專利名稱：法舒地爾的藥用鹽的水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及六氫-1-(5-磺?；愢?-1H-1，4-二氮雜卓即法舒地爾的藥用鹽的水合物，尤其是法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物，及其制備方法和用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
2、背景技術(shù)法舒地爾為異喹啉磺胺衍生物，化學(xué)名為六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1H-1，4-二氮雜卓，英文名為fasudil，是日本旭化成株式會(huì)社(Asahi Kasei Pharma)研究開發(fā)的Rho-激酶抑制劑，具有強(qiáng)大的擴(kuò)血管作用和保護(hù)缺血腦組織的作用。1995年在日本上市，用于改善蛛網(wǎng)膜下腔出血后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀。2002年在中國上市，適應(yīng)癥為蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣等引起的缺血性腦血管疾病癥狀的改善。目前在日本，等待批準(zhǔn)增加急性腦血栓形成適應(yīng)癥。
腦內(nèi)的血管破裂出血后血液流入蛛網(wǎng)膜下腔，稱為蛛網(wǎng)膜下腔出血。蛛網(wǎng)膜下腔出血是出血性腦血管病的一個(gè)類型，分原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。頭痛、嘔吐和頸項(xiàng)強(qiáng)直是蛛網(wǎng)膜下腔出血的三大主癥。腦血管痙攣是指腦動(dòng)脈在一段時(shí)間內(nèi)的異常收縮狀態(tài)、常見于顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂的蛛網(wǎng)膜下腔出血病人。有人統(tǒng)計(jì)，蛛網(wǎng)膜下腔出血后，腦血管痙攣的發(fā)生率達(dá)16％～66％。腦血管痙攣發(fā)生后，臨床上常出現(xiàn)顱內(nèi)壓增高(頭痛、嘔吐、眼底水腫出現(xiàn)或加重)，意識(shí)障礙加重。腦血管痙攣是蛛網(wǎng)膜下腔出血致殘和死亡的主要原因。
鹽酸法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑，即細(xì)胞內(nèi)鈣離子拮抗劑。血管平滑肌的收縮是由于平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著增高激活了關(guān)鍵酶的緣故。當(dāng)Ca2+達(dá)到一定濃度時(shí)，與Ca2+結(jié)合蛋白鈣調(diào)素結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，將肌球蛋白輕鏈磷酸化，引起肌肉收縮。蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)，血管中釋放出的各種血管收縮物質(zhì)參與血管痙攣，最終通過肌球蛋白輕鏈磷酸化造成血管收縮。鹽酸法舒地爾通過阻斷血管收縮過程的最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管，抑制血管痙攣。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸法舒地爾可緩解及預(yù)防犬遲發(fā)性腦血管痙攣，改善犬遲發(fā)性腦血管痙攣模型的大腦皮質(zhì)血流；對(duì)兩側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞引起的大鼠腦缺血模型，可增加缺血部位的腦局部血流量，部分增加腦局部葡萄糖利用率；可抑制一過性兩側(cè)頸總動(dòng)脈閉塞引起的沙鼠腦缺血模型的遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞變性。體外實(shí)驗(yàn)表明，鹽酸法舒地爾可使離體的腦血管松弛，可抑制因鈣離子引起的離體血管收縮，可抑制各種不同機(jī)制腦血管收縮藥物的收縮作用，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子致血管收縮，但不會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制血管收縮時(shí)肌球蛋白輕鏈磷酸化物的生成。
另有研究報(bào)導(dǎo)，心肌細(xì)胞內(nèi)RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)與充血性心力衰竭密切相關(guān)，心衰大鼠心肌組織RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)明顯增高，法舒地爾可降低其RhoA、Rho激酶mRNA表達(dá)，緩解心力衰竭癥狀，可能成為一種新的、有效的治療心力衰竭的血管擴(kuò)張劑。
目前上市的為法舒地爾鹽酸鹽半水合物(C14H17N3O2S·HCl·1/2H2O)，具有引濕性，對(duì)濕不穩(wěn)定，需要遮光密閉保存，限制了其臨床應(yīng)用。
3、發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是解決上述問題，提供具有良好的溶解度和穩(wěn)定性的六氫-1-(5-磺?；愢?-1H-1，4-二氮雜卓即法舒地爾的藥用鹽的水合物及其制備方法和在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管的藥物中的用途。
為了更好的改善法舒地爾的穩(wěn)定性，我們進(jìn)行了大量的研究工作，研究了如下式(I)所示的六氫-1-(5-磺?；愢?-1H-1，4-二氮雜卓即法舒地爾的藥用鹽的水合物的溶解度和穩(wěn)定性，包括硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的半水合物、三水合物。
法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的三水合物在高溫40℃條件下放置，逐漸失去結(jié)晶水，不穩(wěn)定。但是其半水合物在室溫條件下非常穩(wěn)定，并且與鹽酸鹽半水合物相比較在高濕92.5％、光照4500Lx和高溫60℃條件下具有較好的穩(wěn)定性，尤其是硝酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽和氫溴酸鹽的半水合物更表現(xiàn)出意想不到的優(yōu)越性。
本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物的分子式及分子量見表1。
表1本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物的分子式和分子量
本發(fā)明的法舒地爾藥用鹽及其水合物的制備方法可以為取法舒地爾溶于無水乙醇中，于冰浴并攪拌條件下，用含酸(如硝酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、甲磺酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸、富馬酸、馬來酸)的乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值，將所得溶液冷凍后過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌，過濾，在適宜條件下干燥，得法舒地爾的酸性鹽無水物。取所得法舒地爾酸性鹽無水物，溶于熱水中，析晶，過濾，在適宜條件下干燥，得法舒地爾酸性鹽三水合物。取所得法舒地爾酸性鹽三水合物，在一定條件下干燥，得法舒地爾酸性鹽半水合物。
本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的水合物可與其它藥用活性組分制成藥物組合物，也可與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體制成藥物組合物。藥物組合物中含有按法舒地爾計(jì)5～200mg的活性組分，尤其是含有按法舒地爾計(jì)25～100mg的活性組分，例如可以為25mg、26.5mg、26.6mg、26.7mg、30mg、40mg、50mg、53mg、53.2mg、53.4mg、60mg、70mg、78.5mg、78.8mg、80mg、80.1mg、90mg、100mg等。
上述藥物組合物，可制成任一臨床上可接受的劑型，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時(shí)，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、軟膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，也可制成液體制劑如口服液、糖漿等；用于腸胃外給藥時(shí)，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。優(yōu)選注射劑或口服制劑，如粉針、水針、輸液和片、膠囊等。
上述藥物組合物制劑，可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時(shí)候可以添加各種藥學(xué)上可接受的載體。所述的載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
上述藥物組合物在制成注射劑時(shí)，為了增加其溶解度，可以加入聚山梨酯80、丙二醇等增溶劑。輸液中可以加入用于調(diào)節(jié)滲透壓的等滲調(diào)節(jié)劑，例如，氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖苷等，優(yōu)選氯化鈉或葡萄糖。粉針中可加入賦形劑，例如，甘露醇、葡萄糖等。
上述藥物組合物在制成口服制劑時(shí)，可選擇的填充劑有淀粉、糖粉、磷酸鈣、硫酸鈣二水物、糊精、微晶纖維素、乳糖、預(yù)膠化淀粉、甘露醇等；可選擇的粘合劑有羧甲基纖維素鈉、PVP-K30、羥丙基纖維素、淀粉漿、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、膠化淀粉等；可選擇的崩解劑有干淀粉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素等；可選擇的潤滑劑有硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鈉、微粉硅膠等。
本發(fā)明還提供了法舒地爾的藥用鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管的藥物中的用途。法舒地爾的藥用鹽的水合物可以抑制血管平滑肌收縮最終階段的肌球蛋白輕鏈磷酸化，使血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管；可以改善大腦皮質(zhì)血流，增加缺血部位的血流量，部分增加腦局部葡萄糖利用率，抑制遲發(fā)性神經(jīng)細(xì)胞變性；可抑制各種不同機(jī)制腦血管收縮藥物的收縮作用，抑制細(xì)胞內(nèi)鈣離子致血管收縮，但不會(huì)降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。具有治療和/或預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血術(shù)后的腦血管痙攣及隨之引起的腦缺血癥狀，抗心力衰竭，治療和/或預(yù)防缺氧性肺動(dòng)脈高壓，腦保護(hù)等作用。
本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物在水中的溶解性法舒地爾鹽酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸鹽的半水合物極易溶解(系指溶質(zhì)1g能在溶劑不到1ml中溶解)，法舒地爾硝酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽的半水合物易溶(系指溶質(zhì)1g能在溶劑1～不到10ml中溶解)，法舒地爾酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、馬來酸鹽、磷酸鹽的半水合物微溶(系指溶質(zhì)1g能在溶劑100～不到1000ml中溶解)。法舒地爾甲磺酸鹽半水合物的溶解顯著高于法舒地爾鹽酸鹽半水合物的，法舒地爾硫酸鹽半水合物的溶解度與法舒地爾鹽酸鹽半水合物的相當(dāng)；法舒地爾硝酸鹽、氫溴酸鹽、富馬酸鹽的半水合物的溶解度雖然低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物的，但是亦可滿足制劑需要。
本發(fā)明的法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的半水合物在高濕92.5％、光照4500Lx和高溫60℃條件下放置5天與法舒地爾鹽酸鹽半水合物的比較，分別見表2、表3和表4。
表2本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物與法舒地爾鹽酸鹽半水合物在高濕條件下的穩(wěn)定性的比較
由表2可見，在高濕條件92.5％條件下放置5天后，法舒地爾鹽酸鹽半水合物的性狀變?yōu)闊o色粘稠液，有關(guān)物質(zhì)升高5.22％，對(duì)高濕的穩(wěn)定性很差；法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽的半水合物的性狀沒有變化，有關(guān)物質(zhì)變化不大，對(duì)高濕的穩(wěn)定性很好，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物；法舒地爾氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物性狀變化同鹽酸鹽半水合物，但是有關(guān)物質(zhì)均變化不大，對(duì)高濕比較穩(wěn)定性，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物；法舒地爾檸檬酸鹽半水合物的性狀沒有變化，但有關(guān)物質(zhì)升高4.45％，對(duì)高濕的穩(wěn)定性較差；法舒地爾馬來酸鹽半水合物的性狀為吸濕結(jié)塊，有關(guān)物質(zhì)升高8.78％，對(duì)高濕的穩(wěn)定性很差，低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物。
表3本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物與法舒地爾鹽酸鹽半水合物在光照條件下的穩(wěn)定性的比較
由表3可見，在光照4500Lx條件下放置5天后，法舒地爾各種鹽的半水合物的性狀均沒有變化。法舒地爾鹽酸鹽半水合物的有關(guān)物質(zhì)升高2.03％，對(duì)光照的穩(wěn)定性較差；法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽的半水合物的有關(guān)物質(zhì)變化不大，對(duì)光照的穩(wěn)定性很好，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物；法舒地爾馬來酸鹽半水合物的有關(guān)物質(zhì)變化升高1.39％，對(duì)光照比較穩(wěn)定，略優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物；法舒地爾酒石酸鹽、檸檬酸鹽的半水合物的有關(guān)物質(zhì)分別升高3.22％和4.79％，對(duì)光照的穩(wěn)定性較差，低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物。
表4本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物與法舒地爾鹽酸鹽半水合物在高溫條件下的穩(wěn)定性的比較
由表4可見，在高溫60℃條件下放置5天后，法舒地爾各種鹽的半水合物的性狀均沒有變化。法舒地爾鹽酸鹽半水合物的有關(guān)物質(zhì)升高0.95％，對(duì)高溫比較穩(wěn)定；法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物的有關(guān)物質(zhì)變化不大，對(duì)高溫的穩(wěn)定性很好，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物；法舒地爾丁二酸鹽、富馬酸鹽的半水合物的有關(guān)物質(zhì)變化略高于法舒地爾鹽酸鹽半水合物，對(duì)高溫比較穩(wěn)定，與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相當(dāng)；法舒地爾檸檬酸鹽和馬來酸鹽半水合物的有關(guān)物質(zhì)分別升高1.74％和2.14％，對(duì)高溫的穩(wěn)定性低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物。
根據(jù)上述原料的溶解度和穩(wěn)定性比較的結(jié)果，本發(fā)明的法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物具有較法舒地爾鹽酸鹽半水合物更為優(yōu)異的穩(wěn)定性，其中法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物具有良好的溶解度。
為了進(jìn)一步考察本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物的制劑的穩(wěn)定性，將本發(fā)明的法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的半水合物分別制成水針，規(guī)格2ml:26.5mg(按法舒地爾計(jì))，制備方法參照實(shí)施例7，研究了其在光照4500Lx和高溫60℃條件下放置5大的穩(wěn)定性，分別見表5和表6。
表5本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物水針與法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針在光照條件下的穩(wěn)定性的比較
由表5可見，在光照4500Lx條件下放置5天后，法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)升高2.97％，對(duì)光照的穩(wěn)定性較差；法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)變化不大，對(duì)光照的穩(wěn)定性很好，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針；法舒地爾酒石酸鹽、檸檬酸鹽半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)分別升高2.59％、3.35％，對(duì)光照的穩(wěn)定性與法舒地爾鹽酸鹽半水合物溶液相當(dāng)；法舒地爾富馬酸鹽、馬來酸鹽半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)分別升高4.99％、4.65％，對(duì)光照的穩(wěn)定性較差，低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針。法舒地爾磷酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)雖然變化不大，但不能全溶，不適合制成注射劑。法舒地爾丁二酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)雖然變化不大，但溶液有乳光，不適合做成注射劑。
表6本發(fā)明的法舒地爾的藥用鹽的半水合物水針與法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針在高溫條件下的穩(wěn)定性的比較
由表6可見，在高溫60℃條件下放置5天后，法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)升高1.13％，對(duì)高溫比較穩(wěn)定；法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)變化不大，對(duì)高溫的穩(wěn)定性很好，優(yōu)于法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針；法舒地爾酒石酸鹽、檸檬酸鹽半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)分別升高3.85％、3.21％，對(duì)高溫的穩(wěn)定性較差，低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物溶液；法舒地爾富馬酸鹽、馬來酸鹽半水合物的水針的有關(guān)物質(zhì)分別升高8.10％、8.70％，對(duì)高溫的穩(wěn)定性很差，低于法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針。法舒地爾磷酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)雖然變化不大，但不能全溶，不適合制成注射劑。法舒地爾丁二酸鹽半水合物水針的有關(guān)物質(zhì)雖然變化不大，但溶液有乳光，不適合做成注射劑。
根據(jù)上述水針穩(wěn)定性比較的結(jié)果，本發(fā)明的法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物的水針均具有較法舒地爾鹽酸鹽半水合物水針更為優(yōu)異的穩(wěn)定性。
綜上所述，本發(fā)明的六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1H-1，4-二氮雜卓即法舒地爾的藥用鹽的水合物，尤其是硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)
(1)首次發(fā)現(xiàn)法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物具有較法舒地爾鹽酸鹽半水合物更為優(yōu)異的穩(wěn)定性，并且具有良好的溶解度，豐富了臨床用藥品種。
(2)與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相比，法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物在高濕92.5％的條件下放置5天，雖然有的性狀有所變化，但是有關(guān)物質(zhì)均變化不大，對(duì)高濕具有更好的穩(wěn)定性，有利于貯存。
(3)與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相比，法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物在光照4500Lx或高溫60℃的條件下放置5天，性狀均沒有變化，有關(guān)物質(zhì)均變化不大，對(duì)光照或高溫的穩(wěn)定性更好，有利于貯存。
(4)與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相比，法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物的水針在光照4500Lx或高溫60℃的條件下放置5天，有關(guān)物質(zhì)均變化不大，對(duì)光照或高溫的穩(wěn)定性更好，有利于貯存和提高臨床用藥安全性。
(5)與法舒地爾鹽酸鹽半水合物相比，法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物均具有良好的溶解性，尤其是法舒地爾硫酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物，有利于制成各種制劑，滿足臨床用藥。
具體實(shí)施方式
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下實(shí)施例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。以下實(shí)施例中各劑型的輔料可以用藥學(xué)上可接受的輔料替換，或者減少、增加。
實(shí)施例7～12中所述的法舒地爾的藥用鹽的半水合物具體包括法舒地爾硝酸鹽半水合物、法舒地爾硫酸鹽半水合物、法舒地爾氫溴酸鹽半水合物、法舒地爾甲磺酸鹽半水合物。
實(shí)施例1法舒地爾的制備(1)稱取5-異喹啉磺酸100g(0.48mol)加入到裝有回流冷凝和恒壓滴液漏斗的2000ml四口瓶中，加入氯化亞砜400ml，攪拌并加熱升溫，同時(shí)滴加80ml的二甲基甲酰胺(DMF)。加畢，升溫至80℃，保溫反應(yīng)，顏色漸變深黃色，2小時(shí)反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液濃縮至干，加二氯甲烷1000ml攪拌均勻后冷凍4小時(shí)，抽濾，濾餅真空干燥得白色粉末110g，為5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽。
(2)將上步所得5-異喹啉磺酰氯鹽酸鹽加入冰水中，攪拌下用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為5～6，用500ml氯仿萃取兩次，合并萃取液，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮至200ml備用，為5-異喹啉磺酰氯溶液。
(3)稱取高哌嗪125g(1.25mol)加入到四口瓶中，加入250ml氯仿，攪拌使溶解。冰浴條件下，將上步所制5-異喹啉磺酰氯溶液緩慢滴加到四口瓶中，控溫0～5℃，加畢繼續(xù)保溫反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后加入200ml 2N的鹽酸，攪拌十分鐘，分出水層。水層用10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至10，然后用二氯甲烷萃取，萃取液減壓濃縮。殘留物用柱層析硅膠(200～300目)純化，甲醇和氯仿(v∶5v)洗脫，收集所需的組分，濃縮至干，得淡黃色油狀物95g，總收率67.9％。
實(shí)施例2法舒地爾硝酸鹽及其水合物的制備和結(jié)構(gòu)確證2.1法舒地爾硝酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證稱取實(shí)施例1中所得的淡黃色油狀物20g(約69mmol)，溶于50ml的無水乙醇中，于冰浴并攪拌條件下，用10％的硝酸乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值至3，將所得溶液冷凍4小時(shí)后過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌一次，過濾，濾餅于120℃干燥8小時(shí)，得法舒地爾硝酸鹽無水物白色固體22.1g，收率88.6％，熔點(diǎn)218～220℃。
元素分析(C14H17N3O2S·HNO3)C，47.39％；H，5.17％；N，15.80％；S，9.02％；理論C，47.45％；H，5.12％；N，15.81％；S，9.05％。
IR(KBr)cm-13378，2915，2538，1620，1466，1324，1150，1133，1015，950，824，759，711。
2.2法舒地爾硝酸鹽三水合物的制備取上述法舒地爾硝酸鹽無水物20g，溶于40ml 50℃的熱水中，于5℃下攪拌48小時(shí)析晶，過濾，濾餅于25℃干燥6小時(shí)，得到法舒地爾硝酸鹽三水合物18.8g，收率82％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾硝酸鹽三水合物中的水分為13.0～14.5％(理論13.2％)；熱重分析結(jié)果表明為三水合物的特征。
2.3法舒地爾硝酸鹽半水合物的制備取上述法舒地爾硝酸鹽三水合物15g，于40℃和75％相對(duì)濕度(RH)條件下干燥10小時(shí)，得到法舒地爾硝酸鹽半水合物13.3g，收率100％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾硝酸鹽半水合物中的水分為2.0～3.0％(理論2.5％)；熱重分析結(jié)果表明為半水合物的特征。
實(shí)施例3法舒地爾硫酸鹽及其水合物的制備和結(jié)構(gòu)確證3.1法舒地爾硝酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證稱取實(shí)施例1中所得的淡黃色油狀物20g(約69mmol)，溶于50ml的無水乙醇中，于冰浴并攪拌條件下，用10％的硫酸乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值至3，將所得溶液冷凍4小時(shí)后過濾，濾餅用少量無水乙醇洗滌一次，過濾，濾餅于120℃干燥8小時(shí)，得白色固體20.3g，即法舒地爾無水物硫酸鹽。收率84.7％，熔點(diǎn)215～220℃。
元素分析(C14H17N3O2S·1/2H2SO4)C，49.35％；H，5.37％；N，12.33％；S，14.12％；理論C，49.40％；H，5.33％；N，12.34％；S，14.13％。
IR(KBr)cm-13384，2918，2543，1625，1460，1330，1159，1140，1017，956，831，765，718。
3.2法舒地爾硫酸鹽三水合物的制備取上述法舒地爾硫酸鹽無水物20g，溶于40ml 50℃的熱水中，于5℃下攪拌48小時(shí)析晶，過濾，濾餅于25℃減壓干燥10小時(shí)，得到法舒地爾硫酸鹽三水合物18.2g，收率78.5％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾硫酸鹽三水合物中的水分為13.5～15.0％(理論13.7％)；熱重分析結(jié)果表明為三水合物的特征。
3.3法舒地爾硫酸鹽半水合物的制備取上述法舒地爾硫酸鹽三水合物15g，于40℃和75％RH條件下干燥10小時(shí)，得到法舒地爾硫酸鹽半水合物13.3g，收率100％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾硫酸鹽半水合物中的水分為2.0～3.5％(理論2.6％)；熱重分析結(jié)果表明為半水合物的特征。
實(shí)施例4法舒地爾氫溴酸鹽及其水合物的制備和結(jié)構(gòu)確證4.1法舒地爾氫溴酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證稱取實(shí)施例1中所得的淡黃色油狀物20g(約69mmol)，溶于50ml的無水乙醇中，于冰浴并攪拌條件下，用10％的氫溴酸乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值至4，將所得溶液冷凍4小時(shí)后過濾，濾餅用無水乙醇洗滌一次，過濾，濾餅于120℃干燥8小時(shí)，得法舒地爾氫溴酸鹽無水物白色固體20.3g，收率77.6％，熔點(diǎn)249～254℃。
元素分析(C14H17N3O2S·HBr)C，45.11％；H，4.91％；Br，21.43％；N，11.28％；S，8.60％；理論C，45.17％；H，4.87％；Br，21.46％；N，11.29％；S，8.61％。
IR(KBr)cm-13382，2917，2542，1622，1467，1326，1154，1135，1015，951，828，763，714。
4.2法舒地爾氫溴酸鹽三水合物的制備取上述法舒地爾氫溴酸鹽無水物20g，溶于10ml 50℃的熱水中，于5℃下攪拌48小時(shí)析晶，過濾，濾餅于25℃干燥6小時(shí)，得到法舒地爾氫溴酸鹽三水合物18.5g，收率80％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾氫溴酸鹽三水合物中的水分為12.5～14.0％(理論12.7％)；熱重分析結(jié)果表明為三水合物的特征。
4.3法舒地爾氫溴酸鹽半水合物的制備取上述法舒地爾氫溴酸鹽三水合物15g，于40℃和75％RH條件下干燥10小時(shí)，得到法舒地爾氫溴酸鹽半水合物13.4g，收率100％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾氫溴酸鹽半水合物中的水分為2.0～3.0％(理論2.4％)；熱重分析結(jié)果表明為半水合物的特征。
實(shí)施例5法舒地爾甲磺酸鹽及其水合物的制備和結(jié)構(gòu)確證
5.1法舒地爾氫溴酸鹽的制備及結(jié)構(gòu)確證稱取實(shí)施例1中所得的淡黃色油狀物20g(約69mmol)，溶于50ml的無水乙醇中，于冰浴并攪拌條件下，用10％的甲磺酸乙醇溶液調(diào)節(jié)pH值至5，將所得溶液冷凍4小時(shí)后過濾，濾餅用無水乙醇洗滌一次，過濾，濾餅于120℃干燥8小時(shí)，得法舒地爾甲磺酸鹽無水物白色固體22.8g，收率83.8％，熔點(diǎn)186～189.5℃。
元素分析(C14H17N3O2S·CH3SO3H)C，46.45％；H，5.44％；N，10.83％；S，16.53％；理論C，46.50％；H，5.46％；N，10.84％；S，16.55％。
IR(KBr)cm-13388，2925，2547，1628，1475，1331，1156，1137，1019，955，833，768，717。
5.2法舒地爾甲磺酸鹽三水合物的制備取上述法舒地爾甲磺酸鹽無水物20g，溶于10ml 50℃的熱水中，于5℃下攪拌48小時(shí)析晶，過濾，濾餅于25℃干燥6小時(shí)，得到法舒地爾甲磺酸鹽三水合物15.5g，收率68％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾甲磺酸鹽三水合物中的水分為11.8～13.5％(理論12.2％)；熱重分析結(jié)果表明為三水合物的特征。
5.3法舒地爾甲磺酸鹽半水合物的制備取上述法舒地爾甲磺酸鹽三水合物12g，于40℃和75％RH條件下干燥10小時(shí)，得到法舒地爾甲磺酸鹽半水合物10.8g，收率100％。
用卡爾-費(fèi)休氏法測得法舒地爾甲磺酸鹽半水合物中的水分為2.0～3.0％(理論2.3％)；熱重分析結(jié)果表明為半水合物的特征。
實(shí)施例6法舒地爾磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽及其水合物的制備參照上述實(shí)施例2～5的制備方法，以實(shí)施例1中所得的淡黃色油狀物為起始原料制備法舒地爾磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽無水物及其三水合物和半水合物，有關(guān)參數(shù)分別見表7、表8和表9。
表7法舒地爾磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的熔點(diǎn)
表8法舒地爾磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的三水合物中的水分
表9法舒地爾磷酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽的半水合物中的水分
實(shí)施例7法舒地爾的藥用鹽的半水合物水針的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))注射用水 2000ml
共制備1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)用安瓿配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取法舒地爾的藥用鹽的半水合物加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；(4)加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾，脫炭；(5)測溶液并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)將溶液熔封于玻璃安瓿中；
(10)100℃流通蒸汽滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例8法舒地爾的藥用鹽的半水合物粉針的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))右旋糖苷 100g注射用水 3000ml
共制備1000支2、制備工藝(1)將生產(chǎn)所用西林瓶、膠塞及配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)將右旋糖苷加配液量80％注射用水，攪拌溶解；向溶液中加入法舒地爾的藥用鹽的半水合物，攪拌溶解；(4)加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15分鐘，過濾，脫炭；(5)測溶液并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)藥液分裝于西林瓶中，半壓塞；將樣品置凍干機(jī)中，-40℃預(yù)凍4小時(shí)，-30～0℃低溫真空干燥18小時(shí)，0～30℃升溫干燥2小時(shí)，25℃恒溫干燥3小時(shí)；(10)凍干結(jié)束，壓塞、扎蓋；(11)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例9法舒地爾的藥用鹽的半水合物氯化鈉注射液的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))氯化鈉900g注射用水 100000ml
共制備1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；
(3)取氯化鈉加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；向溶液中加入法舒地爾的藥用鹽的半水合物，攪拌溶解；(4)加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(5)測溶液并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)將藥液裝于輸液瓶中；(10)115℃熱壓滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例10法舒地爾的藥用鹽的半水合物葡萄糖注射液的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))葡萄糖5000g注射用水 100000ml
共制備1000瓶2、制備工藝(1)將配液用容器具、儀器設(shè)備等進(jìn)行清理、除菌、除熱原；(2)按處方稱取原料和輔料；(3)取葡萄糖加配液量80％的注射用水，攪拌溶解；向溶液中加入法舒地爾的藥用鹽的半水合物，攪拌溶解；(4)加入配液量0.05％的針用活性炭，攪拌15min，過濾，脫炭；(5)測溶液并調(diào)節(jié)溶液的pH值；(6)補(bǔ)加注射用水至全量，定容；(7)藥液經(jīng)過0.22μm的微孔濾膜精濾，檢查澄明度；(8)半成品檢驗(yàn)；(9)將藥液裝于輸液瓶中，100ml/瓶；(10)115℃熱壓滅菌30min；(11)檢漏，燈檢；(12)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例11法舒地爾的藥用鹽的半水合物片的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))微晶纖維素40g淀粉 50g羧甲基淀粉鈉 5g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g
共制備1000片2、制備工藝(1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；(2)制粒溶液制備取2％HPMC加濃度為30～95％藥用乙醇制成5～10％的溶液，即得；(3)取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；(4)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；(5)顆粒含量測定；(6)壓片，隨機(jī)檢測片重；(7)成品全檢，包裝入庫。
實(shí)施例12法舒地爾的藥用鹽的半水合物膠囊的制備1、處方法舒地爾的藥用鹽的半水合物25～100g(按法舒地爾計(jì))微晶纖維素40g淀粉 50g2％HPMC％乙醇液 適量硬脂酸鎂 3g
共制備1000片2、制備工藝(1)原料和輔料分別粉碎過80目篩備用；(2)制粒溶液制備取2％HPMC加濃度為30～95％藥用乙醇制成5～10％的溶液，即得；(3)取原料和輔料混勻，加入制粒溶液適量制軟材，20目制粒，50～70℃干燥；(4)顆粒干燥后，18目整粒，加入硬脂酸鎂混勻；(5)顆粒含量測定；(6)膠囊填充，隨機(jī)檢測裝量；(7)成品全檢，包裝入庫。
權(quán)利要求
1.如下式(I)所示的六氫-1-(5-磺酰基異喹啉)-1H-1，4-二氮雜卓即法舒地爾的藥用鹽的水合物 所述的藥用鹽為硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽，所述的水合物為半水合物、三水合物。
2.如權(quán)利要求1所述的法舒地爾的藥用鹽的水合物，是法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物。
3.包括權(quán)利要求1、2所述的任一法舒地爾的藥用鹽的水合物和其它藥用活性成分的藥物組合物。
4.包括權(quán)利要求1、2所述的任一法舒地爾的藥用鹽的水合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，含有按法舒地爾計(jì)5～200mg的活性組分。
6.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，可制成任一臨床上可接受的劑型。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，可制成注射劑。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，可制成口服制劑。
9.如權(quán)利要求1、2所述的任一法舒地爾的藥用鹽的水合物在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了六氫－1－(5－磺酰基異喹啉)－1H－1，4－二氮雜即法舒地爾的藥用鹽的水合物，尤其是法舒地爾硝酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、甲磺酸鹽的半水合物，及其制備方法和在制備用于治療和/或預(yù)防心腦血管疾病的藥物中的用途。法舒地爾的藥用鹽的水合物具有穩(wěn)定性好、溶解性優(yōu)異的特點(diǎn)，可與其它藥用活性成分和/或藥學(xué)上可接受的載體制成各種劑型。其制備工藝簡單，成本低，得到的藥品純度高、收率高、質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/00GK101092413SQ200610044980
公開日2007年12月26日 申請(qǐng)日期2006年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年6月23日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:黃振華