專利名稱：一種治療抑郁癥的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的中藥復(fù)方藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
隨著社會的進(jìn)步和經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，人類的物質(zhì)生活水平有了很大提高，但也伴隨著隱性的精神壓力，造成情緒低落、自責(zé)、厭生、失落、煩躁、沮喪、緊張和情緒及精神失常。這些越來越困擾現(xiàn)代人的生活。世界衛(wèi)生組織發(fā)表的《2001年世界衛(wèi)生報(bào)告》強(qiáng)調(diào)，抑郁癥目前已成為世界第四大疾患，而到2020年時可能成為僅次于心臟病的第二大疾病。每年的10月10日已定為“世界精神衛(wèi)生日”。由此可見，抑郁癥已成為影響社會發(fā)展與安定的嚴(yán)重疾病因素之一。
目前，抑郁癥的發(fā)病機(jī)理尚不太清楚，但一般認(rèn)為，抑郁癥特別是內(nèi)因性抑郁癥的病理與大腦中的神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)5-羥色氨酸和去甲腎上腺素的缺乏有關(guān)。
傳統(tǒng)的抗抑郁藥物按發(fā)現(xiàn)時間先后，包括單胺氧化酶(MAO)抑制劑、三環(huán)類藥物(TCA)和四環(huán)類藥物。但由于其副作用較多，上述傳統(tǒng)抗抑郁藥物的臨床使用有局限性。此后，第三代抗抑郁藥物(5-HT重?cái)z取抑制劑等)的問世，創(chuàng)造了有效率高達(dá)80％的奇跡，給抑郁癥患者帶來了希望和福音。
然而，近幾年的研究發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥抗抑郁癥新的缺陷。據(jù)報(bào)道，從2003年6月開始，美國FDA對發(fā)表的兒童抗抑郁藥研究結(jié)果進(jìn)行了回顧分析，開始是帕羅西汀，以后是其他抗抑郁藥，顯示出抗抑郁藥似乎增加患者的自殺念頭和行為；2004年9月16日，美國FDA表示支持顧問團(tuán)做出的結(jié)論，承認(rèn)抗抑郁藥品在某種程度上會加大青少年的自殺風(fēng)險(xiǎn)。美國加州大學(xué)舊金山醫(yī)學(xué)院伍莉(Mary Whooley)的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，服用抗抑郁藥后，會增加老年人骨折的危險(xiǎn)性(達(dá)到70％)。歐洲藥品評價(jià)局(EMEA)最近已經(jīng)完成了對兩類抗抑郁藥-5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和5-羥色胺去甲腺上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的評價(jià)工作，并得出結(jié)論這兩類藥品不應(yīng)超出批準(zhǔn)的適應(yīng)癥范圍用于兒童和青少年的抑郁癥的治療。抗抑郁西藥的副作用，使醫(yī)學(xué)界迫切的在傳統(tǒng)草藥中尋找有效成分，用來治療抑郁癥。
自古以來，我國中醫(yī)藥在防治抑郁癥方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)。古代《黃帝內(nèi)經(jīng)》就有很多相關(guān)的記載。中醫(yī)認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生與情志所傷、肝郁氣滯、痰火內(nèi)郁有關(guān)，分別用柴胡舒肝散(柴胡、芍藥、陳皮等)、加味黃連溫膽湯、解郁合歡湯(合歡花、柴胡、郁金等)，配合針灸治療，往往能取得良好的療效。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，具有抗抑郁作用的藥類有銀杏、貫葉金絲桃、柴胡、佛手、人參、大麻、葡萄柚等。在歐洲，90年代已用草藥金絲桃的花和葉的提取物加工成口服片劑，迄今已有數(shù)百萬德國人用過此片劑，且未見不良反應(yīng)。
國內(nèi)外都非常關(guān)注中醫(yī)藥方面的研究，許多學(xué)者已經(jīng)在進(jìn)行大量有意義的探索。據(jù)資料表明，到目前為止，中藥治療抑郁癥還沒有得到廣泛的應(yīng)用，國家還沒有批準(zhǔn)明確的治療抑郁癥的中藥上市。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種包括柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓、石菖蒲七種藥物成分的藥物組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明還涉及這種藥物組合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量配比的藥物成分柴胡2-4份、白芍3-5份、當(dāng)歸3-5份、合歡皮3-5份、遠(yuǎn)志2-4份、茯苓2-4份、石菖蒲2-4份；上述藥物組分優(yōu)選的用量為柴胡3份、白芍4份、當(dāng)歸4份、合歡皮4份、遠(yuǎn)志3份、茯苓3份、石菖蒲3份。在實(shí)際應(yīng)用中可根據(jù)需要按比例進(jìn)行任意成倍的擴(kuò)大或縮小。
本發(fā)明的藥物組合物，還包括適量的輔料，所述輔料是一種或幾種本領(lǐng)域常用的助劑，如淀粉、麥芽糖、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、糊精等，此外還有表面活性劑、潤滑劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、色素等。
本發(fā)明的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將石菖蒲用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油；石菖蒲藥渣與柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓混合后加入45％-75％的乙醇提取，提取液合并、過濾，減壓回收乙醇并濃縮，得組合藥物的提取物；或?qū)⑸鲜鏊幉幕旌虾蠼?jīng)水提取，提取液合并、過濾、減壓濃縮，冷卻至常溫后加入乙醇至含醇量達(dá)到45％-75％，靜置后過濾醇沉液，減壓回收乙醇并濃縮，得組合藥物的提取物；(2)在組合藥物的提取物中加入石菖蒲揮發(fā)油及適量的輔料，按照本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的方法制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等口服制劑。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明的藥物組合物可以有效地治療抑郁癥，作用機(jī)制比較清晰。在單胺假說中，早期有兩派學(xué)者，一派學(xué)者認(rèn)為腦內(nèi)去甲腎上腺素(NE)與抑郁癥關(guān)系密切；另一派則認(rèn)為5-羥色胺(5-HT)與抑郁癥關(guān)系密切。在20世紀(jì)70～80年代，NE派占主導(dǎo)地位；到了90年代，5-HT派又占主導(dǎo)地位。90年代中后期，又出現(xiàn)了第三派，其觀點(diǎn)的精髓是兩種甚或3種單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能失去平衡便會導(dǎo)致抑郁癥。目前認(rèn)為，同時阻斷5-HT和NE重吸收的藥物，會有更好的抗抑郁效果。因此，本組合物能夠針對病因發(fā)揮很好的療效，并且作用機(jī)制清晰，安全可靠。
(2)本發(fā)明的藥物組合物是融合傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的理論與方法，根據(jù)50個傳統(tǒng)的治療情緒抑郁，欲尋短見，煩躁，失眠等癥狀的中藥復(fù)方，將傳統(tǒng)中藥的復(fù)方理論與現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)研究成果相結(jié)合，開發(fā)的一個治療抑郁癥的中藥新復(fù)方。該組合物由柴胡、合歡皮等七味藥材組成，研制成制劑學(xué)上可接受的任何劑型。功能舒肝解郁、寧心安神。適用于情緒抑郁，欲尋短見，煩躁，失眠、伴咽有梗物、胸脅脹疼，舌邊紅、脈弦等癥狀和體征，中醫(yī)辨證為肝氣郁滯，心神不寧者。本發(fā)明藥物組合物將成為一個真正的新型的現(xiàn)代化中藥復(fù)方新藥，國內(nèi)尚未見這類研究方法的報(bào)道。
(3)目前治療抑郁癥的藥物均為西藥，國家還沒有批準(zhǔn)明確的治療抑郁癥的復(fù)方中藥新藥上市。本組合物的開發(fā)，將為臨床提供一種治療抑郁癥的中藥新藥。
為證明本發(fā)明藥物組合物的效果，進(jìn)行了以下試驗(yàn)1、組合物對絕望型小鼠行為的影響——小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)組合物對小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)的作用結(jié)果見表1。許多學(xué)者認(rèn)為抑郁癥是由環(huán)境因素引起的精神情感性疾患，即在環(huán)境因素的應(yīng)激作用下，引起腦內(nèi)特定部位神經(jīng)細(xì)胞的丟失和可塑性下降，認(rèn)知功能和情緒自我調(diào)節(jié)能力下降，呈現(xiàn)過度反應(yīng)，出現(xiàn)以情感改變?yōu)橹?，并伴有免疫?nèi)分泌功能改變和其他神經(jīng)功能異常的抑郁癥。小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)即是根據(jù)環(huán)境因素致病學(xué)說，利用絕望行為建立的有效評價(jià)抗抑郁藥的小鼠抑郁模型。研究結(jié)果表明本發(fā)明組合藥物能夠顯著降低小鼠懸尾不動時間，具有明顯的抗抑郁作用。
表1 藥物組合物對小鼠懸尾不動時間的影響

mean±SD，各組與模型組相比，*P＜0.05；**P＜0.012、組合物對5-THP引起的小鼠甩頭行為的作用組合物對5-THP誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型的作用結(jié)果見表2。單胺假說在抑郁的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，認(rèn)為腦內(nèi)單胺遞質(zhì)缺乏導(dǎo)致抑郁癥，提高腦內(nèi)單胺遞質(zhì)水平，可治療抑郁癥。5-HT通過激動腦內(nèi)5-HT2受體，可以引起小鼠甩頭行為。給予5-HT的前體——5-HTP(5-hydroxytryptophan)后，轉(zhuǎn)運(yùn)到腦內(nèi)增加外源性5-HT，也可產(chǎn)生甩頭行為。很多抗抑郁劑均可通過增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)功能加強(qiáng)這種甩頭行為。研究結(jié)果表明組合物具有一定的增加5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭行為的次數(shù)、縮短潛伏期的作用，說明其抗抑郁作用機(jī)制與增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。
表2 藥物組合物對5-HTP誘導(dǎo)的小鼠甩頭模型的影響

mean±SD，各組與模型組相比，*P＜0.05；**P＜0.013、組合物對利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型的作用組合物對利血平誘導(dǎo)的小鼠抑郁模型的作用結(jié)果見表3、表4。利血平是一種囊泡再攝取抑制劑，它使遞質(zhì)留在囊泡外，易被單胺氧化酶降解，從而使兒茶酚胺(NE、E、DA和5-HT)耗竭，引起行為和生理上的變化。經(jīng)利血平處理的動物出現(xiàn)上眼瞼下垂、體溫下降及強(qiáng)直癥狀，對利血平引起的行為和生理變化的拮抗是最早發(fā)展的抑郁動物模型。研究結(jié)果表明組合物能明顯改善利血平誘導(dǎo)的小鼠閉眼程度和僵直狀態(tài)，拮抗利血平誘導(dǎo)的小鼠體溫下降，說明其抗抑郁作用機(jī)制與增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT、NE神經(jīng)系統(tǒng)功能有關(guān)。
表3.藥物組合物對利血平誘導(dǎo)的小鼠閉眼程度和僵直狀態(tài)的影響

mean±SD，各組與模型組相比，*P＜0.05；**P＜0.01表4.藥物組合物對利血平誘導(dǎo)的小鼠體溫下降的拮抗作用


mean±SD，各組與模型組相比，*P＜0.05；**P＜0.0具體實(shí)施方式
下面實(shí)施例僅為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1柴胡150g白芍200g當(dāng)歸200g合歡皮200g遠(yuǎn)志150g茯苓150g石菖蒲150g將150g石菖蒲用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；石菖蒲藥渣與上述量的柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓混合，加入60％乙醇回流提取2次(2次的乙醇加入量分別為12倍，8倍)，每次提取1.5小時；提取液合并、過濾，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.32-1.38(50℃)，制備成稠浸膏；取稠浸膏1份，糊精1份，蔗糖粉1份，混合均勻，制粒，真空干燥，整粒，加入石菖蒲揮發(fā)油，制備成顆粒劑。
實(shí)施例2柴胡180g白芍200g當(dāng)歸180g合歡皮180g遠(yuǎn)志150g茯苓150g石菖蒲160g將160g石菖蒲用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；石菖蒲藥渣與上述量的柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓，加水提取2次(2次加水量分別為10倍，7倍)，每次提取1.5小時；提取液合并、過濾，減壓濃縮至相對密度1.10-1.15(65℃)，冷卻至常溫，邊攪動邊緩慢加入95％乙醇至含醇量達(dá)60％，靜置24小時；醇沉液過濾，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.32-1.38(50℃)，制備成稠浸膏；取稠浸膏1份，糊精1份，蔗糖粉1份，混合均勻，制粒，真空干燥，整粒，加入石菖蒲揮發(fā)油，制備成顆粒劑。
實(shí)施例3柴胡180g白芍180g當(dāng)歸180g合歡皮150g遠(yuǎn)志180g茯苓150g石菖蒲180g將180g石菖蒲用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集；石菖蒲藥渣與上述量的柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓，加水提取2次(2次加水量分別為10倍，7倍)，每次提取1.5小時；提取液合并、過濾，減壓濃縮至相對密度1.10-1.15(65℃)，冷卻至常溫，邊攪動邊緩慢加入95％乙醇至含醇量達(dá)60％，靜置24小時；醇沉液過濾，減壓回收乙醇并濃縮至相對密度1.35-1.40(50℃)，真空干燥，粉碎，制備成干浸膏粉。取干浸膏粉1份，淀粉0.15份，混合均勻，制粒，整粒，加入石菖蒲揮發(fā)油及0.003份硬脂酸鎂，混合均勻，壓制成片，包衣，制備成片劑。
權(quán)利要求
1.一種治療抑郁癥的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量配比的藥物成分柴胡2-4份、白芍3-5份、當(dāng)歸3-5份、合歡皮3-5份、遠(yuǎn)志2-4份、茯苓2-4份、石菖蒲2-4份。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其藥物成分為柴胡3份、白芍4份、當(dāng)歸4份、合歡皮4份、遠(yuǎn)志3份、茯苓3份、石菖蒲3份。
3.如權(quán)利要求1、2所述的藥物組合物，其中還包括適量的輔料。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物組合物，所述輔料選自淀粉、麥芽糖、蔗糖、明膠、阿拉伯膠、糊精，以及表面活性劑、潤滑劑、崩解劑、防腐劑、矯味劑、色素中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)將石菖蒲用水蒸汽蒸餾法提取揮發(fā)油；石菖蒲藥渣與柴胡、白芍、當(dāng)歸、合歡皮、遠(yuǎn)志、茯苓混合后加入45％-75％的乙醇提取，提取液合并、過濾，減壓回收乙醇并濃縮，得組合藥物的提取物；或?qū)⑸鲜鏊幉幕旌虾蠼?jīng)水提取，提取液合并、過濾、減壓濃縮，冷卻至常溫后加入乙醇至含醇量達(dá)到45％-75％，靜置后過濾醇沉液，減壓回收乙醇并濃縮，得組合藥物的提取物；(2)在組合藥物的提取物中加入石菖蒲揮發(fā)油及適量的輔料，按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液類口服制劑。
6.權(quán)利要求1-4所述的藥物組合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的中藥復(fù)方藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明的藥物組合物，其特征在于它包括以下重量配比的藥物成分柴胡2－4份、白芍3－5份、當(dāng)歸3－5份、合歡皮3－5份、遠(yuǎn)志2－4份、茯苓2－4份、石菖蒲2－4份；上述藥物組分優(yōu)選的用量為柴胡3份、白芍4份、當(dāng)歸4份、合歡皮4份、遠(yuǎn)志3份、茯苓3份、石菖蒲3份，在實(shí)際應(yīng)用中可根據(jù)需要按比例進(jìn)行任意成倍的擴(kuò)大或縮小，本發(fā)明的藥物組合物可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法制成丸劑、片劑、顆粒劑、膠囊劑、口服液等口服制劑。
文檔編號A61K9/08GK1840043SQ20061000202
公開日2006年10月4日 申請日期2006年1月23日 優(yōu)先權(quán)日2006年1月23日
發(fā)明者彭繼道, 李林, 蘇金平, 趙玲, 魏海峰, 王文, 李雅莉 申請人:廣州市施柏醫(yī)藥科技有限公司