專(zhuān)利名稱：雷帕霉素衍生物在治療和/或預(yù)防心血管障礙中的用途的制作方法
雷帕霉素衍生物在治療和/或預(yù)防心血管障礙中的用途
本發(fā)明涉及雷帕霉素衍生物在治療和/或預(yù)防心血管障礙，特別是心力 衰竭中的用途。
雷帕霉素是由吸水鏈霉菌產(chǎn)生的已知的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，具有式i
描述的結(jié)構(gòu)
參見(jiàn)，例如McAlpine. J. B.等人，J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber. S. L.等人，丄Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433;美國(guó)專(zhuān)利No. 3，929，992。雷帕霉素是非常有效的免疫抑制劑并且還表現(xiàn)出具有抗腫瘤和 抗真菌活性。但是，其作為藥物的用途由于低的而且可變的生物利用度以 及高毒性而受到限制。另外，雷帕霉素是高度不溶的，j吏得其難以配制成 穩(wěn)定的蓋倫組合物。由于心血管疾病是最常見(jiàn)的疾病之一，因此非常需要 適合治療和/或預(yù)防心血管疾病的活性劑。
根據(jù)這種需要，本發(fā)明涉及新用途，特別是包含雷帕霉素衍生物的化 合物組的新用途，所述的化合物以游離形式或可藥用鹽形式或絡(luò)合物形式。 適合的雷帕霉素衍生物包括例如式i化合物
其中
X是(H，H)或O; Y是(H，OH)或O; R/和rZ獨(dú)立地逸自H、 烷基、芳基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、 羥基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、酰氧基烷基、M烷基、烷基 氨基烷基、烷氧基羰基M烷基、?；被榛?、芳基亞磺酰氨基烷基、 烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二氧戊環(huán)基烯丙基、二烷基-二氧戊環(huán)基烷基、
二(烷氧基皿)-三唑基-烷基和羥基-烷氧基-烷基；其中"烷基"是支鏈或 直鏈d.6烷基；"芳基"是苯基或甲苯基；并且?；茄苌贼人岬幕鶊F(tuán)； 并且
R"是曱基或
R4和R1 —起形成Cw烷基；
條件是R1和R2不都是H;并且羥基烷氧基烷基不是羥基烷氧基甲基。 此類(lèi)化合物乂>開(kāi)在1997年9月9日出版的美國(guó)專(zhuān)利No. 5，665，772中， 將其全部?jī)?nèi)容，特別是關(guān)于這些化合物的內(nèi)容并入本文作為參考。
可能存在于Ri或R2中的酰基優(yōu)選RaCO-，其中Ra是Ch6烷基、C2—6 鏈烯基、C3—6環(huán)烷基、芳基、芳基d—6烷基(其中芳基如上述定義)或雜芳基，
例如衍生自包含N、 S或O雜原子并且任選一個(gè)或兩個(gè)N作為另外的雜原 子的5或6元雜環(huán)的殘基。適合的雜芳基包括例如吡咬基、嗎啉代、p底噪 基和咪唑基。
此類(lèi)化合物的實(shí)例包括
I. 40-O-節(jié)基-雷帕霉素
2. 40-O-(4，-羥基甲基)芐基-雷帕霉素
3. 40-O-[4，-(l，2-二羥基乙基)芐基-雷帕霉素
4. 40-O-烯丙基-雷帕霉素
5. 40-O-[3，-(2，2-二甲基-l,3-二氧戊環(huán)-4(S)-基)-丙-2，-烯-l，-基-雷帕霉 素
6. (2，E，4，S)-40-O-(4，，5，-二羥基戊-2，-烯-l，-基)-雷帕霉素
7. 40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素
8. 40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素
9. 40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素
10. 40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素11. 40-O-[2-(2-羥基)乙HJ^乙基-雷帕霉素
12. 40-O-[(3S)-2，2-二甲基二氧戊環(huán)-3-基甲基-雷帕霉素
13. 40-O-[(2S)-2，3-二羥基丙-l-基-雷帕霉素
14. 40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素
15. 40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素
16. 40-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基l乙基-雷帕霉素
17. 40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素
18. 40-O-[2-(N-曱基-N，-哌溱基)乙酰氧基j乙基-雷帕霉素
19. 39-O-二甲基-39，40-O，O-亞乙基-雷帕霉素
20. (26R)-26-二氬-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素 21.28-0-甲基-雷帕霉素
22. 40-O-(2-氨基乙基)-雷帕霉素
23. 40畫(huà)O-(2誦乙酰^J^乙基)-雷帕霉素
24. 40-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素
25. 40-0-(2-(]\-甲基-咪唑-2，-基酰胺基)乙基)-雷帕霉素
26. 40-O-(2-乙氧基羰基氨基乙基)-雷帕霉素
27. 40-O-(2-甲苯基亞磺酰氨基乙基)-雷帕霉素
28. 40匪O-[2-(4，，5，-二羰基乙氧基(dicarboethoxy)畫(huà)l，，2，，3，-三唑-l，曙基)-乙基-雷帕霉素
優(yōu)選的化合物是例如40-0-(2-羥基)乙基-雷帕霉素(下文中指化合物A)。
根據(jù)觀察到的活性，例如如美國(guó)專(zhuān)利No. 5,665,772中描述的能結(jié)合巨 菲蛋白12(macrophilin 12)(也稱為FK-506結(jié)合蛋白或FKBP-12)，已發(fā)現(xiàn) 式I化合物例如作為免疫抑制劑可用于例如治療急性同種異體移植物排斥
反應(yīng)o
另外，適合的雷帕霉素衍生物包括例如如美國(guó)專(zhuān)利No. 5,352,671和 5，912，238中公開(kāi)的式II化合物，將其內(nèi)容，特別是關(guān)于這些化合物的內(nèi)容 并入本文作為參考。式II化合物由以下通式表示
<formula>formula see original document page 11</formula>其中R是下式基團(tuán)(a):
其中Rs是氯、溴、碘或疊氮基并且R6是羥基或甲氧基； R2是氧代并且在23、 24位間是單鍵；任選保護(hù)的羥基并且在23、 24
位間是單鍵或雙鍵；或不存在并且在23、 24位間是雙鍵；并且
R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵；或不存在并且在IO、 ll位間是
雙鍵；
或Ri是下式基團(tuán)(b)或(d)
<formula>formula see original document page 11</formula>
和<formula>formula see original document page 11</formula>其中R6如上述定義的； R2如上述定義的；并且
R4是羥基并且10、 ll位間是單鍵; 或&是下式基團(tuán)(c)
其中R6如上述定義的，并且
R7是氧代；任選保護(hù)的羥基；甲氧基；甲基硫代甲氧基；異丁酰氧基； 氨基草酰氧基；R8R9CHCOO-，其中R8任選保護(hù)的羥基或任選保護(hù)的氨 基并且R9是氫或甲基；或?qū)妆交鵡J^危代羰基氧基；
R2是氧代并且在23、 24位間是單鍵；不存在并且在23、 24位間是雙 鍵；或任選保護(hù)的羥基、甲氧基、曱基硫代曱氧基、異丁酰氧基、氨基草 酰氧基或R8R9CHCOO-，其中Rs和R9如上述定義的，并且在23、 24位 間是單鍵或雙鍵；因此對(duì)于基團(tuán)(c)， 1)當(dāng)R7是氧代、未保護(hù)的羥基或曱氧 基時(shí)，那么R2存在并且不是未保護(hù)的羥基或甲氧基，并且在23、 24位間 是單鍵；2)當(dāng)R6是甲氧基而且R7是甲基硫代甲氧基時(shí)，那么R2存在并且 不是未保護(hù)的羥基；3)當(dāng)R6是甲氧基而且R7是保護(hù)的羥基時(shí)，那么112不 是任選保護(hù)的羥基；并且4)當(dāng)R6是羥基時(shí)，那么R/不是任選保護(hù)的羥基； 以及R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵；并且R3是甲基、乙基、正丙基 或烯丙基；以游離形式和如果存在該形式以鹽形式并且在下文稱作"本發(fā) 明化合物"。
如式II和取代基的定義所示，當(dāng)10、 ll位間是單鍵時(shí)，ll位連接的 甲基的碳原子具有P-構(gòu)型并且連接在11位碳原子上的氫原子具有ct-構(gòu)型； 當(dāng)10、 ll位間是雙鍵時(shí)，該甲基位于紙平面上并且ll位沒(méi)有氬原子。當(dāng) R2是氧代時(shí)，在24位的碳原子上沒(méi)有連接氫原子。當(dāng)R7是氧代時(shí)，與
R7連接在相同碳原子上的基團(tuán)(C)中顯示的氬原子不存在。
Ri優(yōu)選是基團(tuán)(c)或(d)。 R2優(yōu)選未保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單 鍵。R3優(yōu)選乙基或烯丙基。R4優(yōu)選是羥基。Rs優(yōu)選是氯。R6優(yōu)選是甲氧 基。R7優(yōu)選是異丁酰氧基、~#^草酰氧基或R8R9CHCOO-。 Rs優(yōu)選未保
護(hù)的羥基或未保護(hù)的氨基，特別是未保護(hù)的羥基。R9優(yōu)選氫。當(dāng)R9不是
氫時(shí)，R9連接的碳原子優(yōu)選具有(S)構(gòu)型。
保護(hù)的羥基優(yōu)選是被常規(guī)羥基保護(hù)基(例如甲酰基、叔-丁氧基羰基或
三烷基甲硅烷基)保護(hù)的羥基；特別是叔-丁基二甲基甲硅烷基氧基。
上述式I中R2和R7定義的任選保護(hù)的羥基不應(yīng)該理解為包括基團(tuán)R2
或R7(其另外說(shuō)明)，例如氨基草酰氧基或R8R9CHCOO-。
保護(hù)的氨基優(yōu)選是被常規(guī)氨基保護(hù)基(例如節(jié)氧基羰基或三烷基甲硅
烷基)保護(hù)的氨基；特別是叔丁氧基羰基。
本發(fā)明化合物優(yōu)選游離形式。其優(yōu)選未保護(hù)形式。
本發(fā)明化合物的亞組是化合物Ipl，即式II化合物，其中Ri是基團(tuán)(a)， 其中R6是曱氧基并且Rs是氯或溴并且R4是羥基并且在10、 11位間是單 鍵，或者Rs是疊氮基并且R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵或不存在并 且在IO、 ll位間是雙鍵；R2是任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單鍵 或雙鍵；并且R3如上述式II定義的；以游離形式和如果存在該形式以鹽 形式。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步的亞組是化合物Ip2，即式II化合物，其中& 是基團(tuán)(c)，其中R6是甲氧基并且R7是氧代；任選保護(hù)的羥基；甲氧基； 甲1^克代甲氧基；M草酰氧基；R8CH2COO-，其中Rs是任選保護(hù)的氨 基；或?qū)妆交鮆^l代羰基氧基；R2不存在并且在23、 24位間是雙鍵； 或是任選保護(hù)的羥基、甲氧基、甲基硫代甲氧基或M草酰氧基并且在23、 24位間是單鍵或雙鍵；因此1)當(dāng)R7是氧代、未保護(hù)的羥基或甲氧基時(shí)， 那么R2存在并且不是未保護(hù)的羥基或甲氧基，并且在23、 24位間是單鍵；
2) 當(dāng)R7是甲基多克代甲氧基時(shí)，那么R2存在并且不是未保護(hù)的羥基；并且
3) 當(dāng)R7是保護(hù)的羥基時(shí)，那么R2不是任選保護(hù)的羥基；并且R4是羥基并 且在IO、 ll位間是單鍵；并且議3如上述式11定義的；以游離形式和如果 存在該形式以鹽形式。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步的亞組是化合物Ip3,即式II化合物，其中Rj
是基團(tuán)(b)，其中R6是甲氧基，R2是任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是 單鍵；或不存在并且在23、 24位間是雙鍵；R4是羥基并且在i0、 11位間
是單鍵；并且R3如上述式II定義的；以游離形式和如果存在該形式以鹽 形式。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步的亞組是化合物Ip4，即式II化合物，其中&
是基團(tuán)(d), R2是任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單鍵；或不存在并 且在23、 24位間是雙鍵；R4是羥基并且在10、 11位間是單鍵；并且R3 如上述式II定義的；以游離形式和如果存在該形式以鹽形式。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選的亞組是式II化合物，其中RiA^團(tuán)(a)，其中 R5如上述式II定義的并且R6是甲氧基；R2是任選保護(hù)的羥基并且在23 、 24位間是單鍵；R4是羥基并且在23、 24位間是單鍵；或不存在并且在10、 ll位間是雙鍵；并且R3是乙基或烯丙基。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的亞組是式II化合物，其中Ri是基團(tuán)(b), 其中R6是甲氧基；R2是任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單鍵；或不 存在并且在23、 24位間是雙鍵；R4是羥基并且在10、 11位間是單鍵；并
且R3是乙基或烯丙基。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的亞組是式II化合物，其中Ri是基團(tuán)(c)， 其中R6是曱氧基并且R7如上述式II定義的；R2是氧代并且在23、 24位 間是單鍵；或任選保護(hù)的羥基、甲基硫代甲氧基、氨基草酰氧基、 R8CH2COO-，其中Rg是任選保護(hù)的氨基，并且在23、 24位間是單鍵或雙 鍵；因此l)當(dāng)Rz是氧代、未保護(hù)的羥基或甲氧基時(shí)，那么R2不是未保護(hù) 的羥基或甲氧基并且在23、 24位間是單鍵；2)當(dāng)R7是甲^i^克代甲氧基時(shí)， 那么R2不是未保護(hù)的羥基；并且3)當(dāng)Rz是保護(hù)的羥基時(shí)，那么R2不是任 選保護(hù)的羥基；R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵，并且R3是乙基或烯 丙基。
本發(fā)明化合物的進(jìn)一步優(yōu)選的亞組是式II化合物，其中Ri是基團(tuán)(d)， R2是任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單鍵；或不存在并且在23、 24 位間是雙鍵；R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵；并且R3是乙基或烯丙 基。
特別優(yōu)選的化合物包括美國(guó)專(zhuān)利No. 5，912，238中實(shí)施例1至71中公 開(kāi)的化合物。
另外，適合的雷帕霉素衍生物包括例如如美國(guó)專(zhuān)利No. 5，985，890中公 開(kāi)的式III化合物，將其內(nèi)容，特別是關(guān)于這些化合物的內(nèi)容并入本文作 為參考。式III化合物由以下通式表示
其中Ri是烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、羥基鏈烯基、羥基炔基、 千基、烷氧基卡基或氯爺基，R2選自式IV或式V:
其中R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、硫代烷基、芳基烷基、 羥基芳基烷基、羥基芳基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷氧基烷基、羥 基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、 M烷基、烷基氨基烷基、烷氧基 氨基烷基、烷基羰基氨基烷基、芳 基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二氧戊環(huán)基烯丙基、烷 氧 烷基和烷基甲硅烷基；
R4是H、甲基或與R3 —起形成C2_6亞烷基；
Rs是R60-CH2-，其中R6選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基 羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基烷基羰基、氨基烷基羰基、甲?；?硫代烷基、芳基烷基、羥基芳基烷基、羥基芳基、羥基烷基、二羥基烷基、 羥基烷氧基烷基、羥基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、
烷基羰基氧基烷基、M烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基M烷基、烷 基羰基M烷基、芳基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二
氧戊環(huán)基烯丙基和烷氧羰基烷基；
R7CO-，其中R7選自H、烷基、羥基、烷氧基、芳基氧基、氨基、烷 基氨基、氨基酸殘基或N，N-二取代-氨基，其中取^m(a)選自烷基、芳基 或芳基烷基或(b)形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R8NCH-，其中Rs是烷基、芳基、氨基、 烷基氨基、芳基氨基、羥基、烷氧基或芳基磺?；被?O-CH-O-或取代 的二氧基次甲基(dioxymethylyne);
Y選自0(H，OH)和(H,OR9)，其中R9選自Cw烷基、烷基絲、芳基 羰基、雜芳基羰基、羥基烷基羰基、氨基烷基羰基、甲酰基或芳基；并且
X是OH或H;其中"烷基"是指任選被氧鍵間斷的Cwo脂肪族取代 基；并且"芳基，，是指單環(huán)、任選雜環(huán)、任選取代的C^4芳族取代基，條 件是當(dāng)X是OH， Ri是烷基并且R2是式IV殘基時(shí)，那么R3不是H。
在式III化合物中，以下含義優(yōu)選是單獨(dú)的或以任何組合或亞組合
1. X是OH并且R是C3-Kr炔基或C3-1Q羥基炔基，優(yōu)選C3-1G炔-2-基 或C3_1Q羥基炔-2-基，更優(yōu)選C3.6炔-2-基；
2. X是H并且&是Cwo烷基、C3_1G鏈烯-2-基、C3-1Q羥基鏈烯-2-基、 Cwo-炔-2-基、C3-1G羥基炔-2-基或d.K)烷氧基Cwo烷基，優(yōu)選d—6烷基或 C3-6炔-2-基，更優(yōu)選d-4烷基，最優(yōu)選甲基；
3. 如Ri—樣C^6炔基是2-丙炔基或戊-2-炔基，優(yōu)選戊-2-炔基；
4. Y是0、 (H，OH)或(H，d—4烷氧基)，優(yōu)選O;
5. R2是式IV殘基；
6. 在式IV殘基中，Rs是H、 Cw羥基烷基、羥基-C^烷氧基-CL6烷
基、(C^烷基)-羰基-氨基-d-6烷基、d-6烷氧基-d-6烷氧基或M-d—6烷
基，優(yōu)選H、羥基乙基、羥基丙基、羥基乙氧基乙基、甲氧基乙基或乙酰 基M乙基，當(dāng)X是H或當(dāng)X是OH并且Ri是炔基時(shí)，R3特別是H;
7. 在式IV殘基中，R4是甲基；
8. R2是式V殘基，其中Rs是R60CH2-，其中&選自H、 d.6烷基、
Cw鏈烯-2-基、C3-6炔-2-基、芳基、Cw烷基-羰基、芳基羰基、羥基Cw
烷基、C^烷氧基-d-6烷基或氨基d-6烷基；R7CO-，其中R7選自H、羥 基、C^烷氧基、氨基、d—6烷基氨基、氨基酸殘基或N，N-二取代氨基， 其中取代基(a)選自d-6烷基或芳基或(b)形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R8NCH-，其中R8 是烷基、芳基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、羥基、烷氧基或芳基磺酰基 絲；-O-CH-O-或取代的二緣次甲基。 優(yōu)選的化合物是式IIIa化合物
R2
其中R!、 R2和Y如上述定義的，優(yōu)選具有上述1和3至8給出的任 4可優(yōu)選含義；以及式IIIb:
R2
其中Rp議2和Y如上述定義的，優(yōu)選具有上述2至8給出的任何優(yōu) 選含義。
特別優(yōu)選的化合物包括(i)32-脫氧-雷帕霉素；(ii)16-0-戊-2-炔基-32-脫 氧-雷帕霉素；(iii)16-O-戊-2-炔基-32-脫氧-40-O-(2-羥基-乙基)-雷帕霉素； (iv)16-0-戊-2-炔基-32(S)-二氫-雷帕霉素；(v)16-0-戊-2-炔基-32(S)-二氫 _40-0-(2-羥基乙基)-雷帕霉素；~1)32(8)-二氫-40-0-(2-甲氧基乙基)-雷帕霉 素；(vii)32(S)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉素。
已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)式I-III化合物用于治療和/或預(yù)防心血管障礙。 本發(fā)明化合物適合在藥物組合物中作為活性劑，所述的藥物組合物特別適
用于治療和/或預(yù)防心血管障礙。該藥物組合物具有藥物有效量的本發(fā)明活 性劑以及其它可藥用賦形劑、載體、填充劑、稀釋劑等。本文所用的術(shù)語(yǔ) 藥物有效量指的是適用于宿主以獲得治療結(jié)果的必需量。
上述的化合物經(jīng)常以可藥用鹽形式使用。當(dāng)適當(dāng)時(shí)，可藥用鹽包括可 藥用堿加成鹽和酸加成鹽，例如金屬鹽，例如堿金屬鹽和堿土金屬鹽、銨 鹽、有機(jī)胺加成鹽和氨基酸加成鹽，以及磺酸鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸加 成鹽例如鹽酸鹽、疏酸鹽和磷酸鹽，以及有機(jī)酸加成鹽例如烷基磺酸鹽、 芳基磺酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸 鹽。金屬鹽的實(shí)例是堿金屬鹽例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽例如鎂 鹽和鈣鹽，鋁鹽和鋅鹽。銨鹽的實(shí)例是銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽 的實(shí)例是與嗎啉和哌啶形成的鹽。M酸加成鹽的實(shí)例是與甘氨酸、苯丙 氨酸、谷氨酸和賴氨酸形成的鹽?；撬猁}包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯 磺酸鹽。
如本領(lǐng)域那些技術(shù)人員理解的，本發(fā)明的許多化合物包含不對(duì)稱碳原 子。因此，應(yīng)該理解的是必須考慮單一的立體異構(gòu)體，其包括在本發(fā)明的 范圍內(nèi)。
本發(fā)明4匕合物可以通過(guò)如美國(guó)專(zhuān)利No. 5,665,772、美國(guó)專(zhuān)利No. 5,352,671、美國(guó)專(zhuān)利No. 5,985,890和美國(guó)專(zhuān)利No. 5,912,238中公開(kāi)的已知 有機(jī)合成方法制備。
本發(fā)明進(jìn)一步包括藥物組合物，該藥物組合物包含藥物有效量的一種 或多種上述化合物作為活性成分。本發(fā)明藥物組合物適于腸道(例如口腔或 直腸)和非腸道施用于哺乳動(dòng)物(包括人)，用于治療病理性心臟肥大和心力 衰竭，該藥物組合物單獨(dú)或與一種或多種可藥用載體組合。
該化合物可用于制備藥物組合物，所述的藥物組合物包含與賦形劑或 載體結(jié)合或混合的有效量的化合物，適合腸道或非腸道使用。優(yōu)選的是片 劑和明脫皎嚢劑，其包含活性成分以及(a)稀釋劑；(b)潤(rùn)滑劑；(c)粘合劑(片 劑)；如果需要，(d)崩解劑；和/或(e)吸附劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。 注射組合物優(yōu)選水等滲溶液劑或混懸劑，并且栓劑有利地由脂肪乳或混懸 液制備。該組合物可以是滅菌的和/或包含輔劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)
濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，該 組合物也可以包含其它的有治療價(jià)值的物質(zhì)。該組合物分別根據(jù)常規(guī)的混
合、制?；虬路椒ㄖ苽?，并且優(yōu)選包含約1至50%的活性成分。
適合的制劑還包括用于非腸道施用的制劑，包括水和非水無(wú)菌注射溶 液劑，該溶液劑可以包含抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和使得制劑與受試者 血液等滲的溶質(zhì)；以及水和非水無(wú)菌混懸劑，該混懸劑可以包含助懸劑和 增稠劑。這種制劑可以以單位劑量或多劑量包裝出現(xiàn)，例如密封安瓿和小 瓶，并且可以在凍干條件下保存，在使用前僅需要立即加入無(wú)菌液體載體， 例如注射用水。臨時(shí)注射溶液劑或混懸劑可以由上述類(lèi)型的無(wú)菌粉末、顆 粒和片劑制備。
在另外的實(shí)施方案中，擬使用本發(fā)明化合物與其它治療方法組合。因 此，除了上述療法，還可以向患者拔_供更"標(biāo)準(zhǔn)"藥物心臟療法。標(biāo)準(zhǔn)療 法的實(shí)例包括但不限于所謂的"(3-阻斷劑"、抗高血壓藥、強(qiáng)心藥、抗血 栓藥、血管舒張藥、激素拮抗劑、iontropes、利尿藥、內(nèi)皮素拮抗劑、鉤 通道阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑、ACE抑制劑、血管緊張素2型受體拮抗 劑和細(xì)胞因子阻斷劑/抑制劑。
組合可以通過(guò)將心肌細(xì)胞與單一組合物或包括兩種藥物的藥理學(xué)制劑 接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，或者通過(guò)將細(xì)胞與兩種不同的組合物或制劑接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，同 時(shí)其中 一種組合物包括表達(dá)構(gòu)造(expression construct)并且另 一種包括藥 物?；蛘?，化合物療法可以在其它藥物之前或之后施用，間隔為數(shù)分鐘至 數(shù)周。在其它藥物和表達(dá)構(gòu)造分別應(yīng)用于細(xì)胞的實(shí)施方案中，通?？梢源_ 定的是有效的時(shí)間階段不會(huì)在每次給藥時(shí)間之間消失，以便藥物和表達(dá)構(gòu) 造仍然能夠?qū)?xì)胞發(fā)揮有利的組合作用。在這種情況下，應(yīng)當(dāng)考慮的是將 細(xì)胞與兩種治療方法在各自的約12-24小時(shí)內(nèi)典型地接觸，更優(yōu)選在各自 的約6-12小時(shí)內(nèi)，最優(yōu)選的是延遲時(shí)間僅約12小時(shí)。但是，在某些情況 下需要延長(zhǎng)時(shí)間期限以獲得顯著治療，在各自施用間需要間隔數(shù)天(2、 3、 4、 5、 6或7)至數(shù)周(1、 2、 3、 4、 5、 6、 7或8)。
如上面討論的，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防心血管障礙。本文 所用的術(shù)語(yǔ)心血管障礙包括但不限于高血壓(不論是惡性、原發(fā)性的、腎血
管性、糖尿病性、離體收縮期性或其它繼發(fā)類(lèi)型)、心力衰竭(例如充血性 心力衰竭)、心絞痛(不論是穩(wěn)定的或不穩(wěn)定的)、心自死、動(dòng)脈粥樣硬化、 糖尿病腎病、梗死前和后的糖尿病性心肌病、心臟肥大、心臟纖維化、腎 功能不全、外周血管病、左心室功能障礙(例如左心室肥大)、認(rèn)知功能障 礙(例如阿爾茨海默病等)、血壓相關(guān)的腦血管疾病、中風(fēng)、肺部疾病或肺 動(dòng)脈高壓和頭痛、終末器官(包括腎臟和心臟)保護(hù)(例如對(duì)伴隨肺動(dòng)脈高壓 的左心室肥大、右心室肥大的保護(hù)等)、心肌病、血管病和神經(jīng)病以及冠狀 血管疾病。
以下實(shí)施例旨在說(shuō)明本發(fā)明并且不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是本發(fā)明的限制。 實(shí)施例1
將升支或橫向主動(dòng)脈縮窄的小鼠模型用作壓力過(guò)負(fù)荷模型以確證本發(fā)
明藥物(試驗(yàn)藥物)對(duì)病理性心臟肥大的有益作用。將Tarnavski等人(2004) 或Ogita等人(2004)描述的方法用于該目的。簡(jiǎn)而言之，將麻醉的C57BL/6 雄性小鼠(鼠齡11至12周)進(jìn)行升支或橫向主動(dòng)脈縮窄手術(shù)操作。將模擬 手術(shù)的小鼠進(jìn)行類(lèi)似的手術(shù)操作，只是沒(méi)有收縮主動(dòng)脈。
在手術(shù)前和手術(shù)后周期性通it^套體積描記法對(duì)清醒的動(dòng)物進(jìn)行非損 傷地測(cè)量其血壓和心率。在輕;1^醉下，進(jìn)行2-維引導(dǎo)的M型超聲心動(dòng)描 記術(shù)。如Ogita等人(2004)描述的用[(LVDD-LVSD)/LVDD1 x 100(%)計(jì)算 左心室的縮短分?jǐn)?shù)百分?jǐn)?shù)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期室尺 寸和收縮末期室尺寸。左心室質(zhì)量按 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)計(jì)算，其中PWTD表示舒張 期后壁厚度，VSTD表示舒張期心室中隔厚度。
在上面評(píng)估后，將動(dòng)物隨機(jī)分入主動(dòng)脈縮窄組或模擬手術(shù)組。在主動(dòng) 脈縮窄手術(shù)末期，將動(dòng)物分配至對(duì)照(載體治療)組或試驗(yàn)(藥物治療)組。將 所有組跟蹤不少于4周，然后將它們用于數(shù)據(jù)分析。
注射超劑量的麻醉劑將小鼠安樂(lè)死后將其心臟取出。確定心臟重量與 體重的比值。如前面Tarnavski等人(2004)描迷的制備心臟切片，用蘇木精 -伊紅和Masson三色法染色并且在光學(xué)顯孩t鏡下觀察。
實(shí)施例2
本發(fā)明藥物對(duì)心臟肥大的有益作用還在進(jìn)行腎上腺素受體激動(dòng)劑的慢
性infurion的小鼠中得到確證。在這些研究中，將雄性C57B1/6小鼠(22-26 g)通過(guò)外科手術(shù)^V滲透性微泵，該微泵釋放異丙腎上腺素(30 mg/kg/天) 不少于14天，以誘發(fā)心臟肥大。對(duì)照動(dòng)物接受裝有載體的微泵。
在手術(shù)前和手術(shù)后周期性通itvC套體積描記法對(duì)清醒的動(dòng)物進(jìn)行非損 傷地測(cè)量其血壓和心率。在輕M醉下，進(jìn)行2-維引導(dǎo)的M型超聲心動(dòng)描 記術(shù)。如Ogita等人(2004)描述的用[(LVDD-LVSD)/LVDDx 100(%)計(jì)算 左心室的縮短分?jǐn)?shù)百分?jǐn)?shù)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期室尺 寸和收縮末期室尺寸。左心室質(zhì)量按 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3(mg)計(jì)算，其中PWTD表示舒張 期后壁厚度，VSTD表示舒張期心室中隔厚度。
在上面評(píng)估后，將動(dòng)物隨機(jī)分入微泵#^(栽體/藥物)組或模擬手術(shù)組。 將所有組跟蹤不少于14天，然后將它們用于數(shù)據(jù)分析。
注射超劑量的麻醉劑將小鼠安樂(lè)死后將其心臟取出。確定心臟重量與 體重的比值。如前面Tarnavski等人(2004)描述的制備心臟橫切片，用蘇木 精-伊紅和Masson三色法染色并且在光學(xué)顯微鏡下觀察。
實(shí)施例3
本發(fā)明化合物對(duì)心臟肥大和心力衰竭的有益作用在心~使死和心力衰 竭的鼠才莫型中得到確定。如Tarnavski等人(2004)描述的，通過(guò)在麻醉下結(jié) 扎小鼠(鼠齡11-12周)左前降支(LAD)冠狀動(dòng)脈來(lái)誘發(fā)心肌梗死。模擬手術(shù) 的動(dòng)物進(jìn)行相同的實(shí)驗(yàn)操作，只是沒(méi)有冠狀結(jié)扎。
在手術(shù)前和手術(shù)后周期性通it^套體積描記法對(duì)清醒的動(dòng)物進(jìn)行非損 傷地測(cè)量其血壓和心率。在輕JL寐醉下，進(jìn)行2-維引導(dǎo)的M型超聲心動(dòng)描 記術(shù)。如Ogita等人(2004)描述的用[(LVDD-LVSD)/LVDDI x 100(%)計(jì)算 左心室的縮短分?jǐn)?shù)百分?jǐn)?shù)。LVDD和LVSD分別表示左心室舒張末期室尺 寸和收縮末期室尺寸。左心室質(zhì)量按 1.055[(LVDD+PWTD+VSTD)3-(LVDD)3](mg)計(jì)算，其中PWTD表示舒張 期后壁厚度，VSTD表示舒張期心室中隔厚度。
在處死動(dòng)物前釆用創(chuàng)傷性檢查法測(cè)量血壓。將頂端裝有Millar導(dǎo)管(1.4 French)的孩i量測(cè)壓計(jì)插入右頸動(dòng)脈并且推進(jìn)LV室測(cè)量LV壓力。
在上面評(píng)估后，將動(dòng)物(結(jié)扎的、模擬手術(shù)的)分入2組并且用本發(fā)明 化合物或相應(yīng)載體治療。將所有組跟蹤不少于14天，然后將它們用于數(shù)據(jù) 分析。
注射超劑量的麻醉劑將小鼠安樂(lè)死后將其心臟取出。確定心臟重量與 體重的比值。如前面Tarnavski等人(2004)描述的制備心臟橫切片，用蘇木 精-伊紅和Masson三色法染色并且在光學(xué)顯微鏡下觀察。
實(shí)施例4
本發(fā)明化合物對(duì)心動(dòng)過(guò)速誘發(fā)的心臟肥大的有益所用在狗身上也得到 了確證。在這些研究中使用的是Motte等人(2003)描述的技術(shù)并且進(jìn)行少 許修改。簡(jiǎn)而言之，將雙極起搏器導(dǎo)線經(jīng)外科手術(shù)通過(guò)右頸靜脈并且植入 麻醉雜交狗的右心室尖。將程序脈沖發(fā)生器插入表皮下頸袋(cervical pocket)并且與起搏器導(dǎo)線連接。
如Motte等人(2003)描述的，將動(dòng)物進(jìn)行分步增加刺激頻率的起搏實(shí) 驗(yàn)沒(méi)計(jì)。起搏通過(guò)激活脈沖發(fā)生器啟動(dòng)，為180搏動(dòng)/分鐘并且持續(xù)1周， 隨后歷經(jīng)第二周為200搏動(dòng)/分鐘、歷經(jīng)第三周為220搏動(dòng)/分鐘、最后歷經(jīng) 二周為240搏動(dòng)/分鐘。該研究是在基線(O周)和起搏期間每周(即第1周至 第5周)一次進(jìn)行。在起搏的第三天，施用試驗(yàn)藥物或匹配的安慰劑并且連 續(xù)相同的日劑量直至研究結(jié)束(5周)。
監(jiān)測(cè)體重、直腸溫度、心率(HR)、呼吸頻率(RR)和血壓。多普勒超聲 心動(dòng)描記術(shù)是在配有3.5至5-MHz機(jī)械扇形探頭的連續(xù)ECG監(jiān)控下進(jìn)行。 測(cè)量左心室舒張末期內(nèi)徑(LVIDd)和收縮末期內(nèi)徑(LVIDs)以及收縮期和 舒張期左心室游離壁(LVFWs和LVFWd)和室間隔厚度(IVSs和IVSd)。通 過(guò)脈沖多普勒獲得主動(dòng)脈血流圖像。將速度鐠用于測(cè)量射血前期(PEP)和左 心室射血時(shí)間(LVET)。通過(guò)這些數(shù)據(jù)計(jì)算出左心室舒張末期容積(EDV)和 收縮期容積(ESV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和平均周徑纖維縮短率 (MVCF)。
盡管本發(fā)明已經(jīng)對(duì)某些優(yōu)選的看法進(jìn)行相當(dāng)詳細(xì)地描述，但是其它沒(méi) 有脫離本文包含的優(yōu)選看法的精神和范圍的看法是可能的。
將所有本文涉及并且附在參考頁(yè)的參考文獻(xiàn)全部并入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.治療和/或預(yù)防病理性心臟障礙的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng)物施用式(I)化合物或其可藥用鹽式I其中X是(H，H)或O；Y是(H，OH)或O；R1和R2獨(dú)立地選自H、烷基、芳基烷基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷氧基羰基烷基、羥基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、酰氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、?；被榛?、芳基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二氧戊環(huán)基烯丙基、二烷基-二氧戊環(huán)基烷基、二(烷氧基羰基)-三唑基-烷基和羥基-烷氧基-烷基；其中“烷基”是支鏈或直鏈C1-6烷基；“芳基”是苯基或甲苯基；并且?；茄苌贼人岬幕鶊F(tuán)；并且R4是甲基或R4和R1一起形成C2-6烷基；條件是R1和R2不都是H；并且羥基烷氧基烷基不是羥基烷氧基甲基。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中式I化合物是40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素。
3. 治療和/或預(yù)防心血管障礙的方法，該方法包括給需要的個(gè)體施用治 療有效量的40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中心血管障礙選自高血壓、心力衰竭、心絞 痛、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、心肌病、心臟肥大、心臟纖 維化、腎功能不全、外周血管病、左心室功能障礙、i人知功能障礙、血壓 相關(guān)的腦血管疾病、中風(fēng)、肺部疾病、頭痛、終末器官損傷、血管病、神 經(jīng)病和冠狀血管疾病。
5. 治療和/或預(yù)防病理性心臟障礙的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng) 物施用式(II)化合物其中Rs是氯、溴、碘或疊氮基并且R^是羥基或甲氧基； R2是氧代并且在23、 24位間是單鍵；任選保護(hù)的羥基并且在23、 24位間是單鍵或雙鍵；或不存在并且在23、 24位間是雙鍵；并且R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵；或不存在并且在IO、 ll位間是雙鍵；R3是甲基、乙基、正丙基或烯丙基；以游離形式或如果存在該形式以 鹽形式。
6.權(quán)利要求5的方法，其中在式(II)化合物中，Rs是氯或溴；Rs是甲其中Ri是下式基團(tuán)(a):氧基；并且R4是羥基并且在10、 ll位間是單鍵；R2是羥基或被羥基保護(hù) 基保護(hù)的羥基，所述的羥基保護(hù)基選自甲?；?、叔丁氧基羰基或叔丁基二 甲基甲硅烷基并且在23、 24位間是單鍵或雙鍵；并且R3是曱基、乙基、 正丙基或烯丙基，以游離形式。
7. 權(quán)利要求5的方法，其中式(II)化合物是33-表-33-氯-FR 520(實(shí)施 例66a化合物)。
8. 治療和/或預(yù)防病理性心臟障礙的方法，該方法包括給所述的哺乳動(dòng) 物施用式(II)化合物其中Ri是下式基團(tuán)(b)或(d)和其中R6如上述定義的； R2如上述定義的；并且 R4是羥基并且10、 ll位間是單鍵；R3是曱基、乙基、正丙基或烯丙基；以游離形式或如果存在該形式以鹽形式。
9. 4又利要求8的方法，其中在式(II)化合物中，RiU團(tuán)(b)， R6是甲 氧基；R2是被叔丁基二甲基甲硅烷基氧基保護(hù)的羥基并且在23、 24位間 是單鍵；或不存在并且在23、 24位間是雙鍵；R4是羥基并且在10、 11位 間是單鍵；并且R3是乙基或烯丙基；以游離形式或如果存在該形式以鹽形 式。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中式(II)化合物是29-脫-(4-羥基-3-甲氧基環(huán) 己基)-29-(3-曱酰基環(huán)戊基)-FR 520。
11. 權(quán)利要求5或8的方法，其中心血管障礙選自高血壓、心力衰竭、 心絞痛、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、心肌病、心臟肥大、心 臟纖維化、腎功能不全、外周血管病、左心室功能障礙、認(rèn)知功能障礙、 血壓相關(guān)的腦血管疾病、中風(fēng)、肺部疾病、頭痛、終末器官損傷、血管病、 神經(jīng)病和冠狀血管疾病。
12. 治療和/或預(yù)防病理性心臟障礙的方法，該方法包括給所迷的哺乳 動(dòng)物施用式(III)化合物其中&是烷基、鏈烯基、炔基、羥基烷基、羥基鏈烯基、羥基炔基、 千基、烷氧基千基或氯爺基，Rz選自式IV或式V:<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>式V其中R3選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、石克代烷基、芳基烷基、 羥基芳基烷基、羥基芳基、羥基烷基、二羥基烷基、羥基烷氧基烷基、羥 基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、烷基羰基氧基烷基、 氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基 氨基烷基、烷基M氨基烷基、芳 基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二氧戊環(huán)基烯丙基、烷 氧 烷基和垸基甲硅烷基；R4是H、甲基或與R3—起形成C2-6亞烷基；Rs是R60-CH2-，其中R6選自H、烷基、鏈烯基、炔基、芳基、烷基 羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、羥基烷基羰基、氨基烷基羰基、甲?；?硫代烷基、芳基烷基、羥基芳基烷基、羥基芳基、羥基烷基、二羥基烷基、 羥基烷氧基烷基、羥基烷基芳基烷基、二羥基烷基芳基烷基、烷氧基烷基、 烷基羰基氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、烷 基羰基氨基烷基、芳基亞磺酰氨基烷基、烯丙基、二羥基烷基烯丙基、二 氧戊環(huán)基烯丙基和烷氧羰基烷基；R7CO-，其中R7選自H、烷基、羥基、烷氧基、芳基氧基、氨基、烷 基氨基、氨基酸殘基或N,N-二取代-氨基，其中取代基(a)選自烷基、芳基 或芳基烷基或(b)形成雜環(huán)結(jié)構(gòu)；R8NCH-，其中Rs是烷基、芳基、氛基、 烷基氨基、芳基氨基、羥基、烷氧基或芳基磺?；被?；-O-CH-O-或取代 的二氧基次甲基；Y選自0(H，OH)和(H,OR9)，其中R9選自C^烷基、烷基絲、芳基 羰基、雜芳基羰基、羥基烷基羰基、氨基烷基羰基、甲?；蚍蓟?；并且X是OH或H;其中"烷基"是指任選被氧鍵間斷的Cw。脂肪族取代 基；并且"芳基，，是指單環(huán)、任選雜環(huán)、任選取代的Cw4芳族取代基，條 件是當(dāng)X是OH, R!是烷基并且R2是式IV殘基時(shí)，那么R3不是H。
13.權(quán)利要求12的方法，其中式(11)化合物是16-戊-2-炔基氧基-32(8)-二氫-雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32(S)-二氫-40-O-(2-羥基乙基)-雷帕霉 素。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中式(11)化合物是32-脫氧-雷帕霉素或16-戊-2-炔基氧基-32-脫氧-雷帕霉素。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中心血管障礙選自高血壓、心力衰竭、心 絞痛、心Wt死、動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病腎病、心肌病、心臟肥大、心臟 纖維化、腎功能不全、外周血管病、左心室功能障礙、認(rèn)知功能障礙、血 壓相關(guān)的腦血管疾病、中風(fēng)、肺部疾病、頭痛、終末器官損傷、血管病、 神經(jīng)病和冠狀血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明提供了治療和/或預(yù)防心血管障礙的方法，該方法包括施用雷帕霉素衍生物化合物。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK101171007SQ200680015705
公開(kāi)日2008年4月30日 申請(qǐng)日期2006年5月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月16日
發(fā)明者S·E·哈特, S·伊祖莫 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司