專利名稱：：含有低溶解性藥物的壓縮的固體劑型和其制備方法含有低溶解性藥物的壓縮的固體劑型和其制備方法為了獲得與現(xiàn)有技術(shù)中現(xiàn)有生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品相似或者甚至更快的溶解和吸附速率，本發(fā)明涉及促進(jìn)差水溶性藥物溶解的方法。
背景技術(shù)：
：當(dāng)口服服用固體劑型時，在多種情形中，在藥物可以發(fā)揮治療學(xué)作用之前，藥物必須溶解在含水胃腸液中，例如溶解在患者胃中。壓縮固體口服劑型，比如片劑、膠嚢和嚢片(即，膠嚢形狀的片劑)中重復(fù)存在的問題在于，一些劑型中的藥物的溶解速率限制它們的生物有效性。該問題產(chǎn)生的原因在于多種藥物是在含水流體中具有低溶解性的小有機(jī)分子。存在數(shù)種致力于解決可溶性差藥物的溶解性難題的方法。例如，可以對藥物自身進(jìn)行改良?？梢酝ㄟ^工藝操縱藥物的物理形式，從而最優(yōu)化藥物溶解的速率。在這些工藝中，與本發(fā)明最相關(guān)的是粒徑的降低。固體的溶解速度通?？梢匀Q于暴露于溶解介質(zhì)的表面積，并且因為給定質(zhì)量的藥物的表面積通常與物質(zhì)的粒徑成反比，因此降低粉末或者顆粒物質(zhì)的粒徑可以提高它的溶解速率。當(dāng)其有效時，粒徑降低通常通過增大暴露于溶解介質(zhì)的表面積而升高顆粒固體的溶解速率。然而，在提高壓縮固體劑型中的藥物的溶解速率時，粒徑降低并不總是有效的。多種疏水性藥物在劑型制造工藝期間具有聚集成較大顆粒和有效表面積總體降低的強(qiáng)烈趨勢。Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,20thed.656,657(A.R.Gennaro,ed.,LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia2000),其在此被引入作為參考，其包含"有效表面積，，的概念和粒徑對溶解的影響的更充分論述。由于聚集作用或者類似的作用，表面上已經(jīng)被研磨成細(xì)碎顆粒尺寸的藥物有時會顯示較大顆粒的溶解特性。在制藥工業(yè)領(lǐng)域，藥物公司最近已經(jīng)設(shè)法開發(fā)具有升高的藥物顆粒表面積并且伴隨有增強(qiáng)的溶解速率和吸收作用的新一代產(chǎn)品。上述產(chǎn)品通過多種方法獲得，包括生產(chǎn)納米顆粒(即，直徑小于ljum)的制劑，制造通過親水聚合物穩(wěn)定的無定形物質(zhì)的穩(wěn)定納米顆粒，和通過制備含有表面活性劑的配合物經(jīng)由這兩種物質(zhì)的熔化來穩(wěn)定小顆粒。通常，新的制藥工業(yè)方法要面對兩個主要障礙。第一個障礙是將藥物顆粒破碎成納米尺寸顆粒的技術(shù)/機(jī)械限制。第二個障礙是在劑型中這些藥物物質(zhì)的小顆粒的穩(wěn)定化，無論這些顆粒是呈晶形，還是呈無定形。發(fā)明概述本發(fā)明提供制備具有低水溶性的活性藥物成分(API)(即藥物)的藥物制劑的方法，該方法包括「(A)將藥物固定在含有至少一種至少部分無定形的糖的強(qiáng)基質(zhì)上，優(yōu)選所述糖基本上是無定形的或者完全是無定形的，從而獲得糖-藥物基質(zhì)；和(B)研磨，優(yōu)選強(qiáng)烈地研磨糖-藥物基質(zhì)，從而獲得作為藥物制劑的研磨的糖-藥物基質(zhì)。本發(fā)明的上述方法的固定步驟，即步驟(A)是通過以下方式進(jìn)行的加熱任選地與至少一種惰性賦形劑的預(yù)混合或者預(yù)?；乃幬锖椭辽僖环N至少部分無定形的糖的混合物，隨后進(jìn)行冷卻?？商娲?，本發(fā)明上述方法的固定步驟是通過以下方式進(jìn)行的加熱任選地與惰性賦形劑預(yù)混合或者預(yù)?；乃幬锖椭辽僖环N糖的混合物，隨后進(jìn)行冷卻，其中將至少一種糖轉(zhuǎn)化為至少一種至少部分無定形的糖。優(yōu)選地在加熱的同時混合藥物和糖。優(yōu)選在上述方法的固定步驟，即步驟(A)中獲得的"糖-藥物基質(zhì)"是藥物顆粒在強(qiáng)基質(zhì)中的均勻分散體。然而，糖-藥物基質(zhì)還可以是僅僅部分均質(zhì)的，這并不背離本發(fā)明的精神，但是，優(yōu)選在固定步驟中獲得的糖-藥物基質(zhì)是基本上均質(zhì)的，所述基本上均質(zhì)的應(yīng)當(dāng)被理解為通過外觀檢查是均勻一致的。步驟(B)涉及研磨，優(yōu)選強(qiáng)烈研磨在步驟(A)中獲得的"糖-藥物基質(zhì)"，例如，通過4吏用4分碎研磨機(jī)進(jìn)行研磨，例如FitzmillTMCommunitor(Fitzpatrick"Knives"forward)。在制備具有低水溶性藥物的藥物制劑的本發(fā)明方法的第一實(shí)施方案中，象以下步驟(a)那樣進(jìn)行步驟(A)和象以下步驟(b)那樣進(jìn)行步驟(B)，使得該實(shí)施方案包括(a)在加熱的同時混合具有低水溶性的藥物(例如非諾貝特145mg)與以下賦形劑，/人而形成糖-藥物基質(zhì)(其中所述藥物可以是已經(jīng)預(yù)先配混的配制的顆粒組合物)(i)至少一種至少部分無定形的糖，優(yōu)選地所述糖基本上是無定形的或者完全是無定形的，糖-藥物的比例為約1.5:1~約10:1,優(yōu)選為約2:1約8:1，并且更優(yōu)選為約3:1~約6:1,其中無定形的糖是例如通過將蔗糖、葡萄糖和水加熱到高溫形成混合物，然后冷卻混合物而進(jìn)行制備的，(ii)任選的表面活性劑，例如聚山梨酸酯、單硬脂酸甘油酯，優(yōu)選十二烷基硫酸鈉(SLS),其量為最終藥物制劑的約1~約5重量％,和(iii)任選的分散劑，例如泊洛沙姆、聚山梨酸酯，優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，其量為最終藥物制劑的約1~約10重量％;和(b)研磨，優(yōu)選強(qiáng)烈地研磨糖-藥物基質(zhì)，從而獲得作為藥物制劑的研磨的糖-藥物基質(zhì)，其中任選地重復(fù)進(jìn)行研磨，直至"藥物-糖基質(zhì)"達(dá)到期望的溶劑性能為止，并且其中糖-藥物基質(zhì)的量是最終藥物制劑的約10%~約99重量％，優(yōu)選約30%~約95重量％,更優(yōu)選約65%~約90重量％。在制備具有低水溶性藥物的藥物制劑的本發(fā)明方法的第二實(shí)施方案中，通過進(jìn)行如下所述的步驟(a')-(c')來進(jìn)行步驟(A)并且通過進(jìn)行以下步驟(d')來進(jìn)行步驟(B),使得第二實(shí)施方案包括(a')混合呈顆粒形式的具有低水溶性的藥物、呈粉末形式的至少一種至少部分無定形的糖、任選的表面活性劑(例如，聚山梨酸酯、單硬脂酸甘油酯和優(yōu)選十二烷基硫酸鈉)和任選的分散劑(例如，泊洛沙姆、聚山梨酸酯和優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮)，其中所述藥物可以是已經(jīng)-波預(yù)先配混的配制的顆粒組合物；(b')在混合的同時將混合物加熱到優(yōu)選約50。C-約20(TC的溫度，并且更優(yōu)選約7(TC約12(TC的溫度，直至獲得"光滑的"混合物為止，其中應(yīng)當(dāng)基于使用的混合儀器對混合時間和強(qiáng)度進(jìn)行控制，從而獲得"光滑的"混合物；(c')將"光滑的，，混合物冷卻至室溫或者室溫以下，從而獲得糖-藥物基質(zhì)；和(d')研磨，優(yōu)選強(qiáng)烈地研磨在步驟(C')中獲得糖-藥物基質(zhì)與任選的滑動劑，例如，通過<吏用例如得自于FitzpatrickCompany的FitzmillTMCommunitor("Knives"forward)或者任何類似的強(qiáng)研磨機(jī)的粉碎研磨機(jī)進(jìn)行研磨，從而獲得作為藥物制劑的研磨糖-藥物基質(zhì)，其中研磨的糖-藥物基質(zhì)包含粉末。本發(fā)明方法的第二實(shí)施方案可以任選進(jìn)一步包括再處理研磨的糖-藥物基質(zhì)，如下所示(e')利用包括以下步驟的方法制備混合物(e'l)在混合的同時加熱研磨的糖-藥物基質(zhì)，優(yōu)選加熱到約50°C~約20(TC的溫度范圍，并且更優(yōu)選約70°C-約12(TC的溫度范圍，直至獲得"光滑的"混合物；(e'2)將"光滑的"混合物冷卻至室溫或者室溫以下，從而獲得冷卻的基質(zhì)；(e'3)研磨，優(yōu)選強(qiáng)烈地研磨在步驟(e'2)中獲得的冷卻的基質(zhì)，例如，通過<吏用例如4f自于FitzpatrickCompany的FitzmillTMCommunitor("Knives"forward)或者任何類似的強(qiáng)研磨才幾的粉石爭研磨機(jī)進(jìn)行研磨，從而獲得作為含有粉末的混合物的研磨的基質(zhì)；和(e'4)任選地重復(fù)步驟(e'l)~(e'3)，直至在研磨基質(zhì)中的粉末達(dá)到期望的溶解輪廓為止；(f)任選地將其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，比如稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和滑動劑加入到由步驟(d')或者(e，)獲得的混合物中，以改良混合物的加工和/或壓縮；和(g')將混合物壓片或者將混合物填裝到膠嚢或者小袋中。本發(fā)明還提供通過本發(fā)明方法的任何實(shí)施方案制備的具有低水溶性的藥物的藥物制劑。附圖簡要說明圖1顯示了與市售非諾貝特片劑(Tricor145mg和Tricor160mg)、通過常規(guī)濕式造粒制備的非諾貝特片劑(制劑l)和通過使用非諾貝特和晶體糖制備的非諾貝特片劑(制劑13)相比，本發(fā)明具有中等含量的至少部分無定形的糖的非諾貝特片劑(制劑ll)和具有高含量的不同類型的至少部分無定形的糖的非諾貝特片劑(制劑12)的溶解數(shù)據(jù)。圖2顯示了與市售非i若貝特制劑(Tricor145mg和Tricor160mg)相比，根據(jù)本發(fā)明的具有高含量的至少部分無定形的糖的兩種非"i若貝特混合物(制劑4和7)的溶解數(shù)據(jù)。圖3顯示了同市售非i若貝特片劑(Tricor145mg和Tricor160mg)相比，由根據(jù)本發(fā)明制備的在"糖-藥物基質(zhì)"中具有高的糖與藥物比例的混合物制備的非諾貝特片劑145mg(制劑4和7)的溶解數(shù)據(jù)。圖4顯示了同市售Tricor145mg和制劑K-29740(與Tricor160mg具有生物等效性，K-29740不是本發(fā)明制劑)相比，根據(jù)本發(fā)明在制備"糖-藥物基質(zhì)"的過程中使用"配制的非諾貝特顆粒"作為"藥物"源，在"糖-藥物基質(zhì)"中具有高的糖與藥物比例的非諾貝特片劑145mg的溶解數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述如果非離子形式的藥物的水溶性小于約1%重量，一般小于約0.1%或者0.01%重量，那么該藥物具有"低水溶性"或者"不易溶于水"。所述藥物包括非諾貝特、比卡魯胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、優(yōu)降糖、依澤替米貝、奧卡西平、美洛昔康、西利考昔、羅非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。術(shù)語"至少部分無定形的糖"是指所述糖部分地或者純粹地是無定形的。術(shù)語"至少部分無定形的糖"包括或者由于晶體向無定形的不完全轉(zhuǎn)化，或者由于部分無定形糖的再結(jié)晶而導(dǎo)致的使用的部分糖是晶體的情形。如果所述糖的約60-100重量％,比如約60-95重量％,更優(yōu)選約80-99重量％,并且更優(yōu)選約90-99重量％是無定形的，那么糖"基本上是無定形的"。本發(fā)明制劑可以由不利用葡萄糖制備的無定形糖制造。術(shù)語"包含至少一種至少部分無定形的糖的強(qiáng)基質(zhì)"是指含有至少一種至少部分無定形的糖并且具有與煮沸的水糖或者硬水糖非常相似的物理特性的致密和堅實(shí)材料。術(shù)語"研磨"通常用于反映降低粒徑的方法，比如多種類型的研磨。在本發(fā)明的方法中，術(shù)語'"光滑的"混合物，是指藥物顆粒在糖基質(zhì)上均勻分布，并且藥物顆粒不在糖-藥物基質(zhì)上形成結(jié)塊或者團(tuán)塊。在根據(jù)本發(fā)明的低水溶性藥物的藥物制劑中，充分控制和限定至少一種至少部分無定形的糖和藥物在"糖-藥物基質(zhì)"中的重量比是非常重要的。優(yōu)選控制和限定"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％同樣重要。通常，優(yōu)選至少一種部分無定形的糖與藥物在"糖-藥物基質(zhì)"中具有高比例，不過"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％應(yīng)當(dāng)盡可能小。兩個參數(shù)可以被調(diào)節(jié)的程度取決于劑型的最大允許大小和進(jìn)行給藥的劑型，例如，必須吞服的膠嚢或者片劑是2克。例如，至少一種至少部分無定形的沖唐和^氐水溶性藥物的比例可以在約1:10~約1000:1,例如約1:1~約600:1,或者約5:1~約300:1,或者約10:1~約100:1的范圍，并且"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％可以在約0.5%~約99.5%，比如約5%~約99%的范圍。例如，對于通常以較高劑量(例如非諾貝特145mg)4吏用的藥物，至少一種至少部分無定形的糖:藥物的重量比可以在約1.5:1~約10:1,優(yōu)選約2:1-約8:1，并且更優(yōu)選約3:1約6:1的范圍，并且"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％可以在約10~約99重量％,優(yōu)選約30~約95重量％,更優(yōu)選約65~約90重量％的范圍。另一方面，對于通常以較小劑量使用的藥物(例如，glyboride1mg),至少一種至少部分無定形的糖:藥物的重量比可以在約1.5:1~約500:1,優(yōu)選約5:1~約50:1,并且更優(yōu)選約10:1~約25:1的范圍，和"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％可以為約10~約90重量％,優(yōu)選約15~約60重量％,和更優(yōu)選約20~約40重量％。在制備特定劑量為145mg的本發(fā)明制劑中，在最終制劑中應(yīng)用較高至少一種至少部分無定形的糖與藥物重量比的實(shí)例是約6:1~約4:1;在最終制劑中，至少一種至少部分無定形的糖與藥物的中等重量比的實(shí)例為約3:1~約4:1,例如，約3.4:1;和在最終制劑中，至少一種至少部分無定形的糖與藥物的相對較低重量比的實(shí)例為約0.5:1~小于約3:1，例如，約0.66:1、約1.5:1和約2.6:1。在具有特定劑量145mg的本發(fā)明制劑中，"藥物-糖基質(zhì)"在最終制劑中的較高重量。/。的實(shí)例為約65重量％~約95重量％,例如，約78重量％;和"藥物-糖基質(zhì)"在最終制劑中的較低重量％的實(shí)例為約10重量％~小于約65重量％,例如，約20重量°/。、約23.4重量％、約40重量％、約42.5重量％、約58重量％和約60重量％。通過該方法獲得的藥物的溶解性可以通過控制加熱物質(zhì)的溫度、混合強(qiáng)度和/或攪拌時間來進(jìn)行控制。所有這些參數(shù)都能夠控制所得糖-藥物基質(zhì)的幾何結(jié)構(gòu)和"構(gòu)造，，，并且由此可以控制糖-藥物基質(zhì)的研磨對藥物顆粒溶解性的影響程度。本發(fā)明方法可以主要涉及兩種主要操作1)在強(qiáng)糖基質(zhì)中形成藥物顆粒的均勻分散體，和2)強(qiáng)烈地研磨糖-藥物基質(zhì)。這兩種才喿作產(chǎn)生精細(xì)的顆粒，這導(dǎo)致良好的溶解作用和由此得到良好的吸收作用。在本發(fā)明方法的第一操作中涉及兩個主要參數(shù)藥物和至少一種至少部分無定形的糖的"加熱混合階段"(例如，第一實(shí)施方案的步驟(a)或者第二實(shí)施方案的步驟(V))的混合溫度和混合時間。當(dāng)混合溫度低于藥物的熔點(diǎn)時，不會存在熔化的藥物顆粒，和藥物與糖的混合形成藥物顆粒在糖-藥物基質(zhì)中良好分散體。當(dāng)混合溫度超過藥物的熔點(diǎn)時，加熱物質(zhì)中的至少部分藥物顆粒會熔化或者變形(取決于混合溫度)，這形成藥物顆粒在糖-藥物基質(zhì)中更好的分散體。對于任何給定的混合溫度，加熱物質(zhì)的較長混合時間都會改善藥物在最終糖-藥物基質(zhì)中的分散。可以對藥物在藥物-糖基質(zhì)中的最終分散具有影響的第三參數(shù)是在加熱步驟(例如，第二實(shí)施方案的步驟(a'))之前，藥物與至少一種至少部分無定形的糖的混合，或者在第一實(shí)施方案的步驟(a)之前，藥物與至少一種至少部分無定形的糖的任何任選的混合?？梢栽O(shè)想，在加熱之前，藥物顆粒在藥物和至少一種至少部分無定形的糖的混合物中的良好分散可以進(jìn)一步改善加熱階段時藥物顆粒在糖-藥物基質(zhì)中的分布，并且從而改善在最終的"糖-藥物基質(zhì)"中的分布。用于預(yù)混合藥物和糖的方法的實(shí)例包括I)直接混合藥物與至少一種至少部分無定形的lt(加入或者未加入表面活性劑和分散劑)，II)對步驟I)的產(chǎn)品施加任何其它可以改善藥物顆粒分散的常規(guī)或者非常規(guī)機(jī)械粉碎法，從而形成預(yù)粉碎的粉末，和隨后III)將預(yù)粉碎的4分末用作本發(fā)明一般方法步驟(A)、第一實(shí)施方案步驟(a)或者第二實(shí)施方案步驟(b')中的"藥物源"。上述方法的第二操作涉及強(qiáng)烈地研磨最終的剛性糖-藥物基質(zhì)，導(dǎo)致剛性糖-藥物基質(zhì)破碎成細(xì)小顆粒。透過剛性糖-藥物基質(zhì)的破碎表面，可以確信研磨石皮碎了可能的藥物團(tuán)塊，這可以進(jìn)一步促進(jìn)最終混合物中的藥物的溶解性。進(jìn)一步可以確信，更高的研磨強(qiáng)度將增強(qiáng)研磨的效率，并且從而還將增強(qiáng)溶解和吸收。期望的溶解速率并不總是^^皮定義為"盡可能快"。在某些情形中，期望通過調(diào)節(jié)以上制造過程中的參數(shù)，或者調(diào)節(jié)至少一種至少部分無定形的糖的含量，來控制具有低水溶性的藥物(例如非諾貝特)的釋放速率。實(shí)施例1(用于比較的對照)制劑1(P00266)非諾貝特片劑是通過基于如下所述的四步驟的常規(guī)濕式造粒進(jìn)行制備的。將表1中的成分濕式?；?，然后將其壓縮成重量為1368mg的片劑。在1000mL0.5o/。含水SLS溶液中，在以50rpm攪拌(裝置II)下，確定制劑1的溶解輪廓，并且使其與市售非諾貝特片劑("原形"Tricor160mg和推測具有增強(qiáng)的溶解作用與生物利用度的"新形"Tricorl45mg)進(jìn)行對比。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>l.將部分I的成分充分混合。2.通過加入水(大約0.5cc/單位劑量)將部分I的混合物造4立，在大約65。C下使顆粒干燥，并且用裝配有0.5mm孔篩的小型研磨機(jī)(IKAWerkeGmbH&Co.)研磨。3.然后，將部分II的成分與步驟2的顆?；旌霞s2分鐘。4.然后，將部分III的成分與步驟3的混合物混合約2分鐘。將最終的混合物壓縮成10mm/21mm尺寸的膠嚢型片劑。實(shí)施例2-7實(shí)施例2-7顯示了操縱以上討論的參數(shù)的影響，這些參數(shù)包4舌至少一種至少部分無定形的糖與藥物的高重量比；"藥物-糖基質(zhì)"在最終制劑中的高重量％;低或者高混合溫度和短或者長混合時間。重量1368mg的非諾貝特片劑是由表2中所列的成分通過本發(fā)明的方法制備得到的。制劑2-7是應(yīng)用至少一種至少部分無定形的糖與藥物的相對高重量比(對于具體劑量145mg而言)，例如約6:1-約4:1;"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中較高重量％,例如，約65~約95重量百分?jǐn)?shù)；低或者高混合溫度；和加熱物質(zhì)的4豆或者長混合時間的實(shí)例。在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在攪拌棒(ApparatusII)以50rpm攪拌下，確定制劑4和7(壓片之前和之后)的溶解輪廓，并且將其與非諾貝特片劑的市售形式("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)的溶解4侖廓進(jìn)行比較(結(jié)果參見以下溶解速率研究)。如果確定了制劑1-3、5和6的溶解輪廓，將觀察到隨著混合時間和/或混合溫度的升高，產(chǎn)生改良的溶解速率的趨勢。表2制劑2-7至少一種至少部分無定形的糖與藥物的比例=5.3:1"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％=78%<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>表3參數(shù)表<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入322juL水。對混合物進(jìn)行加熱，直至溫度達(dá)到125。C。在此階段，將部分I的葡萄糖加入到混合物中并且繼續(xù)加熱，直至溫度達(dá)到156。C為止。此時，使溶液冷卻至室溫。將獲得的無定形糖利用fitzmill粉碎機(jī)(1000rpm,刀正向，0.5mm孑L篩)進(jìn)行研磨。2.將步驟1的粉末與部分II的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入外部加熱到器壁溫度為XI的罐中，并且在加熱的同時將混合物混合(混合溫度大約為X2,通過將溫度計粘入混合物質(zhì)中進(jìn)行測量)。進(jìn)4亍混合物的混合，直至大約3分鐘之后粉末坍塌成粘性物質(zhì)為止，然后另外將粘性物質(zhì)混合X3分鐘的時間?；旌现?，使物質(zhì)冷卻至室溫(大約20°C),并且在干燥條件(<30%相對濕度)下將其貯存約1小時。XI、X2和X3的值參見參數(shù)表。3.將步驟2的剛性物質(zhì)利用Fitzmill粉碎機(jī)(2000rpm,刀正向，0.5mm孑L篩)進(jìn)行研磨。4.然后，將部分III的成分混合，隨后將其與步驟3的粉末混合約15分鐘。5.然后，將部分IV的成分與步驟4的粉末混合約5分鐘。將最終的混合物壓縮成尺寸10mm/21mm的膠嚢形片劑。測得片劑硬度為大約12-20強(qiáng)科布單位(SCU)。實(shí)施例8、9和10實(shí)施例8-10例證說明了在最終劑型中至少一種至少部分無定形的糖與總藥物含量的低重量比-高溫；短或者長混合時間。在糖-藥物基質(zhì)中含有相對較低的至少一種至少部分無定形的糖與藥物重量比的非諾貝特片劑(非諾貝特劑量為145mg)，即約0.5:1約1.5:1,可以按照如實(shí)施例2~7所述的本發(fā)明方法利用較少的并唐進(jìn)行制備，由此使得糖與非諾貝特的比例得到降低。然而，可以確信，如果期望并且希望保持至少一種部分無定形的糖與藥物的低比例，至少部分本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)，優(yōu)選的方法將是生產(chǎn)研磨的剛性物質(zhì)，即以與上述方法步驟3生產(chǎn)的非諾貝特與至少一種至少部分無定形的糖的相同或者類似比例生產(chǎn)研磨的糖-藥物基質(zhì)，然后將步驟4的混合物中的另外的非諾貝特加入到步驟3的物質(zhì)中，并且繼續(xù)所述工藝，從而獲得在最終劑型中，至少一種至少部分無定形的糖與全部藥物的比例在約0.5:1~約3:1無定形的糖的全部組合物。當(dāng)生產(chǎn)熱混合的物質(zhì)時，這些制劑類似地將受如上所述的溫度和時間工藝條件的影響。但是，總體上可以預(yù)期，同其中所有非諾貝特固定在糖-藥物基質(zhì)內(nèi)的制劑，即所有的非諾貝特均勻分散在糖-藥物基質(zhì)中相比，含有較少無定形的糖的那些制劑將具有較低的溶解速率。制劑8-10是使用低無定形糖總含量的實(shí)例。制劑8-10的溶解輪廓可以在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在攪拌棒(裝置II)以50rpm轉(zhuǎn)動時進(jìn)行確定。表4(還未進(jìn)行)制劑8、9和10無定形的糖與全部藥物的比例=0.66:1(制劑8);1.5:1(制劑9);2.6:1(制劑10),和"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％=23.4%(制劑8);42.5%(制劑9);和58%(制劑10)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入水(制劑8、9和10分別為40、90和155Hl)。對混合物進(jìn)行加熱，直至溫度達(dá)到125°C。此時，將部分I的葡萄糖加入到混合物中并且繼續(xù)加熱，直至溫度達(dá)到156。C為止。此時，使溶液冷卻至室溫。獲得的無定形糖利用Fitzmill粉碎機(jī)(1000rpm,刀正向，0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。2.將步驟1的粉末與部分II的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入外部加熱到設(shè)定溫度的罐中，并且在混合的同時對混合物進(jìn)行加熱，混合物溫度通過將溫度計粘入混合物質(zhì)中進(jìn)行測量。進(jìn)行混合，直至粉末破裂成粘性物質(zhì)為止，隨后將所得物質(zhì)混合另外的預(yù)定時間。在混合之后，使物質(zhì)冷卻至室溫(~2(TC),并且在干燥條件(<30%相對濕度)下將其貯存約l小時。3.步驟2的剛性物質(zhì)利用FitzmillTM粉碎機(jī)(2000rpm,刀正向，0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。4.然后，將部分m的成分混合，包括剩余的非諾貝特，隨后將其與步驟3的粉末混合約15分鐘。5.然后，將部分IV的成分與步驟4的粉末混合約5分鐘。6.將最終的混合物壓縮成片劑。實(shí)施例11制劑11(P-00260B3;無定形的糖與藥物為中等比例；高溫；長攪拌時間)。還可以將本發(fā)明的非諾貝特片劑制成在糖-藥物基質(zhì)中無定形的糖與非諾貝特的比例低于實(shí)施例2~7,同時所有的非諾貝特都固定在糖-藥物基質(zhì)中的片劑。在實(shí)施例11中例證說明的制劑被稱為具有無定形的糖與藥物"中等比例"(對于145mg的特定劑量而言)的制劑，即與作為至少一種至少部分無定形的糖與藥物的高重量比的實(shí)例的實(shí)施例2~7例證的制劑中<吏用的比例相比，至少一種至少部分無定形的糖與藥物具有降低的重量比。重量1095mg的非諾貝特片劑是由表5中所列的成分通過本發(fā)明的方法制備得到的。制劑II是應(yīng)用中等比例的無定形的糖與藥物(對于具體劑量145mg而言)，即約3:1約4:1;"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中具有4支高重量％,例如，約65~約95%重量百分?jǐn)?shù)；加熱物質(zhì)的高混合溫度和長混合時間的實(shí)例。在1000mL0.5%含水SLS溶液中，在以50rpm攪拌(裝置II)下，確定制劑11的溶解輪廓，并且使其與市售非諾貝特片劑("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)進(jìn)行對比(參見以下溶解速率研究)。4_l制劑ii無定形的糖與藥物的比例=3.4:1糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％=72.5%制劑11<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>利用以下方法制備了制劑11。1.向部分I的蔗糖中加入208inL水(每片劑)。對混合物進(jìn)行加熱，直至溫度達(dá)到125。C。此時，將部分I的葡萄糖加入到混合物中并且繼續(xù)加熱，直至溫度達(dá)到156。C為止。此時，使溶液冷卻至室溫。將獲得的無定形糖利用fitzmill粉碎機(jī)(1000rpm,刀正向，0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。2.將步驟1的粉末與部分II的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入被外部加熱到17(TC的罐中，并且在混合混合物的同時對混合物進(jìn)行加熱(通過將溫度計粘入混合物質(zhì)中進(jìn)行測量的溫度大約為9CTC)。進(jìn)行混合，直至粉末坍塌成粘性物質(zhì)為止(~3分鐘)，隨后將所得物質(zhì)額外混合3分鐘?；旌现?，使物質(zhì)冷卻至室溫(大約16°C),并且在干燥條件(<30%相對濕度)下將其貯存約1小時。3.步驟2的剛性物質(zhì)利用FitzmillTM粉碎機(jī)(2000rpm,刀正向，0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。4.然后，將部分III的成分混合，隨后將其與步驟3的粉末混合約15分鐘。5.然后，將部分IV的成分與步驟4的粉末混合約5分鐘。6.將最終的混合物壓縮成尺寸10mm/21mm的月交嚢形片劑。測得片劑硬度為~12-20強(qiáng)科布單位(SCU)。實(shí)施例12(P-00268)制劑12-不同類型的無定形糖，無定形的糖與藥物的高比例；"藥物-糖基質(zhì)"在最終制劑中的高重量％本發(fā)明制劑還可以由不利用葡萄糖制備的無定形糖制造。重量1239mg的非諾貝特片劑是由表6中所列的成分通過本發(fā)明的方法制備得到的。制劑12是應(yīng)用無定形的糖與藥物的較高重量比(對于具體劑量145mg而言)，例如約6:1-約4:1;"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中4交高重量％,例如，約65~約95%重量百分?jǐn)?shù)；和加熱物質(zhì)的2分鐘攪拌時間的實(shí)例。制劑12和制劑2-7之間的主要差異在于制劑12僅僅使用蔗糖作為制備無定形的糖的來源，而制劑2-7使用蔗糖和葡萄糖。在1000mL0.5%含7&SLS溶液中，在以50rpm攪拌(ApparatusII)下，確定制劑12的溶解輪廓，并且使其與市售非諾貝特片劑("原形，，Tricor160mg和"新形"Tricor145mg)進(jìn)行對比(參見以下溶解速率研究)。表6制劑12無定形的糖與藥物的比例=4.4:1"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的重量％=75.7%<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入322juL水。對混合物進(jìn)4亍加熱，直至溫度達(dá)到156°C。此時，使溶液冷卻至室溫。將獲得的無定形糖利用fitzmillTM粉碎機(jī)(1000rpm,刀正向，0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。2.將步驟1的粉末與部分II的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入被外部加熱到170。C的罐中，并且在混合的同時對混合物進(jìn)行加熱(混合物溫度通過將溫度計粘入混合物質(zhì)中進(jìn)行測量，大約為90°C)。進(jìn)行混合，直至粉末破裂成粘性物質(zhì)為止(-3min),隨后將所得物質(zhì)額外混合2min。3.混合之后，使物質(zhì)冷卻至室溫(大約20°C),并且將其貯存在干燥條件下(<30%,約l小時)。利用裝配有0.5mm孔篩的小型研磨機(jī)(IKA⑧WerkeGmbH&Co.)對步驟2的剛性物質(zhì)進(jìn)4亍研磨。4.然后，將部分III的成分混合，隨后將其與步驟3的粉末混合約15分鐘。5.然后，將部分IV的成分與步驟4的粉末混合約5分鐘。6.將潤滑的顆粒壓縮成尺寸10mm/21mm的l交嚢形片劑。測得片劑硬度為~12-20Strong-Cobb單位(SCU)。實(shí)施例13(P00267)制劑13(比4支的，利用完全晶體的糖，而不是無定形的糖-高溫；長混合時間)鑒于利用涉及加熱非諾貝特和無定形的糖的方法進(jìn)行制備了本發(fā)明制劑，進(jìn)行其中利用相同方法的對比實(shí)施例，其中使用的糖為結(jié)晶形式，由此不存在生產(chǎn)無定形的糖的先前步驟。重量1368mg的非諾貝特片劑由表7中所列的成分制成。制劑13是利用較高晶體糖含量，約50重量％~約99重量％,使用高混合溫度和長混合時間(對加熱的物質(zhì)進(jìn)行)的實(shí)例。在1000mL0.5。/。含水SLS溶液中，在以50rpm攪拌(ApparatusII)下，測定制劑13的溶解輪廓，并且使其與市售非諾貝特片劑("原形"Tricorl60mg和"新形"Tricorl45mg)進(jìn)行對比(參見以下溶解速率研究)。表7(制劑13)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>1.將部分I的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入被外部加熱到170。C的罐中，并且在混合的同時對混合物進(jìn)行加熱?；旌线M(jìn)行5分鐘?；旌现?，使物質(zhì)冷卻至室溫(約20°C)。2.利用裝配有0.5mm孑L篩的小型研磨機(jī)(IKA⑧WerkeGmbH&Co.)對步驟1的物質(zhì)進(jìn)行研磨。3.然后，將部分II的成分與步驟2的粉末混合約十五分鐘。4.然后，將部分III的成分混合，隨后將其與步驟3的粉末混合約5分鐘。5.將潤滑的混合物壓縮成尺寸12.0mmx5.5mm的膠嚢形片劑。測得片劑硬度為9強(qiáng)科布單位。實(shí)施例14(K-35211)制劑14-配制的顆粒在"藥物-糖基質(zhì)"中用作藥物源，較高的無定形的糖與藥物比例(對于145mg的特定劑量而言)，"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的高重量％。重量1444mg的非諾貝特片劑是由表8中所列的成分通過本發(fā)明的方法制備得到的。制劑14是在制備糖-藥物基質(zhì)的方法中將配制的非諾貝特顆粒用作藥物源的實(shí)例。該實(shí)施例還應(yīng)用了較高的無定形的糖與藥物比例(對于145mg的特定比例而言)，例如約6:1-約4:1;和"糖-藥物基質(zhì)"在最終制劑中的較高重量％,例如，約65-約95重量%。該實(shí)施例還應(yīng)用高混合溫度和1mm的加熱物質(zhì)混合時間。在1000mL0.5。/o含水SLS溶液中，在以50rpm攪拌(裝置II)下，確定制劑14的溶解輪廓，并且使其與市售"新形"Tricor145和Teva's制劑k-29740(與Tricor160mg生物等價)進(jìn)行對比(結(jié)果參見以下溶解速率研究)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>1.向部分I的蔗糖中加入227|uL水。對混合物進(jìn)行加熱，直至溫度達(dá)到125。C。此時，將部分1的葡萄糖加入到混合物中并且繼續(xù)加熱，直至溫度達(dá)到156。C為止。此時，使溶液冷卻至室溫。獲得的無定形糖利用Fitzmill粉碎機(jī)(中速，刀正向，1.65mm孔篩)進(jìn)行研磨。2.將階段1的粉末與部分II的成分充分混合。將混合物轉(zhuǎn)入器壁溫度被外部加熱到16(TC的罐中，并且在加熱的同時對混合物進(jìn)行混合(混合物溫度通過將溫度計粘入混合物質(zhì)中進(jìn)行測量，大約為90°C)。進(jìn)行混合，直至粉末坍塌成粘性物質(zhì)為止(大約lmin),隨后將所得物質(zhì)額外混合23min?；旌现?，使物質(zhì)冷卻至室溫(大約20°C)，并且在干燥條件(<30%相對濕度)下將其貯存約1小時。3.將部分III的成分加入到步驟2的剛性物質(zhì)中，一起利用FitzmillTM粉碎機(jī)(中速，刀正向，2-0.5mm孔篩)進(jìn)行研磨。4.然后，將部分IV的成分混合，隨后將其與階段3的粉末混合約15分鐘。5.然后，將部分V的成分與階段4的粉末混合約15分鐘。6.將潤滑的最終混合物壓縮成膠嚢形的片劑。在表8部分n中使用的"?；侵Z貝特"的制備根據(jù)以下方法利用表9中的成分制備了"?；侵Z貝特"。表9<table>complextableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>1.將部分I的成分充分混合。2.將部分11的乳糖溶于192mg被加熱到約7CTC的水中。3.將部分II的SLS溶于約10mg水中。4.通過加入乳糖和階段2和3的SLS,對階段1的混合物進(jìn)行粒化。5.在流化床干燥器(進(jìn)口空氣55。C,出口空氣不多于4tTC)中對顆粒進(jìn)行干燥。6.將部分III的Aerosil與階段5的顆?；旌?，然后通過Fitzmill(裝配有0.5mm孔篩)進(jìn)4亍研磨。7.然后，將部分IV的成分與階段6的顆粒混合約2分鐘。8.將最終的混合物壓縮成片劑。9.獲得的片劑利用Fitzmill粉碎機(jī)(刀正向，0.5mm孑L篩)進(jìn)行研磨。溶解速率研究將根據(jù)制劑1(對照)、制劑4、7、11和12(本發(fā)明的)、制劑13(比較的；晶體糖)、制劑14(發(fā)明)、K-29740(對照-用作Tricor160mg的替代物),Tricor145mg和Tricor160的混合物或者片劑的溶解性能利用1000cc0.5%含水SLS溶液，50rpm攪拌棒，在37。C下測定至多60分鐘。結(jié)果列于表10-13中和圖解說明于圖1-3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>表13<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>權(quán)利要求1.一種用于制備具有低水溶性的藥物的藥物組合物的方法，該方法包括(A)將藥物固定在含有至少一種至少部分無定形糖的強(qiáng)基質(zhì)上，從而獲得糖-藥物基質(zhì)；和(B)研磨所述糖-藥物基質(zhì)，從而獲得作為藥物組合物的粉碎的糖-藥物基質(zhì)，該藥物組合物任選地被進(jìn)一步加工成藥物制劑。2.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種糖基本上是無定形的。3.權(quán)利要求1的方法，其中通過加熱藥物和至少一種至少部分無定形的糖的混合物來進(jìn)行步驟(A),從而獲得糖-藥物基質(zhì)。4.權(quán)利要求1的方法，其中通過加熱藥物和至少一種至少部分無定形的糖的混合物來進(jìn)行步驟(A),同時進(jìn)行冷卻，從而獲得含有藥物和至少部分無定形的糖-藥物基質(zhì)的糖-藥物基質(zhì)。5.權(quán)利要求3或者4的方法，其中在加熱之后進(jìn)行冷卻，,人而獲得糖-藥物基質(zhì)。6.權(quán)利要求3或者4的方法，其中在加熱的同時將藥物和至少一種至少部分無定形的糖或者至少一種糖混合。7.權(quán)利要求1的方法，其中在步驟(A)中獲得的糖-藥物基質(zhì)基本上是藥物在強(qiáng)基質(zhì)中的均勻分散體。8.權(quán)利要求l的方法，其中步驟(B)中的所述混合的持續(xù)時間和條件使得藥物在所述粉碎基質(zhì)中具有期望的溶解速率。9.權(quán)利要求l的方法，其中象以下步驟(a)那樣進(jìn)行步驟(A)和象以下步驟(b)那樣進(jìn)行步驟(B),使得該方法包括(a)將藥物與以下賦形劑混合并且加熱，從而形成糖-藥物基質(zhì)，或者將藥物與以下賦形劑混合，隨后加熱，從而形成至少含有藥物和至少一種至少部分無定形的^f唐的糖-藥物基質(zhì)(i)與藥物相比，重量比為約1:10~約1000:1的至少一種糖或者至少一種至少部分無定形的糖，(ii)任選地數(shù)量為約1~約5重量％的表面活性劑，和(iii)任選地數(shù)量為約1~約10重量％的分散劑；和(b)研磨所述糖-藥物基質(zhì)，從而獲得作為藥物制劑的研磨的糖-藥物基質(zhì)，其中所述重量％基于藥物制劑的總重量。10.權(quán)利要求9的方法，其中在步驟(a)的糖-藥物基質(zhì)中，至少一種至少部分無定形的糖與藥物的重量比為約1.5:1~約10:1。11.權(quán)利要求10的方法，其中在步驟(a)的糖-藥物基質(zhì)中，至少一種至少部分無定形的糖與藥物的重量比為約2:1約8:1。12.權(quán)利要求11的方法，其中藥物為非諾貝特并且劑量為145mg,并且其中在藥物-糖基質(zhì)中，至少一種至少部分無定形的糖與藥物的重量比為約3:1~約6:1。13.權(quán)利要求9的方法，其中在步驟(a)中使用所述的表面活性劑，并且它是十二烷基硫酸鈉。14.權(quán)利要求9的方法，其中在步驟(a)中使用所述的分散劑，并且它是聚乙烯吡咯烷酮。15.權(quán)利要求9的方法，其中在步驟(b)中的所述研磨的持續(xù)時間和條件是這樣的使得藥物在所述研磨的基質(zhì)中具有期望的溶解速率。16.權(quán)利要求1的方法，其中通過進(jìn)行以下步驟(a)-(c)來進(jìn)行步驟(A)并且通過進(jìn)行以下步驟(d)來進(jìn)行步驟(B)，使得該方法包括(a)混合藥物、呈粉末形式的至少一種至少部分無定形的糖、任選的表面活性劑和任選的分散劑，(b)通過控制混合時間和混合強(qiáng)度混合還處在高溫下的混合物，直至獲得"光滑的"混合物為止；(c)將"光滑的"混合物冷卻至環(huán)境溫度或者室溫以下，v^人而獲得糖-藥物基質(zhì)；和(d)任選地將在步驟(c)中獲得的糖-藥物基質(zhì)與至少一種滑動劑一起研磨，從而獲得作為藥物制劑的研磨的糖-藥物基質(zhì)。17.權(quán)利要求16的方法，其中在步驟(a)中使用的藥物是呈配制的顆粒的藥物。18.權(quán)利要求17的方法，其中含有所述藥物的配制的顆粒是通過常規(guī)的濕式造粒工藝或者常規(guī)的干法造粒工藝獲得的。19.權(quán)利要求17的方法，其中含有所述藥物的配制的顆粒是通過濕式?；萌樘侨芤鹤鳛檎澈蟿┤芤韩@得的。-種制備用于藥物組合物的權(quán)利要求17的配制的顆粒的方法20.—:包括將具有差水溶性的活性藥物成分、至少一種藥學(xué)上可接受的糖的溶液和任選的至少一種除所述的至少一種藥學(xué)上可接受的糖之外的藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，從而形成混合物，其中所述活性藥物成分的水溶性小于約20mg/ml水，并且其中所述溶液包含至少一種藥學(xué)上可接受的糖和至少一種'溶劑；(b)從所述混合物中除去至少一種溶劑；和(c)粉碎步驟(b)的產(chǎn)品，從而獲得配制的顆粒。21.權(quán)利要求16的方法，其中在步驟(a)中使藥物和至少一種至少部分無定形的糖與表面活性劑和分散劑混合。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述表面活性劑為十二烷基硫酸鈉并且所述分散劑為聚乙烯吡咯烷酮。23.權(quán)利要求16的方法，其中將步驟(b)中的混合物加熱到約50。C~約20(TC的溫度范圍。24.權(quán)利要求23的方法，其中將步驟(b)中的混合物加熱到約70'C~約12(TC的溫度范圍。25.權(quán)利要求16的方法，進(jìn)一步包括，在步驟(d)之后，(e)利用包括以下步驟的方法制備混合物(el)在混合的同時加熱研磨的糖-藥物基質(zhì)，直至獲得"光滑的"混合物為止；(e2)將"光滑的"混合物冷卻至室溫或者室溫以下，從而獲得冷卻的基質(zhì)；(e3)研磨在步驟(e2)中獲得的冷卻的基質(zhì)，從而獲得呈含有粉末的混合物的研磨的基質(zhì)；和(e4)任選地重復(fù)步驟(el)至(e3),直至研磨基質(zhì)中的粉末達(dá)到期望的溶解速率為止；(f)任選地將至少一種除所述的至少一種藥學(xué)上可接受的糖之外的藥學(xué)上可接受的賦形劑、表面活性劑和分散劑加入到由步驟(e)獲得的混合物中，以改良混合物的加工和/或壓縮性能；和任選地(g)將所述的混合物壓片或者將所述的混合物填裝到膠嚢或者小袋中。26.權(quán)利要求25的方法，其中將步驟(el)中的研磨的糖-藥物基質(zhì)加熱到約50°C~約20(TC的溫度范圍。27.權(quán)利要求26的方法，其中將步驟(el)中的研磨的糖-藥物基質(zhì)加熱到約70°C~約12(TC的溫度范圍。28.權(quán)利要求25的方法，其中步驟(f)中的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑選自稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和滑動劑。29.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種至少部分無定形的糖與活性藥物在糖-藥物基質(zhì)中的重量比在約1:10約1000:1之間。30.權(quán)利要求29的方法，其中活性藥物為非諾貝特，并且至少一種至少部分無定形的糖與活性藥物在糖-藥物基質(zhì)中的重量比為約1.5:1~約10:1。31.權(quán)利要求30的方法，其中至少一種至少部分無定形的糖與活性藥物在糖-藥物基質(zhì)中的重量比為約2:1~約8:1。32.權(quán)利要求11的方法，其中所述活性藥物為非諾貝特并且其劑量大小為約145mg,并且其中在藥物-糖基質(zhì)中，至少一種至少部分無定形的糖與活性藥物的重量比為約3:1~約6:1。33.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為約10重量％~約99重量％。34.權(quán)利要求33的方法，其中活性藥物為非諾貝特，并且糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為約30重量％~約95重量％。35.權(quán)利要求33的方法，其中所述活性藥物為非諾貝特并且其劑量為約145mg,并且糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為在約60重量％~約90重量％。36.權(quán)利要求l的方法，其中基于藥物制劑的總重量，藥物在藥物制劑中的量為約1重量％~約95重量％。37.權(quán)利要求l的方法，其中所述藥物選自非諾貝特、比卡魯胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、優(yōu)降糖、依澤替米貝、奧卡西平、美洛昔康、西利考昔、羅非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述藥物為非諾貝特。39.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種至少部分無定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。40.權(quán)利要求1的方法，其中所述至少一種至少部分無定形的糖由蔗糖制成。41.權(quán)利要求1的方法，其中所述糖-藥物基質(zhì)包含蔗糖和葡萄糖。42.權(quán)利要求41的方法，其中所述的制備至少一種至少部分無定形的糖的方法包括a)將蔗糖和水的混合物加熱到最高約125。C的溫度，從而形成熱的混合物；b)將葡萄糖加入到熱混合物中；c)將由步驟b)獲得的混合物加熱到最高約156°C;和d)將由步驟c)獲得的混合物冷卻至約室溫并且任選地貯存在干燥條件下，從而獲得所述的至少一種至少部分無定形的糖。43.;〖又利要求42的方法，其中蔗^f唐與水的重量比為約1:0.5。44.權(quán)利要求42的方法，其中葡萄糖包含約20%重量的蔗糖。45.通過權(quán)利要求1的方法制備的藥物制劑。46.通過權(quán)利要求9的方法制備的藥物制劑。47.通過^又利要求20的方法制備的藥物制劑。48.—種含有強(qiáng)糖-藥物基質(zhì)顆粒的藥物制劑，其中所述的基質(zhì)含有分散在至少一種至少部分無定形的糖中的低水溶性藥物。49.權(quán)利要求48的藥物制劑，其中所述糖-藥物基質(zhì)是呈顆粒形式的藥物在強(qiáng)基質(zhì)中的均勻分散體。50.權(quán)利要求48的藥物制劑，其中所述藥物選自非諾貝特、比卡魯胺、阿伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀、紫杉醇、阿立哌唑、優(yōu)降糖、依澤替米貝、奧卡西平、美洛昔康、西利考昔、羅非考昔、伐地考昔和雷洛昔芬。51.權(quán)利要求50的藥物制劑，其中所述藥物為非諾貝特。52.權(quán)利要求48的藥物制劑，其中所述至少一種至少部分無定形的糖由蔗^f唐和葡萄升唐制成。53.權(quán)利要求48的藥物制劑，其中所述至少一種至少部分無定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。54.權(quán)利要求48的藥物制劑，其中所述的至少一種至少部分無定形的糖由蔗糖和葡萄糖制成。55.權(quán)利要求48的方法，其中所述的活性藥物為非諾貝特并且其劑量大小為約145mg,并且其中在藥物-糖基質(zhì)中，至少一種至少部分無定形的糖與活性藥物的重量比為約3:1~約6:1。56.權(quán)利要求48的方法，其中所述的糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為約10重量％~約99重量％。57.權(quán)利要求56的方法，其中所述的活性藥物為非諾貝特，并且糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為約30重量％~約95重量％。58.權(quán)利要求56的方法，其中活性藥物為非諾貝特并且其劑量為約145mg,并且糖-藥物基質(zhì)在最終制劑中的量為約60重量％~約90重量％。全文摘要本發(fā)明的一個目的涉及制備低水溶性藥物的藥物制劑的方法，包括(A)將藥物固定在含有至少一種部分無定形的糖的強(qiáng)基質(zhì)上，從而獲得糖-藥物基質(zhì)；和(B)研磨糖-藥物基質(zhì)，從而獲得作為藥物制劑的研磨的糖-藥物基質(zhì)。本發(fā)明還提供通過所述方法制備的藥物制劑。文檔編號A61K9/20GK101340896SQ200580052334公開日2009年1月7日申請日期2005年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者I·扎利特,M·科佩爾申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司