚肌中胰淀素激動(dòng)劑/類似物的生物活性的測(cè)試，其中可以通過 測(cè)量胰島素刺激的糖原合成的抑制來測(cè)定胰淀素激動(dòng)劑活性。簡(jiǎn)而言 之，示例性方法包括從12-h禁食的雄性Wistar大鼠制得比目魚肌條。 在連接不銹鋼芯片之前連接肌肉的腱。將肌肉條在含有3Jml Krebs-Ringer碳酸氬鹽緩沖劑、7mM N-2-羥乙基-哌。秦-^-2-乙烷-磺酸，pH74 和5.5mM丙酮酸鹽的錐形燒瓶中預(yù)孵育。將燒瓶密封并以19: 1比例
(v/v)的02和C02連續(xù)充氣。肌肉在該介質(zhì)中在37。C振動(dòng)水浴中預(yù) 孵育30分鐘后，將肌肉條轉(zhuǎn)移至含有相同介質(zhì)(除了丙酮酸鹽)的 相似的瓶中，含有添加的[U-"C]葡萄糖(0.5pCi/ml )和胰島素
(100|iU/ml)。將燒瓶密封并在1-h孵育的最初15分鐘中再次充氣。 在孵育階段結(jié)束時(shí)，將肌肉吸干并快速冷凍于液氮中。可以通過分光 光度計(jì)測(cè)定孵育介質(zhì)中乳酸鹽的濃度并測(cè)量糖原中引入的[U-"C]葡萄 糖。
測(cè)量胃排空速率的方法描述于，例如，Young等(1995 38: 642-648中。在苯酚紅方法中，有意識(shí)的大鼠通過管飼接受含有 甲基纖維素和苯酚紅指示劑的acoloric凝膠。管飼后二十分鐘，使用 氟烷將動(dòng)物麻醉，暴露胃并在幽門和下食道括約肌處夾緊，取出并打 開放入石成性溶液中。胃內(nèi)含物源自石成性溶液中的苯酚紅強(qiáng)度，通過在 560nm波長(zhǎng)處的吸收值測(cè)量。在氖化葡萄糖方法中，將有意識(shí)的大鼠 管飼水中氚化的葡萄糖。通過尾巴將大鼠溫和地限制，使用利多卡因
將其尖端麻醉。在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)收集從尾部血液分離的血漿中的氚并在 卩-計(jì)數(shù)器中檢測(cè)。通常在管飼前約 一分鐘給予測(cè)試化合物。
胰淀素激動(dòng)劑化合物在受體結(jié)合測(cè)試中呈現(xiàn)出大約低于約1至
5nM的活性，在一些實(shí)施方案中低于約lnM,在一些實(shí)施方案中低于 約50pM。在比目魚肌測(cè)試中，胰淀素激動(dòng)劑化合物顯示出大約低于 約1至IO微摩爾的ECw值。在胃排空測(cè)試中，胰淀素激動(dòng)劑化合物 顯示出大約低于100pg/大鼠的EDs。值。
在制備化合物的 一個(gè)示例性方法中，可以使用標(biāo)準(zhǔn)固相肽合成技 術(shù)制備在此提供的化合物，例如使用自動(dòng)化或半自動(dòng)化肽合成儀。通 常，使用這樣的技術(shù)，a-N-氨曱酰保護(hù)的氨基酸和連接樹脂上生長(zhǎng)中 肽鏈的氨基酸在室溫結(jié)合，在惰性溶劑中，如二甲基曱酰胺，N-曱基 吡咯烷酮或甲叉二氯，在偶聯(lián)劑存在下，如二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥 基苯并三唑，在堿基存在下，如二異丙基乙胺。使用試劑如三氟醋酸 或哌啶從所得到的肽-樹脂除去a-N-氨甲酰保護(hù)基團(tuán)，并且用下一個(gè) 所需的待添加至肽鏈的N-保護(hù)氨基酸重復(fù)偶聯(lián)反應(yīng)。合適的N-保護(hù) 基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的，在此優(yōu)選叔丁氧基羰基(tBoc)和藥曱氧羰基 (Fmoc)。合成或表達(dá)胰淀素和胰淀素激動(dòng)劑并純化的其他方法是本 領(lǐng)域」l支術(shù)人員已知的。
配制/給藥/劑量
胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物和胰淀素衍生物(在此在 該部分中稱為"化合物")可以單獨(dú)給藥或結(jié)合藥物學(xué)上可接受的載 體或賦形劑，以單次或多次劑量給藥?？梢杂盟幬飳W(xué)上可接受的載體 或稀釋劑以及任何其他已知佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)來配制這些藥 物j匕合物，^口7>開于 E. W. Martin 的 Remington's Pharmaceutical Science(雷鳴頓藥物科學(xué))的那些。還可以參見Wang等(1988 )Jowr脂/ o/尸"re斑ra/ 5"c/ewce a <i 7fec'/mo/ogy Technical Report No. 10, 增補(bǔ)42: 2S。
通常，化合物可以配制成穩(wěn)定而安全的藥物組合物，用于給藥于 患者。打算用于在此所述方法中的藥物制劑可以包括大約0.01至6.0% (w/v),或0.05至1.0%的化合物；大約0.02至0.5% ( w/v )的醋酸 鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽或谷氨酸鹽緩沖劑，使最終組合物的pH為約3.0至約7.0;大約1.0至10% ( w/v)的,友酸鹽或多元醇tonicifier,和 任選地，大約0.005至1.0% (w/v)防腐劑，選自m-曱酚，苯甲醇， 甲基-、乙基-、丙基-和丁基-對(duì)羥基苯曱酸酯和苯酚。如果配制的肽將 包括于多用途產(chǎn)品中，通常包括這樣的防腐劑。
在特定的實(shí)施方案中，藥物制劑可以含有各種濃度的化合物，例 如，在該實(shí)施方案中，約0.01%至約98%(v/v),或約1至約98%(w/v), 或80。/。至90。/q(w/v)，或約0.01%至約50%( w/v)，或約10%至約25% (w/v )。可以使用足量的用于注射的水來獲得所需的溶液濃度。
如果需要，還可以存在其他的tonicifying劑，如氯化鈉，以及其 他已知的賦形劑。在一些情況中，這樣的賦形劑用于維持制劑的整體
以約0.02%至約20% (w/w),約0.02%和0.5% (w/w)，約0.02至約 10% (w/w),或約1%至約20% (w/w)的濃度范圍來包括賦形劑。此 外，于本發(fā)明制劑本身相似的，可以以固體(包括粉末狀)、液體、 半固體或凝膠形式來包括賦形劑。
如在此所述的，各種液體載體適用于本發(fā)明的肽制劑中，例如， 水或含水/有機(jī)溶劑混合物或懸浮劑。藥物制劑可以構(gòu)成各種形式，例 如，固體，半固體或液體。如在此所用的術(shù)語"固體"，意思是包括
該術(shù)語所有正常的使用，包括但不限于，粉末和凍干制劑。在此所述 的制劑可以是凍干的。
術(shù)語緩沖劑、緩沖劑溶液和緩沖溶液，當(dāng)關(guān)于氫離子濃度或pH 使用時(shí)，指的是系統(tǒng)特別是水溶液在添加酸或堿時(shí)或用溶劑稀釋時(shí)抵 抗pH改變的能力。在添加酸或堿時(shí)經(jīng)歷小的pH改變的緩沖溶液的 特征，是弱酸和弱酸鹽，或弱堿和弱堿鹽的存在。上述系統(tǒng)的實(shí)例是 醋酸和醋酸鈉。pH的改變是輕微的，只要添加的水合氫離子或羥基 離子含量沒有超過緩沖系統(tǒng)中和它的能力。
液體形式時(shí)，通過將制劑的pH維持在約3.0至約7.0的范圍內(nèi)來 提高肽制劑的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，將制劑的pH維持在約3.5 至5.0的范圍內(nèi)，或約3.5至6.5，或約3.7至4.3,或約3.8至4.2。 特定的pH可以是約4。盡管不希望受到該理論的束縛，可以理解在 一些實(shí)施方案中，其中藥物制劑的pH超過5.5，可以加速肽的化學(xué)降 解，使得保質(zhì)期低于約兩年。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明方法實(shí)踐中所用的緩沖劑是醋酸鹽緩
沖劑(通常制劑終濃度為約l-5mM，例如，1.5mM，至約60mM)、 磷酸鹽緩沖劑(通常制劑終濃度為約l-5mM,例如，1.5mM,至約 30mM)或谷氨酸鹽緩沖劑(通常制劑終濃度為約l-5mM,例如， 1.5mM,至約60mM)。在一個(gè)實(shí)施方案中，緩沖劑是制劑終濃度為約 5mM至約30mM的醋酸鹽。
穩(wěn)定劑可以包括于本發(fā)明的制劑中，但是重要地，不是必需的。 然而，如果包括，本發(fā)明制劑實(shí)踐中有用的穩(wěn)定劑是碳水化合物或多 元醇。本發(fā)明方法實(shí)踐中有用的合適穩(wěn)定劑是大約1.0至10% (w/v) 碳水化合物或多元醇。多元醇和碳水化合物在它們的主鏈中具有相同 的特征，即，-CHOH-CHOH-,這負(fù)責(zé)穩(wěn)定蛋白質(zhì)。多元醇包括這樣 的化合物，如山梨糖醇、甘露醇、甘油和聚乙二醇(PEG)。這些化合 物是直鏈分子。碳水化合物，如甘露糖、核糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、 肌醇和乳糖，另一方面，是環(huán)狀分子，可以含有酮或醛基。已經(jīng)證明 這兩類化合物在穩(wěn)定蛋白質(zhì)對(duì)抗由升高的溫度和凍-融或凍干處理引起 的變性是有效的。在其中患者患有糖尿病的實(shí)施方案中，合適的碳水 化合物包括半乳糖、阿拉伯糖、乳糖或?qū)μ悄虿』颊卟痪哂懈弊饔?的任何其他碳水化合物，即，碳水化合物不代謝形成血液中不可接受 的大濃度葡萄糖。適用于糖尿病的合適碳水化合物是本領(lǐng)域公知的。 蔗糖和果糖適用于非糖尿病患者的化合物中。
在特定的實(shí)施方案中，如果包括穩(wěn)定劑，用多元醇來穩(wěn)定化合物， 如山梨糖醇、甘露醇、肌醇、甘油、木糖醇和聚丙二醇/乙二醇共聚物， 以及分子量200、 400、 1450、 3350、 4000、 6000和8000的各種PEG。 甘露醇是特定多元醇的實(shí)例。在此所述的凍千制劑的另 一種有用特征 是用用來維持穩(wěn)定性的相同制劑成分來維持凍干制劑的張力。甘露醇 是用于該目的特定多元醇。
美國(guó)藥典(USP)主張必須將殺細(xì)菌或殺真菌濃度的抗微生物劑
加入多劑量容器中含有的制劑中。它們?cè)谑褂脮r(shí)必須以合適的濃度存 在以防止用皮下注射器針頭和注射器或使用其他入侵傳送方式如筆式 注射器取出部分內(nèi)含物時(shí)不適當(dāng)引入制劑中的微生物的繁殖。應(yīng)當(dāng)評(píng) 價(jià)抗微生物劑來確保與制劑的所有其他成分相容，以及應(yīng)當(dāng)評(píng)價(jià)它們 在全部制劑中的能力來確保在 一種制劑中有效的特定物質(zhì)在另 一種中
不是無效的。特定抗微生物劑在 一 種制劑中有效而在另 一 種制劑中無 效是不常見的發(fā)現(xiàn)。
在常用的藥物意義中，防腐劑是防止或抑制微生物生長(zhǎng)并且為了 該目的加入藥物制劑中來避免隨后通過微生物的制劑變質(zhì)的物質(zhì)。盡 管防腐劑的含量不是很大，不管怎樣可以影響肽的整體穩(wěn)定性。
盡管用于藥物組合物中的防腐劑可以為0.005至1.0% (w/v),每
種防腐劑的常用范圍，單獨(dú)或結(jié)合其他的，為苯曱醇(0.1-1.0%)、 間曱酚(0.1-6.0%)或苯酚(0.1-0.8%)或曱基-(0.05-0.25%)和乙基 -或丙基-或丁基-(0.005%-0.03%)對(duì)羥基苯甲酸酯的組合物。對(duì)羥基 苯曱酸酯是對(duì)輕基苯曱酸的低級(jí)烷基酯。每種防腐劑的詳細(xì)描述列于 "Remington's Pharmaceutical Sciences"(雷明頓藥物科學(xué))以及 Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medication (藥物劑型非腸 道藥物)，Vol.l，第2版，Avis等編輯，Mercel Dekker, New York, N.Y. ( 1992 )。
普蘭林肽，2"s"Pro-h-胰淀素，以液體形式時(shí)不具有吸收至玻璃 容器中玻璃上的趨勢(shì)，因此，不需要表面活性劑來進(jìn)一步穩(wěn)定藥物制 劑。然而，關(guān)于液體形式時(shí)具有該趨勢(shì)的化合物，在它們的制劑中應(yīng) 當(dāng)使用表面活性劑。然后將這些制劑凍千。表面活性劑通常引起蛋白 質(zhì)的變性，通過疏水性破壞和通過鹽橋分離。由于表面活性劑部分和 蛋白質(zhì)上的反應(yīng)性位點(diǎn)之間強(qiáng)烈的相互作用，相對(duì)低濃度的表面活性 劑發(fā)揮有效的變性活性。然而，這種相互作用的明智使用可以穩(wěn)定蛋 白質(zhì)來對(duì)抗界面或表面變性。可以進(jìn)一步穩(wěn)定肽的表面活性劑可以任 選存在，以約0.001至0.3% (w/v)總制劑的范圍，并包括聚山梨酸 酯80(即，聚氧乙烯(20)山梨聚糖單油酸酯)、CHAPS (即，3-[(3-膽酰胺丙基)二甲氨基]l-丙磺酸內(nèi)鹽)、BRIJ⑧(例如，Bri135，其是(聚 氧乙烯(23)月桂酰酯)、泊洛沙姆或另一種非離子表面活性劑。
加入氯化鈉或其他鹽來調(diào)節(jié)藥物制劑的張力也是理想的，取決于 選定的張力調(diào)節(jié)劑。然而，這是任選的并取決于選定的特定制劑。非 腸道制劑通常是等滲的或基本上等滲的。
用于非腸道產(chǎn)品的合適載體是水。通過滲濾或反相滲透來制備用 于非腸道給藥的合適質(zhì)量的水。注射用水是用于可注射藥物制劑中的 優(yōu)選含水載體。
可能的是其他成分可以存在于藥物制劑中。這樣的其他成分可以 包括，例如，潤(rùn)濕劑、乳化劑、油、抗氧化劑、填充劑、張力調(diào)節(jié)劑、 螯合劑、金屬離子、油質(zhì)載體、蛋白質(zhì)(例如，人血清白蛋白、明膠 或蛋白質(zhì))和兩性離子(例如，氨基酸，如甜菜堿、?；撬?、精氨酸、 甘氨酸、賴氨酸和組氨酸)。此外，聚合物溶液，或與聚合物的混合 物提供了肽受控釋放的機(jī)會(huì)。當(dāng)然，這樣的其他成分應(yīng)當(dāng)沒有不利影 響在此提供的藥物制劑的整體穩(wěn)定性。
容器也是注射制劑的整體一部分并可以認(rèn)為是一種成分，因?yàn)闆] 有容器是完全惰性的，或在某些方面沒有影響其含有的液體，特別是 如果液體是含水的。因此，用于特定注射的容器的選擇必須基于容器 以及溶液組成和待接受處理的考慮。如果需要，也可以使用硼硅酸鹽
玻璃，例如，I型玻璃#33( Wheaton型1-33 )或其等價(jià)物(Wheaton Glass Co.)來最小化肽至瓶子玻璃表面的吸收。相似的硼硅酸鹽玻璃瓶和 針筒適于制造的其他廠商包括Kimbel Class Co.， West Co., Bunder Glas GMBH和Forma Vitrum?？梢酝ㄟ^在Wheaton型1-33硼娃酸鹽血清 瓶中在5%甘露醇和0.02%吐溫80存在下配制并凍干至O.lmg/ml和 10.0mg/ml終濃度的化合物來穩(wěn)定化合物的生物和化學(xué)特征。
為了允許從皮下注射器將針引入多劑量小瓶中并在針取出時(shí)盡可 能快地提供再封死，每個(gè)小瓶的開口端通常用橡皮塞密封，在合適位 置通過鋁帶來保持。用于玻璃瓶的塞子，如，West 4416/50、 4416/50 (特富龍表面的)和4406/40、 Abbott 5139或任何等價(jià)的塞子可以用 作注射藥物的密封。這些塞子與肽以及制劑的其他成分相容。使用患 者使用模式測(cè)試時(shí)，這些塞子通過塞子完整性測(cè)試，例如，塞子經(jīng)得 住至少約100次注射?；蛘?，肽在小瓶、注射器或針筒中可以是凍干 的，用于隨后的重建?？梢詫⒃诖颂峁┑囊后w制劑填入一或兩室針筒， 或一或兩室注射器中。
上述藥物制劑的每種成分是本領(lǐng)域已知的并描述于Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medication (藥物劑型非腸道纟合藥)中， Vol.l，第2版，Avis等編輯，Mercel Dekker， New York, N.Y. 1992, 在此以其整體引入作為參考。
上述液體制劑的制備過程通常包括混合、無菌過濾和裝填步驟。 混合方法包括將成分以特定的次序溶解(例如，防腐劑，接著為穩(wěn)定
劑/張力調(diào)節(jié)劑，緩沖劑和肽)或同時(shí)溶解。
可替換的制劑，例如，非腸道的，不需要滅菌。然而，如果滅菌 是理想的或必需的，任何合適的滅菌方法可以用于生產(chǎn)在此提供的肽 藥物制劑。通常的滅菌方法包括過濾、蒸汽(濕熱)、干熱、氣體(例 如，乙烯氧、曱醛、二氧化氯、環(huán)氧丙烷等)、暴露于輻射源和無菌 操作。過濾是用于在此所述的液體制劑的示例滅菌方法。無菌過濾包
括通過可以串連的0.45|tim和0.22|tim ( 1或2)的過濾。過濾后，將溶 液裝入合適的小瓶或容器中。
在一個(gè)實(shí)施方案中，確定液體藥物制劑用于非腸道給藥。合適的 給藥途徑包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、鞘內(nèi)等。皮下給 藥途徑是一種特別的途徑。粘膜傳送也特別合適。這些粘膜途徑包括， 葉旦不限于，口、鼻、舌下、肺部和臉頰途徑，其可以包^r液體、半固 體或固體形式肽的給藥。通過這些途徑的給藥基本上需要更多的肽來
此外，通過形成聚合的微膠嚢、基質(zhì)、溶液、植入物和裝置并將它們 非腸道或通過外科手術(shù)方式給藥可以獲得非腸道受控釋放傳送。受控 釋放制劑的實(shí)例描述于U.S.專利No.6,368,630、 6,379,704和5,766,627 中，在此將其引入作為參考。由于一些肽捕荻在聚合物基質(zhì)或裝置中， 這些劑型具有較低的生物利用率。參見，例如，U.S.專利No.6,379,704， 6,379,703和6,296，842。
可以以劑量單位形式來提供化合物，含有以 一個(gè)或多個(gè)劑量治療 或幫助治療精神病和/或精神病治療/藥物的不利副作用有效量的化合 物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所認(rèn)識(shí)的，治療劑的有效量將根據(jù)許多因素而 改變，包括患者的年齡和體重、患者的身體狀況、待治療的病癥和其 他因素。
然而，通常的劑量含有每天約l嗎、5昭、10貼、50貼至IOO昭 藥物化合物的下限至約100jig、500^ig、lmg、5mg、10mg、50mg或100mg
藥物化合物的上限。還考慮到其他劑量范圍，如O.lpg至lmg化合物 每劑。因此，示例劑量可以是30、 60、 120、 240或360昭化合物每 劑。每天的劑量可以以分開的單位劑量傳送或在24小時(shí)階段或24小 時(shí)階段的任何部分連續(xù)提供。每天的劑量數(shù)量為1至約4劑量每天， 盡管可以更多。連續(xù)傳送可以是連續(xù)灌注的形式。示例劑量和灌輸速
率包括0.005pmol/kg至約20nmol/kg每個(gè)分開的劑量或連續(xù)灌輸中約 0.01/pmol/kg/min至約10pmol/kg/min?？梢酝ㄟ^靜脈內(nèi)纟會(huì)藥(i.v.)或
皮下給藥(s.c.)傳送這些劑量和灌輸。示例l.V.給予的藥物組合物總
劑量/傳送可以約2pg至約8mg每天，而s.c.給予的藥物組合物總劑量 /傳送可以約6pg至約16或24mg每天。
提供以下實(shí)施例來說明，但非限制本發(fā)明。
實(shí)施例
實(shí)施例1
將雄性，Spmgue-Dawley 大鼠接受糖停止范例并觀察應(yīng)激對(duì)糖 攝入的作用。簡(jiǎn)而言之，將大鼠植入含有載體或大鼠胰淀素 (300pg/kg/d)的ALZET⑧滲透泵。所有大鼠提供隨意進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)食物， 水和30%蔗糖飲料。隨后，移去蔗糖飲料并將一半大鼠每日接受3h 適度束縛應(yīng)激，連續(xù)3天。3天后，提供蔗糖并在4天內(nèi)測(cè)量每日平 均消耗。還在停止和應(yīng)激的3天內(nèi)并在隨后蔗糖再次引入時(shí)的4天內(nèi) 測(cè)量食物攝入。在蔗糖再次引入的4天過程中沒有應(yīng)用束縛。該測(cè)試 的結(jié)果顯示于圖1中，其中通過ANOVA和Fisher LSD post-hoc分析， *是P<0.05。
在該模型中，慢性應(yīng)激刺激作為糖攝取的總熱量的比例。如圖1A 中所示的，通過束縛誘導(dǎo)的應(yīng)激顯著提高平均蔗糖與食物的消耗比例 (作為基線的％)(鹽水，R)，超過沒有應(yīng)激誘導(dǎo)的對(duì)照消耗(鹽水， C)。圖1A還顯示了胰淀素給藥防止了平均蔗糖對(duì)食物消耗比例的提
高，這種提高預(yù)期作為束綽誘導(dǎo)的應(yīng)激的結(jié)果。比較胰淀素-給藥的應(yīng) 激誘導(dǎo)的大鼠(胰淀素，R)和胰淀素-給藥的非應(yīng)激的對(duì)照大鼠(胰 淀素，C)之間的蔗糖對(duì)食物的比例。還比較了胰淀素-給藥的應(yīng)激誘 導(dǎo)的大鼠(胰淀素，R)和對(duì)照載體(鹽水)給藥的應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠 (鹽水，R)之間的蔗糖對(duì)食物的比例。如所示的，胰淀素給藥降低 了這種應(yīng)激誘導(dǎo)的應(yīng)答。因此，胰淀素給藥似乎降低或保護(hù)對(duì)抗應(yīng)激 及其影響。
圖1B描繪了從食物消耗的不同觀點(diǎn)來自束縛應(yīng)激測(cè)試的相同結(jié) 果。認(rèn)為盡管應(yīng)激提高了美味進(jìn)食(例如，單糖)，應(yīng)激降低了不太 美味的食物的消耗(例如，標(biāo)準(zhǔn)食物)，這是一種對(duì)應(yīng)激的典型應(yīng)答。
與這種觀點(diǎn)相 一致，沒有胰淀素給藥的應(yīng)激顯著降低經(jīng)受束縛應(yīng)激動(dòng)
物的食物消耗。例如，圖1B中比較鹽水處理的束縛動(dòng)物和鹽水處理
的對(duì)照動(dòng)物之間的食物消耗。胰淀素給藥還保護(hù)對(duì)抗這種對(duì)應(yīng)激的行
為應(yīng)答，如通過圖1B中食物攝入數(shù)據(jù)所示的。
如之前所述的，通過中樞CFR通路介導(dǎo)應(yīng)激對(duì)食物攝入的急性作 用(Smagin等(1999 )爿m. ,/ 尸/2"/0/. 276: R1461-1468)。該結(jié)果具 有行為暗示，因?yàn)镃RF給藥至動(dòng)物大腦中引起焦慮癥(Dunn等(1990) BrawiR^. Srai" 15: 71-100),且認(rèn)為慢性應(yīng)激和相關(guān)的中樞
CRF活性提高在臨床抑郁和焦慮癥的產(chǎn)生中起著關(guān)鍵作用(Chrousos (2000 ) /"A 她威D腹d.24: S50-S55; Koob ( 1999 )
Ao/. /^yc/z,"http://7 46: 1167-1180 )。因此，胰淀素似乎影響已知介導(dǎo)行 為狀態(tài)如抑郁和焦慮的中樞應(yīng)激通路，并可以用作治療劑來治療這些 疾病。
實(shí)施例2
為了證實(shí)根據(jù)實(shí)施例1概述的發(fā)現(xiàn)的解釋，進(jìn)行各種動(dòng)物行為測(cè) 試來測(cè)試胰淀素給藥的抗焦慮、抗抑郁和抗精神病效果。進(jìn)行的4亍為 測(cè)試使用本領(lǐng)域 ^認(rèn)的動(dòng)物沖莫型，該才莫型證明各自臨床病癥(例如， 焦慮癥、抑郁、精神分裂癥、強(qiáng)迫癥)的特征性特征并因此顯示表面 效度。已知這些特異性行為測(cè)試對(duì)抗焦慮、抗抑郁或抗精神病藥物是 敏感的。為了這些測(cè)試，將大鼠胰淀素以0.1至10mg/kg的劑量給藥
(ALZET⑧g)r并:j定它們?cè)跍y(cè)試中的性能。^ ^邀謬,的/f濕
在人類中，體溫和情緒狀態(tài)密切相關(guān)，并且認(rèn)為小鼠中應(yīng)激誘導(dǎo) 的高熱(SIH)對(duì)于特定的人焦慮癥/應(yīng)激障礙具有預(yù)測(cè)效度。SIH測(cè) 試測(cè)定了抗焦慮藥或測(cè)試藥劑對(duì)應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱的效果并測(cè)量這些藥 物對(duì)動(dòng)物核心體溫的固有效果。參見，例如，Zethof等(1994 )尸/z，/0/. Be/^v. 55: 109-1 15?？菇箲]藥減弱應(yīng)激暴露后的體溫升高或高熱應(yīng)答。 在測(cè)試之前60分鐘用大鼠胰淀素(0.1、 1.0或10mg/kg)或?qū)φ账巹?(載體或10mg/kg氯氮卓)治療動(dòng)物。將小鼠接受間隔十分鐘的兩個(gè)
連續(xù)直腸溫度測(cè)量。來自第一個(gè)測(cè)量的應(yīng)激誘導(dǎo)了高熱，通過第二次 溫度測(cè)量來測(cè)量。兩個(gè)溫度之間的差異(AT)是應(yīng)激誘導(dǎo)的高熱。該
測(cè)試的結(jié)果顯示于圖2中，其中* <0.05。如圖2中所示的，給藥胰淀 素，和抗焦慮藥陽性對(duì)照氯氮卓(CDP) —樣，減弱了SIH應(yīng)答。SIH 溯'J試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗焦慮活性。還通過皮下植入的泵以 300pg/kg/d緩慢給藥胰淀素并將動(dòng)物接受SIH測(cè)試。在給藥的1周和 4周，慢性胰淀素灌輸顯著減緩SIH應(yīng)答，和緩慢灌輸CDP10mg/kg/d 一樣。
,f掩邏f Ma廠Z)/e J
將彈子掩埋用作焦慮癥和強(qiáng)迫癥的模型。參見，例如，Chaki等 (2003 )丄尸/2ww"co/. Ex/ . Z)',e廣304: 818-826。 ^元焦慮藥水卩制marble burying活動(dòng)。在測(cè)試前15-30分鐘給小鼠注射測(cè)試藥劑(0.1、 1.0或 10mg/kg的大鼠胰淀素，20/kg 丁螺環(huán)酮，或載體)。然后將小鼠單個(gè) 放在干凈的籠子里，籠子里含有5-cm的硬木床并在五排中平均放置20 個(gè)彈子。記錄30分鐘內(nèi)掩埋的彈子的數(shù)量。該測(cè)試的結(jié)果顯示于圖3 中，其中* <0.05。如圖3中所示的，胰淀素的給藥，和抗焦慮藥陽性 對(duì)照丁螺環(huán)酮一樣，降低了掩埋的彈子的數(shù)量。用10mg/kg的胰淀素 和20mg/kg的丁螺環(huán)酮對(duì)彈子掩埋的減少在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的。丁螺 環(huán)酮是部分5-HT1A激動(dòng)劑和已知的抗焦慮藥。彈子掩埋測(cè)試結(jié)果證 明了胰淀素給藥的抗焦慮活'性和抗強(qiáng)迫癥活性。
強(qiáng)迫游泳測(cè)試(FST)是評(píng)價(jià)藥物抗抑郁活性的常用范例。該測(cè) 試基于動(dòng)物在裝滿水的槽中的漂浮時(shí)間的測(cè)量。強(qiáng)迫大鼠或小鼠在含 有溫水的深圓柱體中游泳時(shí)，它們變得近乎不動(dòng)并停止嘗試逃跑。i人 為該特征性不動(dòng)狀態(tài)反應(yīng)出抑郁樣狀態(tài)并容易受到各種抗抑郁劑的影 響。參見,例^口， Hedou等(2001 )尸/mrw(3co/, B/oc/zew. jBe/zav. 70: 65-76, Chaki等(2003 ),/.尸/z腳,/. E平77^. 304: 818-826,和Porsolt 等(1977)淑廳266: 730-732。抗抑郁劑降〗氐FST中的不動(dòng)時(shí)間。 在FST之前通過皮下植入滲透泵將大鼠胰淀素或載體連續(xù)兩周傳送給 小鼠。在第一天，在游泳期前將小鼠置于水槽15分鐘。在第二天，將小鼠置回水槽中，用于在5分鐘測(cè)試期中評(píng)價(jià)攀爬、游泳和不動(dòng)。
FST的結(jié)果顯示于圖4中，其中+P0.05。如圖4中所示的，大鼠胰淀 素的給藥顯著降低了不動(dòng)狀態(tài)花費(fèi)的時(shí)間。因此，F(xiàn)ST結(jié)果證明了胰 淀素給藥的抗抑郁活性。
脈沖前抑制(PPI)測(cè)試測(cè)量對(duì)外部應(yīng)用的聽覺刺激的反射應(yīng)答 (聽覺驚跳反應(yīng))并與精神分裂癥中看到的感官運(yùn)動(dòng)門控能力缺陷相 關(guān)。聽覺驚跳反射是對(duì)外感受性刺激非?；A(chǔ)的應(yīng)答并廣泛用于測(cè)試 動(dòng)物和人的感官運(yùn)動(dòng)反應(yīng)性。在強(qiáng)烈聽覺刺激之前U20dB)給予的 弱聽覺刺激(前脈沖，74-82dB )減弱了驚跳應(yīng)答。這種驚跳應(yīng)答的 減弱稱為前脈沖抑制。參見，例如，Conti等(2005 ) Be/wvzora/ A^wmycze"ce 119: 1052-1060?？咕癫∷幪岣咔懊}沖刺激減弱對(duì)強(qiáng) 烈刺激的驚跳應(yīng)答的能力。 一些擬精神病藥物，如苯環(huán)己哌啶(PCP) 和氯胺酮，可以實(shí)際上降低動(dòng)物中前脈沖抑制百分比并刺激精神病樣 狀態(tài)，這可以通過抗精神病劑來對(duì)抗。
在測(cè)試前15將小鼠注射測(cè)試劑(0.1、 1.0或10mg/kg的大鼠胰淀 素，或載體)或在在測(cè)試前30分鐘注射lmg/kg氟哌啶醇。將小鼠置 于動(dòng)物固定器中并將固定器置于聲室中的平臺(tái)上。在強(qiáng)聽覺刺激之前 (120dB)給予弱聽覺刺激(前脈沖)74， 78和82dB。記錄動(dòng)物對(duì)強(qiáng) 刺激的"反應(yīng)"量。PPI測(cè)試的結(jié)果顯示于圖5中，其中* <0.05。如 圖5中所示的，給藥10mg/kg的胰淀素，和抗精神病藥陽性對(duì)照氟哌 啶醇一樣，顯箸提高所有測(cè)試的前脈沖水平(74, 78和82dB)的前 脈沖抑制百分比。氟哌啶醇是多巴胺受體拮抗劑和第一代抗精神病 藥。PPI測(cè)試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗精神病效果。
求豕5^定f尸C尸J -謬^的適動(dòng)
PCP-誘導(dǎo)的測(cè)試使用開放場(chǎng)地的活動(dòng)室并測(cè)量在安非他明/PCP-誘導(dǎo)的條件下的運(yùn)動(dòng)、飼養(yǎng)和刻板活動(dòng)。測(cè)試對(duì)于一些正常化用安非 他命和PCP看到的活動(dòng)過度和刻板行為的抗精神病藥具有預(yù)測(cè)效度。 參見，例如，Williams等(2006 )尸rag.臉,，c/z— / 腸/. 尸^c/2,a/r少30: 239-243。在注射5mg/kg PCP前15-30分鐘給小鼠注射
測(cè)試藥劑(0.1、 1.0或10mg/kg的大鼠胰淀素，3mg/kg氯氮平(CZP )， 或載體)。然后將動(dòng)物置于開放場(chǎng)地的中心并記錄活動(dòng)60分鐘。該測(cè) 試的結(jié)果顯示于圖6中，其中*是？<0.05。如圖6中所示，胰淀素的 給藥，和抗精神病藥陽性對(duì)照CAP —樣，顯著降低了 PCP誘導(dǎo)的動(dòng) 物測(cè)試中測(cè)定的所有類型穿過的總距離(總，中樞和外周)。胰淀素， 和CZP —樣，降低飼養(yǎng)活動(dòng)和PCP誘導(dǎo)的祠養(yǎng)活動(dòng)。胰淀素的單獨(dú) 給藥沒有影響基礎(chǔ)活動(dòng)，而CPZ單獨(dú)影響了基礎(chǔ)活動(dòng)。CZP是非典型 的第二代抗精神病藥，具有混合的受體特征，包括多巴胺受體。CZP 具有優(yōu)良的抗精神病活性，具有較低的運(yùn)動(dòng)副作用。PCP誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng) 測(cè)試結(jié)果證明了胰淀素給藥的抗精神病活性。
實(shí)施例3
檢測(cè)了胰淀素給藥對(duì)第二代抗精神病藥氯氮平引起的體重增加的 效果。給成年雄性Sprague-Dawley⑧大鼠(膳食58。/。kcal來自脂肪) 在肩胛間部位皮下植入連續(xù)傳送載體或藥物4周的滲透泵。在一個(gè)實(shí) 施方案中，用載體或氯氮平(0.025和0.25mg/kg/天)處理大鼠。在第 二個(gè)實(shí)驗(yàn)中，用氯氮平(0.25mg/kg/天)或氯氮平(0.25mg/kg/天)結(jié) 合大鼠胰淀素(10g/kg/天)處理大鼠。圖7A顯示了與載體處理的大 鼠相比較，氯氮平處理的大鼠提高的體重增加。圖7B顯示了胰淀素 與氯氮平共同給藥時(shí)，胰淀素防止了用氯氮平單獨(dú)處理的大鼠中觀察 到的體重增加。
盡管之前的描述公開了本發(fā)明，提供的實(shí)施例用于說明的目的， 理解本發(fā)明的實(shí)踐包括所有常用的變化、適應(yīng)或改變，如同在所要求 的本發(fā)明的范圍內(nèi)一樣。因此，不應(yīng)當(dāng)將描述和實(shí)施例認(rèn)為是限制本 發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍是通過所附權(quán)利要求來描述的。
權(quán)利要求
1.治療精神病或精神障礙患者的方法，所述方法包括將治療疾病或障礙有效量的胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物或胰淀素衍生物給藥于需要的患者，其中所述疾病或障礙是情緒障礙、焦慮癥或精神分裂癥，且其中所述胰淀素激動(dòng)劑不是降鈣素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述胰淀素激動(dòng)劑不是降鈣素 基因相關(guān)肽(CGRP)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述疾病或障礙是焦慮癥。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述焦慮癥是強(qiáng)迫癥。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中所述疾病或障礙是抑郁癥。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病或障礙是精神分裂癥。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述方法還包括將至少一種其 他精神病治療藥物給藥于患者。
8. 治療患者來自精神病藥物的副作用的方法，所述方法包括將 緩解副作用癥狀有效量的胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物或胰 淀素衍生物給藥于需要的患者。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述副作用是體重增加、糖尿 病或異常脂血癥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述精神病治療藥物是第二代 抗精神病藥。
11. 用于患者精神障礙的方法，所述方法包括將治療障礙有效量 的胰淀素、胰淀素激動(dòng)劑、胰淀素類似物或胰淀素衍生物給藥于需要 的患者，其中所述精神障礙是物質(zhì)相關(guān)障礙，且其中胰淀素激動(dòng)劑不 是降鈣素。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述物質(zhì)相關(guān)障礙是物質(zhì)成癮 或物質(zhì)誘導(dǎo)的障礙。
全文摘要
公開了治療精神病和精神障礙的方法和組合物。為了治療精神病和精神障礙以及與精神病和精神障礙相關(guān)的病癥，提供的方法通常包括將胰淀素或胰淀素激動(dòng)劑給藥于患者。
文檔編號(hào)A61K38/00GK101208098SQ200680019299
公開日2008年6月25日 申請(qǐng)日期2006年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者A·A·楊, C·M·馬克, D·G·帕克斯, K·D·勞格羅, M·漢利 申請(qǐng)人:安米林藥品公司