專利名稱：：原兒茶醛的醫(yī)藥新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及原兒茶醛在預(yù)防或治療急慢性肝損傷及肝纖維化中的藥物中的應(yīng)用，具體地涉及原兒茶醛在預(yù)防或治療急性肝損傷、慢性肝損傷及肝纖維化中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：肝炎指肝臟發(fā)炎。許多病原微生物如病毒、細(xì)菌、真菌、立克次體、螺旋體及某些原蟲和寄生蟲的感染都可能引起肝臟發(fā)炎；各種毒物(如砒霜)、毒素(細(xì)菌的內(nèi)外毒素)、化學(xué)物質(zhì)(乙醇等)和某些藥物(如雷米封、消炎痛、氯丙嗪等)的中毒都可引起中毒性肝炎。由藥物中毒引起的稱為藥物性肝炎；由化學(xué)物質(zhì)引起的肝炎稱為化學(xué)性肝炎；由病毒引起的肝炎稱病毒性肝炎，該病毒包括各類肝炎病毒、皰疹病毒、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、水痘病毒、腸道病毒及腺病毒等。目前對(duì)肝炎的治療，西藥有干擾素，干擾素誘導(dǎo)劑、核苷衍生物等等。干擾素為首選藥物，但存在用藥劑量大，費(fèi)用高，毒副作用大，有效率不高，停藥后易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)。中藥的治療效果亦不能令人滿意，其藥品療效不確切，治療期長，費(fèi)用高，長期服用會(huì)產(chǎn)生副作用，有損于身體的健康。迫切需要提供新的治療肝炎有效藥物。肝纖維化是慢性肝病重要的病理特征。病毒、乙醇、自身免疫性疾病等病因均可引起肝細(xì)胞壞死、再生和持續(xù)性纖維增生，最終導(dǎo)致肝硬化?，F(xiàn)己證實(shí)肝纖維化是可逆病變，肝硬化則是不可逆的。因此，在慢性肝病的治療過程中，肝纖維化的防治占有重要地位。本發(fā)明人經(jīng)過大量的實(shí)驗(yàn)研究，提供了原兒茶醛在預(yù)防或治療急性肝損傷、慢性肝損傷、肝纖維化的藥物中的應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供了原兒茶醛在制備預(yù)防或治療急性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了原兒茶醛在制備預(yù)防或治療慢性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了原兒茶醛在制備預(yù)防或治療肝纖維化的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供的原兒茶醛在用于預(yù)防或治療急慢性肝損傷及肝纖維化時(shí)，通過注射途徑給藥或口服給藥，注射用制劑優(yōu)選凍干粉針；口服制劑優(yōu)選片劑、膠囊劑。本發(fā)明所述的原兒茶醛在注射給藥時(shí)，其使用劑量范圍為25—500mg，優(yōu)選劑量范圍為25—250mg;在口服給藥時(shí)，其使用劑量范圍為100—2000mg，優(yōu)選劑量范圍為100—1000mg;本發(fā)明提供的原兒茶醛可以由但不限于以下方法制得丹參堿液提取液經(jīng)弱堿性樹脂吸附，洗脫，洗脫液調(diào)PH值1-4，弱極性樹脂酸性條件吸附，先用純水或酸性水洗脫，再用低濃度醇洗脫,收集醇洗液,濃縮，冷卻，靜置，得到原兒茶醛結(jié)晶體，過濾，洗滌，干燥即得。本發(fā)明人通過下列試驗(yàn)證實(shí)了原兒茶醛在肝病方面的應(yīng)用，但不限于此。具體實(shí)施例方式制備例l原兒茶醛的制備將藥材丹參50kg用0.4%的氫氧化鈉1200L溶液提取，獲得含有原兒茶醛的提取液；提取液用鹽酸調(diào)節(jié)至中性，用填充了弱堿性大孔吸附樹脂D301M的吸附柱進(jìn)行吸附，待吸附劑飽和后，用乙醇溶液50%(V/V)400L洗脫，用氫氧化鈉水溶液0.4%(m/V)500L進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，濃縮至約20L，用鹽酸調(diào)至PH值為2，用填充了弱極性吸附劑AB-8的吸附柱進(jìn)行酸性條件(預(yù)處理，處理好的樹脂用鹽酸溶液洗脫至洗脫液PH值為2)吸附，用純水800L洗脫，再改用5%乙醇溶液洗脫800L，收集洗脫液，濃縮，得到濃縮液2L;冷卻，靜置，得到原兒茶醛結(jié)晶體，過濾，洗滌，干燥，得到原兒茶酸結(jié)晶體238g，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度達(dá)到93%。制備例2原兒茶醛的制備將藥材丹參50kg用0.4呢的氫氧化鈉溶液1200L提取，獲得含有丹參素的提取液；提取液用鹽酸調(diào)節(jié)至中性，用填充了弱堿性大孔吸附樹脂D301R的吸附柱進(jìn)行吸附，待吸附劑飽和后，用乙醇溶液60%(V/V)450L洗脫，用氫氧化鈉水溶液0.5%(m/V)600L進(jìn)行洗脫，收集洗脫液，濃縮至約10L，用鹽酸調(diào)至PH值3，用填充了弱極性吸附劑AB-8的吸附柱進(jìn)行酸性條件(處理好的樹脂用鹽酸溶液洗脫至洗脫液PH值為3)吸附，鹽酸水溶液0.2%(V/V)750L洗脫，在改用10%乙醇溶液洗脫500L，收集洗脫液，濃縮，得到濃縮液1.5L，冷卻，靜置，得到原兒茶醛結(jié)晶體，過濾，洗滌，干燥，得到原兒茶醛結(jié)晶體196g，經(jīng)HPLC檢測(cè)，純度達(dá)到96%。制備例3:制備注射用原兒茶醛凍干粉針稱取25g原兒茶醛，加入注射用水2000ml，加入0.1%的針用活性炭85。C保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過濾，0.22um的微孔濾膜過濾；濾液分裝于10ml西林瓶中，每支裝量2ml，經(jīng)凍千機(jī)凍干制成凍干粉針。制備例4:制備注射用原兒茶醛凍干粉針稱取50g原兒茶醛，加入注射用水2000ml，加入O.1X的針用活性炭85。C保溫30分鐘，G3垂熔玻璃漏斗過濾，0.22um的微孔濾膜過濾；濾液分裝于lOinl西林瓶中，每支裝量2ml，經(jīng)凍干機(jī)凍干制成凍干粉針。制備例5原兒茶醛片劑制備稱取100.0g的原兒茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目篩，加入3免PVPK3。水溶液適量制軟材，20目篩制粒，6(TC干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入2.0g硬脂酸鎂，混合均勻后淺凹沖壓片，調(diào)節(jié)片重約200mg，即得。制備例6原兒茶醛膠囊劑制備稱取100.Og原兒茶醛、35.0g糖粉、40.0g乳糖和23.0g羧甲基淀粉鈉充分混合均勻后過100目篩，加入^PVPk3。水溶液造量制欽材，20目篩制粒，60。C干燥3小時(shí)，18目篩整粒，加入2.0g硬脂酸鎂，灌膠囊，每粒約200mg，即得。試驗(yàn)例l:原兒茶醛對(duì)四氯化碳引起小鼠急性肝損傷的影響1.1材料四氯化碳(分析純，煙臺(tái)三和化學(xué)試劑公司，批號(hào)050122);原兒茶醛(按制備例l制備)；聯(lián)苯雙酯(滴丸，北京協(xié)和制藥廠，規(guī)格1.5mg，批號(hào)050512);ALT/GPT試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)060281);ASP/GOT試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)060201);全自動(dòng)生化分析儀(意大利)昆明種小鼠，體重18-22g，山東省天然藥物工程技術(shù)研究中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格證號(hào)200203005。雌雄兼用。1.2方法小鼠130只，隨機(jī)分為13組，即正常對(duì)照組、模型組、聯(lián)苯雙酯灌胃10mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射2rag/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射10mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射100mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃40mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組、原兒茶醛灌胃400mg/kg組，各靜脈給藥組連續(xù)給藥3天，各灌胃給藥組連續(xù)給藥7天，末次給藥前16小時(shí)除對(duì)照組外各組用0.2%的四氯化碳油溶液腹腔注射，注射體積0.25m1/只，隨即禁食16小時(shí)，末次給藥1小時(shí)后眼眶采血，離心(4000rpm,10min)，收集血清，檢測(cè)ALT/GPT、ASP/GOT活性。數(shù)據(jù)以數(shù)據(jù)用J^土s表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。1.3結(jié)果結(jié)果如表l所示，原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射10mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射100mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶酸灌胃40mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組、原兒茶醛灌胃400mg/kg組明顯降低GOT、GPT水平(與模型對(duì)照組比較，p〈0.05或0.01)。原兒茶醛灌胃200mg/kg組降低GOT、GPT水平與原兒茶醛灌胃400mg/kg組比較，無顯著性差異；原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組降低GOT、GPT水平與原兒茶醛靜脈注射100mg/kg組比較，無顯著性差異。表1原兒茶醛對(duì)CCL,肝損傷小鼠的GOT、GPT的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>與模型組比較'代0.05，"代0.01，試驗(yàn)例2:原兒茶醛對(duì)大鼠慢性肝損傷的影響2.1藥品與試劑原兒茶醛(按制備例2制備)；聯(lián)苯雙酯(滴丸，北京協(xié)和制藥廠，規(guī)格1.5mg，批號(hào)050512);ALT/GPT試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)060281);ASP/GOT試劑盒(中生北控生物科技股份有限公司，批號(hào)060201);乙醇(分析純，煙臺(tái)三和化學(xué)試劑公司，批號(hào)050325)。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重150-200g，SD大鼠，山東綠葉天然藥物研究開發(fā)公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格號(hào)SYXK(魯)20030020。2.2實(shí)驗(yàn)方法大鼠130只，隨機(jī)分為13組，即正常對(duì)照組、模型組、聯(lián)苯雙酯組灌胃5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射lmg/kg組、原兒茶醛靜脈注射2.5rag/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃5mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組，每組10只。除正常組外，各組首次給予sc四氯化碳原液5ml/kg體重，以后每周2次sc25M四氯化碳溶液(橄欖油釋釋)2ml/kg體重，連續(xù)20周。除正常對(duì)照組外,其余按上述方法制備慢性肝損傷模型，于實(shí)驗(yàn)第8周時(shí),開始給藥，連續(xù)給藥12周，給藥結(jié)束后用20%烏拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主動(dòng)脈采血，留取肝組織，部分用10%中性福爾馬林溶液固定，24—48h內(nèi)制石蠟塊。肝組織病理學(xué)檢査采用HE染色，對(duì)慢性肝損傷大鼠病理組織學(xué)改變進(jìn)行評(píng)分，肝細(xì)胞漿疏松化分為0-3級(jí)，肝細(xì)胞脂肪變分為0-3級(jí)，肝細(xì)胞壞死分為0-3級(jí)，肝間質(zhì)纖維增生分為0-3級(jí)，對(duì)大鼠病理組織學(xué)改變分?jǐn)?shù)進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。血樣離心(4000rpm,10min),收集血清，用藥盒檢測(cè)ALT/GPT、ASP/GOT活性。數(shù)據(jù)以數(shù)據(jù)用^土s表示，以組間t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。2.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示，原兒茶醛靜脈注射2.5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20rag/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組明顯降低G0T、GPT水平及肝指數(shù)(與模型對(duì)照組比較，p〈0.05或0.01)。原兒茶醛灌胃100mg/kg組降低GOT、GPT水平及肝指數(shù)與原兒茶醛灌胃200mg/kg組比較，無顯著性差異；原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組降低GOT、GPT水平及肝指數(shù)與原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組比較，無顯著性差異。肝組織病理變化結(jié)果顯示,CC14慢性肝損組大鼠，正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，有廣泛的脂肪變性，肝細(xì)胞壞死及不同程度的間質(zhì)纖維增生，而經(jīng)原兒茶醛治療的大鼠，損傷性病理變化明顯減輕。如表3所示，原兒茶酸靜脈注射2.5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃10rag/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶酸灌胃200mg/kg組明顯降低肝細(xì)胞漿疏松化、肝細(xì)胞脂肪變、肝細(xì)胞壞死及肝間質(zhì)纖維增生(與模型對(duì)照組比較，P〈0.05或O.Ol)。原兒茶醛灌胃100mg/kg組降低肝細(xì)胞漿疏松化、肝細(xì)胞脂肪變、肝細(xì)胞壞死及肝間質(zhì)纖維增生與原兒茶醛灌胃200mg/kg組比較，無顯著性差異；原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組肝細(xì)胞漿疏松化、肝細(xì)胞脂肪變、肝細(xì)胞壞死及肝間質(zhì)纖維增生與原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組比較，無顯著性差異。表2原兒茶醛對(duì)慢性肝損傷的大鼠GOT、GPT水平及肝指數(shù)影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組比較*代0.05，"代0.01表3原兒茶醛對(duì)慢性肝損傷的大鼠病理組織學(xué)改變的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>與模型組比較'代0.05，"代0.01試驗(yàn)例3原兒茶醛對(duì)肝纖維化的影響3.1藥品與試劑原兒茶醛按制備例l制備；文迪雅(馬來酸羅格列酮片，GlaxoSmithKline公司，批號(hào)051023)HA(透明質(zhì)酸)、LN(層粘連蛋白)及PcIII(III型膠原)放免試劑盒購買于上海海研醫(yī)學(xué)中心；羥脯氨酸檢測(cè)試劑盒購自南京建成生物工程研究所。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物普通級(jí)Wistar大鼠，雄性，體重150-200g，SD大鼠，山東綠葉天然藥物研究開發(fā)公司實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，合格號(hào)SYXK(魯)20030020。3.2實(shí)驗(yàn)方法大鼠130只，隨機(jī)分為13組，即正常對(duì)照組、模型組、羅格列酮組灌胃8mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射1mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射2.5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃5mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組，每組10只。大鼠肝纖維化模型復(fù)制及各組處置方法參考吳孟超等復(fù)制大鼠肝纖維化模型的方法吳孟超，楊廣順.大鼠肝硬變模型復(fù)制的研究.中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，1984，1(4):145—147，除正常對(duì)照組外，各組每3d每100g體重皮下注射4C^四氯化碳油溶液0.3ml，首劑量加倍，正常對(duì)照組大鼠每3d皮下注射油溶液0.3ml/100g體重，6周后，各組開始給藥，連續(xù)給藥6周，給藥結(jié)束后用20%烏拉坦溶液腹腔注射麻醉，解剖，腹主動(dòng)脈釆血，留取肝組織，部分用10%中性福爾馬林溶液固定，24—48h內(nèi)制石蠟塊。肝組織病理學(xué)檢査采用HE染色，纖維增生程度分為0-4級(jí)栗坤，趙玉珍，朱秋霜等.川芎嗪對(duì)老齡小鼠心、肝超氧化物歧化酶活力的影響.黑龍江醫(yī)藥科學(xué)，1998;21:4—5，對(duì)血清中HA(透明質(zhì)酸)、LN(層粘連蛋白)及PcIII(III型膠原)、及肝中HYP(羥脯氨酸)進(jìn)行測(cè)定，HA、LN、PcIII、HYP按檢測(cè)試劑盒測(cè)定方法測(cè)定。3.3實(shí)驗(yàn)結(jié)果病理學(xué)檢查正常對(duì)照組大鼠肝臟結(jié)構(gòu)正常；模型組大鼠肝臟12周均出現(xiàn)明顯的纖維化;原兒茶醛各組中纖維化程度均較模型組輕。光鏡觀察服常規(guī)染色和VG膠原染色肝組織切片顯示，肝纖維化模型對(duì)照組大鼠肝組織中可見肝細(xì)胞脂肪變性，壞死，炎細(xì)胞浸潤；匯管區(qū)內(nèi)膠原纖維沉積，Henny管增生；纖維結(jié)締組織增生明顯，纖維間隔增粗，并有典型假小葉形成。原兒茶醛治療組大鼠肝組織纖維結(jié)締組織增生程度減輕，纖維間隔變細(xì)，假小葉形成不明顯。對(duì)各組纖維增生程度分值進(jìn)行秩和檢驗(yàn)。結(jié)果見表4，原兒茶醛靜脈注射2.5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組明顯降低纖維增生程度(與模型對(duì)照組比較，p〈0.05或0.01)。電鏡觀察正常對(duì)照組大鼠肝細(xì)胞間緊密相連，細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞器分布規(guī)整，結(jié)構(gòu)典型。血竇排列整齊，Disse腔內(nèi)可見肝貯脂細(xì)胞，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有脂滴。模型對(duì)照組大鼠肝組織中則出現(xiàn)典型的肝細(xì)胞損傷結(jié)構(gòu)，相鄰肝細(xì)胞間隙增寬，肝細(xì)胞變性壞死，核固縮，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)大小不等、分布不規(guī)則的脂滴。肝組織中存在輕重不等的纖維化病變。肝竇毛細(xì)血管化，Disse間隙內(nèi)可見較多成纖維細(xì)胞(活化的肝貯脂細(xì)胞)，且周圍有大量膠原纖維沉積。匯管區(qū)內(nèi)可出現(xiàn)大量的膠原纖維。原兒茶醛治療組中，肝細(xì)胞損傷有不同程度的減輕，肝細(xì)胞間隙較緊密，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)脂肪小滴減少，細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)趨向正常。肝纖維化病變不明顯，肝血竇和Disse間隙內(nèi)膠原纖維沉積及成纖維樣細(xì)胞數(shù)量減少。對(duì)各組HA、LN、PcIII、HYP進(jìn)行T檢驗(yàn)。結(jié)果見表5，原兒茶醛靜脈注射2.5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射5mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組、原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組、原兒茶醛灌胃10mg/kg組、原兒茶醛灌胃20mg/kg組、原兒茶醛灌胃100mg/kg組、原兒茶醛灌胃200mg/kg組明顯降低HA、LN、PcIII、HYP水平(與模型對(duì)照組比較，p<0.05或O.Ol)。原兒茶醛灌胃100mg/kg組降低HA、LN、PcIII、HYP水平與原兒茶醛灌胃200mg/kg組比較，無顯著性差異；原兒茶醛靜脈注射25mg/kg組降低HA、LN、PcIII、HYP水平與原兒茶醛靜脈注射50mg/kg組比較，無顯著性差異。表4原兒茶醛對(duì)大鼠肝纖維化病理形態(tài)的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表5原兒茶醛對(duì)肝纖維化大鼠肝組織HYP含量及血清HA、LN及PCIII含量的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>與模型組比較，AP<0.05;"P<0.01。權(quán)利要求1.原兒茶醛在制備治療或預(yù)防急性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。2.原兒茶醛在制備治療或預(yù)防慢性肝損傷的藥物中的應(yīng)用。3.原兒茶醛在制備治療或預(yù)防肝纖維化的藥物中的應(yīng)用。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述的應(yīng)用，其以凍干粉針、片劑或膠囊劑形式存在。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的應(yīng)用，其注射給藥劑量范圍是25-500mg，口服給藥劑量范圍是100-2000mg。6.根據(jù)權(quán)利要求l-3任一所述的應(yīng)用，原兒茶醛采用下述方法制備丹參堿液提取液經(jīng)弱堿性樹脂吸附，洗脫，洗脫液調(diào)PH值l-4，弱極性樹脂酸性條件吸附，先用純水或酸性水洗脫，再用低濃度醇洗脫，收集醇洗液，濃縮，冷卻，靜置，過濾，洗滌，干燥即得。全文摘要本發(fā)明提供了原兒茶醛在制備預(yù)防或治療急、慢性肝損傷及肝纖維化的藥物中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61K31/185GK101181255SQ200610070099公開日2008年5月21日申請(qǐng)日期2006年11月14日優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日發(fā)明者岳喜典,蔣王林申請(qǐng)人:山東綠葉天然藥物研究開發(fā)有限公司