專利名稱：：含鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚活性成分的口服固體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，更具體的說，是一種含鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚活性成分的口服固體制劑
背景技術(shù)：
：鹽酸氨溴索化學(xué)名為反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽。鹽酸氨溴索是新一代的呼吸道粘液調(diào)節(jié)劑，具有優(yōu)越的祛痰效能，并對肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌具有顯著的促進作用。鹽酸氨溴索能刺激支氣管粘液腺分泌更易于流動的粘液使痰液稀釋，粘稠性降低，并且能增加肺表面活性物質(zhì)的生成和分泌，從而降低氣道阻力，降低粘液的附著力，激活粘液纖毛毯功能，促進粘液纖毛轉(zhuǎn)運。與第一代及第二代祛痰藥物相比，鹽酸氨溴索除具有強大的粘液溶解作用外，其最大特點在于它能刺激肺泡II型細胞，促進肺泡表面活性物質(zhì)的合成和分泌，從而有力地增強粘液轉(zhuǎn)運，促進排痰。肺泡表面活性物質(zhì)的主要磷脂酰膽堿，其基本成份是軟脂酸。鹽酸氨溴索能促使軟脂酸攝人肺泡II型細胞，從而顯著增強肺泡表面活性物質(zhì)的合成及分泌。且鹽酸氨溴索使用安全，耐受性好，重復(fù)使用無藥物蓄積。目前，已上市的有鹽酸氨溴索片劑、膠囊劑、糖漿劑、注射劑、緩釋膠囊等等。愈創(chuàng)木酚甘油醚其化學(xué)名為3-(鄰甲氧基苯氧基)-1,2丙二醇，為愈創(chuàng)木酚醚類衍生物，本品口服后對胃粘膜有剌激性，能反射性引起支氣管腺體分泌增加，降低痰的粘度，兼有輕度鎮(zhèn)咳作用和消毒防腐作用，可減輕痰液的惡臭味。大劑量時尚有平滑肌松弛作用。適用于上呼吸道感染，急性支氣管炎等引起的祛痰治療。目前，已上市的愈創(chuàng)木酚甘油醚單方有片劑、顆粒和糖槳劑等。但其復(fù)方制劑應(yīng)用更為廣泛，如茶堿、噴妥為林、撲爾敏、氫溴酸右美沙芬等的制劑均有上市。目前鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚復(fù)方制劑在印度上市，制劑為口服糖漿劑，商品名為CheriofX,規(guī)格為每5ml含有鹽酸氨溴索15mg、愈創(chuàng)木酚甘油醚100mg,在CheriofX說明書中對其的藥理作用做了詳盡的描述。臨床資料證明鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚兩者在治療慢性支氣管炎,下呼吸道感染的祛痰方面具有一定的協(xié)同作用。國外只有復(fù)方糖漿劑上市，屬于溶液劑。溶液劑具有容易吸收的優(yōu)點，但保存中也存在諸多缺點，特別是我國南北氣候差異很大，溶液劑在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易發(fā)霉變質(zhì)，見光分解。溶液劑還有攜帶不便、生產(chǎn)成本較高等不足。為了克服鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚的復(fù)方口服溶液劑的不足，本發(fā)明根據(jù)我國的國情，提供了對應(yīng)的口服固體制劑，具有放置穩(wěn)定、攜帶方便、生產(chǎn)成本低、更適用于大生產(chǎn)化等優(yōu)點，同時還保持了其容易吸收的優(yōu)點。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點與不足提供一種具有放置穩(wěn)定，攜帶方便，生產(chǎn)成本降低，更適用于大生產(chǎn)化的口服固體制劑。本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容是通過下面的描述予以實施一種含鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚活性成分的口服固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚和藥用輔料組成。活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚為1:3-1:15;優(yōu)選1:5-1:10最佳配比為1:7。活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚與藥用輔料的重量份數(shù)比為1:1-20,優(yōu)選1:2-1:1O其中每單劑量載藥含量是15mg:50mg30mg:100mg。優(yōu)選15mg:100mg。本發(fā)明所述的每單劑量載藥含量指的是每一制劑所含藥的規(guī)格。本發(fā)明所述的制劑包括普通片劑、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片.膠囊、顆粒劑、腸溶膠囊等經(jīng)胃腸道作用的制劑。本發(fā)明所述的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏！Ｋ龅奶畛鋭┌ㄈ樘?、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物。所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物。所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇(4000或6000)、氫化植物油的一種或幾種的組合物。所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜等的一種或幾種的組合物。所述的芳香劑包括天然芳香劑如薄荷、橙皮酊、桂皮油等。人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精、檸檬香精等水性或油性香精。本發(fā)明所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。其中所述的濕法制粒是將主藥與輔料分別過10Q目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55'C干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。其中所述的干法制粒是指將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機壓餅，再用整粒劑過18目篩整粒，最后加入潤滑劑混合均勻壓片或裝膠囊。本發(fā)明的組合物與復(fù)方口服溶液劑相比所具有的優(yōu)點(1)本發(fā)明的組合物放置穩(wěn)定、攜帶方便，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡單。(2)藥效學(xué)實驗進一步證明本發(fā)明的組合物鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚，作用機理不同，但治療方向一致，在治療慢性支氣管炎,下呼吸道感染的祛痰方面與印度上市，商品名為CheriofX的口服糖漿劑所公開的治療效果相當，聯(lián)合治療具有明顯的協(xié)同增效作用。(3)本發(fā)明的組合物克服了溶液劑在北方冬天容易析出沉淀，在南方容易發(fā)霉變質(zhì)，見光分解等等缺陷。主要表現(xiàn)在放置穩(wěn)定、攜帶方便，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡單。<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>圖l鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚分散片全溶出曲線;圖2鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚腸溶片釋放度曲線。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步的說明,它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。具體實例如下實例l:(片劑)U00片量)鹽酸氨溴索實施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味著愈創(chuàng)木酚甘油醚乳糖淀粉聚微酮羧甲基淀粉鈉8%淀粉漿硬脂酸鎂滑石粉3g10g10g2.0g1.0g1.0gqsqsqs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入8y。淀粉漿制軟材，20目篩制粒，55'C干燥，18目篩整粒。最后加人潤滑劑混合均勻壓片。實例2(分散片)(100片量)鹽酸氨溴索愈創(chuàng)木酚甘油醚乳糖微晶纖維素羧甲基淀粉鈉阿斯巴甜橘子香精2%羥丙甲纖維素二氧化硅1.5g10g10g3.Og內(nèi)加0.5g外加1.Og0.lgO.lgqsqs將主藥與輔料分別過1QG目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55'C干燥，18目篩整粒。最后加入潤滑劑和剩余的羧甲淀粉鈉混合均勻壓片。實例3:(口崩片)(IOG片量)鹽酸氨溴索1.5g愈創(chuàng)木酚甘油醚5.0g甘露醇10.0g微晶纖維素2.0g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1.0g硬脂酸鎂qs二氧化硅qs鹽酸氨溴索愈創(chuàng)木酚甘油醚酒石酸碳酸氫鈉甲基纖維素將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，采用輥壓機壓餅，再用整粒機過18目篩整粒，最后加人潤滑劑混合均勻壓片。實例4:(泡騰片)(1QQ片量)1.5g15.0g10.0g10.0gl.Og1.0g檸檬香精1.0g滑石粉qs制備工藝同實施例1.實例5:(咀嚼片)(100片量)鹽酸氨溴索1.5g愈創(chuàng)木酚甘油醚10g甘露醇15.0g山梨醇4.0g5%聚乙二醇6000(50%乙醇)qs甜菊甙0.5g橙皮酊0.5g硬脂酸qs制備工藝同實施例3.實例6:(膠囊)(1Q0粒)鹽酸氨溴索3.0g愈創(chuàng)木酚甘油醚10.0g乳糖10.0g淀粉4.0g羥丙甲纖維素1.0g交聯(lián)聚微酮1.0g1%甲基纖維素qs硬脂酸鎂qs將主藥與輔料分別過1QG目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，16目篩制粒，55'C干燥，20目篩整粒。加入潤滑劑混合均勻裝膠囊。實例7:(顆粒劑1QQ袋)鹽酸氨溴索1.5g愈創(chuàng)木酚甘油醚10g乳糖80g甘露醇15g糖精鈉0.5g香精0.5g2%羥丙甲纖維素(水)qs將主藥與輔料分別過1QQ目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，14目篩制粒，55。C干燥，16目篩整粒，測定袋重包裝。實例8:(腸溶片)(1GG片量)素片處方鹽酸氨溴索1.5g愈創(chuàng)木酚甘油醚5.0g磷酸氫f丐10.0g預(yù)膠化淀粉4.0g羧甲基纖維素鈉1.0g羧甲基淀粉鈉1.0g2%羥丙甲纖維素qs硬脂酸鎂qs制備工藝同實施例1.包衣處方素片80g丙烯酸樹脂L100-558.Og滑石粉2.Og二氧化鈦1.6g檸檬酸三乙酯qs95°/。乙醇加至145mla、將處方量的丙烯酸樹脂L100-55、二氧化鈦、滑石粉、檸檬酸三乙酯溶于95%的乙醇中，充分混勻。b、將處方量素片置于包衣鍋中，開動鼓風(fēng)，使片溫為4(TC左右，用噴槍噴入腸溶衣，噴速為5ml/分鐘，至腸溶衣噴完，干燥lh,分裝即可。實施例9、取實例6的顆粒裝入腸溶膠囊或包腸溶衣后裝普通膠囊即可實現(xiàn)。本發(fā)明的含鹽酸氨溴索(A)與硫酸愈創(chuàng)木酚甘油醚(B)活性成分的口服固體制劑分散片與腸溶片進行了體外溶出度和釋放度比較實驗，實驗結(jié)果如下實施例10、用本發(fā)明方法制備的實施粒2的分散片體外溶出度實驗如下a.溶出度測定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于2、5、10、15、20、30、45分鐘取樣測定。測定方法采用HPLC法，檢測波長220nm時間(分)251015203045實例2(A)11.5%26.4%52.1%77.6%90.6%95.4%97.4%實例2(B)18.6%30.5%60.5%81.3%94.1%97.2%99.7%b.用本發(fā)明方法制備的實施粒8腸溶片的體外釋放度試驗如下釋放度測定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于0.lmol/L的鹽酸溶液中運轉(zhuǎn)2小時取樣測定，棄去上述酸液，立即加入磷酸鹽緩沖液運轉(zhuǎn)60分鐘，在10、20、30、45、60分鐘取樣測定。測定方法采用HPLC法，檢測波長220nm測定結(jié)果如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>權(quán)利要求1、含鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚活性成分的口服固體制劑，其特征在于由活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚和藥用輔料組成，活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚重量份數(shù)比為1∶3-1∶15。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的活性成分與藥用輔料的重量份數(shù)比為1:1-20。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚每單劑量載藥含量是15mg:5Gmg3Qmg:1G0mg。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的口服固體制劑，其特征在于所述的制劑包括普通片劑、分散片、口崩片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、膠囊、顆粒劑或腸溶膠囊。5、根據(jù)權(quán)利要求l所述的口服固體制劑，其特征在于所述的輔料包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味劑、芳香劑、胃溶或腸溶衣材料的一種或幾種的組合物。6、根據(jù)^X利要求1-4所述的口服固體制劑，其特征在于所述的口服固體制劑制備工藝采用濕法制?；蚋煞ㄖ屏?。7、根據(jù)權(quán)利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于所述的填充劑包括乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、預(yù)膠化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、碳酸鈣、微晶纖維素的一種或幾種的組合物；所述的粘合劑包括蔗糖、淀粉、聚維酮、羧甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、羥丙纖維素、甲基纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、水的一種或幾種的組合物；所述的崩解劑包括淀粉、交聯(lián)聚微酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素鈉、泡騰崩解劑的一種或幾種的組合物。8、根據(jù)^(利要求5所述的口服固體制劑，其特征在于所述的潤滑劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠、聚乙二醇-4000或聚乙二醇-6000、氫化植物油的一種或幾種的組合物；所述的矯味劑包括蔗糖、山梨醇、糖精鈉、麥芽糖醇、甜菊糖甙、阿斯巴甜的一種或幾種的組合物；所述的芳香劑包括天然芳香劑、薄荷、橙皮酊或桂皮油；人工芳香精包括橘子香精、香蕉香精或檸檬香精。全文摘要本發(fā)明公開了含鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚活性成分的口服固體制劑，它是由活性成分鹽酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚和輔料組成?；钚猿煞蛀}酸氨溴索與愈創(chuàng)木酚甘油醚比例為1∶3-1∶15，前者與輔料重量比為1∶1-20，其中，優(yōu)選每單劑量載藥含量是15mg∶50mg-30mg∶100mg。本發(fā)明的復(fù)方口服固體制劑，臨床上主要用于治療用于慢性支氣管炎，周期性的下呼吸道感染等疾病，具有明顯的協(xié)同增效作用。文檔編號A61P11/00GK101099730SQ200610014580公開日2008年1月9日申請日期2006年7月3日優(yōu)先權(quán)日2006年7月3日發(fā)明者任曉文,孫歆慧,張彩霞,鄒美香,郭嘉林申請人:天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司