專利名稱：：利用熱發(fā)射光譜學(xué)對血液被分析物的非侵入式測量的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對血液成分的非侵入式測量，尤其涉及但不局限于對血糖濃度的非侵入式測量。
背景技術(shù)：
：對諸如膽固醇和葡萄糖的大部分血液成分的濃度測定，當(dāng)前是通過侵入式手段完成的。血液樣本典型地取自患者，并且被轉(zhuǎn)送到其被分析的實驗室或手持設(shè)備。這給患者，尤其是青少年兒童帶來了明顯的不適，并且取自患者的樣本可能被污染而導(dǎo)致需要抽取額外的血液樣本。盡管正在開發(fā)若干種用于連續(xù)、非侵入式血液分析的方法，但是只有少數(shù)已經(jīng)對比侵入式方法進(jìn)行了臨床測試。事實上，大多數(shù)技術(shù)在其測量上仍受到精確度的限制。已經(jīng)報告的體內(nèi)(即身體內(nèi)部)測試的方法之一是一種稱之為熱發(fā)射光譜學(xué)(TES)的方法。用這種方法，以電磁波譜的紅外部分來測量人體的熱或黑體輻射；發(fā)現(xiàn)得到的強(qiáng)度和光譜測量表示了輻射物體的溫度和狀態(tài)特征。在國際專利申請No.WO97/43947中，描述了一種非侵入式血糖監(jiān)測原型，其從鼓膜的中央紅外光譜區(qū)域中的熱輻射得到血糖水平。該設(shè)備測量兩個波長，8.5nm和9.6pm處的熱輻射；較短的波長用于基準(zhǔn)發(fā)射強(qiáng)度測量，而較長的波長用于葡萄糖標(biāo)記測量(glucosesignaturemeasurements)。利用TES方法獲得的臨床結(jié)果是有希望的(CD.Malchoff、J.I.Landau、K.Shoukri、J.M.Buchert，"Anovelnon-invasivebloodglucosemonitor",DiabetesCare，25(12)，2268-2274(2002))。然而，這些結(jié)果尚未充分考慮臨床的精確度。在低葡萄糖濃度時，<4.2mM或<75mg/dl，標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)是《0.4mM或《7.5mg/dl。在高葡萄糖水平時，>4.2mM或75mg/dl,標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)是《10%，如，對于葡萄糖的生理范圍3-30mM和平均值10-15mM之間，標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)是《1.0-1.5mM。Malchoff等人發(fā)現(xiàn)在50-450mg/dl范圍內(nèi)的平均標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.5mM。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種利用上述熱發(fā)射光譜學(xué)方法在活的受試對象中對如葡萄糖濃度的被分析物濃度進(jìn)行非侵入式測量的系統(tǒng)，以便在不顯著增加成本的情況下，提高其相對于在先技術(shù)配置的精確度。根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于對身體組織中被分析物濃度進(jìn)行非侵入式測量的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于檢測所述身體組織發(fā)射的熱發(fā)射光譜的裝置；和干涉過濾裝置，其用于在空間上分離所述熱發(fā)射光譜，以便生成多個所述光譜圖案，并且所述系統(tǒng)在波長的第一基準(zhǔn)集合，以及取決于被測量的被分析物的波長的第二集合處，關(guān)于多個所述光譜圖案中的每一個測量光譜強(qiáng)度，并且由此測定所述被分析物的濃度。本發(fā)明便于以低成本方式在光譜的各個部分中的一個以上波長處，優(yōu)選地在多個波長處測量基準(zhǔn)信號或被分析物信號。這種靈活性有兩個優(yōu)點(diǎn)。首先，在多個波長處以及光譜的其它部分對基準(zhǔn)信號和葡萄糖信號進(jìn)行測量，意味著可以獲得更多的信息，從而可以得到更好的葡萄糖濃度的精確度。其次，對包含了其它被分析物信息的光譜部分進(jìn)行測量，允許對來自其它被分析物的干涉進(jìn)行校正，從而，進(jìn)一步增加測量的精確度。因此，對與其它被分析物有關(guān)的信息的提取，使得本發(fā)明適用于對如血紅蛋白或膽固醇的其它被分析物濃度的測定。優(yōu)選地，所述系統(tǒng)包括熱發(fā)射光譜學(xué)系統(tǒng)。優(yōu)選地，所述干涉過濾裝置包括空間光調(diào)制器。優(yōu)選地，所述干涉過濾裝置包括多元光學(xué)元件(multivariateopticalelement)。優(yōu)選地，所述多元光學(xué)元件包括液晶顯示器。優(yōu)選地，所述多元光學(xué)元件包括數(shù)字鏡面顯示器。優(yōu)選地，所述多元光學(xué)元件包括硅基液晶顯示器。優(yōu)選地，利用光檢測器檢測所述熱發(fā)射光譜。優(yōu)選地，所述系統(tǒng)利用諸如偏最小二乘回歸的多元校準(zhǔn)方法。優(yōu)選地，所述被分析物是葡萄糖、血紅蛋白、或氧合血紅蛋白。利用一種所謂的代謝熱整合(MHC)方法對身體組織中血糖濃度進(jìn)行非侵入式測量也是己知的。MHC方法用于通過測量體熱和供應(yīng)給組織樣本的氧來估計血糖水平。葡萄糖氧化產(chǎn)生的體熱是基于毛細(xì)血管葡萄糖和供應(yīng)給組織細(xì)胞的氧的微妙平衡，并且能夠歸納為下列方程=函數(shù)[所產(chǎn)生的熱，血流速率，Hb，Hb02〗其中Hb和Hb02分別表示血紅蛋白和氧合血紅蛋白。因此，在其中被分析物是葡萄糖的優(yōu)選的實施例中，MHC裝置可集成到或以其它方式提供于上述定義的TES系統(tǒng)中。對于TES和MHC方法中的每個而言，影響葡萄糖濃度測量的因素是不同的，因為TES給出了直接的葡萄糖濃度測量，而MHC給出了間接的測量。因此，當(dāng)在MHC和TES測量值之間有大的差異時，就辨別出葡萄糖測量的不精確性。優(yōu)選地，所述熱發(fā)射光譜學(xué)系統(tǒng)合并了用于獨(dú)立地測定血糖濃度的代謝熱整合方法。優(yōu)選地，所述代謝熱整合方法包括自混合干涉測量。優(yōu)選地，通過比較利用熱發(fā)射光譜學(xué)測定的所述葡萄糖濃度測量值，和利用代謝熱整合方法測定的所述葡萄糖濃度測量值，來測定葡萄糖濃度測量的精確度。優(yōu)選地，利用普朗克能量分布公式測定從所述身體組織產(chǎn)生的熱。參考在此所描述的實施例，本發(fā)明的這些和其它方面將是顯而易見的并且得到闡明?，F(xiàn)在，將只通過舉例的方式以及參考下列附圖，來描述本發(fā)明的實施例圖1是根據(jù)本發(fā)明的第一實施例的基于熱發(fā)射光譜學(xué)的葡萄糖傳感器的示意性表示；圖2是根據(jù)本發(fā)明的第二實施例的熱發(fā)射光譜學(xué)和自混合干涉測量單元的示意性表示；以及圖3是自混合干涉測量儀器的圖示。參照圖1，示出了基于熱發(fā)射光譜學(xué)(TES)的簡化設(shè)備10，其中諸如液晶面板、數(shù)字鏡面顯示器或硅基液晶顯示器(LCOS顯示器)的空間光調(diào)制器(SLM)ll與衍射光柵12—起使用。據(jù)成分波長14，衍射光柵12在空間上對從組織樣本(未顯示)出射的黑體輻射13(即熱發(fā)射光譜)進(jìn)行組織。光柵12將多波長的空間混合光譜13分開，并且在空間上按照構(gòu)成該光譜的波長的順序?qū)υ摴庾V重新排列。然后，通過第一透鏡系統(tǒng)15，將該"組織好的光譜"14聚焦到SLM11上。通過給SLM11的特定像素分配灰度級別，能夠分析組織好的光譜14的各個部分。例如，在SLM11上的給定位置處使像素集變黑，將阻止入射到變黑的像素上的"組織好的光譜"14的那些波長通過SLM11。相反地，使像素集變白，將允許入射到其上的那些波長通過SLM11。利用第二透鏡系統(tǒng)17，將通過SLM11的波長聚焦到檢測器16上。以這種方式，部分光譜14能夠透射過去，而其它的將被阻擋。因而，通過對某些波長進(jìn)行開和關(guān)，能夠?qū)ζ咸烟菢?biāo)記譜帶和基準(zhǔn)測量的譜帶進(jìn)行順序地測量?？商鎿Q地，通過利用一個以上的檢測器或檢測器陣列，能夠同時測量許多信號。本實施例還服從諸如偏最小二乘回歸的多元校準(zhǔn)方法。這種方法考慮了整個熱發(fā)射光譜13信號的變化，以允許從該光譜中提取最大量的信息。多元校準(zhǔn)過程產(chǎn)生回歸向量^[KA)，…，K人)]，其中對于如葡萄糖的感興趣被分析物而言，r(義J是一個施加于熱發(fā)射光譜13的波長義n的加權(quán)函數(shù)。(波長A到4相應(yīng)于發(fā)射光譜中存在的那些波長)。隨后，在葡萄糖的情況下，用測量得到的熱發(fā)射光譜^=)，，)]取得回歸向量的內(nèi)積，給出了感興趣被分析物的濃度。通過顯示SLMii的像素上的加權(quán)因子KA)到K義J，并且隨后利用第二透鏡系統(tǒng)17，將通過SLM11透射的那些波長聚焦到檢測器16上，來進(jìn)行多元校準(zhǔn)方法。同樣地，通過顯示SLMll上的其它回歸向量，也能夠提取其它想要的信號圖案。這樣，能夠以一個以上的波長進(jìn)行葡萄糖吸收測量和基準(zhǔn)測量，以提高測量的精確度。SLM11作為所謂的多元光學(xué)元件(MOE)。然而，當(dāng)只需要一個信號分量時，并不需要調(diào)節(jié)MOE，并且因此能夠?qū)⑤^便宜的干涉濾波器替代物用作MOE。值得注意的是，本實施例不含有移動部件；選擇光譜區(qū)域或改變回歸向量都是用電子學(xué)方法完成的。此外，雖然本發(fā)明已經(jīng)通過血糖濃度的非侵入式測量來進(jìn)行舉例說明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員也應(yīng)認(rèn)識到其對諸如血紅蛋白和氧合血紅蛋白的其它血液成分的濃度進(jìn)行測量的潛在作用。在圖2所示的另一個實施例中，示出了一種用于對組織樣本，即手指20中的血糖水平進(jìn)行測量的系統(tǒng)。該系統(tǒng)合并了基于熱發(fā)射光譜學(xué)的設(shè)備10，和適用于代謝熱整合(MHC)方法的自混合干涉測量單元30。該系統(tǒng)還包括測量例如室溫和皮膚溫度的溫度計。利用如圖2所標(biāo)識的并且圖3中詳細(xì)顯示出的自混合干涉測量單元測定血流速率。該單元包括激光腔31、將激光束33聚焦到組織樣本(即指尖表面20)的透鏡系統(tǒng)32、以及光檢測器34。將激光束33聚焦到包含表面35的焦平面，手指20作用于表面35。這保證了將手指20的表面適當(dāng)?shù)囟ㄎ辉谕哥R系統(tǒng)32的焦平面。激光腔31出射的光束經(jīng)手指20的表面反射，并通過透鏡系統(tǒng)32被拖回到激光腔31。在激光腔31內(nèi)，反射光束對激光束33的干涉，在激光輸出中產(chǎn)生了利用光檢測器34測量的功率波動。由于反射回激光腔31的光干涉了腔內(nèi)諧振的光的這一事實，該技術(shù)的名字稱為自混合干涉測量。如果手指20中沒有血液流動且不移動手指20，那么所有事物都是靜止的，從光檢測器34得到的信號將是時間上的常數(shù)(如果是DC濾波的，值為零)。如果手指20移動，或者手中20中的血量發(fā)生變化，那么反射光的量就變化，并且這將造成激光31的波動。觀懂得到的波動將反映出這些運(yùn)動，因此心跳將是信號中的隱含部分當(dāng)血液流動時，還能夠根據(jù)散斑圖案來理解光檢測器34上的信號。如果手指20中沒有血液流動，那么散斑圖案將保持恒定并且信號將恒定。當(dāng)血液流動時，散斑圖案將與血流速度成比例的變化。血流速度越大，散斑圖案的變化越快，光檢測器34上信號的振蕩將越快(振蕩周期典型地在0.1ms到2ms之間)。因而，如果該圖案經(jīng)過傅立葉變換，那么隨著信號振蕩率增加，變換中的高頻分量的數(shù)量將增加。通過測量來自光檢測器34的信號，能夠同時測量心跳和血流速度。如同熱擴(kuò)散方法一樣，這允許觀察血流的實時變化率，來代替時間平均觀察。然而更重要地，血流速度的直接光學(xué)測定提供了比與MHC方法有關(guān)的已知熱擴(kuò)散方法更精確的血流速度測定，并且還提供了更快速的測量。因而，已經(jīng)測定所產(chǎn)生的熱、Hb和Hb02濃度以及血流速度之后，能夠測定血糖濃度。TES設(shè)備能夠用于測定如第一實施例所描述的血糖、Hb和Hb02<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>濃度。另外，作為溫度計的替代物，利用由普朗克能量分布公式給出的黑體溫度關(guān)系曲線，TES測量系統(tǒng)還能夠用于測定皮膚中產(chǎn)生的執(zhí)。因為TES給出了直接的葡萄糖測量而MHC方法給出了間接的測量，所以影響葡萄糖測量的因素是不同的。因此，通過比較獨(dú)立的測量能夠提高精確度，并且結(jié)合起來提供了血糖濃度的平均值。值得注意的是，上述實施例闡明了而不是限制了本發(fā)明，并且在不脫離所附權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)能設(shè)計出許多替代的實施例。在權(quán)利要求中，置于括號內(nèi)的任何附圖標(biāo)記不得解釋為對權(quán)利要求的限制。詞語"包括"和"包含"等類似用語并不排除任何權(quán)利要求或作為整體的說明書中沒有述及的元件或步驟。對元件的單數(shù)引用并不排除對這種元件的多數(shù)引用，反之亦然。通過包括若干不同元件的硬件，并且通過適當(dāng)編程的計算機(jī)來實施本發(fā)明。在列舉了若干裝置的設(shè)備權(quán)利要求中，可以用一個或同一項目的硬件來實現(xiàn)這些裝置中的若干個?；ハ嗒?dú)立的不同權(quán)利要求中僅僅論述了某些測量的事實，并不表明不能使用這些測量的組合以獲得優(yōu)勢。權(quán)利要求1、一種用于對身體組織(20)中的被分析物濃度進(jìn)行非侵入式測量的系統(tǒng)(10)，所述系統(tǒng)(10)包括用于檢測所述身體組織(20)發(fā)射的熱發(fā)射光譜(13)的裝置(16)；干涉過濾裝置(11)，其用于在空間上分離所述熱發(fā)射光譜(13)，以便生成多個光譜圖案，并且所述系統(tǒng)在波長的第一基準(zhǔn)集合，以及取決于所述被測量的被分析物的波長的第二集合處，關(guān)于多個所述光譜圖案中的每一個測量光譜強(qiáng)度，并且由此測定所述被分析物的濃度。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括熱發(fā)射光譜學(xué)系統(tǒng)。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，其中，所述干涉過濾裝置(ll)包括空間光調(diào)制器。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的系統(tǒng)，其中，所述干涉過濾裝置(ll)包括多元光學(xué)元件。5、根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中，所述多元光學(xué)元件包括液晶顯示器。6、根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中，所述多元光學(xué)元件包括數(shù)字鏡面顯示器。7、根據(jù)權(quán)利要求4所述的系統(tǒng)，其中，所述多元光學(xué)元件包括硅基液晶顯示器。8、根據(jù)在前的任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中，利用光檢測器(16)來檢測所述熱發(fā)射光譜(13)。9、根據(jù)在前的任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)(IO)利用諸如偏最小二乘回歸的多元校準(zhǔn)方法。10、根據(jù)在前的任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中，所述被分析物是葡萄糖、血紅蛋白和/或氧合血紅蛋白。11、根據(jù)在前的任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中，所述熱發(fā)射光譜學(xué)系統(tǒng)被合并在用于獨(dú)立地測定血糖濃度的代謝熱整合方法中。12、根據(jù)權(quán)利要求11所述的系統(tǒng)，其中，所述代謝熱整合方法包括自混合干涉測量。13、根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的系統(tǒng)，其中，通過比較利用熱發(fā)射光譜學(xué)測定的所述葡萄糖濃度測量值，和利用代謝熱整合方法測定的所述葡萄糖濃度測量值，來測定所述葡萄糖濃度測量的精確度。14、根據(jù)在前的任一權(quán)利要求所述的系統(tǒng)，其中，利用普朗克能量分布公式來測定所述身體組織產(chǎn)生的熱。全文摘要公開了一種用于對身體組織中被分析物濃度進(jìn)行非侵入式測量的系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括，用于檢測如手指的身體組織發(fā)射的熱發(fā)射光譜(13)的裝置(16)；和干涉過濾裝置(11)，用于在空間上分離熱發(fā)射光譜以生成多個光譜圖案，并且在波長的第一基準(zhǔn)集合，以及取決于被測量被分析物的波長的第二集合處，關(guān)于多個光譜圖案中的每一個測量光譜強(qiáng)度。然后，根據(jù)光譜測量，測定被分析物的濃度。文檔編號A61B5/00GK101179983SQ200680017699公開日2008年5月14日申請日期2006年5月19日優(yōu)先權(quán)日2005年5月24日發(fā)明者A·范格什,M·巴利斯特雷里,M·范赫佩恩申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司