專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療心腦血管疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種主要由人參、三七和瓜蔞，還可以加上銀杏葉制成的藥物組合物及其制備方法和用途， 屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心腦血管疾病包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、瘀血型肺心病、缺血性腦病、腦血栓、髙血壓、高血 脂等。這些疾病的主要發(fā)病原因是動(dòng)脈硬化造成管腔狹窄、管道阻塞，從而導(dǎo)致心腦供血不足，引起頭沉、 頭暈、頭痛、胸悶等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腦中風(fēng)及心肌梗塞的發(fā)生。心腦缺血后影響能量代謝，繼發(fā)乳酸 堆積、鈣超載、自由基損傷等多種變化。多靶點(diǎn)逆轉(zhuǎn)或改善這些變化，提高綜合療效是藥物治療的重要目 標(biāo)。心腦血管疾病是危害人類(lèi)生命和健康的最主要的疾病，是導(dǎo)致死亡的第一殺手，具有高發(fā)病率、高死 亡率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)。據(jù)有關(guān)調(diào)査報(bào)告顯示，我國(guó)每年死于心腦血管疾病的患者有300多萬(wàn) 人，占我國(guó)每年總死亡人數(shù)的50%，而患病幸存下來(lái)的75%也不同程度地喪失勞動(dòng)能力，4%重殘。特別 是其發(fā)病和死亡的年齡日益年輕化，使得如何有效地防治心腦血管疾病成為人們高度關(guān)注的問(wèn)題。又因心 腦血管疾病患者的治療具有重復(fù)、持續(xù)用藥的特點(diǎn)，而化學(xué)藥物的毒副作用大，易產(chǎn)生抗藥性，因此迫切 霈要研發(fā)療效顯著的中藥新藥。
人參為五加科植物人參尸onoxg:'附CTgC.AiW^.的干燥根?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究人參根含多種人參皂苷， 總皂苷含量約5%,為15種以上皂甙得混合物，另含少量揮發(fā)油、多種糖類(lèi)及維生素等。人參對(duì)高級(jí)神經(jīng) 活動(dòng)的興奮和抑制過(guò)程均有增強(qiáng)作用。能增強(qiáng)神經(jīng)活動(dòng)過(guò)程的靈活性，提高腦力勞動(dòng)功能。對(duì)多種動(dòng)物心 臟均有先興奮，后抑制，小量興奮，大量抑制的作用。能興奮垂體腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，提高應(yīng)激反應(yīng)能力。 有抗休克，抗疲勞，降低血糖，促進(jìn)蛋白質(zhì)RNA、 DNA的生物合成，調(diào)節(jié)膽固醇代謝，促進(jìn)造血系統(tǒng)的功 能，減輕輻射對(duì)造血系統(tǒng)的損害等作用。能增加機(jī)體免疫功能。能增強(qiáng)性腺機(jī)能，有促性腺激素樣作用。 此外，尚有抗過(guò)敏、抗利尿及抗癌等作用。人參的藥理活性常因機(jī)體機(jī)能狀態(tài)不同呈雙向作用，因此認(rèn)為 人參是具有"適應(yīng)原"樣作用的典型代表藥。
三七是五加科人參屬植物，傳統(tǒng)用于止血化瘀，消腫止痛。現(xiàn)代藥理學(xué)研究本品含三七甙、黃兩甙、
槲皮素、槲皮甙、e-谷甾醇。止血活性成分e-N-z二酸?；?L-a ， e-二氨基丙酸。有止血作用；影響血
小板聚集；能增加麻醉動(dòng)物冠脈流量，降低心肌耗氧量，促進(jìn)冠脈梗塞區(qū)側(cè)枝循環(huán)的形成，增加心輸出量 并有抗心律失常作用有抗炎及鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜作用。此外，還有增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)功能、調(diào)節(jié)糖代謝、保肝、 抗衰老及抗腫瘤作用。三七與人參同屬五加科植物，民間有以三七滋補(bǔ)的習(xí)慣，經(jīng)研究表明三七能改善心 血管系統(tǒng)功能，加速消除運(yùn)動(dòng)性疲勞，增強(qiáng)體質(zhì)。 瓜蔞為葫盧科植物栝樓7WcAoM"決as h力7ow" 或雙邊栝樓7Hc/jos朋決m msftow" 7fow;w的干燥
成熟果實(shí)。有清熱涕痰、寬胸散結(jié)、潤(rùn)燥滑腸之功效。臨床上廣泛用于肺熱咳嗽、痰濁黃稠、胸痹心痛、 結(jié)胸痞滿(mǎn)、乳癰、肺癰、腸癰腫痛、大便秘結(jié)等癥。瓜蔞含有多糖、蛋白質(zhì)、油脂、揮發(fā)油、蹈醇等化學(xué) 成分?，F(xiàn)代藥理研究表明，瓜蔞有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，提高耐缺氧能力，降低血清膽固醇，抗菌， 抗癌等多種作用。瓜蔞注射液對(duì)豚鼠離體心臟有擴(kuò)冠作用；對(duì)垂體后葉引起的大鼠急性心肌缺血有明顯的 保護(hù)作用；并有降血脂作用。對(duì)金色葡萄球菌，肺炎雙球菌，綠膿桿菌，溶血性鏈球菌及流感桿菌等有抑 制作用。
銀杏葉為銀杏科植物銀杏G/"itgoMo^L.的干燥葉，性味苦、濯，平。功能斂肺平喘，活血止痛。主 要用于肺虛咳喘，以及高血脂、高血壓、冠心病心絞痛、腦血管痙攣等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究銀杏葉中含黃 酮類(lèi)(約20余種)、萜類(lèi)、酚類(lèi)、氨基酸等多種有效成分，具有降低膽固醇、增加冠狀動(dòng)脈血流量、改善 腦血液循環(huán)、解除平滑肌痙攣、松弛支氣管和抑菌消炎等藥理作用。銀杏葉制劑的醫(yī)用價(jià)值已引起國(guó)內(nèi)外 的廣泛關(guān)注，70年代以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)銀杏葉的化學(xué)、藥理、制劑等進(jìn)行了全方位的研究，并在此基礎(chǔ) 上開(kāi)發(fā)了一系列制劑用于臨床，主要用于冠心病、腦缺血、腦功能障礙、腦傷后遺癥等。
目前，利用人參、三七和瓜蔞或人參、三七、瓜蔞和銀杏葉相互作用、配伍組方，用于制備治療心腦 血管疾病的藥物，尚未見(jiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
為了滿(mǎn)足臨床需要，擴(kuò)大用藥品種，本發(fā)明提供了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法 和用途，該藥物組合物用于冠心病、心絞痛的治療，效果顯著。
冠心病、心絞痛皆屬于中醫(yī)學(xué)之胸痹范疇，病機(jī)為氣血虧虛，氣不運(yùn)血，血行不暢，阻滯心脈致心脈 不通，"不通則痛"，因此臨床有心痛徹背等表現(xiàn)。本發(fā)明藥物選擇人參、三七、瓜蔞進(jìn)行組合，方中人參 為主藥，因其功效為大補(bǔ)元?dú)猓B(yǎng)陰、生津，針對(duì)本病病機(jī)進(jìn)行治療；三七活血化瘀止痛；瓜蔞寬胸散結(jié) 止痛。三味藥物合用，有補(bǔ)有散，為治療冠心病、心絞痛之良方。
本發(fā)明藥物組合物各組分的用量是經(jīng)過(guò)發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述重量份范 圍內(nèi)具有較好療效人參5 25份、三七1 10份、瓜蔞5 25份。
優(yōu)選為人參15份、三七5份、瓜蔞15份。
本發(fā)明藥物組合物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)內(nèi)服制劑。 本發(fā)明藥物活性組分的制備方法優(yōu)選如下
1) 將所述重量配比的人參、三七加乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醉至無(wú)酵味，
加水至適量(使每lml相當(dāng)于原藥材1.5g)，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取，正 丁醇液減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，得干浸膏A。
2) 將所述重量配比的瓜蔞，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇浸泡脫脂，藥渣加水煎煮一次，合并水煎液，
離心，上清液60'C減壓濃縮至原體積的1/4,加乙醇至含醇量60%醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，濾過(guò)，沉淀 加適量水溶解，用Savage法除蛋白，離心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05， 加乙醇至含醇量80%，冷藏靜置24小時(shí)，離心，抽濾，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干 燥，得干浸膏B。
3)合并干浸膏A和干浸膏B，粉碎，得本發(fā)明藥物的活性成分。
上述制備方法中，優(yōu)選步驟為
1) 中的回流時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別為12倍量、IO倍量、8倍量正丁醇 萃取次數(shù)為3次，所用正丁醇量均為1倍量。
2) 中脫脂加醇量為4倍量，煎煮時(shí)間分別為3小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量。 為了達(dá)到更好的療效，原料藥中還可以加入銀杏葉，現(xiàn)代藥理研究表明，銀杏葉可以增加冠狀動(dòng)脈血
流量，改善微循環(huán)，針對(duì)心脈瘀滯進(jìn)行治療，既可以通行血脈，又可以止胸痹痛。合并用藥，共達(dá)療效。 本發(fā)明藥物組合物中各原料的重量份數(shù)為人參5 25份、三七1 10份、瓜蔞5 25份、銀杏葉5 25份。
優(yōu)選為人參15份、三七5份、瓜蔞15份、銀杏葉15份。 本發(fā)明藥物活性組分的制備方法優(yōu)選如下-
1) 將所述重量配比的人參、三七加乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味， 加水至適量(使每lml相當(dāng)于原藥材1.5g),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取，正 丁醇液減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，得干浸膏A。
2) 將所述重量配比的瓜蔞，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，合并水煎液， 離心，上清液60'C減壓濃縮至原體積的1/4,加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾， 沉淀加適量水溶解,用Savage法除蛋白，離心,除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05， 加乙醇至含醇量80%,冷藏靜置24小時(shí)，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次， 減壓干燥，得干浸膏B。
3) 將所述重量配比的銀杏葉，切碎，加70%乙醇80'C溫浸提取二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收 乙醇至無(wú)醇味，加水適量得每lml相當(dāng)于原藥材lg的混懸液，冷藏12小時(shí)，離心，上清液減壓濃縮至相 對(duì)密度1.08 U0，減壓干燥，得干浸膏C。
4) 合并干浸膏A、 B、 C,粉碎，得本發(fā)明藥物的活性成分。 上述制備方法中，優(yōu)選步驟為
1) 中的回流時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別為12倍量、IO倍量、8倍量；正丁酵 萃取次數(shù)為3次，所用正丁醇量均為1倍量。
2) 中脫脂加醇量為4倍量，煎煮時(shí)間分別為3小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量。
3)中溫浸時(shí)間分別為3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別為14倍量、12倍量。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥是按重量份作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減小，如大規(guī)模 生產(chǎn)可以千克為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之 間的重量配比不變。
本發(fā)明藥物組合物原料藥的重量配比是經(jīng)過(guò)科學(xué)篩選得到的，對(duì)于特殊病人，可以相應(yīng)調(diào)整組成的比 例，增加或者減少不超過(guò)100%。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療心腦血管疾病的藥物組合物，有益氣養(yǎng)血，舒心通脈之功效，適 用于治療冠心病、心絞痛，效果顯著。
本發(fā)明藥物組合物可以加一種或多種藥學(xué)上可接受的載體，以口服給藥的方式施用于需要這種治療的 患者。可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、咀嚼片、口崩片、口服液、顆粒、
滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊等。
本發(fā)明藥物組合物制成制劑時(shí)，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥 學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、 吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤(rùn)滑劑等。
本發(fā)明藥物組合物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊 精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的黏合劑有羥甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙 基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、預(yù)化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)點(diǎn)在于
(1) 提供了一種新的用于治療心腦血管疾病的藥物組合物，滿(mǎn)足了臨床急需。
(2) 本發(fā)明經(jīng)過(guò)藥理學(xué)研究和藥效動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，由人參、三七和瓜蔞，還可以加上銀杏葉制 成的藥物，可以增加冠脈血流量，增加心肌供血，降低左室舒張末期壓，降低心臟前負(fù)荷等，明顯改善犬 血液流動(dòng)力學(xué)；顯著抗血小板聚集；顯著減小心肌梗塞范圍。上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人參、三七、瓜蔞和銀 杏葉合并用藥有協(xié)同作用，藥效明顯增強(qiáng)，其結(jié)果是本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所意想不到的。
(3) 本發(fā)明藥物組合物制備工藝簡(jiǎn)單，不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量均勻穩(wěn)定。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)例來(lái)進(jìn)一步闡述本發(fā)明所述藥物組合物的有益效果，這些實(shí)驗(yàn)例包括人參、三七、瓜蔞 和銀杏葉的組合物(以下稱(chēng)銀蔞參組合物)和人參、三七和瓜蔞的組合物(以下稱(chēng)參七蔞組合物)的藥效 學(xué)實(shí)驗(yàn)。
麯W 1:戰(zhàn)鵬麵^物肘J^驗(yàn)心M鵬細(xì)隨I^
受試動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重200 220g， 50只，隨機(jī)分為5組，每組10只。供試品空白對(duì)照組氯化鈉注射液(山東長(zhǎng)富潔晶藥業(yè)有限公司)
模型組
銀蔞參組合物低、中、高劑量組
實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為5個(gè)組空白對(duì)照組，模型組，銀蔞參低、中、高三個(gè)劑量組。各藥物組 灌胃給藥。
大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗死模型動(dòng)物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。氣管插管，在胸骨左 側(cè)作2cm的縱切口，近胸骨側(cè)剪斷第3、第4肋軟骨，打開(kāi)胸腔后，連接人工呼吸機(jī)(通氣量2ml7100g, 50次/min)。剪開(kāi)心包膜，暴露心臟，冠狀動(dòng)脈左前降支根部穿線(xiàn)以備結(jié)扎，記錄標(biāo)準(zhǔn)H導(dǎo)聯(lián)心電圖，穩(wěn) 定IO分鐘，結(jié)扎冠狀動(dòng)脈左前降支，關(guān)閉胸腔。用針筒吸出動(dòng)物喉部分泌物，使動(dòng)物恢復(fù)自主呼吸。結(jié) 扎冠狀動(dòng)脈15min后，靜脈給藥。結(jié)扎冠狀動(dòng)脈4小時(shí)后，摘取心臟，在結(jié)扎線(xiàn)以下橫切5片，進(jìn)行氯化 硝基四氮唑藍(lán)(N-BT)染色，計(jì)算心肌梗死塞區(qū)面積占心室及心臟面積的百分比，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理(t 檢驗(yàn))。結(jié)果見(jiàn)表l。
表1組合物對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌梗塞范圍的影響(X土SD)
組別_給藥劑量(g/kg)_梗死區(qū)/心室(％)_梗死區(qū)/心臟(％)
空白對(duì)照組 2 30.03±6.12 22.56±5.28
模型組 234.01±5.25& 26.56±4.78&
銀蔞參低劑量組 2 16.58±5.35" 14.32士4.83"
銀蔞參中劑量組 3 13.82士4.88" 11.76土6.15"
銀萎參高劑量組 4 12.56±5.33" 10.17土5.54" 注 <0.05，與空白對(duì)照組相比；"p<0.01，與模型組相比。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表l。
(O與空白對(duì)照組相比，模型組的心肌梗塞面積明顯增加(p<0.05)，說(shuō)明造模成功。 (2)與模型組相比，銀蔞參各劑量組心肌梗塞面積均顯著減小(pO.Ol)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人參、三七、瓜蔞和銀杏葉配伍組成的藥物組合物可顯著減小心肌梗塞面積，說(shuō)明各 組分配伍有協(xié)同增效作用。
實(shí)驗(yàn)例2:本發(fā)明藥物組合物抗jfc小te聚集作用
受試動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重200 220g, 40只，隨機(jī)分為4組，每組10只。
供試品空白對(duì)照組氯化鈉注射液(山東長(zhǎng)富潔晶藥業(yè)有限公司) 參七蔞組合物低、中、高劑量組
實(shí)驗(yàn)方法將大鼠隨機(jī)分為4組，每組10只，分別為空白對(duì)照組，參七蔞低、中、高三個(gè)劑量組。 各組動(dòng)物灌胃給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后l小時(shí)，動(dòng)物麻醉后自腹主動(dòng)脈取血，抗凝劑 采用3.28%枸櫞酸鈉，與血液以1:9比例混合。將抗凝全血在20'C條件下ISOOrmin'1離心5min獲得富血 小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000rmin"離心10min,獲得自身對(duì)照貧血小板
血槳(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37。C的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP (終濃度為3nmoH;1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2抗血小板聚集作用(X士SD)
組別給藥劑量(g/kg)最大聚集率
空白對(duì)照組等體積氯化鈉注射液站.53士 16.25
參七蔞低劑量組266.26± 15.25"
參七蔞中劑量組362.43士15.8廣
參七蔞高劑量組460.35± 14.76"
注"p<0.01,與空白對(duì)照組相比. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。
與空白對(duì)照組相比，參七蔞各劑量組血小板最大聚集率均顯著降低(pO.Ol)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人參、三七和瓜蔞配伍制成的藥物組合物能明顯抑制血小板聚集，且各劑量組的作用 效果均顯著。
魏例3:力糊繊船糖鵬ffgj犬血igl力^隨一
受試動(dòng)物雜種犬，20只，體重在11.0 13.0公斤，每組5只。
供試品空白對(duì)照組氯化鈉注射液(山東長(zhǎng)富潔晶藥業(yè)有限公司) 銀麥參組合物低、中、高劑量組
實(shí)驗(yàn)方法取20只雜種犬，體重在11.0 13.0公斤，每組5只，雌雄兼用，隨機(jī)分為4組，分別為 空白對(duì)照組，銀蔞參組合物髙、中、低劑量組。
犬用3%戊巴比妥鈉lml/kg前肢靜脈注射麻醉，仰臥位固定于手術(shù)臺(tái)上，剪去頸部、胸部和右后肢內(nèi) 側(cè)的毛。75%乙醇消毒剪毛區(qū)。分離氣管，并插入氣管插管，備人工呼吸用；分離頸外靜脈，并從頸外靜 脈插管經(jīng)上腔靜脈進(jìn)入右心房并達(dá)到心房竇處，用于抽取冠狀靜脈的血液分離股靜脈，插入靜脈插管， 整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程中緩慢恒速注入10%葡萄糖。分離股動(dòng)脈，插入動(dòng)脈插管(管內(nèi)充滿(mǎn)25U/ml的肝素鈉生理 鹽水)，接通TP400T型壓力換能器，由AP-641G型血壓放大器記錄血壓(收縮壓SAP，舒張壓DAP，平 均動(dòng)脈壓MAP)。人工呼吸下，T第4肋間開(kāi)胸，剪開(kāi)心包膜，分離升主動(dòng)脈根部和左冠狀動(dòng)脈前降支， 分別放置適宜內(nèi)徑的電磁血流量計(jì)探頭(13， 2mm)測(cè)量心輸出量(CO)和冠狀動(dòng)脈血流量(CBF)。將 左心室插管(管內(nèi)充滿(mǎn)25U/ml的肝素生理鹽水)經(jīng)左心室心尖部插入左心室內(nèi)，通過(guò)TP-400T型壓力換 能器，由AP-641G型血壓放大器記錄左室內(nèi)壓(LVP)，通過(guò)AD-601G型放大器記錄左室舒張末期壓 (LVEDP):將針狀電極插入犬四肢皮下，描記標(biāo)準(zhǔn)II導(dǎo)聯(lián)心電圖(ECG)。上述測(cè)量信號(hào)均輸入RM>6000 型八道生理記錄儀記錄，描記。同時(shí)將心輸出量、心電、血壓及心室內(nèi)壓的電信號(hào)輸入微機(jī)的生物醫(yī)學(xué)生 理信號(hào)處理系統(tǒng)進(jìn)行處理，并由微機(jī)讀出心室內(nèi)壓峰值(LVSP)、舒張末期壓(LVEDP)、心室收縮參數(shù) (+dp/dtmax)、心室舒張參數(shù)(-dp/d加ax)。最后，計(jì)算心指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)、心搏指數(shù)(SI)、 每搏功指數(shù)(SWI)、血管總外周阻力等參數(shù)(TPVR)。手術(shù)完成后穩(wěn)定20 min，各給藥組分別灌胃給藥
相應(yīng)藥物。
在給藥前、給藥后lh、 2h分別抽取左心室及冠狀靜脈血，肝素抗凝，注射于i-STAT G3+Cartridges (i-STAT公司G3+型測(cè)試片)中，通過(guò)血?dú)夥治鰞x測(cè)量動(dòng)、靜脈血氧分壓。心肌耗氧量由Kanter公式計(jì) 算而來(lái)，其公式是MVO2=3.25X10XCF(PaO2-PvO2)/Wt。 MV02是指每100g左室心肌的耗氧量，CF 為冠脈流量，Pa02、 Pv02分別表示動(dòng)、靜脈血氧分壓，Wt是左心室肌重。
所有數(shù)據(jù)均以平均值土標(biāo)準(zhǔn)偏差表示，根據(jù)用藥前后各組中各個(gè)指標(biāo)的變化，采用配對(duì)t-檢驗(yàn)來(lái)判斷 用藥前后各種指標(biāo)改變的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果
(1) 對(duì)麻醉犬總外周血管阻力的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低劑量組能明顯降低麻醉犬總外 周血管阻力(p<0.05)，銀蔞參中、高劑量組能顯著降低麻醉犬總外周血管阻力(pO.Ol)。
(2) 對(duì)麻醉犬左室舒張末期壓的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低劑量組能明顯降低麻醉犬左室 舒張末期壓(p<0.05)，銀蔞參中、高劑量組能顯著降低麻醉犬左室舒張末期壓(p<0.01)。
(3) 對(duì)麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低劑量組能明顯增加麻醉犬冠狀 動(dòng)脈血流量(p<0.05),銀蔞參中、高劑量組能顯著增加麻醉犬冠狀動(dòng)脈血流量(pO.Ol)。
(4) 對(duì)麻醉大心室收縮參數(shù)的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低劑量組能明顯增加麻醉犬心室收 縮參數(shù)(p<0.05),銀蔞參中、高劑量組能顯著增加麻醉犬心室收縮參數(shù)(pO.OO。
(5) 對(duì)麻醉犬心室舒張參數(shù)的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低劑量組能明顯增加麻醉犬心室舒 張參數(shù)(p<0.05)，銀蔞參中、高劑量組能顯著增加麻醉犬心室舒張參數(shù)(p<0.01)。
(6) 對(duì)麻醉大心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)以及心搏指數(shù)的影響與空白對(duì)照組比較，銀蔞參低 劑量組能明顯增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p<0.05)，銀蔞參中、高劑量組能 顯著增加麻醉犬的心輸出量、每搏輸出量、心指數(shù)、心搏指數(shù)(p<0.01)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明人參、三七、瓜蔞和銀杏葉合并用藥可通過(guò)增加冠狀動(dòng)脈血流量，使心肌的供血增加， 降低左室舒張末期壓，使血液易于從心外膜向心內(nèi)膜下區(qū)域流動(dòng)，對(duì)冠狀動(dòng)脈血流量進(jìn)行重新分配；能明 顯降低心臟前負(fù)荷，對(duì)后負(fù)荷無(wú)明顯影響；能顯著改善心臟的泵血功能；能明顯改善心臟的收縮和舒張功 能。
具體實(shí)施例方式
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為 本發(fā)明上述主邇的范圍僅限于以下的實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。 實(shí)旌例1:本發(fā)明藥物片劑的制備
1)將人參15g、三七5g加乙醇回流提取三次，提取時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別 為12倍量、IO倍量、8倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水至適量(使每lml相當(dāng)
于原藥材l.Sg)，攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取3次，均加l倍量正丁醇，合并 正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠裔狀，減壓干燥，制得干浸膏A。
2) 將瓜蔞15g，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇4倍量浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，煎煮時(shí)間分別為3 小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量，合并水煎液，離心，上清液6(TC減壓濃縮至原體積的1/4， 加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用適量水溶解，用Savage法除蛋白，離 心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05,加乙醇至含醇量80%,冷藏靜置24小 時(shí)，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏B。
3) 將銀杏葉15g，切碎，加70。/。乙醇80'C溫浸提取二次，溫浸時(shí)間分別為3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分 別為14倍量、12倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水適量得每lml相當(dāng)于原藥材lg 的混懸液，冷藏12小時(shí)，離心，上清液減壓濃縮至相對(duì)密度1.08 U0，減壓干燥，得干浸膏C。
4) 合并干浸膏A、 B、 C,粉碎，加入輔料制成顆粒，干燥，壓制成片。 雄桐2:紗鵬麵^ 翻《
1) 將人參15g、三七5g加乙醇回流提取三次，提取時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別 為12倍量、IO倍量、8倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水至適量(使每lml相當(dāng) 于原藥材1.5g),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取3次，均加l倍量正丁醇，合并 正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，制得干浸膏A。
2) 將瓜蔞15g，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇4倍量浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，煎煮時(shí)間分別為3 小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量，合并水煎液，離心，上清液60'C減壓濃縮至原體積的1/4, 加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用適量水溶解，用Savage法除蛋白，離 心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05，加乙醇至含醇量80%，冷藏靜置24小 時(shí)，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏B。
3) 合并干浸膏A、 B,粉碎成粉，裝入明膠硬膠囊。 實(shí)施例3:本發(fā)明藥物組合物顆粒劑的制備
1) 將人參15g、三七5g加乙醇回流提取三次，提取時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別 為12倍量、IO倍量、8倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)酵味，加水至適量(使每lml相當(dāng) 于原藥材1.5g),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取3次，均加l倍量正丁醇，合并 正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，制得干浸膏A。
2) 將瓜蔞15g,粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇4倍量浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，煎煮時(shí)間分別為3 小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量，合并水煎液，離心，上清液60t減壓濃縮至原體積的1/4， 加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用適量水溶解，用Savage法除蛋白，離 心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05,加乙醇至含醇量80%，冷藏靜置24小
時(shí)，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏B。
3) 將銀杏葉15g，切碎，加70。/。乙醇80'C溫浸提取二次，溫浸時(shí)間分別為3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分 別為14倍量、12倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水適量得每lml相當(dāng)于原藥材lg 的混懸液，冷藏12小時(shí)，離心，上清液減壓濃縮至相對(duì)密度1.08~1.10,減壓干燥，得干浸膏C。
4) 合并干浸膏A、 B、 C，粉碎，加入輔料制成顆粒。 ^鵬4:柳腦艦棉娜麵葡恪
O將人參15g、三七5g加乙醇回流提取三次，提取時(shí)間分別為3小時(shí)、3小時(shí)、2小時(shí)，加醇量分別 為12倍量、IO倍量、8倍量，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味，加水至適量(使每lml相當(dāng) 于原藥材L5g),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取3次，均加l倍量正丁醇，合并 正丁醇液，減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，制得干浸膏A。
2) 將瓜蔞15g，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇4倍量浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，煎煮時(shí)間分別為3 小時(shí)、2小時(shí)，加水量分別為10倍量、8倍量，合并水煎液，離心，上清液6(TC減壓濃縮至原體積的1/4, 加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾，沉淀用適量水溶解，用Savage法除蛋白，離 心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05，加乙醇至含醇量80%,冷藏靜置24小 時(shí)，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗錄數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏B。
3) 大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入干浸膏A、 B粉，壓制成軟膠囊即可。
權(quán)利要求
1、一種治療冠心病、心絞痛的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物主要由下列重量份的原料藥制成人參5～25份、三七1～10份、瓜萎5～25份。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物各原料藥的重量份為人參15份、 三七5份、瓜蔞15份。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的任一藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟-1) 將所述重量配比的人參、三七加乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味, 加水至適量(使每lml相當(dāng)于原藥材1.5g),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取，正 丁醇液減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，得干浸膏A;2) 將所述重量配比的瓜蔞，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，合并水煎液， 離心，上清液60'C減壓濃縮至原體積的1/4，加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾， 沉淀加適量水溶解，用Savage法除蛋白，離心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05, 加乙醇至含醇量80%，離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏 B;3) 合并干浸膏A和干浸裔B,粉碎，得本發(fā)明藥物的活性成分。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的原料藥還有銀杏葉5~25份。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物原料藥的重量份為人參15份、 三七5份、瓜蔞15份、銀杏葉15份。
6、 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的任一藥物組合物的制備方法，它包括下列步驟1) 將所述重量配比的人參、三七加乙醇回流提取三次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收乙醇至無(wú)醇味， 加水至適量(使每1011相當(dāng)于原藥材1.5§),攪勻，冷藏24小時(shí)，濾過(guò)，濾液加水飽和的正丁醇萃取，正 丁醇液減壓回收正丁醇至稠膏狀，減壓干燥，得干浸膏A;2) 將所述重量配比的瓜蔞，粉碎，過(guò)20目篩，加乙醇浸泡脫脂，藥渣加水煎煮二次，合并水煎液， 離心，上清液60'C減壓濃縮至原體積的1/4,加乙醇至含醇量為60%進(jìn)行醇沉，冷藏靜置24小時(shí)，過(guò)濾， 沉淀加適量水溶解，用Savage法除蛋白，離心，除去蛋白質(zhì)膠狀沉淀。上清液濃縮至相當(dāng)密度為1.02 1.05， 加乙醇至含醇量80%,離心，抽濾得沉淀，沉淀用丙酮、乙醚、乙酸乙酯洗滌數(shù)次，減壓干燥，得干浸膏 B:3) 將所述重量配比的銀杏葉，切碎，加70。/。乙醇80'C溫浸提取二次，合并提取液，濾過(guò)，濾液回收 乙醇至無(wú)醇味，加水適量得每lml相當(dāng)于原藥材lg的混懸液，冷藏12小時(shí)，離心，上清液減壓濃縮至相 對(duì)密度1.08 1.10,減壓干燥，得干浸膏C;4) 合并干浸裔A、 B、 C,粉碎，得本發(fā)明藥物的活性成分。
7、 根據(jù)權(quán)利要求l、 2、 4、 5所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接 受的輔料混合制成任何一種臨床上或藥學(xué)上可接受的劑型。
8、根據(jù)權(quán)利要求7所述的任一藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的輔料 混合制成口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種治療心腦血管疾病的藥物組合物及其制備方法和用途。該藥物組合物主要由人參、三七和瓜蔞按一定的重量配比制備而成，還可加入銀杏葉。它可制成臨床或藥學(xué)上可接受的任一劑型，優(yōu)選口服制劑。該藥物組合物具有益氣養(yǎng)血、舒心通脈的功效，可用于冠心病、心絞痛的治療，效果顯著。
文檔編號(hào)A61P9/10GK101095715SQ200610045259
公開(kāi)日2008年1月2日 申請(qǐng)日期2006年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月30日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華