專利名稱：：透皮遞送器械的最終消毒方法
技術領域：
：本發(fā)明通常涉及透皮藥劑遞送系統(tǒng)和方法。更具體而言，本發(fā)明涉及用于消毒用于遞送甲狀旁腺激素藥劑的透皮器械的方法。
背景技術：
：本領域內(nèi)眾所周知，骨質(zhì)疏松癥是有進行性骨質(zhì)損失特征的骨質(zhì)疾病，骨質(zhì)損失使個體骨折的風險增加，典型地在臀部、脊推和腕關節(jié)。典型開始于30-40歲之間的進行性骨質(zhì)損失，主要是無癥狀的，直到骨折發(fā)生時為止，從而導致患者高比例的發(fā)病率和死亡率。百分之八十受骨質(zhì)疏松癥影響的是婦女，并且基于最近研究，在更年期開始后的六年期間，婦女損失她們骨質(zhì)的三分之一。本領域內(nèi)眾所周知，曱狀旁腺激素(PTH)是曱狀旁腺分泌的，調(diào)節(jié)身體內(nèi)鈣和磷酸鹽新陳代謝的一種激素。PTH在骨質(zhì)疏松癥的治療上引起了巨大興趣，因為它促進骨頭形成的能力，和因此顯著減少的骨折事件。大規(guī)模臨床試驗表明，PTH有效和安全地減少了患有骨質(zhì)疏松癥婦女的推骨和非推骨骨折的百分比。基于PTH的藥劑在治療骨折上(對男人和婦女)還引起了興趣，這是由于它們具有加速骨頭愈合的能力。為此，開發(fā)了各種基于PTH的藥劑的穩(wěn)定制劑，所述制劑可以重構(gòu)用于皮下注射，如同下面討論的，皮下注射是常規(guī)的遞送手段。示例性的為在U.S.專利No.5,563,122("StabilizedParathyroidHormoneComposition")和U.S.專利申請公開No.2002/0107200("StabilizedTeriparatideSolutions")中公開的制劑。被提及的此專利以其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合進來。當前被批準的可注射的基于PTH的藥劑是FORTEO(源自特立帕肽注射的rDNA),其包括重組人類曱狀旁腺激素(1-34),(rhPTH(1-34))。FORTEOTM典型地用藥于有骨質(zhì)疏松骨折歷史的婦女，她們有更多的風險因素導致骨折，或根據(jù)醫(yī)師的評估，她們在以前的骨質(zhì)疏松癥治療中失敗或難以忍受。在更年期后有骨質(zhì)疏+>癥的婦女中，F(xiàn)ORTEO已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)用來增加骨礦物密度(BMD),并且減少推骨和非推骨骨折的風險。FORTEO也被發(fā)現(xiàn)用來增加患有初級或性腺機能減退的骨質(zhì)疏松癥并有骨折高風險的男人的骨質(zhì)。這些包括有骨質(zhì)疏松癥骨折歷史、或有骨折的多重風險因素、或在以前的骨質(zhì)疏松癥治療中失敗或難以忍受的男人。在患有初級或性腺機能減退的骨質(zhì)疏松癥的男人中，已發(fā)現(xiàn)FORTEO可類似增力卩BMD。除了皮下注射之外，并且調(diào)查了基于PTH的藥劑遞送的其它方法。例如，各種的肺遞送(即吸入)法一皮討i侖于"PulmonaryDeliveryofDrugsforBoneDisorders,，，AdvancedDrugDeliveryReviews,Vol.42,第3期，pp.239-248(8月31日，2000)，Patton,"BioavailabilityofPulmonaryDeliveredPeptidesandProteins:—Interferon,CalcitoninsandParathyroidHormones,"JournalofControlledRelease,Vol.28,第1-3期，pp.79-85(1994年1月)，Patton等，"ImpactofFormulationandMethodsofPulmonaryDeliveryonAbsorptionofParathyroidHormone(1-34)fromRatLungs,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.93，第5期，pp.1241—1252(2004年5月)，Codrons等，"SystemicDeliveryofParathyroidHormone(1-34)UsingInhalationDryPowdersinRats,"JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.92，第5期,pp.938-950(2003年5月)和Pf(itzner，A等，"PilotStudywithTechnosphere/PTH(1-34)—ANewApproachforEffectivePulmonaryDeliveryofParathyroidHormone(1-34)，，,Horm.Metab.Res.，Vol.35(5),pp.319-23。各種基于PTH的藥劑的活性透皮遞送方法同樣被討論于"TheEffectofElectroporationonEontophoreticEmnsdermalDeliveryofCalciumRegulatingHormones,，，JournalofControlledRelease,Vol.66,第2-3期，pp.127—133(5月15，2000)和Chang等，"PreventionofBoneLossinOvariectomizedRatsbyPulsatileTransdermalIontophoreticAdministrationofHumanPTH(1—34),，，JournalofPharmaceuticalSciences,Vol.91，第2期，pp.350—361(2002年2月)。盡管基于PTH的藥劑在治療疾病例如骨質(zhì)疏松癥有功效，依然存在著與遞送基于PTH的藥劑的已經(jīng)公開的現(xiàn)有技術方法，特別是通過皮下注射，有關的一些缺點和不足。主要缺點是皮下注射是一種困難和不舒服的方法，其經(jīng)常導致差的患者順應性?；赑TH的藥劑在體內(nèi)的連續(xù)輸注導致活性骨的再吸收。根據(jù)每曰一次皮下注射的效力結(jié)果，任何PTH遞送的替代途徑應該提供的血液中PTH的濃度不低于皮下注射PTH所提供的濃度。因此非常重要的是基于PTH的藥劑以脈動的方式給藥。因而需要提供可以促進基于PTH的藥劑的最小侵入給藥的藥劑遞送系統(tǒng)。進一步理想的是提供如下藥劑遞送系統(tǒng)，其提供類似于在皮下給藥后觀察到的基于PTH的藥劑的藥物代謝動力學情況。使用微突出物系統(tǒng)的皮內(nèi)給藥藥劑，比如hGH，已經(jīng)被記錄來提供相似于在皮下給藥后觀測的hGH的藥物代謝動力學情況。參看例如Cormier等，U.S.專利申請公開No.2002/0128599，題目"TransdermalDrugDeliveryDevicesHavingCoatedMicroprotrusions"。透皮遞送因此是一種給藥基于PTH的藥劑的可行替換方法，否則，所述基于PTH的藥劑需要經(jīng)由皮下注射或靜脈輸注來遞送。如本文使用的術語"透皮"為總稱，指遞送活性劑(例如，治療劑例如基于PTH的藥劑，或免疫活性劑例如疫苗)穿過皮膚至局部組織或全身性循環(huán)系統(tǒng)，而沒有明顯切開或刺穿皮膚，例如用手術刀切開或用皮下注射針刺穿皮膚。因此，透皮藥劑遞送包括經(jīng)由被動擴散以及基于外部能源例如電(例如離子電滲療法)和超聲(例如超聲透入療法)的皮內(nèi)、真皮內(nèi)和表皮內(nèi)遞送。更常見的被動透皮藥劑遞送系統(tǒng)通常包括含有高濃度活性劑的藥物儲存器。該儲存器適于與皮膚接觸，其能使藥劑擴散通過患者的皮膚和進入身體組織或血液。本領域眾所周知，透皮藥物流量取決于皮膚狀況、藥物分子的大小和物理/化學性質(zhì)及橫跨皮膚的濃度梯度。因為皮膚對許多藥物的低滲透性，透皮遞送的應用受到限制。這一低滲透性主要應歸于角質(zhì)層，即最外部的皮層，其由脂質(zhì)雙層包圍的填充有角蛋白纖維的扁平死細胞(即角質(zhì)化細胞)組成。脂質(zhì)雙層的這一高度有序結(jié)構(gòu)使得角質(zhì)層相對不可滲透。增加被動透皮擴散藥劑流量的一種常見方法包括機械方式刺穿最外部皮層(一層或多層)，以在皮膚中形成微通道。已經(jīng)研究了機械方式刺穿或破壞最外部皮膚以在皮膚中形成通道的許多技術和器械。示例性的為在U.S.專利No.3,964,482中公開的藥物遞送器械。應用微小皮膚刺穿元件以提高透皮藥劑遞送的其它系統(tǒng)和裝置/^開于U.S.專利Nos.5,879,326、3,814,097、5,250,023、3,964,482、再次公布的No.25,637和PCT公布WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298，和WO98/29365;本文將所有文通過引用而全部結(jié)合進來。所公開的的系統(tǒng)和裝置使用各種的形狀和大小的刺穿元件刺穿i地延伸自薄的扁平構(gòu)件，例如襯-i或片。'在某些這些2械中的刺穿元件非常小，某些具有的微突出物長度僅僅為約25-400微米，微突出物厚度僅僅為約5-50微米。這些微小的刺穿/切割元件在角質(zhì)層中形成相應的小微裂口/微切口，促進了通過其的透皮藥劑遞送。所公開的系統(tǒng)通常進一步包括貯存藥劑的儲存器，以及將藥劑從儲存器穿過角質(zhì)層轉(zhuǎn)移的遞送系統(tǒng)，例如通過器械本身的中空叉。這種器械的一個實例公開于WO93/17754中，其具有液體藥劑儲存器。然而，必須給該儲存器加壓促使液體藥劑穿過微小的管狀元件，進入皮膚。這些器械的缺點包括用于增加可加壓液體儲存器的附加復雜性和費用以及由于存在壓力驅(qū)動遞送系統(tǒng)的復雜性。如在U.S.專利申請No.10/045,842中公開的，將其全部通過引用結(jié)合進來，將待遞送的活性劑涂覆在微突出物上而不是包含在物理儲存器中也是可能的。這消除了對獨立的物理儲存器和開發(fā)用于所述儲存器的特定藥劑制劑或組合物的必要。如所指出的，目前基于PTH的藥劑僅僅經(jīng)由靜脈途徑遞送。因此，會需要提供一種能促進透皮給藥基于PTH的藥劑以及其它曱狀旁腺激素的藥劑遞送系統(tǒng)。非經(jīng)腸藥品產(chǎn)品例如基于PTH的藥劑必須符合嚴格的消毒標準。用以保證無菌產(chǎn)品的一種常規(guī)方法是無菌制造。但是在整個制造工藝維持無菌的環(huán)境要求是費時、費力和極端昂貴的。潛在地有吸引力的替代無菌制造的方案是在制造工藝結(jié)束時消毒產(chǎn)品。最終消毒日常被用于穩(wěn)定的小分子。不幸地是此方法對于更加易發(fā)生變化的生物藥品產(chǎn)品提出主要挑戰(zhàn)。特別是復雜的生物分子結(jié)構(gòu)，例如基于PTH的藥劑容易受到來自電子轉(zhuǎn)移、共價鍵的斷裂、構(gòu)象的變動、來自自由基和氧化作用的化學攻擊的損害。因而，必須保護這樣的活性劑不退化退化以保留治療效果。在U.S.專利Nos.6,346,216和6,171,549中，Kent公開了用于各種生物分子消毒的低輻射率應用。但是，這些教導未能說明適于曱狀旁腺激素或用于透皮遞送器械的特殊情況。Kent并且未能提供任何關于包裝對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響的討論，他關注的是室溫下的照射。因此，本發(fā)明的目的是提供方便消毒透皮器械的方法，所述器械適于遞送基于PTH的藥劑。本發(fā)明的另一目的是提供消毒透皮遞送系統(tǒng)的方法，其比無菌生產(chǎn)更有效。本發(fā)明的另一目的是提供適于透皮傳遞的基于PTH的藥劑的最終消毒方法。本發(fā)明的另一目的是提供用于透皮遞送器械的包裝條件，所述包裝適于最優(yōu)化在消毒過程中基于PTH的藥劑的穩(wěn)定性。本發(fā)明的再一個目的是提供最終消毒用于遞送基于PTH的藥劑的透皮器械的方法，以至于所述藥劑保留明顯程度的活性。根據(jù)上述目的和本發(fā)明下述將要提及并將變得顯而易見的內(nèi)容，用于最終消毒透皮遞送器械的方法和系統(tǒng)包括如下步驟纟是供孩吏突出物構(gòu)件，和暴露所述微突出物構(gòu)件于選自伽瑪輻射和電子束的輻射下，其中所述輻射足夠達到理想的消毒保證水平。所述微突出物構(gòu)件包括多個刺穿角質(zhì)層的微突出物，其具有至少一種基于PTH的藥劑在其上設置的生物相容性涂層。優(yōu)選地，微突出物構(gòu)件密封在包裝內(nèi)，其用于控制微突出物構(gòu)件周圍的環(huán)境條件。在一個實施方案中，所述包裝包括箔袋。在發(fā)明的一個方面，在包裝內(nèi)密封干燥劑減少包裝內(nèi)的水分?？商鎿Q地，在密封微突出物構(gòu)件于包裝內(nèi)之前，將微突出物構(gòu)件安裝在
發(fā)明內(nèi)容已干燥的保持器環(huán)上。在優(yōu)選實施方案中，干燥劑和已干燥的保持器環(huán)均用來減少所述密封包裝內(nèi)的水分。在本發(fā)明另一個實施方案中，在密封微突出物構(gòu)件前用惰性氣體吹掃包裝。優(yōu)選地，采用干燥氮氣吹掃包裝。本發(fā)明還包括通過減少輻射發(fā)生時的溫度來減少消毒期間基于PTH的藥劑的退化。在一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在大約-78.5-25。C下被照射。微突出物構(gòu)件可以在干冰條件、-78.5^下被照射。在另一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在大約0-25。C被照射。在另一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在約20-25。C的室溫下被照射。根據(jù)本發(fā)明，微突出物構(gòu)件接受輻射劑量大約5-50kGy。在一個實施方案中，劑量是大約7kGy。在另一個實施方案中，劑量是大約21kGy。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括以大于約3.0kGy/hr的輻射率暴露微突出物構(gòu)件于輻射中。在本發(fā)明的進一步實施方案中，微突出物構(gòu)件暴露于充足的輻射來達到10—6的消毒保證水平。在本發(fā)明的其它實施方案中，抗氧化劑加入涂料制劑。合適的抗氧化劑包括蛋氨酸和抗壞血酸。本發(fā)明的方法也包括消毒微突出物構(gòu)件以使所述基于PTH的藥劑保留至少大約96%的最初純度。更優(yōu)選地，基于PTH的藥劑保留至少大約98%的最初純度。在本發(fā)明的目前優(yōu)選的實施方案中，用于最終消毒透皮遞送器械的方法包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件；將微突出物構(gòu)件安裝在已干燥的保持器環(huán)上；密封微突出物構(gòu)件于氮氣吹掃過的包裝內(nèi)，并且所述包裝適于控制微突出物構(gòu)件周圍的環(huán)境條件；和暴露微突出物構(gòu)件于電子束輻射下，其中輻射足夠來達到理想的消毒保證水平。所述微突出物構(gòu)件優(yōu)選地包括多個刺穿角質(zhì)層的微突出物，其具有由具有至少一種基于PTH的藥劑的涂料制劑形成的生物相容性涂層。在其它實施方案中，本發(fā)明的方法包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件；放置所述微突出物構(gòu)件于用于控制環(huán)境條件的包裝內(nèi)；減少包裝內(nèi)水分含量；采用所述包裝密封所述微突出物構(gòu)件；和暴露微突出物構(gòu)件于選自伽瑪輻射和電子束的輻射下，其中輻射足夠來達到理想的消毒保證水平。所述微突出物構(gòu)件優(yōu)選地包括多個刺穿角質(zhì)層的微突出物，其具有由具有至少一種基于PTH的藥劑的涂料制劑形成的生物相容性涂層。在另一個實施方案中，本發(fā)明是一種透皮遞送系統(tǒng)，包括包含構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由具有^少一種設置于其上的基于PTH的藥劑的涂料制劑形成；包裝，所述包裝采用惰性氣體吹掃并且適于控制微突出物構(gòu)件周圍密封的環(huán)境條件，其中密封的包裝已經(jīng)暴露于輻射下來消毒微突出物構(gòu)件。優(yōu)選地，干燥劑和所述微突出物構(gòu)件一起密封在包裝內(nèi)。還優(yōu)選地，所述微突出物構(gòu)件安裝在已干燥的保持器環(huán)上。在本發(fā)明的一個實施方案中，采用氮氣吹掃包裝。在另一個實施方案中，包裝包括箔袋。在另外的實施方案中，本發(fā)明是一種用于遞送基于PTH的藥劑的物構(gòu)件；與微突出物構(gòu)件連通并具有至少一種基于PTH的藥劑的水凝膠制劑；和包裝，所述包裝采用惰性氣體吹掃并且用于控制微突出物構(gòu)件周圍密封的環(huán)境條件，其中密封的包裝已經(jīng)暴露在輻射下來消毒微突出物構(gòu)件。在其它實施方案中，本發(fā)明是一種適于遞送基于PTH的藥劑的透構(gòu)件；具有至少一種基于PTH的:劑并設置在鄰近微突出物構(gòu)件的固態(tài)膜；和包裝，所述包裝采用惰性氣體吹掃并且用于控制微突出物構(gòu)件周圍密封的環(huán)境條件，其中密封的包裝已經(jīng)暴露于輻射下來消毒微突出物構(gòu)件。優(yōu)選地，固態(tài)薄膜是由包括至少一種基于PTH的藥劑、聚合物、增塑劑、表面活性劑和揮發(fā)溶劑的液體制劑流延形成。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述微突出物構(gòu)件具有的微突出物密度為至少約10微突出物/cm2,更優(yōu)選地，為至少約200-2000微突出物/cm2。在一個實施方案中，所述微突出物構(gòu)件由不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似的生物相容性材料構(gòu)成。在另一個實施方案中，所述微突出物構(gòu)件由非導電的材料例如聚合物構(gòu)成?？商鎿Q地，所述微突出物構(gòu)件可用非導電材料或疏水'性材料涂布，所述非導電材料例如Parylene,所述疏水性材料例如Teflon、硅或其它低能量材料。施加至微突出物構(gòu)件形成固體生物相容性涂層的涂料制劑可包括水性和非水性制劑。在本發(fā)明的至少一個實施方案中，所述制劑(一種或多種)包括至少一種基于PTH的藥劑，其可以溶解在生物相容性載體中或懸浮在載體中。在優(yōu)選的實施方案中，所述基于PTH的藥劑選自hPTH(1-34)、hPTH鹽和類似物、特立帕肽和相關的肽。在整個本申請中，術語"基于PTH的藥劑"和"hPTH(l-34)藥劑"包括，但不限于，重組hPTH(卜34)、合成的hPTH(1-34)、PTH(1-34)、特立帕肽、hPTH(1-34)鹽、簡單的hPTH(1-34)衍生物例如hPTHU-34)氨化物，和密切相關的分子例如hPTH(1-33)或hPTH(1-31)氨化物，或任何其它密切相關的生骨肽。合成的hPTH(1-34)是最優(yōu)選的PTH藥物學上可接受hPTH鹽的例子包括，但不限于醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、甘醇酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、曱基富馬酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥甲基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、甲基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、卩-羥丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯、磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述PTH占涂料制劑的量為約1-30wt%。優(yōu)選地，包含在涂料制劑中的PTH量為約1-lOOOpg,甚至更優(yōu)選地，為約10-100pg。還優(yōu)選地，透皮遞送的基于PTH的藥劑包括特立帕肽(hPTH(1-34))并且生物相容性涂層包括大約10-100pg劑量的基于PTH的藥劑，其中遞送基于PTH的藥劑導致一次應用后血漿C加x為至少50pg/mL。附圖簡述根據(jù)本發(fā)明下述的和優(yōu)選實施方案的更具體的說明，如在相應附圖中圖解的，進一步的特征和優(yōu)點將變得顯而易見，其中在所有圖中的附圖標記一般指相同的部分或元件，其中圖1為微突出物構(gòu)件一個實例的部分透視圖2為根據(jù)本發(fā)明在微突出物上沉積有涂層的顯示在圖1中的微突出物構(gòu)件透視圖3為根據(jù)本發(fā)明，具有微突出物構(gòu)件設置在其中的保持器的側(cè)面剖視圖4為圖3中顯示的保持器的透視圖5為根據(jù)本發(fā)明，在不同伽瑪輻射和e射線水平和溫度下PTH的純度；圖6為根據(jù)本發(fā)明，在不同伽瑪輻射和e射線水平和溫度下PTH的群聚；圖7為根據(jù)本發(fā)明在選擇的環(huán)境條件下伽瑪輻射過的PTH的純度；圖8為根據(jù)本發(fā)明，在選擇的環(huán)境條件下伽瑪輻射過的PTH的氧化；圖9為根據(jù)本發(fā)明溫度對伽瑪輻射過的PTH純度的影響；圖10為根據(jù)本發(fā)明包裝對伽瑪輻射過的PTH純度的影響；圖11為根據(jù)本發(fā)明，在不同溫度、選擇的環(huán)境條件下伽瑪輻射過的PTH的純度；圖12為根據(jù)本發(fā)明，在不同溫度和輻射水平、特定的環(huán)境條件下伽瑪輻射過的PTH的純度；圖13為根據(jù)本發(fā)明，在不同伽瑪輻射和e電子束水平、不同溫度下PTH的純度；圖14為根據(jù)本發(fā)明，圖13中所示的樣品的相對于對照樣的改變百分比；圖15為根據(jù)本發(fā)明，在不同伽瑪輻射和e電子束水平、不同溫度下，制劑組成對PTH純度的影響。發(fā)明詳述在詳細描述本發(fā)明之前，應當理解本發(fā)明不限于具體的示例性材料、方法或結(jié)構(gòu)，因為它們當然都可以改變。因此，盡管和那些本文描述的相類似或等同的許多材料和方法可被用于實施本發(fā)明，優(yōu)選的材料和方法為本文描述的。也應當理解，本文使用的術語僅僅是用于描述本發(fā)明具體的實施方案，而不意味著限制本發(fā)明。除非定義另有，所有使用的技術術語和科學術語具有如本發(fā)明所屬領域普通技術人員通常理解的相同意義。而且，本文引用的所有的出版物、專利和專利申請，無論是上述的或下述的，本文將其全部通過引用結(jié)合進來。最后，如在本說明書和附加權利要求中所用的，單數(shù)形式"某"和"該"包括復數(shù)的指示物，除非另有明確的規(guī)定。因此，例如，所述的"肽"包括兩個或更多這些肽；提及的"微突出物"包括兩個或更多個這些微突出物等。定義如本文使用的術語"透皮"指遞送藥劑進入和/或穿過皮膚用于局部或全身性治療。因此，術語"透皮"指和包括皮內(nèi)、真皮內(nèi)和表皮內(nèi)遞送藥劑例如肽進入和/或穿過皮膚，其經(jīng)由被動擴散以及能量基擴散遞送例如離子電滲療法和超聲透入療法實現(xiàn)。如本文使用的術語"透皮流量"指透皮遞送的率。如本文使用的術語"共同遞送"指在遞送基于PTH的藥劑之前、透皮流入基于PTH的藥劑之前或期間、透皮流入基于PTH的藥劑期間、透皮流入基于PTH的藥劑期間和之后，和/或在透皮流入基于PTH的藥劑之后，透皮給藥補充性的藥劑(一種或多種)。另外，可將兩種或多種基于PTH的藥劑配制在涂料和/或制劑中，產(chǎn)生基于PTH的藥劑的共同遞送。用于此處的術語"基于PTH的藥劑"和"hPTH(1-34)藥劑，，包括，但不限于，hPTH(l-34)、hPTH鹽、hPTH類似物、特立帕肽、密切相關的肽和藥劑，其具有和84-氨基酸人類甲狀旁腺激素的34N-封端的氨基酸(生物活躍區(qū)域)的序列以相同方式實現(xiàn)功能的肽序列。術語"基于PTH的藥劑"和"hPTH(1-34)藥劑"因此包括，但不限于，重組hPTH(1-34)、合成hPTH(1_34)、PTH(1-34)、hPTH(1-34)鹽、特立帕肽、hPTH(l-34)的簡單衍生物例如hPTH(1-34)氨化物，和密切相關的分子例如hPTH(1-33)或hPTH(1-31)氨化物，或密切相關的生骨肽。合適的hPTH鹽的例子包括，但不限于醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、甘醇酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、甲基富馬酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥曱基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、曱基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、(3-羥丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯、磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。所述的基于PTH的藥劑可以有各種形式，例如自由堿、酸、帶電或不帶電的分子、分子絡合物的組分或無刺激性的、藥物學可接受的il、jfflL。應當理解，可以將多于一種基于PTH的藥劑結(jié)合到本發(fā)明的藥劑源、制劑和/或涂料和/或固態(tài)膜中，并且，使用的術語"基于PTH的藥劑"并不排除使用兩種或多種這些肽。如本文使用的術語"微突出物"或"微凸起物"指刺穿元件，其適于刺穿或穿透活動物，特別是哺乳動物，更特別是人類的角質(zhì)層，而進入下面的表皮層或表皮和真皮層。在本發(fā)明的一個實施方案中，刺穿元件具有長度小于1000微米的突出物。在進一步的實施方案中，刺穿元件具有的突出物長度為小于500微米，更優(yōu)選小于250微米。微突出物進一步具有的寬度(在圖1中標注為"W")為約25-500微米，厚度為約10-100微米?？蓪⑽⑼怀鑫镏瞥刹煌男螤?，例如針狀、刀片狀、大頭針狀、鉆孔器狀及其組合。如本文使用的術語"微突出物構(gòu)件"通常指包含多個以陣列形式排列的用于刺穿角質(zhì)層的多個微突出物的微突出物陣列。微突出物構(gòu)件可以通過如下方法制備從薄片上蝕刻或者沖壓出多個微突出物，將微突出物折疊或者彎曲到所述片平面之外，形成構(gòu)型，例如在圖1中顯示的。微突出物構(gòu)件也可以按其它已知方式制備，例如通過形成一個或多個帶，所述帶(一個或多個)的每個的邊緣具有微突出物，如在U.S.專利No.6,050,988中公開的，本文將其全部通過引用結(jié)合進來作為參考。如本文使用的術語"涂料制劑"意味著并包括用于涂覆微突出物和/或其陣列的易流動的組合物或混合物。如果基于PTH的藥劑分布于其中，則基于PTH的藥劑可以以溶液或懸浮液存在于制劑中。如本文使用的術語"生物相容性涂層"和"固態(tài)涂層"意味著并包括基本上為固態(tài)的"涂料制劑"。如上所指出的，本發(fā)明通常包括用于在制造過程結(jié)束時消毒透皮遞送系統(tǒng)的方法。本發(fā)明并且包括消毒的遞送系統(tǒng)。所述透皮遞送系統(tǒng)包括具有多個微突出物(或其陣列)的微突出物構(gòu)件(或系統(tǒng))，其中所述的微突出物(或其陣列)用于刺穿角質(zhì)層進入下面的表皮層或表皮和真皮層。所述微突出物構(gòu)件(或系統(tǒng))也包括基于PTH的藥劑的至少一種源或遞送介質(zhì)(即生物相容性涂層、水凝膠制劑、或固態(tài)膜)。所述透皮遞送系統(tǒng)最終消毒是通過暴露在充足輻射下以達到滿意的消毒保證水平來進行。可通過常規(guī)方法輸送伽瑪輻射，例如通過使用鈷60作為輻射源。本領域技術人員將承認，商業(yè)鈷60消毒器產(chǎn)生輻射率大約0.3Gy/hr-9.6kGy/hr。也可以用镅-241，一般輻射率約0.3mGy/hr。也可使用其它同位素來提供滿意輻射率的伽瑪輻射。傳統(tǒng)產(chǎn)生的電子束輻射通常明顯比伽瑪輻射有更高的輻射率，例如約100kGy/hr。在優(yōu)選的實施方案中，劑量率是3.0kGy/hr或更大來使達到充分劑量以實現(xiàn)滿意消毒水平所需的處理時間最小。用以最終消毒所需的輻射劑量可由常規(guī)方法確定。例如，達到消毒保證水平(SAL)10—6的劑量要求可以從微生物學和制造業(yè)考慮來評估。在一個實施方案中，低劑量是根據(jù)零生物負擔(bioburden)(8.2kGy,根據(jù)IS011137方法2B)加上對于在四方之一劑量核查(quarterlydoseaudit)中消毒失敗而言的一個助增(oneaugmentation)(15kGy)來確定的。通過加上處理能力+10%，這些計算得到的劑量是16.5kGy。因此，載有基于PTH的藥劑的微突出物構(gòu)件的最終消毒通過電子束或伽瑪輻射照射所述系統(tǒng)來實現(xiàn)。適合的劑量是大約5-50kGy，更優(yōu)選地，是大約10-40kGy。在有些實施方案中，劑量至少是大約7kGy。在其它實施方案中，劑量是大約14kGy。在其它實施方案中，劑量是約21kGy。在本發(fā)明進一步的實施方案中，微突出物構(gòu)件安裝在保持器環(huán)上，以和施加器一起使用。所述系統(tǒng)也可以包括促進最終消毒微突出物構(gòu)件的包裝。在提及的實施方案中，優(yōu)選的是在微突出物構(gòu)件周圍維持惰性、低濕度的氣氛。相應地，優(yōu)選地采用惰性氣體例如氮氣或氬來吹掃含有微突出物構(gòu)件的包裝。在可選擇的實施方案中，包裝可以抽真空以最小化基于PTH的藥劑的退化。在進一步的實施方案中，減少包裝內(nèi)氧氣的量來最小化氧化退化。進一步，優(yōu)選的是包裝內(nèi)包含水分吸收干燥劑。在目前優(yōu)選的實施方案中，干燥劑包括孔徑大小3-4埃的Minipax分子篩。其它示例的水分吸收材料包括，但不限于氧化鋁、無水的礬土、硫酸4丐、吸水粘土、活化的斑脫土黏土、硅膠或其它類似材料。任選的干燥劑包括濕度敏感顏色顯示劑例如氯化鈷來表明什么時間干燥劑不再生效。應該存放足夠量的干燥劑來吸附微突出物系統(tǒng)塑料部件的任何殘余的水分。例如，對于典型的微突出物系統(tǒng)，約0.5g-5g的分子篩干燥劑是足夠的。在另一實施方案中，在組裝前干燥保持器環(huán)來防止源自保持器環(huán)的水分進入密封的包裝。本發(fā)明的其它實施方案包括抗氧化劑以在輻射期間穩(wěn)定基于PTH的藥劑。適合的抗氧化劑包括蛋氨酸、抗壞血酸和其它。優(yōu)選地，添加的抗氧化劑量是約1-5%。在本發(fā)明進一步的實施方案中，照射微突出物構(gòu)件在降低的溫度下進行以穩(wěn)定基于PTH的藥劑。在一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在大約-78.5-25。C被照射。微突出物構(gòu)件可以在干冰條件、溫度-78.5。C下被照射。在另一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在溫度約0-25°C被照射。在另一個實施方案中，微突出物構(gòu)件在室溫約20-25。C被照射?？梢栽诠餐瑧叶礇Q的U.S.申請序列Nos.60/687,635,2005年6月2日提交、和60/687,519，2005年6月2日提交中查到，關于其它生物活性藥劑的最終消毒的額外信息，本文將所有文獻通過引用全部結(jié)合進來?，F(xiàn)在參照圖1和2，顯示了用于本發(fā)明的微突出物構(gòu)件30的一種實施方案。如在圖1中圖解的，所述微突出物構(gòu)件30包括具有多個微突出物34的微突出物陣列32。優(yōu)選地，所述微突出物34以基本上90度從片上延伸出，在已提及的實施方案中，其包括開口38。在該實施方案中，微突出物34是通過從薄金屬片36上蝕刻或沖壓出多個微突出物34,并將微突出物34彎曲到片36的面外來制備。在本發(fā)明的一個實施方案中，微突出物構(gòu)件30具有的微突出物密度為至少約10微突出物/cm2，更優(yōu)選地，為至少約200-2000微突出物/cm2。優(yōu)選地，其中藥劑穿過的每單位面積開口數(shù)目為至少約10個開口/cm2，少于約2000個開口/cm2。如所顯示的，優(yōu)選地，微突出物34具有的突出物長度小于1000微米。在一個實施方案中，微突出物34具有的突出物長度小于500微米，更優(yōu)選小于250微米。優(yōu)選地，微突出物34也具有的寬度為約25-500微米，厚度為約10-IO(H效米。為了提高微突出物構(gòu)件30的生物相容性(例如使施加到患者皮膚后的出血和發(fā)炎最小)，在進一步的實施方案中，優(yōu)選地，微突出物34具有的長度小于145(im,更優(yōu)選地，為約50-145pm，更加優(yōu)選地，為約70-140(im。而且，微突出物構(gòu)件30包含陣列，優(yōu)選地，該陣列具有的微突出物密度大于100微突出物/cm2，更優(yōu)選地，為約200-3000微突出物/cm2。微突出物構(gòu)件30可以使用各種金屬制備，例如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似的生物相容性材料。根據(jù)本發(fā)明中，微突出物構(gòu)件30也可以由非導電材料例如聚合物制備。非導電材料例如Parylene,所述疏水性材料例如Teflon、硅或其它低能量材料。已提及的疏水性材料和相關基質(zhì)(例如光刻膠)層描述于U.S.申請No.60/484,142中，本文將其通過引用結(jié)合進來。根據(jù)本發(fā)明，可采用的微突出物構(gòu)件包括，但不限于公開于U.S.專利Nos.6,083,196、6,050,988和6,091,975中的構(gòu)件,本文將其全部通過引用結(jié)合進來。制備的構(gòu)件、通il使用硅晶片蝕刻技術蝕刻硅制備或通過使用蝕刻的微型模具來模塑塑料制備，例如公開于U.S.專利No.5,879,326中的構(gòu)件，將其以全部通過引用結(jié)合進來。根據(jù)本發(fā)明，待給藥至宿主的基于PTH的藥劑可容納在設置于微突出物構(gòu)件30上的生物相容性涂層中，或容納在水凝膠制劑中或容納在生物相容性涂層和水凝膠制劑兩者中。優(yōu)選地，本發(fā)明的水凝膠制劑包含水基水凝膠。水凝膠為優(yōu)選的制劑，因為它們水含量和生物相容性高。并且優(yōu)選地，水凝膠被構(gòu)造成凝力交包(gelpack)的形式。在其中微突出物構(gòu)件包括含有藥劑的固態(tài)膜的進一步實施方案中，基于PTH的藥劑可以容納在生物相容性涂層、水凝膠制劑或固態(tài)膜、或所有三種遞送介質(zhì)中。優(yōu)選地，固態(tài)膜是由液體制劑流延形成，所述液體制劑包括至少一種基于PTH的藥劑、聚合物、增塑劑、表面活性劑和揮發(fā)溶劑。在一個實施方案中，微突出物構(gòu)件包括生物相容性涂層，該涂層包含至少一種PTH，優(yōu)選hBNP(1-32)。微突出物構(gòu)件已經(jīng)最終消毒達到理想的消毒保證水平。當刺穿皮膚的角質(zhì)層時，體液(細胞內(nèi)液和細胞外液例如組織液)溶解包含肽的涂層，將其釋放進入皮膚(即推注遞送)用于全身性治療。優(yōu)選地，基于PTH的藥劑的20lag推注劑量(bolusdose)通過使微突出物構(gòu)件保持就位15分鐘或以下以脈動方式遞送。現(xiàn)在參照圖2，顯示了具有微突出物34的微突出物構(gòu)件31，微突出物包括所述基于PTH的藥劑的生物相容性涂層35。根據(jù)本發(fā)明，涂層35可以部分或完全地覆蓋每個微突出物34。例如，涂層35可以是位于微突出物34上干燥的圖案化涂層。涂層35也可以在微突出物34形成之前或之后施加。關于透皮PTH遞送系統(tǒng)應用的額外信息，可以于共同懸而未決的U.S.申請序列Nos.11/084,634中查到，本文將其全部通過引用結(jié)合進來。根據(jù)本發(fā)明，可通過多種已知的方法將涂層35施加于微突出物34上。優(yōu)選地，僅僅將涂層施加到微突出物構(gòu)件31或微突出物34刺穿皮膚的那些部分上(例如尖端39)。一種這樣的涂覆方法包括浸漬涂覆。浸漬涂覆也可描述為通過將微突出物34部分或全部浸漬在涂覆溶液中來涂覆微突出物。通過使用部分浸沒技術，有可能將涂層35限制在僅僅微突出物34的尖端39上。另一個涂層方法包含輥涂法，其使用輥涂機理，類似地將涂層35限定于微突出物34的尖端39上。輥涂法公開于U.S.申請No.10/099,604(公布號No.2002/0132054)，將其全部通過引用結(jié)合進來。如在已提及的申請中詳細描述的，公開的輥涂法提供了光滑的涂層，在刺穿皮膚期間，其不容易從微突出物34上脫落。根據(jù)本發(fā)明，微突出物34可以進一步包括用于容納和/或提高涂層35容量的裝置，例如孔(沒有顯示)、槽(沒有顯示)、表面不規(guī)則物(沒有顯示)或類似變體，其中所述裝置增加了表面面積，在其上可沉積更大量的涂層。本發(fā)明范圍內(nèi)可使用的另一種涂覆方法包含噴涂。根據(jù)本發(fā)明，噴涂可以包括形成涂層組合物的氣溶膠懸浮液。在一種實施方案中，將具有液滴尺寸為約10至200皮升的氣溶膠懸浮液噴在微突出物34上，然后干燥。也可以使用圖案化涂覆來涂布微突出物34。圖案化涂層可以使用將沉積的液體置于樣i突出物表面上的分布系統(tǒng)來施加。優(yōu)選地，所沉積的液體量為0.1至20納升/微突出物。適宜的精密計量的液體分布器的實例公開于U.S.專利Nos.5,916，524;5,743，960;5,741,554;和5,738,728中，將其全部通過引用結(jié)合進來。也可以使用噴墨技術施加微突出物涂料制劑或溶液，所述技術禾'j用了已知的電磁閥分布器、任選的流體移動裝置和定位裝置，其通?？衫秒妶隹刂?。也可使用來自印刷工業(yè)的其它液體分布技術或本領域已知的類似的液體分布技術來施加本發(fā)明的圖案化涂層?，F(xiàn)在參照圖3和4，對于貯存和施加而言，優(yōu)選地通過粘合性垂片6將微突出物構(gòu)件30吊在保持器環(huán)40中，如在U.S.申請No.09/976,762(/>開號No.2002/0091357)中描述的，將其全部通過引用結(jié)合進來。在將微突出物構(gòu)件放置在保持器環(huán)40中后，將微突出物構(gòu)件應用于患者皮膚。優(yōu)選地，使用沖擊式施加器將微突出物構(gòu)件應用于患者皮膚，如在共同懸而未決的U.S.申請No.09/976,978中描述的，將其全部通過引用結(jié)合進來。如同前面所討論的，優(yōu)選地，保持器環(huán)40在包裝前先預干燥，以減少照射期間微突出物構(gòu)件周圍氣氛的水分含曰里。如所顯示的，根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，施加到微突出物構(gòu)件PTH的藥劑的水性和非水性制齊j、。根據(jù)本發(fā)明，所述基于PTH^藥劑可溶解在生物相容性載體內(nèi)或懸浮于載體內(nèi)。在優(yōu)選的實施方案中，所述基于PTH的藥劑選自hPTH(l-34)、hPTH鹽和類似物、特立帕肽和相關的肽，包括重組hPTH(1-34)、合成hPTH(卜34)、PTH(1-34)、特立帕肽、hPTH(1-34)鹽、hPTH(1-34)的簡單衍生物例如hPTH(卜34)氨化物、和密切相關的分子例如hPTH(1-33)或hPTH(1-31)氨化物、和其它密切相關的生骨肽。合成的hPTH(1-34)是最優(yōu)選的基于PTH的藥劑。合適的hPTH鹽的例子包括，但不限于醋酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、戊酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、乙酰丙酸鹽、氯化物、溴化物、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、甘醇酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛鹽、3-羥基異丁酸鹽、丙三羧酸鹽、丙二酸鹽、己二酸鹽、檸康酸鹽、戊二酸鹽、衣康酸鹽、甲基富馬酸鹽、檸蘋酸鹽、二羥曱基丙酸鹽、惕各酸鹽、甘油酸鹽、曱基丙烯酸鹽、異巴豆酸鹽、P-羥丁酸鹽、巴豆酸鹽、當歸酸鹽、羥基丙酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、丙酮酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、苯、磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、硫酸鹽和磺酸鹽。在優(yōu)選的實施方案中，所述涂料制劑包括蔗糖hPTH的l:l制劑。其它合適的助劑包括{人白蛋白、生物工程人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多組氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水蘇糖、葡聚糖、可溶性淀粉、糊精、甘露醇和菊糖。適用于本發(fā)明的方法和組合物的還原糖包括，例如單糖，如芽菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、毛地黃毒素糖、巖藻糖、槲皮醇、異鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等。在消毒期間，適于最優(yōu)化PTH穩(wěn)定的助劑類型和量是人白蛋白、生物工程人白蛋白、多谷氨酸、多天冬氨酸、多組氨酸、戊聚糖聚硫酸酯、聚氨基酸、蔗糖、海藻糖、松三糖、棉子糖、水蘇糖、葡聚糖、可溶性淀粉、糊精、甘露醇和菊糖。適用于本發(fā)明的方法和組合物的還原糖包括，例如單糖，如芽菜糖、阿拉伯糖、來蘇糖、核糖、木糖、毛地黃毒素糖、巖藻糖、槲皮醇、異鼠李糖、鼠李糖、阿洛糖、阿卓糖、果糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、金縷梅糖、艾杜糖、甘露糖、塔格糖等；和二糖，如櫻草糖、巢菜糖、蕓香糖、綿棗兒二糖、纖維二糖、龍膽二糖、乳果糖、麥芽糖、蜜二糖、槐二糖和松二糖等。在一個實施方案中，助劑或助劑混合物和hPTH(1-34)的比例是在20:1到0.25:1之間。在優(yōu)選的實施方案中，助劑或助劑混合物和hPTH(1-34)的比例是在10:1到0.5:1之間。在最優(yōu)選的實施方案中，助劑或助劑混合物和hPTH(卜34)的比例是在5:1到0.5:1之間。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述基于PTH的藥劑占涂料制劑的量為約1-30wt%。PTH的藥劑量為約1-IOOO叫，甚至更優(yōu)選地，為10-100昭。'工優(yōu)選地，所述涂料制劑具有的粘度小于約500厘泊，大于3厘泊。在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層的厚度小于25微米，更優(yōu)選地，小于10微米，根據(jù)微突出物表面積計算。想要的涂層厚度取決于某些因素，包括需要的劑量，和因此遞送劑量必需的涂層厚度、微突出物在每單位面積片上的密度、涂料組合物的粘度和濃度、和選擇的涂覆方法。施加于微突出物34上的涂層35的厚度也可以用來最優(yōu)化基于PTH的藥劑的穩(wěn)定性。例如，申請者發(fā)現(xiàn)當藥物％含量減少、蔗糖含量增加時，提高了藥物的穩(wěn)定性。在所有的情況中，在涂料施加后，可通過各種方法將涂料制劑干燥在微突出物34上。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，在環(huán)境室內(nèi)條件下干燥帶涂層的微突出物構(gòu)件30。然而，可使用各種溫度和濕度水平干燥微突出物上的涂料制劑。另外，可加熱所述帶涂層的構(gòu)件，真空貯存或在干燥劑上存儲，凍干、冷凍干燥或類似方法除去涂層中的殘余水。本領域普通技術人員應當理解，為了促進藥物轉(zhuǎn)運穿過皮膚屏障，本發(fā)明也可以與多種離子電滲療法或電轉(zhuǎn)運系統(tǒng)一起應用，在這一點上，本發(fā)明不受任何方式的限制。示例性的電轉(zhuǎn)運藥物遞送系統(tǒng)7>開于U.S.專利Nos.5,147,296、5,080,646、5,169,382牙口5,169,383,將其中公開的內(nèi)容通過引用全部結(jié)合進來。術語"電轉(zhuǎn)運"通常指使有益藥劑例如藥物或藥物前體穿過體表例如皮膚、粘膜、指甲等。藥劑的轉(zhuǎn)運通過使用電勢來誘導或促進的，其應用了電流，遞送藥劑或促進了藥劑的遞送，或者"反向"電轉(zhuǎn)運，采樣藥劑或促進了藥劑的采樣?？赏ㄟ^各種方式實現(xiàn)電轉(zhuǎn)運藥劑進入人體或乂人人體中運出。一種廣泛使用的電轉(zhuǎn)運方法，離子電滲療法，涉及電誘導帶電離子的轉(zhuǎn)運。電滲，另一個電轉(zhuǎn)運方法，在透皮轉(zhuǎn)運不帶電的或中性電荷分子(例如透皮采樣葡萄糖)中涉及的另一種電轉(zhuǎn)運方法，包括在電場影響下，含有藥劑的溶劑運動穿過膜。電穿孔，另一個類型的電轉(zhuǎn)運，涉及使藥劑穿過由施加電脈沖至膜上形成的孔，電脈沖為高壓脈沖。在許多情況下，可同時按不同程度進行多于一種提及的方法。因此，在本文中，術語"電轉(zhuǎn)運"給出了其最寬的可允許的解釋，以包括電誘導或提高的轉(zhuǎn)運至少一種帶電的或不帶電的藥劑或其混合物，而不考慮藥劑實際上轉(zhuǎn)運的特定機制(一種或多種)。另外，其它的轉(zhuǎn)運提高方法，比如超聲促滲或壓電設備也可用于本發(fā)明。實施例給出下述實施例，以使得本領域那些技術人員能更清楚地理解和實施本發(fā)明。不應當認為它們限制本發(fā)明的范圍，其僅僅是本發(fā)明的代表性闡述。實施例1采用有效反相和尺寸排阻高壓液相色語儀(RP-HPLC和SEC-HPLC,分別地)定量檢測源自消毒輻射暴露的PTH氧化。制備hPTH(1-34)制劑，其包括20%w/whPTH、20%蔗糖、0.2%聚山梨酸酯20和0.03%EDTA。PTH制劑涂層于微突出物陣列上，然后將陣列裝入玻璃小瓶中。在干冰或環(huán)境溫度下，采用伽瑪輻射或電子束，以劑量7、14或21kGy來照射有涂層的陣列。如圖5所示，相對于對照制劑，伽瑪輻射和電子束暴露都降低了PTH的純度。表1和2分別給出了伽瑪輻射或電子束后，關于純度和退化產(chǎn)物的數(shù)據(jù)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表2<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>從表1和2可看出，退化產(chǎn)物最大增加發(fā)生在相對停留時間(RRT),RRT對應于3種不同的氧化的PTH的形態(tài)。雖然氧化水平通常隨輻射劑量和溫度增加，但是21kGY的劑量，特別是環(huán)境溫度下產(chǎn)生更少的退化。上述數(shù)據(jù)也顯示其它退化途徑不充當主要角色。例如所述被照射的制劑的脫酰氨基產(chǎn)物和對照制劑的相當。而且，如圖6所示，照射后群聚相對較少。此實施例表明電子束消毒引起的退化稍微少于伽瑪輻射，在高輻射劑量時低大約5-10%。進一步地，干冰下低輻射劑量7kGY產(chǎn)生最少的純度損失。實施例2如實施例1所述準備hPTH(1-34)制劑，并且涂覆于微突出物陣列上。除了上述標準的蔗糖hPTH為1:1的制劑以外，通過在選才奪的樣品中加入5%w/w蛋氨酸或3.3%w/w抗壞血酸來評估抗氧化劑的影響。涂覆過的陣列放入氮氣吹掃過的、被熱密封的箔袋或玻璃小瓶里。同樣，采用環(huán)氧乙烷消毒其中一個樣品作為比較。剩余的樣品在干冰或環(huán)境溫度下置于劑量為7、14或21kGy的伽瑪輻射下。如同上述討論的，采用RP-HPLC和SEC-HPLC評估PTH制劑的純度和退化。表3總結(jié)了照射方案。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>圖7顯示了輻照射后微突出物陣列上hPTH的純度?？梢钥闯觯谁h(huán)境溫度下輸送給包裝在玻璃小瓶中的陣列劑量是21kGy的情況以外，伽瑪輻射并沒有顯著使hPTH退化。其它接受伽瑪輻射的樣品保留的純度和對照樣品相當。環(huán)氧乙烷消毒的樣品經(jīng)歷了顯著的退化，大概由于此消毒方法有高的相對濕度條件和hPTH的吸濕本質(zhì)。進一步，環(huán)氧乙烷消毒的樣品的形態(tài)學基本上改變了。如圖8所示，大多數(shù)的退化可歸因于氧化作用。而且退化嚴重的是包裝在玻璃小瓶中并在室溫下照射的樣品和環(huán)氧乙烷消毒的樣品。包裝在箔袋中的被照射的樣品表明有最小的氧化，大概由于在密封袋內(nèi)的惰性和相對干燥的氣氛。脫酰氨基產(chǎn)物和群聚退化產(chǎn)物不顯著。實施例3如實施例1闡明的準備hPTH(1-34)制劑，并且涂層于微突出物陣列上。某些陣列裝配了聚碳酸酯保持器環(huán)和粘合劑。這些陣列密封在經(jīng)氮或環(huán)境空氣吹掃的箔袋內(nèi)或玻璃小瓶內(nèi)。在干冰或環(huán)境溫度下這些陣列置于劑量14或21kGy的伽瑪輻射下。如同上述討論的，采用RP-HPLC和SEC-HPLC評估PTH制劑的純度和退化。如圖9所示，包裝在氮吹掃的箔袋內(nèi)被21kGy照射的所述涂覆的陣列，同對照相比在純度上并沒有顯著損失。在環(huán)境溫度下總體氧化的增加小于4%，在干冰下增加小于2%。因此，hPTH(1-34)涂;隻的微突出物陣列可以用伽瑪輻射來最終消毒。圖10通過比較包裝在氮氣吹掃的箔袋或氮氣吹掃的玻璃小瓶內(nèi)在環(huán)境溫度下被21kGy照射的涂覆的陣列，圖解了包裝的影響。同圖9的結(jié)果一致，在箔袋內(nèi)被照射的樣品在氧化上經(jīng)歷僅僅約2%的增加。相反，包裝在玻璃小瓶中的樣品在相同照射條件下遭受了大約40%的氧化。這個結(jié)果表明玻璃小瓶不是可行的在輻射前和期間防止空氣/氮氣交換的屏障。為了評估所述被氮吹掃的箔袋的保護方面，將在氮或環(huán)境空氣吹掃的箔袋里的涂覆的陣列在干冰和環(huán)境溫度下被14kGy劑量照射。如圖11所示，在兩種溫度下，所述被氮吹掃的箔袋內(nèi)的樣品保留的純度和對照相當。相反，被環(huán)境空氣密封的樣品在兩種溫度下遭受了顯著的氧化。這些結(jié)果表明惰性氣體介質(zhì)是保護hPTH在照射時不退化的主要因素，而不是箔袋本身。相應地，最小化照射期間涂覆的陣列周圍氣體介質(zhì)中氧氣和濕度明顯地在防止退化方面充當重要角色。接下來，裝配了聚碳酸酯保持器環(huán)和丙烯酸脂粘合劑的涂覆的陣列被包裝在氮吹掃的箔袋內(nèi)，并且在干冰下于14和21kGy下被照射。如圖12所示，兩種樣品在照射后都有充分穩(wěn)定性。實施例4在jt匕實施例中，制備hPTH(1—34)制劑，其包4舌20o/ow/whPTH、20%蔗糖或40%蔗糖、0.2%聚山梨酸酯20和0.03%EDTA。陣列裝配了聚碳酸酯保持器環(huán)和粘合劑。所述陣列密封在氮吹掃過的箔袋內(nèi)。某些樣品包括4埃的分子篩干燥劑。在干冰、2-8。C或環(huán)境溫度下所述陣列暴露于15kGy的伽瑪或電子束輻射。如同上述討論的，采用RP-HPLC和SEC-HPLC評估PTH制劑的純度和退化。如同圖13所示，電子束消毒在相同溫度下引起的退化少于伽瑪照射。進一步，沒有干燥劑的樣品遭受最嚴重的退化，凸顯了照射期間最小化所述涂覆的陣列周圍環(huán)境的濕度的重要性。圖14顯示了所述樣品純度改變的百分比。圖15比較了伽瑪或者電子束照射后1:1和2:1的蔗糖:hPTH的制劑的純度。這些結(jié)果指出涂料制劑中的蔗糖含量對照射期間hPTH(1-34)的穩(wěn)定性沒有明顯影響。依照上述例子和討論顯示，采用本發(fā)明的方法，具有涂料制劑(包括基于PTH的藥劑)的微突出物構(gòu)件可以采用伽瑪照射或電子束處理最終消毒，而化學純度僅僅有少量的減少。優(yōu)選地，微突出物構(gòu)件的包裝被用于在最終消毒過程中提供相對低濕度的惰性氣氛。例如采用干燥氮吹掃并且含有干燥劑的密封箔袋具有明顯的穩(wěn)定效果。并且優(yōu)選地，所述微突出物構(gòu)件在包裝前安裝在已干燥過的保持器環(huán)上。進一步，可通過調(diào)節(jié)溫度或降低消毒劑量來減少最終消毒過程中產(chǎn)物的退化。在不背離本發(fā)明精神和范圍下，普通技術人員可對本發(fā)明進行各種改變和修改，以使其適于各種用途和情況。同樣，這些改變和修改是適當?shù)亍⒑侠淼?、都將落在在下述權利要求的全部等效范圍?nèi)。權利要求1.用于最終消毒用于遞送基于PTH的藥劑的透皮器械的方法，包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件，具有用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物，在所述微突出物構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由涂料制劑形成，所述涂料制劑中設置有至少一種基于PTH的藥劑；和暴露所述微突出物構(gòu)件于選自伽瑪輻射和電子束的輻射，其中所述輻射足夠達到理想的消毒保證水平。2.權利要求1的方法，進一步包括密封所述微突出物構(gòu)件于用于控制所述微突出物構(gòu)件周圍環(huán)境條件的包裝內(nèi)的步驟。3.權利要求2的方法，其中所述包裝包括箔袋。4.權利要求2的方法，進一步包括在所述包裝內(nèi)密封干燥劑的步驟。5.權利要求2的方法，進一步包括在密封所述微突出物構(gòu)件于所述包裝中之前將所述微突出物構(gòu)件安裝在已干燥過的保持器環(huán)上的步驟。6.權利要求4的方法，進一步包括在密封所述微突出物構(gòu)件于所述包裝中之前將所述微突出物構(gòu)件安裝在已干燥過的保持器環(huán)上的步驟。7.權利要求2的方法，進一步包括在密封所述微突出物構(gòu)件前采用惰性氣體吹掃所述包裝的步驟。8.權利要求7的方法，其中所述惰性氣體包括氮氣。9.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射的步驟發(fā)生在約-78.5-25°C。10.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟發(fā)生在環(huán)境溫度。11.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟包括輸送約5-50kGy。12.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟包括輸送約7kGy。13.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟包括輸送約21kGy。14.權利要求2的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟包括以大于約3.0kGy/hr的輻射率輸送輻射。15.權利要求2的方法，其中所述消毒保證水平是10-6。16.權利要求2的方法，進一步包括在所述涂料制劑中加入抗氧化劑的步驟。17.用于最終消毒用于遞送基于PTH的藥劑的透皮器械的方法，包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件，具有用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物，在所述微突出物構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由涂料制劑形成，所述涂料制劑中設置有至少一種基于PTH的藥劑；將所述微突出物構(gòu)件和干燥劑一起密封在被氮氣吹掃的并且用于控制所述微突出物構(gòu)件周圍環(huán)境條件的包裝內(nèi)；和暴露所述微突出物構(gòu)件于選自伽瑪輻射和電子束輻射的輻射，其中所述輻射足夠達到理想的消毒保證水平。18.權利要求17的方法，進一步包括在密封所述微突出物構(gòu)件于所述包裝中之前將所述微突出物構(gòu)件安裝在已干燥過的保持器環(huán)上的步驟。19.權利要求17的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射的步驟包括輸送約7-21kGy的輻射劑量。20.權利要求19的方法，其中所述暴露所述微突出物構(gòu)件于輻射中的步驟發(fā)生在最高約25°C。21.權利要求17的方法，其中所述基于PTH的藥劑保留至少約96%的初始純度。22.權利要求21的方法，其中所述基于PTH的藥劑保留至少約98%的初始純度。23.用于最終消毒用于遞送基于PTH的藥劑的透皮器械的方法，包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件，具有用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物，在所述微突出物構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由涂料制劑形成，所述涂料制劑中設置有至少一種基于PTH的藥劑；密封所述微突出物構(gòu)件于惰性氣體吹掃的并且用于控制所述微突出物構(gòu)件周圍環(huán)境條件的包裝內(nèi)；和暴露所述微突出物構(gòu)件于電子束輻射下，其中所述輻射足夠達到理想的消毒保證水平。24.用于最終消毒用于遞送基于PTH的藥劑的透皮器械的方法，包括如下步驟提供微突出物構(gòu)件，具有用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物，在所述微突出物構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由涂料制劑形成，所述涂料制劑中設置有至少一種基于PTH的藥劑；放置所述微突出物構(gòu)件于用于控制周圍環(huán)境條件的包裝內(nèi)；減少所述包裝內(nèi)的水分含量；用所述包裝密封所述微突出物構(gòu)件；和暴露所述微突出物構(gòu)件于選自伽瑪輻射和電子束的輻射下，其中所述輻射足夠達到理想的消毒保證水平。25.—種用于遞送基于PTH的藥劑的透皮系統(tǒng)，包括微突出物構(gòu)件，包括用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物，在所述微突出物構(gòu)件上設置有生物相容性涂層，所述涂層由涂料制劑形成，所述涂料制劑中設置有至少一種基于PTH的藥劑；和封的環(huán)境條;牛；"；"。其中所述密封的包裝已經(jīng)暴露于輻射下來消毒所述微突出物構(gòu)件。26.權利要求25的系統(tǒng)，進一步包括和所述微突出物構(gòu)件一起密封在所述包裝內(nèi)的干燥劑。27.權利要求25的系統(tǒng)，其中所述微突出物構(gòu)件安裝在干燥過的保持器環(huán)上。28.權利要求25的系統(tǒng)，其中采用氮吹掃所述包裝。29.權利要求25的系統(tǒng)，其中所述包裝包括箔袋。30.權利要求25的系統(tǒng)，其中所述基于PTH的藥劑包括hPTH(1-34)。31.—種用于遞送基于PTH的藥劑的透皮系統(tǒng)，包括微突出物構(gòu)件，包括用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物；含有至少一種基于PTH的藥劑的水凝膠制劑，其中所述水凝膠制劑與所述微突出物構(gòu)件連通；和包裝，其用惰性氣體吹掃并且用于控制所述微突出物構(gòu)件周圍密封的環(huán)境條件；其中所述密封的包裝已經(jīng)暴露于輻射下來消毒所述微突出物構(gòu)件。32.—種用于遞送基于PTH的藥劑的透皮系統(tǒng)，包括微突出物構(gòu)件，包括用于刺穿患者角質(zhì)層的多個微突出物；設置在所述微突出物構(gòu)件附近的固態(tài)膜，其中所述固態(tài)膜是由包括至少一種基于PTH的藥劑、聚合物、增塑劑、表面活性劑和揮發(fā)溶劑的液體制劑流延形成；和包裝，用其惰性氣體吹掃并用于控制所述微突出物構(gòu)件周圍密封的環(huán)境條件；其中所述密封的包裝已經(jīng)暴露于輻射下來消毒所述微突出物構(gòu)件。全文摘要用以對用于遞送基于甲狀旁腺激素的藥劑的透皮器械進行最終消毒的方法和系統(tǒng)。包括多個用于刺穿角質(zhì)層的微突出物的微突出物構(gòu)件上涂覆基于PTH的藥劑制劑，并且暴露于充分的輻射下以消毒所述微突出物構(gòu)件，同時保留所述基于PTH的藥劑的充分活性。優(yōu)選地，所述微突出物構(gòu)件密封于具有惰性氣氛和減少的水分的包裝內(nèi)。消毒輻射可以是伽瑪輻射或電子束，優(yōu)選輸送的劑量是大約5-50kGy。還優(yōu)選地，所述照射在-78.5-25℃下進行。在優(yōu)選的實施方案中，輻射以大于3.0kGy/hr的輻射率輸送。文檔編號A61L2/00GK101189031SQ200680019269公開日2008年5月28日申請日期2006年6月1日優(yōu)先權日2005年6月2日發(fā)明者M·阿梅里,馬御方申請人:阿爾扎公司