專利名稱：殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料及其制備方法，屬納米技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
殼聚糖由于其獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，在生物體內(nèi)具有正電荷，因而具有良好的粘附性和促進(jìn)藥物吸收的能力，可以提高藥物的生物利用度，減少藥物使用劑量和副作用。但是，殼聚糖在pH為6以上不溶于水，使它不適合在中性條件下吸附離子。而殼聚糖季銨鹽原始氨基被甲基所取代，阻止了殼聚糖的氨基和羥基生成氫鍵，從而提高了殼聚糖的水溶性，并拓展了殼聚糖在醫(yī)藥方面的應(yīng)用，但純殼聚糖季銨鹽納米粒子作為藥物載體對(duì)藥物的包封率及緩釋效果并不十分理想。累托石是層狀硅酸鹽，因其化學(xué)組成和特異的礦物晶體結(jié)構(gòu)而具有特殊的物理化學(xué)性能，這種特性能夠使累托石作為一種新礦物藥，可起到吸附病原菌、毒素及有害因子的作用；并可維持生物膜的電荷平衡及細(xì)胞組織代謝。同時(shí)，層狀硅酸鹽有大的吸附表面、凝膠性、流變性等特點(diǎn)，適合作為藥物的載體、混懸劑、稀釋劑等。如果將殼聚糖季銨鹽和粘土結(jié)合用作藥物載體，將為醫(yī)藥的發(fā)展開(kāi)拓新的途徑，但目前現(xiàn)有技術(shù)中尚未出現(xiàn)將殼聚糖季銨鹽和累托石相結(jié)合的復(fù)合材料。

發(fā)明內(nèi)容
為獲得更好的藥物載體，本發(fā)明提供了一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料及其制備方法，殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子對(duì)藥物的包封率高，緩釋效果好，且其制備方法簡(jiǎn)單有效、無(wú)污染、可操作性強(qiáng)。
本發(fā)明所采用的技術(shù)方案為殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的組成包括殼聚糖季銨鹽和累托石，其中殼聚糖季銨鹽所占總重量百分比為33.3～80％、累托石所占總重量百分比為20～66.7％，殼聚糖季銨鹽插層于累托石層間。殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。所用殼聚糖季銨鹽的分子量為1.1×105～1.5×105，取代度為75～95％。所用的累托石為未改性的天然鈣基累托石。
本發(fā)明提供的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的制備方法包括以下步驟按配比確定殼聚糖季銨鹽和累托石的量后，將累托石制成w/v比為1-2％的水懸浮液，攪拌并加熱至70～80℃，然后按殼聚糖季銨鹽累托石質(zhì)量比為1∶4-1∶1的量取殼聚糖季銨鹽制成將w/v比為0.25～0.5％的殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到累托石水懸浮液中攪拌反應(yīng)1～2d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成w/v比為0.5～1％殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌1～2d，冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料。
再按重量百分比為12∶1∶2～12∶2∶3的比例稱量出海藻酸鈉、氯化鈣及殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，將殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料包載模型藥物并制成0.6～1.8mg/ml水溶液待用，將海藻酸鈉制成0.6～1.2mg/ml水溶液，滴加入0.3～0.6mg/ml的氯化鈣水溶液中，攪拌0.5～1h，然后再滴加入包載模型藥物的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料水溶液交聯(lián)成納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間。
由于殼聚糖季銨鹽是殼聚糖的一種水溶性衍生物，可由殼聚糖和環(huán)氧丙烷-三甲基-氯化銨反應(yīng)制備，它比殼聚糖具有更好的促進(jìn)藥物吸收的能力。而累托石又具有特殊的物理化學(xué)性能，因此本發(fā)明提供的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料結(jié)合了有機(jī)和無(wú)機(jī)材料的結(jié)構(gòu)、物理及化學(xué)性能，對(duì)藥物的包封率及緩釋性能與純殼聚糖季銨鹽納米粒子相比都有較大提高，經(jīng)測(cè)試其最高包封率可達(dá)88％，藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)達(dá)8d以上。更重要的是，其納米粒子可以結(jié)合粘土片層對(duì)藥物的吸附作用、對(duì)黏膜的保護(hù)作用及吸附體內(nèi)毒素的作用和殼聚糖季銨鹽的增強(qiáng)胃黏膜的滲透性和吸收性，比純殼聚糖季銨鹽更適合在醫(yī)藥上應(yīng)用。
本發(fā)明提供的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的插層方法不需要對(duì)累托石進(jìn)行改性，直接利用殼聚糖季銨鹽上的正離子與累托石層間的鈣離子進(jìn)行交換，以及依靠攪拌的剪切力將高分子鏈插入到硅酸鹽片層并將片層撐開(kāi)，使粘土達(dá)到納米尺度的均勻分散，形成復(fù)合材料，所以具有簡(jiǎn)單有效、無(wú)污染、可操作性強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，實(shí)施例中所用的殼聚糖季銨鹽其分子量為1.1×105～1.5×105，取代度為75～95％。所用的累托石為未改性的天然鈣基累托石。
實(shí)施例1將累托石制成w/v比為2％的水懸浮液，攪拌并加熱至70℃，將0.05g殼聚糖季銨鹽制成0.25％水溶液，滴加到0.2g 2％(w/v)的累托石水懸浮液中，攪拌反應(yīng)1d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成0.5％(w/v)的殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌1d。冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料。該復(fù)合材料的各組分所占總重量百分比分別為殼聚糖季銨鹽33.3％、累托石66.7％。該殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。將海藻酸鈉制成0.6mg/ml水溶液，滴加入0.3mg/ml氯化鈣水溶液，攪拌0.5h。然后將包載模型藥物雙氯芬酸鈉的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料制成0.6mg/ml水溶液，滴加入上述溶液中交聯(lián)即得納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間，海藻酸鈉∶氯化鈣∶殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的重量百分比為12∶1∶2。該納米粒子對(duì)雙氯芬酸鈉的包封率為88％，在模擬胃液中，六天累積緩釋達(dá)15％，在模擬腸液中，八天累積緩釋達(dá)36％。
實(shí)施例2將累托石制成w/v比為1.5％的水懸浮液，攪拌并加熱至75℃，將0.075g的殼聚糖季銨鹽制成0.3％水溶液，滴加到0.2g 1.5％(w/v)的累托石水懸浮液中，攪拌反應(yīng)1d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成0.75％(w/v)殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌1.5d。冷凍干燥即得復(fù)合材料。該復(fù)合材料的各組分所占總重量百分比分別為殼聚糖季銨鹽50％、累托石50％。該殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。將海藻酸鈉制成0.8mg/ml水溶液，滴加入0.36mg/ml氯化鈣水溶液，攪拌0.6h。然后將包載模型藥物雙氯芬酸鈉的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料制成0.96mg/ml水溶液，滴加入上述溶液中交聯(lián)即得納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間，海藻酸鈉∶氯化鈣∶殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的重量百分比為8∶1.2∶1.6。該納米粒子對(duì)雙氯芬酸鈉的包封率為85％，在模擬胃液中，六天累積緩釋達(dá)17％，在模擬腸液中，八天累積緩釋達(dá)40％。
實(shí)施例3將累托石制成w/v比為1.5％的水懸浮液，攪拌并加熱至80℃，將0.1g的殼聚糖季銨鹽制成0.4％水溶液，滴加到0.2g 1.5％(w/v)的累托石水懸浮液中，攪拌反應(yīng)1.5d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成1％(w/v)殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌1.5d。冷凍干燥即得復(fù)合材料。該復(fù)合材料的各組分所占總重量百分比分別為殼聚糖季銨鹽66.7％、累托石33.3％。該殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。將海藻酸鈉制成1mg/ml水溶液，滴加入0.4mg/ml氯化鈣水溶液，攪拌0.8h。然后將包載模型藥物雙氯芬酸鈉的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料制成1.2g/ml水溶液，滴加入上述溶液中交聯(lián)即得納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間，海藻酸鈉∶氯化鈣∶殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的重量百分比為6∶0.8∶1.2。納米粒子對(duì)雙氯芬酸鈉的包封率為82％，在模擬胃液中，六天累積緩釋達(dá)20％，在模擬腸液中，八天累積緩釋達(dá)42％。
實(shí)施例4將累托石制成w/v比為1％的水懸浮液，攪拌并加熱至80℃，將0.2g的殼聚糖季銨鹽制成0.5％水溶液，滴加到0.2g 1％(w/v)的累托石懸浮液中，攪拌反應(yīng)2d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成1％(w/v)殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌2d。冷凍干燥即得復(fù)合材料。該復(fù)合材料的各組分所占總重量百分比分別為殼聚糖季銨鹽80％、累托石20％。該殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。將海藻酸鈉制成1.2mg/ml水溶液，滴加入0.6mg/ml氯化鈣水溶液，攪拌1h。然后將包載模型藥物雙氯芬酸鈉的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料制成1.8mg/ml水溶液，滴加入上述溶液中交聯(lián)即得納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間，海藻酸鈉∶氯化鈣∶殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的重量百分比為12∶2∶3。納米粒子對(duì)雙氯芬酸鈉的包封率為79％，在模擬胃液中，六天累積緩釋達(dá)23％，在模擬腸液中，八天累積緩釋達(dá)45％。
權(quán)利要求
1.一種殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，其特征在于組成包括殼聚糖季銨鹽和累托石，其中殼聚糖季銨鹽所占總重量百分比為33.3～80％、累托石所占總重量百分比為20～66.7％，殼聚糖季銨鹽插層于累托石層間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，其特征在于殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料中累托石層間距在2.9nm-3.5nm間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，其特征在于所用殼聚糖季銨鹽的分子量為1.1×105～1.5×105，取代度為75～95％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，其特征在于所用的累托石為未改性的天然鈣基累托石。
5.一種權(quán)利要求1所述的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的制備方法，其特征在于包括具體步驟如下按配比確定殼聚糖季銨鹽和累托石的量后，將累托石制成w/v比為1-2％的水懸浮液，攪拌并加熱至70～80℃，然后按殼聚糖季銨鹽累托石質(zhì)量比為1∶4-1∶1的量取殼聚糖季銨鹽制成將w/v比為0.25～0.5％的殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到累托石水懸浮液中攪拌反應(yīng)1～2d后，再將其余殼聚糖季銨鹽制成w/v比為0.5～1％殼聚糖季銨鹽水溶液滴加到正在反應(yīng)的溶液中，繼續(xù)攪拌1～2d，冷凍干燥即得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的的制備方法，其特征在于按重量百分比為12∶1∶2～12∶2∶3的比例稱量出海藻酸鈉、氯化鈣及殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料，將殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料包載模型藥物并制成0.6～1.8mg/ml水溶液待用，將海藻酸鈉制成0.6～1.2mg/ml水溶液，滴加入0.3～0.6mg/ml的氯化鈣水溶液中，攪拌0.5～1h，然后再滴加入包載模型藥物的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料水溶液交聯(lián)成納米粒子，高速離心分離，冷凍干燥，獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子，其粒徑在100～200nm之間。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用作藥物載體的殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料及其制備方法，殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的基本組成為殼聚糖季銨鹽和累托石，由殼聚糖季銨鹽插層進(jìn)入天然鈣基累托石層間而生成，插層后累托石層間距在2.9nm－3.5nm間。其制備方法是在70－80℃攪拌條件下將一定濃度的殼聚糖季銨鹽溶液分兩次滴加到累托石水懸浮液中，冷凍干燥后即獲得殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料。殼聚糖季銨鹽/累托石納米復(fù)合材料的納米粒子結(jié)合了粘土片層對(duì)藥物的吸附作用、對(duì)黏膜的保護(hù)作用和吸附體內(nèi)毒素的作用以及殼聚糖季銨鹽的增強(qiáng)胃黏膜的滲透性和吸收性，非常適合在醫(yī)藥上應(yīng)用，與純殼聚糖季銨鹽納米粒子相比，其對(duì)藥物的包封率要高，且緩釋效果也好很多。
文檔編號(hào)A61K47/02GK1915430SQ20061012448
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2006年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月8日
發(fā)明者杜予民, 王小英 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)