專利名稱：頭孢呋辛酸的結晶性溶劑化物的制作方法
頭孢呋辛是一種重要的抗生素，其已經用于治療革蘭氏陰性細菌感染多年，并由下式表征 它可以作為鈉鹽通過靜脈注射或肌肉注射給藥。
上述的式(I)明顯衍生于7-ACA核，其在化學合成過程中經受一系列的反應，所述反應修飾其3位和7位。
根據(jù)現(xiàn)有技術，前述的鈉鹽由從上述化學合成過程中分離出的中間體制備成可注射的無菌形式。按照邏輯上的假設，現(xiàn)有技術所用的中間體不是頭孢呋辛酸，因為它非常不穩(wěn)定，其程度可達在真空和+5℃的條件下放置30天后變成可見的有色。因此，迄今為止背景技術還沒有使用非無菌的四氫呋喃溶劑化鈉鹽，例如US 4277601中實施例要求的，以及US 4775750中第1欄第51行提及的。將前述的中間體放進溶液，無菌過濾并再沉淀得到可注射的產品。
在工業(yè)實踐中，生產大批量的在適宜條件下儲藏的中間體再以小批量使用來生產無菌的鈉鹽是方便的。然而，據(jù)觀察，四氫呋喃溶劑化鈉鹽的穩(wěn)定性即使高于酸本身的穩(wěn)定性，也不是很高，特別因為含水量通?！?％，其不能以任何方式降低。因此，顯而易見的是中間體無法長期儲存而沒有觀察到影響終產物的收率和質量的著色和降解。
現(xiàn)在，本發(fā)明人令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，用于制備抗生素頭孢呋辛鈉鹽的溶劑化的頭孢呋辛和實質上無水的頭孢呋辛酸結晶性溶劑化物可以通過用乙腈處理后制得。已經證實，這種溶劑化物的穩(wěn)定性大大高于四氫呋喃溶劑化鈉鹽的穩(wěn)定性。
以這種方式，可以克服中間體的上述穩(wěn)定性和著色問題，在最終的收率和質量方面具有明顯的優(yōu)點。除了上述的優(yōu)點，還注意到，與如果同樣分離頭孢呋辛酸獲得的收率相比，分離乙腈酸結晶性溶劑化物導致更高的收率在這方面，對于相同的合成，就結晶性溶劑化物的活性而言，頭孢呋辛酸的收率至少比同樣分離的頭孢呋辛酸的活性高5％。在任一情況下，通過已知方法，以與制備四氫呋喃溶劑化鈉鹽相似的方法，將頭孢呋辛酸本身或其乙腈結晶性溶劑化物放入溶液，無菌過濾，再沉淀為鈉鹽。
實施例1通過已知方式，由278g的7-ACA制得頭孢呋辛酸的乙酸乙酯和二氯甲烷混合物的溶液。溶液在真空下濃縮至1100ml，冷卻到+15℃，用1000ml的乙腈稀釋。加入后，溶液在真空下進一步濃縮，再用1000ml的乙腈進一步稀釋。
混合物在緩慢攪拌下冷卻到+5℃，持續(xù)90分鐘，得到頭孢呋辛酸的乙腈溶劑化物的沉淀。過濾沉淀，用乙腈洗滌，得到430g的濕產物。在55℃的真空下干燥，得到350g干燥的溶劑化物，K.F.為0.2％，干基(dry basis)濃度為84.0％，乙腈的濃度為13.8％。
產品在室溫下儲藏，甚至在6個月后沒有任何濃度損失和顏色變化。
通過ROGAKU DMAX II衍射儀測定樣品產品的衍射光譜，操作條件是Cu-Kα(λ＝1.5405A°)40kV和40mA，基于反射光束的石墨單色儀，以每步長0.02度且每步長1秒進行掃描。
光譜如所附的

圖1所示，同時下表給出數(shù)據(jù)
。
權利要求
3.制備權利要求1所要求的頭孢呋辛溶劑化物的方法，其特征在于用乙腈稀釋頭孢呋辛酸的有機溶劑混合物溶液，所述溶劑混合物至少含乙酸乙酯和二氯甲烷兩種溶劑中的一種，然后在真空下濃縮并冷卻至0℃-10℃以沉淀該溶劑化物，將其過濾分離，用乙腈洗滌并在低于60℃的真空下干燥。
全文摘要
頭孢呋辛酸的結晶性溶劑化物，可用于制備抗生素的頭孢呋辛鈉鹽。
文檔編號A61K9/08GK1861608SQ20061008254
公開日2006年11月15日 申請日期2006年4月28日 優(yōu)先權日2005年5月13日
發(fā)明者M·澤諾尼, A·G·卡塔尼奧 申請人:艾斯.多伯法股份公司