專利名稱：經(jīng)皮藥物輸送的溫度調(diào)節(jié)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及經(jīng)體表藥物輸送。具體地，本發(fā)明涉及使用溫度變化以增強(qiáng)藥物輸送的經(jīng)皮藥物輸送系統(tǒng)和方法。
背景技術(shù)：
體表(諸如皮膚)的天然屏障功能為將治療劑輸送到循環(huán)中提供了挑戰(zhàn)。已經(jīng)發(fā)明了裝置來(lái)提供藥物的經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮藥物輸送一般可被認(rèn)為屬于下列兩組中之一通過(guò)“無(wú)源”機(jī)制輸送或者通過(guò)“有源”輸送機(jī)制輸送。在“無(wú)源”機(jī)制輸送中，諸如可從Janssen Pharmaceutucals購(gòu)買的芬太尼經(jīng)皮系統(tǒng)和其它藥物輸送皮膚貼片(skin patch)，藥物被結(jié)合在固體基質(zhì)、具有速率控制膜的容器和/或粘附系統(tǒng)中。
無(wú)源經(jīng)皮藥物輸送提供了許多優(yōu)點(diǎn)，諸如易于使用，在使用時(shí)痛苦小或者無(wú)痛苦，易處理性，藥物輸送的良好控制以及避免肝臟首過(guò)代謝。大多數(shù)無(wú)源經(jīng)皮輸送系統(tǒng)在特定方案(specificprofile)下不能諸如通過(guò)“開-關(guān)”模式、脈動(dòng)模式等輸送藥物。因此，已經(jīng)提出了一些替代方式，其中藥物通量由各種形式的能量驅(qū)動(dòng)。一些例子包括離子電滲療法、超聲、電穿孔、熱和微型針的使用。這些被認(rèn)為是“有源”輸送系統(tǒng)。
例如，離子電滲療法是“有源”輸送技術(shù)，其通過(guò)電流輸送溶解的藥物穿過(guò)皮膚。這種機(jī)制的可行性受到熱動(dòng)力學(xué)和電化學(xué)原理的制約。有源經(jīng)皮技術(shù)的顯著優(yōu)點(diǎn)在于藥物輸送的定時(shí)和給藥系統(tǒng)可被控制，使劑量可在預(yù)定時(shí)間表上自動(dòng)控制或者由患者基于需要自我輸送。然而，對(duì)于所述裝置而言，仍存在在合適的時(shí)間段缺乏充分輸送控制的缺點(diǎn)。有源經(jīng)皮輸送的一些方法涉及通過(guò)加熱皮膚來(lái)增加皮膚可滲透性，從而允許藥物比不加熱更有效并高效地滲透皮膚。熱能的應(yīng)用通過(guò)一些機(jī)制幫助皮膚滲透，包括增強(qiáng)皮膚可滲透性；增強(qiáng)體循環(huán)和血管擴(kuò)張；以及增強(qiáng)藥物從局部皮膚組織到體循環(huán)中的釋放。
但是，使用增加的溫度來(lái)增加微循環(huán)和藥物溶解性還提出了一些挑戰(zhàn)。熱應(yīng)用的時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)稍微降低皮膚的阻擋性能，可導(dǎo)致增加的刺激以及皮膚和體循環(huán)中不可控制的藥物水平。已經(jīng)公開了一些貼片狀加熱裝置，其中熱由通過(guò)改變暴露在氧氣中的貼片表面來(lái)調(diào)節(jié)的氧化還原來(lái)以化學(xué)方式產(chǎn)生。當(dāng)設(shè)置在無(wú)源經(jīng)皮貼片的頂部上時(shí)，據(jù)說(shuō)這樣的裝置會(huì)增加皮膚的溫度并且隨后增加由貼片給藥的藥物的吸收。已經(jīng)提出了一些裝置，它們包括加熱元件，諸如化學(xué)、電和紅外方式的元件。還已經(jīng)提出了其它一些裝置，使用短且迅速的熱能爆發(fā)而在皮膚表面形成孔，其可通過(guò)包括將熱源提供到在貼片中包埋的金屬絲的外部裝置來(lái)完成。涉及使用熱能來(lái)影響藥物輸送的示例性專利包括USPN5,226,902和6,488,959。
ALZA公司已經(jīng)出版了研究成果，證明芬太尼從貼片的經(jīng)皮通量隨著身體溫度的增加而增加(J.Pain Symptom Manage 7S17-S26，1992)。數(shù)據(jù)顯示，在該假定的條件下，藥物從系統(tǒng)的擴(kuò)散速率保持不變，峰值輸送期間溫度增加3℃可使循環(huán)中的芬太尼的最大濃度增加25％。此外，已經(jīng)證明，與低于37℃的溫度所觀察的相比，F(xiàn)ITC-Dextran(10kDa)通過(guò)豬表皮的輸送在高于40℃的溫度下顯著增加，并且在無(wú)源輸送和產(chǎn)生電的輸送中誘導(dǎo)的溫度增加是額外的(Narasimha Murthy等人，J.Pharm.Sci.93908-915，2004)。
因此，增加溫度看起來(lái)有效地增加了藥物輸送。然而，缺乏可控制被輸送藥物的速率和量的機(jī)制。因此，存在對(duì)于能夠在所述溫度輔助的藥物輸送中提供更好的控制的系統(tǒng)和技術(shù)的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了通過(guò)使用溫度來(lái)控制藥物通量以治療上有效的速率將至少一種藥物經(jīng)體表給藥到個(gè)體的裝置和方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明使用藥物容器的受控加熱和冷卻來(lái)影響藥物的通過(guò)率?？刂扑幬镙斔退俾实挠行Х绞绞强刂瓶杀惑w表利用的藥物成分的量。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，可被體表利用的藥物成分的量通過(guò)對(duì)靠近皮膚的藥物容器雙向地產(chǎn)生溫度變化來(lái)控制。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了裝置和方法，通過(guò)控制基質(zhì)(或載體)的加熱和冷卻以引起基質(zhì)改變體積將液體給藥到體表，從而控制可被體表利用的液體的量。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了裝置和方法，用于藥物的經(jīng)皮輸送。藥物的經(jīng)皮通量可通過(guò)對(duì)基質(zhì)可逆加熱或冷卻來(lái)調(diào)節(jié)。在一種實(shí)施方式中，液體含有在基質(zhì)中的藥物并且具有第一表面的珀耳帖(Peltier)裝置是可逆控制的，以在不同時(shí)間加熱或冷卻，引起基質(zhì)膨脹或收縮，從而控制通過(guò)表面的藥物的量。
過(guò)去，傳統(tǒng)經(jīng)皮系統(tǒng)通常被限于非常有效(低劑量)、具有低于500道爾頓分子量的液體可溶藥物。本發(fā)明提供了方法來(lái)進(jìn)一步提高藥物的經(jīng)皮通量的效率并允許以更高劑量水平輸送非常廣泛的范圍和類型的藥物。為此，本發(fā)明通過(guò)使藥物成分更能被體表利用并通過(guò)由于更高的溫度而增加輸送的動(dòng)力學(xué)來(lái)增加藥物經(jīng)體表的輸送。本發(fā)明提供了比現(xiàn)有技術(shù)更精細(xì)的藥物輸送控制，并能進(jìn)行治療上有效的藥物輸送。在本發(fā)明的一個(gè)方面，可逆的溫度控制使熱敏水凝膠可逆地膨脹和收縮，能夠控制包埋的藥物或者藥物混合物的釋放。在其它情況下，幫助并逆轉(zhuǎn)經(jīng)皮通量的能力還可允許否則會(huì)受到通過(guò)皮膚的通量限制的化合物劑量的更大動(dòng)力學(xué)范圍。
熱敏水凝膠響應(yīng)于溫度變化膨脹或者收縮。例如，在一些實(shí)施方式中，當(dāng)水凝膠響應(yīng)于溫度變化(諸如通過(guò)加熱)而收縮時(shí)，結(jié)合在所述水凝膠中的活性藥物將被釋放。相反，當(dāng)所述水凝膠隨后被冷卻到其重新膨脹的合適溫度時(shí)，小室中的剩余藥物將被重新結(jié)合回水凝膠中。因此，水凝膠基質(zhì)中的藥物的可用性和/或釋放可以很容易被控制。
本發(fā)明的裝置可被用于輔助無(wú)源或者有源經(jīng)體表藥物輸送。當(dāng)與基于(有源)經(jīng)體表輸送技術(shù)或者無(wú)源經(jīng)體表輸送技術(shù)的電遷移結(jié)合時(shí)，本發(fā)明提供了下列優(yōu)點(diǎn)a、通過(guò)基質(zhì)的可逆熱激活重復(fù)發(fā)生藥物的脈動(dòng)輸送。
b、提供“請(qǐng)求式”機(jī)構(gòu)以控制藥物釋放。
c、加強(qiáng)來(lái)自傳統(tǒng)經(jīng)體表輸送的藥物的產(chǎn)電經(jīng)體表通量的控制。
d、使皮膚中藥物沉積的可能形成最小化，從而迅速增加體循環(huán)中的藥物濃度。
e、通過(guò)脫濕并僅僅當(dāng)需要時(shí)將其釋放增強(qiáng)輸送裝置中藥物的穩(wěn)定性。
f、通過(guò)隔離藥物容器并通過(guò)從容器中‘即時(shí)’釋放來(lái)控制‘自由流體’的量來(lái)改進(jìn)電遷移裝置。
g、通過(guò)在亞最佳溫度下穩(wěn)定結(jié)合在水凝膠基質(zhì)中將可能的藥物濫用最小化。
h、以傳統(tǒng)經(jīng)皮輸送實(shí)現(xiàn)不了的劑量輸送少量水溶性藥物以及大分子藥物和疫苗。


在實(shí)施方式中以例子的形式示出本發(fā)明，但本發(fā)明不限于附圖的圖中，在附圖中相同的附圖標(biāo)記表示相同元件。
圖1示意性地示出了本發(fā)明的熱控制的藥物輸送裝置的實(shí)施方式的剖視圖。
圖2示意性地示出了圖1的實(shí)施方式的一部分的俯視圖。
圖3是顯示本發(fā)明的熱控制的藥物輸送裝置的實(shí)施方式的熱效應(yīng)器的一部分的視圖。
圖4示意性地示出了根據(jù)本發(fā)明的離子電滲法藥物輸送裝置的實(shí)施方式的一部分的剖視圖。
圖5是適于具有根據(jù)本發(fā)明的溫度控制的電遷移藥物輸送裝置的分解的等軸測(cè)圖。
圖6是可根據(jù)本發(fā)明被使用的經(jīng)皮治療藥物輸送裝置的一種實(shí)施方式的剖視圖。
圖7是可根據(jù)本發(fā)明被使用的經(jīng)皮治療藥物輸送裝置的另一種實(shí)施方式的剖視圖。
圖8是可根據(jù)本發(fā)明被使用的經(jīng)皮治療藥物輸送裝置的再一種實(shí)施方式的剖視圖。
具體實(shí)施例方式在描述本發(fā)明時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)如下面所明確的定義。在本說(shuō)明書和所附的權(quán)利要求書中，單數(shù)形式“一個(gè)”(“a”、“an”和“the”)包括復(fù)數(shù)含義，除非其內(nèi)容明確表示不是這樣。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“經(jīng)皮”指的是皮膚、黏膜和/或其他體表作為入口的使用，用于將藥物局部用藥到該部分上，作為進(jìn)入體循環(huán)的通路來(lái)給藥。
“藥劑”被解釋為其最寬含義，指可產(chǎn)生某些生物學(xué)效果、有益效果、治療效果、診斷效果或者其它期望效果(諸如減輕痛苦和節(jié)育)的任何材料。除非在上下文中有不同規(guī)定，在本文中，“藥物”和“藥劑”在這里可互換使用。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“有療效的”指的是達(dá)到所需治療結(jié)果所需的藥物的量或者給藥的速率。在本文中，術(shù)語(yǔ)“滲透增強(qiáng)”指的是與不存在滲透增強(qiáng)劑時(shí)皮膚對(duì)藥物的滲透性相比，在有滲透增強(qiáng)劑存在下皮膚對(duì)藥物的滲透性的增加。
術(shù)語(yǔ)“熱效應(yīng)器”指的是電裝置，其具有可被電致動(dòng)以影響通過(guò)熱傳導(dǎo)對(duì)與其熱傳導(dǎo)接觸的材料的溫度變化的表面。
術(shù)語(yǔ)“完好體表”指的是沒(méi)有傷口或損傷，并且沒(méi)有被鋒利物體穿刺的身體表面，諸如完好的皮膚表面。
術(shù)語(yǔ)“有源可逆加熱”指的是可通過(guò)將加熱表面改變成冷卻表面以從一個(gè)位置向另一位置傳送能量而逆轉(zhuǎn)成冷卻的加熱，而不僅僅通過(guò)以不受控制的方式將熱量散發(fā)到環(huán)境中。
本發(fā)明提供了用于將藥物經(jīng)體表輸送到患者的新裝置和技術(shù)。加熱和冷卻被用于控制藥物經(jīng)過(guò)患者體表的輸送。體表可包括完好的皮膚和粘膜。例如，體表可以位于身體外部上，諸如背部，或者處于口腔或直腸部位中，或者甚至位于耳道內(nèi)，眼球上或者朝向眼睛的眼瞼一側(cè)。在下列典型實(shí)施方式的描述中，許多細(xì)節(jié)被闡明以提供本發(fā)明更全面的解釋。但是對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)可想到的是，實(shí)踐本發(fā)明無(wú)需這些特定細(xì)節(jié)。在另外的情況下，公知結(jié)構(gòu)和裝置以框圖的形式被顯示，而不是詳細(xì)顯示，以避免使本發(fā)明晦澀。
在一個(gè)方面，本發(fā)明利用在圖1中示意性顯示的裝置來(lái)控制經(jīng)皮藥物輸送。經(jīng)皮藥物輸送裝置100包括珀耳帖裝置104，其與被限制在容器壁110內(nèi)的藥物容器108中的基質(zhì)106熱傳導(dǎo)接觸?；|(zhì)適于附加到組織(諸如完好皮膚)114的體表112，用于藥物輸送。珀耳帖裝置104包括熱效應(yīng)器120，其為具有適于通過(guò)熱傳導(dǎo)密封件122與基質(zhì)106緊密熱傳導(dǎo)接觸的表面(在圖1中未顯示)的板狀。優(yōu)選熱傳導(dǎo)密封件122薄而且導(dǎo)熱，以提供基質(zhì)106和熱效應(yīng)器120之間的有效熱傳遞?？梢韵氲降氖?，藥物容器108可直接與熱效應(yīng)器120接觸以便直接導(dǎo)熱。
珀耳帖裝置104包括用于控制珀耳帖裝置的熱運(yùn)轉(zhuǎn)的電路124?？墒褂脤?duì)于充分覆蓋藥物容器以便在治療下應(yīng)用到特定體表區(qū)域上來(lái)說(shuō)合適尺寸的珀耳帖裝置。珀耳帖裝置的尺寸可基于治療需要而變化。它可具有與藥物容器可傳導(dǎo)接觸的表面積，例如從幾平放毫米到數(shù)百平放毫米。對(duì)于經(jīng)皮藥物輸送來(lái)說(shuō)，表面積優(yōu)選在5到100mm2之間，優(yōu)選在10到50mm2之間。板狀的熱效應(yīng)器120的厚度可以是幾毫米，優(yōu)選小于4mm，以便易于在皮膚上使用，更優(yōu)選在1至4mm之間。由于薄的裝置對(duì)于體表應(yīng)用來(lái)說(shuō)一般是理想的，通常需要薄的熱效應(yīng)器。通常，熱效應(yīng)器120的厚度比藥物容器的厚度小。正確尺寸(容量、尺寸和熱輸出)的珀耳帖裝置可從一些商業(yè)渠道購(gòu)買。作為替代，他們可被制造以適于傳統(tǒng)性能規(guī)格。
由于珀耳帖裝置的固態(tài)本質(zhì)，其能夠精確、迅速、均一并可逆地控制藥物容器的溫度。例如，結(jié)合在在15至37℃下具有高黏度的水凝膠中的藥物的釋放可通過(guò)將其溫度迅速增加到預(yù)定程度來(lái)促進(jìn)。藥物從基質(zhì)的釋放可隨后通過(guò)冷卻容器來(lái)逆轉(zhuǎn)。在珀耳帖裝置的背向藥物容器的面上可任選地設(shè)置吸熱設(shè)備，當(dāng)藥物容器被冷卻時(shí)用于接收熱量，并且當(dāng)藥物容器被加熱時(shí)提供熱量。
雖然本發(fā)明不受科學(xué)理論的限制，但是珀耳帖裝置是熱電裝置并用作可在沒(méi)有運(yùn)動(dòng)部件、流體或氣體下工作的熱泵。所述珀耳帖裝置具有冷接頭和熱接頭。在冷接頭處溫度下降，當(dāng)電子從p-型半導(dǎo)體元件中的低能級(jí)到n-型半導(dǎo)體元件中的高能級(jí)時(shí)能量被電子吸收。在熱接頭處溫度升高，即沿與冷接頭的溫度變化相反的方向變化，當(dāng)電子從高能級(jí)元件(n-型)向低能級(jí)元件(p-型)運(yùn)動(dòng)時(shí)能量被傳遞到環(huán)境中(可以是組織或者吸熱器)。熱電裝置在過(guò)去已經(jīng)被用于冷卻，例如在美國(guó)專利US6,492,585、US6,613,602、US5,448,109和US6,345,507中描述的，其有關(guān)熱電裝置及其控制和使用的描述通過(guò)全文引用而包含在本申請(qǐng)中。
典型地，在珀耳帖裝置中，熱電加熱或冷卻電偶由半導(dǎo)體材料產(chǎn)生，典型地由碲化鉍產(chǎn)生，雖然也可使用不同布置的其它半導(dǎo)體材料，例如由鉍-碲-銻和鈷銻材料制成的硫化鉍材料。半導(dǎo)體材料(諸如碲化鉍)被摻雜以形成過(guò)量(n-型)或不足(p-型)電子。p-型和n-型材料被成型到熱電元件中，典型地為立方體或矩形件(有時(shí)候稱為“電偶”)的形式并被設(shè)置在熱電模塊中的陣列中的成對(duì)n-型和p-型元件中。為了結(jié)構(gòu)效率，電偶在陣列中典型地串聯(lián)電連接，并與施加電流以控制電偶的加熱和冷卻的電路電連通。使電子經(jīng)過(guò)系統(tǒng)運(yùn)動(dòng)的能量由電源供給。與電偶連接的導(dǎo)體可被設(shè)置成一般為平面形式以提供表面將井與待加熱或冷卻的材料表面合理配合。當(dāng)電流流過(guò)陣列時(shí)，在冷接頭處吸收的熱量以與流過(guò)電路和電偶數(shù)目的電流成比例的速率被泵送到熱接頭處，從而影響溫度待調(diào)節(jié)的材料的表面上的加熱和冷卻。
為了保持電功能，在珀耳帖裝置中的導(dǎo)體和電路通常是絕緣地。典型地，在工業(yè)應(yīng)用中，半導(dǎo)體電偶和將p-型立方體與n-型立方體連接的導(dǎo)體以?shī)A層結(jié)構(gòu)形式被密封在陶瓷板之間。在本發(fā)明中，對(duì)于身體組織表面的應(yīng)用而言，可以理解的是，半導(dǎo)體材料和導(dǎo)體可以?shī)A設(shè)在可替代的絕緣材料(諸如聚合物材料)之間，所述絕緣材料在藥物輸送裝置的運(yùn)行溫度范圍內(nèi)提供熱和機(jī)械整體性。此外，珀耳帖裝置的邊緣將被密封以防止?jié)駳獾竭_(dá)半導(dǎo)體材料和導(dǎo)體。用于形成夾設(shè)在半導(dǎo)體和導(dǎo)體之間的絕緣板的材料包括例如陶瓷材料諸如氧化鋁，氮化鋁和氧化鈹。此外，可以預(yù)期，在生理體表上的熱電裝置的應(yīng)用溫度內(nèi)，聚合物材料可被用于形成絕緣板?？蓱?yīng)用的聚合物材料包括鹵代材料諸如聚(四氟乙烯)，聚(1，1-二氟乙烯)，氟代烷基硅氧烷彈性體，聚酯諸如聚(對(duì)苯二甲酸乙二醇酯)和聚(4，4’-亞丙基-二苯基碳酸酯)；聚醚諸如聚甲醛和聚(2，6-二甲苯酚)，聚酰亞胺，聚硅氧烷、聚烯烴諸如聚乙烯和聚丙烯；聚砜；共聚物諸如聚乙烯和聚烯烴共聚物，包括聚(丙烯腈-丁二烯-苯乙烯)共聚物，聚(氯乙烯-醋酸酯)共聚物；聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物；及其類似物。
圖3示出了可在本發(fā)明中使用的珀耳帖裝置的熱效應(yīng)器104的部分130。熱效應(yīng)器部分130包括接觸板132，該接觸板132可以通過(guò)熱傳導(dǎo)密封件(在圖3中未顯示)相對(duì)于藥物容器導(dǎo)熱密封。在接觸板132上是n-型和p-型電偶134，它們經(jīng)電導(dǎo)體136串聯(lián)連接在一起。電偶134的末端和電導(dǎo)體136與板132熱接觸，以便有效地進(jìn)行熱傳遞。第二板(在圖3中未顯示以便不使細(xì)節(jié)被遮擋)與板132的對(duì)側(cè)上的導(dǎo)體136接觸。
本發(fā)明中的珀耳帖裝置適于可逆熱-冷溫度調(diào)節(jié)，以便控制藥物從藥物容器的輸送。加熱和冷卻的調(diào)節(jié)通過(guò)轉(zhuǎn)換施加電壓的極性來(lái)進(jìn)行。例如，電壓可通過(guò)利用標(biāo)準(zhǔn)微型繼電器(例如“雙刀雙擲”(DPDT)繼電器)來(lái)反向。另一種替代是使用金屬氧化物半導(dǎo)體場(chǎng)效應(yīng)晶體管(MOSFET)轉(zhuǎn)換器以使通過(guò)電偶的直流電反向。用于使電流反向的其它電學(xué)部件(包括程控電路)也可被使用。加熱和冷卻循環(huán)可由反饋機(jī)制控制，其可被用于控制預(yù)定溫度或者熱曲線。反饋調(diào)節(jié)器可包括用于感知被控制的溫度的溫度傳感器。例如，在基質(zhì)中使用水凝膠的情況下，用于反饋調(diào)節(jié)的控制點(diǎn)可在水凝膠的膠化狀態(tài)被改變的溫度附近選擇。
輸送系統(tǒng)優(yōu)選包括可改變保持流體的體積或容量的基質(zhì)，所述流體含有被輸送的藥物?；|(zhì)中的優(yōu)選材料是刺激敏感性聚合物水凝膠，其可響應(yīng)于環(huán)境狀況的變化而膨脹或收縮(或去膨脹)。在文獻(xiàn)(Langer，R，Nature 392(suppl.)5-10，1998；Peppas，N.A.Curr Opin Colloid Interface Sci 2531-537，1997)中描述了形狀記憶多羥基化合物(macrodiol)的多嵌段共聚物。隨著溫度變化而改變結(jié)構(gòu)的水凝膠，諸如(甲基)丙烯酸，丙烯酰胺和N-異丙基丙烯酰胺的聚合物，與生物源分子交聯(lián)的水溶性合成聚合物諸如寡肽和寡脫氧核糖核酸，或者在下列參考中公開的完整的天然蛋白質(zhì)也可在基質(zhì)中使用以便根據(jù)本發(fā)明輸送藥物。用于引起下列參考的它們的結(jié)構(gòu)和形狀變化的聚合物和技術(shù)的描述通過(guò)全文引用而包含在本申請(qǐng)中美國(guó)專利US5226902(涉及溫度敏感水凝膠，其中聚合物由單體諸如N-異丙基丙烯酰胺，N，N-二乙基丙烯酰胺，丙烯酰哌啶，N-乙基甲基丙烯酰胺N-正丙基丙烯酰胺和N-(3’-甲氧基丙基)丙烯酰胺)；Yoshida等人，Adv Drug Deliv Rev 1185-108，1993(涉及pH-敏感水凝膠諸如由丙烯酸或者甲基丙烯酸氨基乙酯制成的那些；電敏感水凝膠諸如由交聯(lián)的聚(2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸)制成的那些和溫度響應(yīng)凝膠，諸如由聚(N-異丙基丙烯酰胺)(即聚(NIPAAm)制成的那些；Li和E’Emanuelle，Int.J.Pharmaceutics26727-34，2003(涉及感熱聚(N-異丙基丙烯酰胺)(即聚(NIPAAm)水凝膠；Dinarvand和D’Emanuele，J.Control.Release 36221-227，1995(涉及熱敏水凝膠的使用，諸如由聚(N-異丙基丙烯酰胺)制成的用于分子釋放的開關(guān)的那些)。適于結(jié)合在基質(zhì)中影響用于藥物輸送的結(jié)構(gòu)和形狀方面的溫度響應(yīng)的聚合物包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-異丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有硅烷單體的聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物，諸如[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷，[2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基]三甲基硅烷和/或(甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷，聚(羥丙基甲基丙烯酰胺)和具有蛋白質(zhì)部分、木葡聚糖(xyloglucan)、乙基(羥乙基)纖維素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺的共聚物，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-甘氨酸)共聚物，殼聚糖和多羥基化合物鹽的結(jié)合，聚(硅胺)和聚(有機(jī)磷腈)衍生物。
應(yīng)當(dāng)注意，也可使用聚合物的單個(gè)類型或者不同聚合物的混合物，只要基質(zhì)可響應(yīng)于溫度變化功能性膨脹和收縮以釋放和吸收藥物成分。優(yōu)選地，使用由NIPAAm形成的聚合物。優(yōu)選地，基質(zhì)的聚合物部分包括大約20％到100％重量的聚NIPAAm，優(yōu)選為50％到100％，更優(yōu)選大約80％及以上，更優(yōu)選大約95％及以上。甚至更優(yōu)選大約100％重量的聚NIPAAm(即由NIPAAm單體形成)。此外，基質(zhì)的聚合部分包括大約20％到100％重量的聚(NIPAAm)，優(yōu)選50到100％重量的聚(NIPAAm)，更優(yōu)選大約80％聚(NIPAAm)和以上，更優(yōu)選大約95％聚(NIPAAm)和以上。甚至更優(yōu)選基質(zhì)的聚合部分基本上由聚(NIPAAm)均聚物構(gòu)成。
通過(guò)選擇被包括在基質(zhì)中的聚合物，熱敏水凝膠輸送系統(tǒng)可顯示反向控制的釋放(negative controlled release)，其中藥物輸送在高于容積相變溫度(VPTT)的溫度處被停止；和正向控制的藥物輸送(positive controlled drug delivery)，其中藥物釋放速率在高于VPTT的溫度時(shí)增加。許多聚合物溶液表現(xiàn)低臨界溶解溫度(LCST，即容積相變溫度)，低于該溫度時(shí)它們以親水的可溶狀態(tài)存在，高于該溫度時(shí)聚合物鏈變得疏水并從溶液中沉淀。在聚合物的濃度足夠時(shí)，這種相變是從流體到膠體。熱敏(或者感熱)聚合物膠體隨著溫度變化而收縮或膨脹。例如，當(dāng)溫度升到臨界溫度(LCST)以上時(shí)，凝膠塌縮，排出流體(例如藥物溶液)，并由此收縮體積。當(dāng)溫度降到LCST以下時(shí)膨脹行為是可逆的。聚合物膠體可以物理或化學(xué)相關(guān)，并且溶膠-凝膠變化的本質(zhì)受到競(jìng)爭(zhēng)相互作用的影響，諸如離子相互作用，疏水相互作用，范德華力和氫鍵，它們既是凝膠合成的作用也是凝膠的液相環(huán)境。在下面的表1中，提供了轉(zhuǎn)變溫度的范圍，因?yàn)榫酆衔锼z的轉(zhuǎn)變溫度可由各種因子控制，諸如親水性、pH、饋電比和/或包含的共聚單體的濃度。一些水凝膠的轉(zhuǎn)變溫度還可通過(guò)成分粒子的摻雜、改變交聯(lián)劑的濃度、二硫蘇糖醇等來(lái)改變。大多數(shù)水凝膠顯示負(fù)或者“正?！睖囟让舾行?，即它們?cè)诘陀谙嘧儨囟认乱子谖⑴蛎洝５?，一些水凝膠表現(xiàn)“反向”熱膠化作用(即在升高的溫度下形成凝膠)。因此，由于作為溫度變化的函數(shù)的原子振動(dòng)能的變化，這種熱敏感性或者感熱性與通常的普通處境的熱膨脹和收縮不同。
表1列舉了可被制備成顯示溫度敏感性的典型聚合物。聚(羥丙基甲基丙烯酰胺)可通過(guò)諸如部分酯化作用技術(shù)改性，例如，用肉桂酸改性以產(chǎn)生與可在完全液相溫度范圍內(nèi)調(diào)節(jié)的LCST的共聚物(A.Laschewsky，E.D.Rekai，E.Wischerhoff，Polym.Prepr.Am.Chem.Soc.Div.Polym.Chem.40，189，1999)。這種聚(羥丙基甲基丙烯酰胺)共聚物可被選擇以提供可逆膨脹和收縮，用于藥物溶液的輸送。
在本發(fā)明中聚(N-異丙基丙烯酰胺)(聚(NIPAAm))和其共聚物特別適用于可逆輸送控制。由于其組成聚合物鏈的親水-疏水平衡以及直接涉及由液體溶液中線性聚(NIPAAm)表現(xiàn)的低臨界溶解溫度現(xiàn)象，交聯(lián)的聚(NIPAAm)水凝膠在液體介質(zhì)中顯示容積相變溫度(VPTT)大約為32℃。NIPAAm-共-AAm水凝膠可具有32-65℃的LCST范圍，這取決于包含在共聚物中AAm的量。由95％的NIPAAm和5％的AAm構(gòu)成的共聚物水凝膠具有大約40℃的LCST(J.H.Priest等人，Reversible Polymer Gels and RelatedSestems 350236-264(1987))。因此，這種共聚物水凝膠適于在需要引起水凝膠僅僅在略高于正常人體內(nèi)部溫度的溫度處皺縮的應(yīng)用中使用。
取決于使用的特定凝膠，在LCST附近水凝膠的體積變化可以是顯著的，并且在小的溫度范圍內(nèi)發(fā)生很大的體積變化。但是，藥物從熱敏水凝膠釋放的響應(yīng)時(shí)間是可預(yù)測(cè)的并且稍微漸進(jìn)而不是“瞬時(shí)”皺縮。體積變化的速率基于因子的數(shù)目，包括導(dǎo)電性、膨脹或收縮狀態(tài)等。對(duì)LCST(在一些情況下為32℃)以上的溫度變化的響應(yīng)對(duì)于藥物釋放而言可以是漸進(jìn)的并是可預(yù)測(cè)的，并可由實(shí)驗(yàn)測(cè)定。具有LCTS的水凝膠的液體釋放的一些例子由Lee和Yuan出版J.Appl.Polym.Sci.842523-2532，2002，其內(nèi)容通過(guò)引用而包含于本申請(qǐng)中。
雖然水凝膠的膨脹程度可以基于因子諸如特定水凝膠成分而改變，在刺激過(guò)程中，膨脹/收縮循環(huán)的數(shù)目、起動(dòng)因子的類型和交聯(lián)劑的類型，所述具有LCST的水凝膠的容量通常很大。如果膨脹(q)作為樣品的完全水化重量(Wh)與干重(Wi)的質(zhì)量比被計(jì)算，即q＝Wh/Wi，膨脹的量可被實(shí)驗(yàn)確定。本發(fā)明的溫度可控制的藥物輸送的設(shè)計(jì)可被實(shí)施。
本發(fā)明的熱敏聚合物可隨溫度膨脹和收縮，引起用于治療的藥物溶液的大量釋放和吸收。一般說(shuō)來(lái)，在大約30℃的基準(zhǔn)溫度附近超過(guò)15℃的溫度變化而膨脹時(shí)，熱敏聚合物可導(dǎo)致50％到2000％、優(yōu)選100％到1000％的體積變化。換言之，在膨脹時(shí)體積改變100％的水凝膠能夠吸收重量等于水凝膠的干重的量的含水材料。因此，水凝膠由于熱敏聚合物而導(dǎo)致的膨脹和收縮顯著大于由于普通熱收縮或膨脹而引起的體積變化。
在使用過(guò)程中，容器中的基質(zhì)可由熱效應(yīng)器激活以釋放保持在基質(zhì)中的2-80％的液體(藥物溶液)。但是，為了保持基質(zhì)與皮膚以及與熱效應(yīng)器的更好接觸以影響溫度變化，在患者使用期間，5％至50％、優(yōu)選10％至30％的液體從基質(zhì)中被釋放。
一般說(shuō)來(lái)，聚(NIPAAm)可通過(guò)將N-異丙基丙烯酰胺與交聯(lián)劑諸如N，N’-亞甲基-二-丙烯酰胺(MBAAm)和促進(jìn)劑諸如N，N，N’，N’-四甲基亞乙烯二胺交聯(lián)來(lái)制備。交聯(lián)反應(yīng)可使用起動(dòng)因子諸如過(guò)硫酸銨和TEMED來(lái)起動(dòng)。聚合作用可在脫氣的蒸餾水中進(jìn)行并使用氮?dú)馄鹋菀允寡鯕獯嬖谧钚』＞?NIPAAm)可通過(guò)不同程度的交聯(lián)制成，例如使用NIPAAm∶MBAAm比率為80到20，雖然在該范圍之外的比率也是可能的。例如，使用0.2％w/v、0.4％w/v和0.6％w/v的交聯(lián)劑MBAAm，2.25g的NIPAAm可被聚合在15ml的脫氣蒸餾水中。聚合后，可將合成的水凝膠在室溫下浸入在蒸餾水中48小時(shí)并且每隔幾小時(shí)換水以便允許未反應(yīng)的化學(xué)物質(zhì)被濾去。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠調(diào)節(jié)交聯(lián)以便使聚合物具有吸收和釋放藥物成分所需的容量。在另一個(gè)例子中，含有殼聚糖和磷酸甘油的水凝膠可首先通過(guò)在去離子水中制備殼聚糖溶液并在高壓滅菌器(121℃10分鐘)中滅菌來(lái)制備。然后，在去離子水中制備磷酸甘油溶液并通過(guò)過(guò)濾滅菌。兩種溶液可在冰浴中冷卻15分鐘。連續(xù)攪拌同時(shí)將磷酸甘油溶液逐滴加入到殼聚糖溶液中。形成的混合物在無(wú)菌狀態(tài)下繼續(xù)攪拌10分鐘。
聚合的材料可制成片、盤或類似物。在另外的方式中，水凝膠可在圓柱形或者矩形塑料管中在蒸餾水中20℃下制備，分別使用TEMED(基于單體為8.17mol％)和過(guò)硫酸銨(1.91mol％)作為起動(dòng)因子和傳播劑。MBAAm(1.15mol％)可被用作交聯(lián)劑。在加入TEMED之前將溶液用氮鼓泡15分鐘。聚合混合物可在室溫下保持靜止1小時(shí)以確保所有的單體都發(fā)生反應(yīng)。制備的水凝膠塊可被切片成盤狀或矩形切片并通過(guò)在水中重復(fù)膨脹然后加熱到大約50℃來(lái)清潔。然后它們可被過(guò)濾并在真空烘箱中50℃下干燥48小時(shí)。
將小分子藥物裝載到水凝膠中干燥的水凝膠盤可通過(guò)吸附水或者乙醇藥物溶液被裝載，然后通過(guò)在需要的溫度下在除濕器中去除溶劑以陷獲藥物分子。所需溫度可基于熱敏水凝膠的類型和LCST來(lái)選擇。例如，水凝膠可在聚合物的LCST之下的溫度被裝載藥物溶液，在該溫度下其以膨脹或擴(kuò)張形式存在。高于水凝膠的LCST的溫度轉(zhuǎn)換將引起系統(tǒng)收縮或者去膨脹，并且產(chǎn)生的放大和收縮率與溫度轉(zhuǎn)換之前的膨脹程度成比例。在負(fù)感熱水凝膠的例子中，LCST之上的溫度增加將導(dǎo)致迅速收縮或皺縮，由此從水凝膠基質(zhì)中釋放藥物溶液。裝載程度可通過(guò)干燥之前在合適的玻璃管中48小時(shí)(或必須的時(shí)間段)藥物溶液的已知體積的完全吸收來(lái)控制。
作為替代，水凝膠可通過(guò)使用含有相關(guān)濃度藥物的30ml緩沖液(25mM HEPES和50mM NaCl)與其接觸一周來(lái)裝載藥物。
含有藥物的殼聚糖和磷酸甘油水凝膠制劑通過(guò)將殼聚糖溶液直接澆到滅菌的藥物粉末上并在與如上所述的磷酸甘油溶液混合之前攪拌4小時(shí)來(lái)制備。
干燥共聚物水凝膠盤還可通過(guò)浸入25ml藥物的丙酮溶液中裝載。該盤可保留在藥物溶液中以在3天的時(shí)間達(dá)到平衡。一些水凝膠在丙酮中極大地膨脹并可由此提供實(shí)現(xiàn)更高藥物裝載的能力。裝載藥物的盤可從溶液中除去并放置到真空燒瓶?jī)?nèi)。受控干燥過(guò)程可被用于將遷移到盤表面的藥物最小化。裝載有藥物的盤可在低真空下-20℃干燥3小時(shí)，5℃干燥3小時(shí)，5℃干燥6小時(shí)以及25℃干燥12小時(shí)。裝載藥物的盤然后可在烘箱(55℃)中干燥12小時(shí)。
以高分子蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的藥物的加載到水凝膠中藥物加載溶液可通過(guò)首先將2g藥物溶解在200ml磷酸緩沖液(PBS，0.1M，pH7.4)中來(lái)制備。在將蛋白質(zhì)加載到水凝膠中之前，每個(gè)未膨脹的水凝膠可真空干燥1天。藥物然后可通過(guò)在上述制備的藥物溶液中平衡分隔加載到預(yù)制干燥未膨脹水凝膠中，即通過(guò)在22℃下將真空干燥的水凝膠放置到模型蛋白質(zhì)諸如牛血清蛋白(BSA)溶液中一段充分的時(shí)間。
可由藥物容器保持的任何合適的可經(jīng)體表輸送的藥物可在本發(fā)明中被用于輸送給患者。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，下列典型藥物在根據(jù)本發(fā)明的輸送中使用，用于可逆控制溫度調(diào)節(jié)的水凝膠運(yùn)行良好。
A、利多卡因、丁卡因(迅速發(fā)作和受控水平)B、芬太尼、丁丙諾啡(迅速發(fā)作和受控水平)C、氫嗎啡酮(hydromorphone，劇烈術(shù)后慢性疼痛)
D、抗-帕金森疾病治療劑，諸如阿樸嗎啡和羅替戈汀(Rotigotine)(補(bǔ)充使用傳統(tǒng)多巴胺治療時(shí)的劑末失敗(end-of-dose failures)，迅速改善不可預(yù)測(cè)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥諸如運(yùn)動(dòng)遲緩和運(yùn)動(dòng)失調(diào))E、在光動(dòng)力治療中使用的光敏劑，例如光敏素(Photofrin)IIF、以RNAi為基礎(chǔ)的治療劑G、哌甲酯H、雙氯芬酸(Diclofenac)(增強(qiáng)滲透) 藥劑、治療劑，諸如鎮(zhèn)痛藥，需要迅速起效以及在反饋上的患者控制，由于增強(qiáng)的通量和控制，具有狹窄治療窗的那些一般可從本發(fā)明中受益。需要進(jìn)一步增強(qiáng)經(jīng)皮通量以獲得充分的生物利用度的其它藥物也可從本發(fā)明獲益。所述藥物包括所有主要領(lǐng)域中的藥劑，包括但不限于ACE抑制劑，腺垂體(adenohypophoseal)激素，腎上腺素能神經(jīng)元阻斷劑，腎上腺皮質(zhì)類固醇，腎上腺皮質(zhì)類固醇的生物合成抑制劑，α-腎上腺素能激動(dòng)劑，α-腎上腺素能拮抗劑，選擇性α-2-腎上腺素能激動(dòng)劑，鎮(zhèn)痛劑，退熱劑和消炎劑，雄激素，局部和全身麻醉劑，抗成癮劑，抗雄激素，抗心律失常藥劑，平喘藥，抗膽堿藥，抗膽堿酯酶藥，抗凝血?jiǎng)?，抗糖尿病藥劑，止瀉劑，抗利尿劑，止吐和胃腸蠕動(dòng)促進(jìn)劑，抗癲癇劑，抗雌激素藥，抗真菌劑，抗高血壓藥劑，抗菌劑，抗偏頭疼藥劑，抗蕈毒堿劑，抗腫瘤劑，抗寄生蟲藥，抗帕金森藥，抗血小板藥，抗孕激素，抗甲狀腺藥，止咳藥，抗病毒藥，非典型抗抑郁藥，丁螺環(huán)酮，巴比妥酸鹽(barbituate)，苯二氮卓，benzothiadiazide，β-腎上腺素能激動(dòng)劑，β-腎上腺素能拮抗劑，選擇性β-1-腎上腺素能激動(dòng)劑，選擇性β-2-腎上腺素能激動(dòng)劑，膽汁鹽，影響體液的體積和成分的藥劑，丁酰苯，影響鈣化的藥劑，鈣通道阻斷劑，心血管藥，兒茶酚胺和擬交感神經(jīng)藥，膽堿能激動(dòng)劑，膽堿酯酶復(fù)活藥，皮膚病藥物，二苯丁酰哌啶(diphenylbutylpiperidine)，利尿劑，麥角生物堿，雌激素，神經(jīng)節(jié)阻斷劑，神經(jīng)節(jié)激動(dòng)劑，乙內(nèi)酰脲，控制胃酸和治療消化性潰瘍的藥劑，補(bǔ)血?jiǎng)M胺，組胺拮抗劑，5-羥色胺拮抗劑，用于治療血脂蛋白過(guò)多的藥物，催眠藥和鎮(zhèn)靜藥，免疫抑制劑，輕瀉藥，甲基黃嘌呤(methylxanthine)，單胺氧化酶抑制劑，肌松藥，有機(jī)硝酸酯，鴉片樣(opiod)止痛劑和拮抗劑，胰酶，吩噻嗪，黃體酮，前列腺素，用于治療精神紊亂的藥物，類維生素A，鈉通道阻斷劑，用于強(qiáng)直和急性肌肉痙攣的藥物，琥珀酰亞胺，硫蒽(thioxanthine)，溶栓劑，甲狀腺治療劑，三環(huán)抗憂郁藥，有機(jī)化合物的管狀輸送抑制劑，影響子宮活動(dòng)力的藥物，血管擴(kuò)張藥，維生素及其類似物，單獨(dú)使用上述藥物或者組合使用。還應(yīng)注意的是，電解液，或者可保持或者溶解在可結(jié)合在容器中的基質(zhì)中的化合物中的其它成分也可由本發(fā)明的技術(shù)輸送。
本發(fā)明還用于肽、多肽、蛋白質(zhì)和其它這些種類的控制輸送。這些物質(zhì)典型地具有至少大約300道爾頓的分子量，更典型地具有大約300到40000道爾頓的分子量。該大小范圍中的肽和蛋白質(zhì)的特定例子包括但不限于黃體生成激素釋放激素(LHRH)，LHRH類似物諸如戈舍瑞琳，布舍瑞琳(buserelin)，戈那瑞林，那發(fā)瑞林(napharelin)和亮丙瑞林(leuprolide)，生長(zhǎng)激素釋放激素(GHRH)，生長(zhǎng)激素釋放因子(GHRF)，GHRF片段，胰島素，insultropin，降鈣素，奧曲肽(octreotide)，內(nèi)啡肽(endorphin)，促甲狀腺素釋放激素(TRH)，NT-36(化學(xué)名稱[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)，liprecin，垂體激素(例如人生長(zhǎng)激素(HGH)，人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG)，醋酸去氨加壓素(desmopressin)等)，卵泡黃體激素，α心房利鈉因子(α-ANF)，生長(zhǎng)因子諸如生長(zhǎng)因子釋放因子(GFRF)，β黑色素細(xì)胞刺激素(β-MSH，生長(zhǎng)激素抑制素，緩激肽，生長(zhǎng)激素，血小板衍生生長(zhǎng)因子，天冬酰胺酶，硫酸博來(lái)霉素，木瓜凝乳蛋白酶，腸促胰酶肽，絨毛膜促性腺激素，促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)，促紅細(xì)胞生成素，依前列醇(epoprostenol)(血小板凝集抑制劑)，胰高血糖素，人絨毛膜促性腺激素(HCG)，水蛭素類似物(hirulog)，透明質(zhì)酸酶，干擾素，白細(xì)胞介素，促生育素(尿促卵泡素(urofollitropin)(卵泡刺激素{FSH})和促黃體激素，LH)，催產(chǎn)素，溶栓酶，組織血纖維蛋白溶酶原活化劑，尿激酶，抗利尿激素，去氨加壓素，促腎上腺皮質(zhì)類固醇(ACTH)類似物，心房利鈉肽(ANP)，ANP清除抑制劑，血管緊縮素II拮抗劑，抗利尿激素，緩激肽拮抗劑，細(xì)胞串命名法4(cluster designation 4，CD4)，葡萄糖腦苷脂酶(ceredase)，腦啡肽，F(xiàn)ab片段，免疫球蛋白E(IgE)肽抑制物，胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，克隆刺激因子，副甲狀腺激素和促激素，副甲狀腺激素拮抗劑，副甲狀腺激素片段，前列腺素拮抗劑，噴替吉肽(pentigetide)，蛋白質(zhì)C，蛋白質(zhì)S，腎素抑制劑，胸腺素α-1，溶栓劑，組織壞死因子α(TNF-α)，疫苗，抗利尿激素拮抗劑類似物，α-1抗胰蛋白酶(重組體)和組織生長(zhǎng)因子β(TNF-β)。
在使用時(shí)，經(jīng)體表藥物輸送裝置被應(yīng)用到身體表面以便在治療上有效接觸。當(dāng)需要熱控制的藥物輸送時(shí)，電路124被激勵(lì)以誘導(dǎo)包括熱電電偶的熱效應(yīng)器120上的溫度變化(例如增加，在水凝膠具有正常熱敏感性的情況下)，從而引起藥物容器108中的基質(zhì)收縮。結(jié)果，基質(zhì)的容量下降以保持藥物容器108中的藥物溶液并使更多的藥物溶液可被體表112利用。在需要的藥物量已經(jīng)被輸送之后，面向基質(zhì)的熱效應(yīng)器表面向藥物容器的熱通量可被停止或者逆轉(zhuǎn)。逆轉(zhuǎn)可通過(guò)反向通過(guò)熱電裝置中的電偶的電流來(lái)實(shí)現(xiàn)。通過(guò)使電流反向，溫度變化被逆轉(zhuǎn)并且基質(zhì)被膨脹，從而增加了吸收更多流體的容量。因此，基質(zhì)的加熱和冷卻被有源地可逆控制。在該方式中，任何保留在體表上的藥物溶液可從體表被迅速吸收，從而急劇地減少或甚至阻止藥物通量從那時(shí)起到達(dá)體表。
如果需要，珀耳帖裝置可受到控制以脈動(dòng)方式變化，以脈動(dòng)方式調(diào)節(jié)藥物通量。如果需要，在一段熱流動(dòng)之后，經(jīng)過(guò)電偶的電流可簡(jiǎn)單地被斷開，而不是被反轉(zhuǎn)，以減緩藥物通量。而且，如果需要，溫度可通過(guò)周期性調(diào)節(jié)保持在穩(wěn)定水平一段時(shí)間，例如通過(guò)脈動(dòng)加熱和冷卻，或者間歇性斷開加熱和冷卻。加熱和冷卻的微調(diào)可通過(guò)使用在合適位置例如在藥物容器中測(cè)定溫度的反饋控制來(lái)進(jìn)行。而且，溫度響應(yīng)的藥物輸送可通過(guò)定時(shí)來(lái)控制，即通過(guò)在經(jīng)過(guò)設(shè)定時(shí)間段之后反向或者停止珀耳帖裝置。
可用于控制基質(zhì)的感熱的溫度在基質(zhì)附近變化，珀耳帖裝置可以為大約25到60℃用于加熱，0到25℃用于冷卻，更優(yōu)選大約25到44℃用于加熱，4到25℃用于冷卻。由于身體組織和用于電遷移輸送的電學(xué)元件的敏感性，甚至更優(yōu)選在靠近珀耳帖裝置的基質(zhì)的溫度變化為大約25到45℃用于加熱，10到25℃用于冷卻。應(yīng)當(dāng)理解的是，該溫度可根據(jù)基質(zhì)的整體溫度數(shù)據(jù)被調(diào)節(jié)，以進(jìn)行所需的控制。因此，靠近基質(zhì)的珀耳帖裝置的溫度可以是大約25到45℃用于加熱，4到25℃用于冷卻，更優(yōu)選大約25到45℃用于加熱，10到25℃用于冷卻。
對(duì)于還包括電遷移的本發(fā)明的經(jīng)體表藥物輸送裝置而言，熱誘導(dǎo)的基質(zhì)收縮可獨(dú)立于電遷移或與之同時(shí)發(fā)生。例如，在基質(zhì)具有正常溫度敏感性的情況下，當(dāng)電極提供電流以驅(qū)動(dòng)可離子化的藥物經(jīng)過(guò)體表時(shí)，熱電裝置可被用于加熱藥物容器。熱量將使基質(zhì)收縮，使更多藥物成分可被體表利用，并引起更快地經(jīng)過(guò)體表的來(lái)自藥物成分的離子輸送。
如前面的說(shuō)明，本發(fā)明的熱控制藥物輸送可適于在傳統(tǒng)的無(wú)源經(jīng)皮藥物輸送貼斑和有源電遷移裝置(諸如離子電滲裝置)上使用。圖4示意性地部分示出了電遷移裝置(諸如離子電滲裝置)可如何適于具有熱控制。圖4的電遷移裝置包括與圖1和2中顯示的熱效應(yīng)器類似的熱效應(yīng)器120。與熱效應(yīng)器120和熱傳導(dǎo)密封件(其可以是任選的)的電連接在圖中為了顯示清楚起見沒(méi)有顯示。電極138與藥物容器108(具有基質(zhì)106)接觸以提供電流來(lái)驅(qū)動(dòng)可離子化藥物經(jīng)過(guò)組織114的體表112，諸如經(jīng)過(guò)皮膚經(jīng)皮輸送。電極與控制電路140連接，控制電路140與患者身體上的地線142連接以控制藥物的輸送。熱傳導(dǎo)密封件可被用于提供電極138和藥物容器108之間以及與熱效應(yīng)器120的有效熱傳導(dǎo)接觸。
用于電遷移的控制器140的電子設(shè)備和用于控制熱調(diào)節(jié)的電子設(shè)備可被分離或者可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在同一包裝中集成在一起。此外，不需要熱效應(yīng)器120位于電極138頂部。假定空間足夠，在更大的藥物容器中，兩者可設(shè)置成一條或者并排的小塊，以提供電流以及加熱和冷卻以影響藥物輸送的控制。
電遷移裝置諸如離子電滲裝置在本領(lǐng)域是已知的，例如美國(guó)專利USPN6,216,033，并可適于起到上述本發(fā)明的熱控制的作用?？扇绱诉m用的典型離子電滲經(jīng)皮裝置在下面描述。圖5示出了可根據(jù)本發(fā)明使用的典型電遷移裝置。圖5顯示了電遷移裝置10的分解透視圖，其具有按鈕開關(guān)12形式的致動(dòng)開關(guān)和光發(fā)射二極管(LED)14形式的顯示器。裝置10包括上外殼16，電路板組件18，下外殼20，陽(yáng)極電極22，陰極電極24，陽(yáng)極容器26，陰極容器28和皮膚相容性膠帶(adhesive)30。上外殼16具有側(cè)翼15，幫助將裝置10保持在患者皮膚上。上外殼16優(yōu)選由可注塑成型的彈性體(例如乙烯-醋酸乙烯酯)構(gòu)成。
打印的電路板組件18包括與分立電學(xué)元件40和電池組32連接的集成電路19。打印的電路板組件18通過(guò)穿過(guò)開口13a和13b的接線柱(未顯示)與外殼16連接，接線柱的末端被加熱或者融化以便將電路板組件18熱焊接到外殼16。下外殼20通過(guò)膠帶30與上外殼16連接，膠帶30的上表面34與下外殼20和上外殼16包括翼15的底面都連接。
顯示(部分)在打印的電路板組件18的下側(cè)上的是電池組32，其優(yōu)選為紐扣型電池組，更優(yōu)選為鋰電池。其它類型的電池組也可被用于為裝置10供電。
電路板組件18的電路輸出(在圖5中未顯示)通過(guò)在下外殼中形成的凹陷部25、25’中的開口23、23’借助導(dǎo)電粘合帶42、42’與電極24和22電接觸。電極22和24進(jìn)而直接與容器26和28的頂側(cè)44’、44機(jī)械和電接觸。容器26、28的底側(cè)46’、46經(jīng)過(guò)膠帶30中的開口29’、29與患者皮膚接觸。
當(dāng)壓迫按鈕開關(guān)12時(shí)，電路板組件18上的電路以預(yù)定長(zhǎng)度的輸送間隔將預(yù)定DC電流傳輸?shù)诫姌O/容器22、26和24、28，例如大約10-20分鐘。優(yōu)選地，裝置通過(guò)LED14變亮和/或聽覺(jué)聲音信號(hào)(例如“蜂鳴器”)將藥物輸送或藥丸間隔開始的視覺(jué)和/或聽覺(jué)確認(rèn)傳遞到用戶。藥物(例如芬太尼或者舒芬太尼(sufentanil))然后經(jīng)過(guò)患者皮膚(例如在手臂)上被輸送預(yù)定的輸送間隔。在實(shí)踐中，用戶通過(guò)視覺(jué)(LED14變亮)和/或聽覺(jué)信號(hào)(來(lái)自“蜂鳴器”的嗶嗶聲)接收有關(guān)藥物輸送間隔開始的反饋。
陽(yáng)極電極22(優(yōu)選由銀制成)和陰極電極24(優(yōu)選含有碳和氯化銀)被裝載在聚合物基質(zhì)材料中。容器26和28都優(yōu)選由在本文中描述的聚合物水凝膠材料構(gòu)成。電極22、24和容器26、28由下外殼20保持。對(duì)于陰極藥物來(lái)說(shuō)，例如陽(yáng)極容器26，是含有藥物的“供體”容器，陰極容器28含有生物相容性電解質(zhì)，并任選地含有待輸送的第二種藥物(陰離子的)或者抗菌劑。如果電極材料由可不需要吸收離子的材料構(gòu)成，離子交換膜可被定位在電極24和容器28之間。因此，例如，陰離子交換膜(在圖5中未顯示)可定位在陰極電極24和陰極容器28之間，使陽(yáng)離子將不經(jīng)過(guò)所述膜穿透，從而可不與陰極電極接觸。
按鈕開關(guān)12、電路板組件18上的電子電路和電池組32被粘附“密封”在上外殼16和下外殼20之間。上外殼16優(yōu)選由橡膠或者其它彈性材料構(gòu)成。下外殼20由可以很容易成型以形成凹陷部25、25’并切割以形成開口23、23’的聚合物片材構(gòu)成。下外殼(特別是含有陽(yáng)極容器26和陰極容器28的部分)由聚合材料構(gòu)成。聚合材料可與容器中的化學(xué)試劑兼容，使試劑不完全被吸收到聚合材料中。合適的聚合材料包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，使聚合物更無(wú)定型的用二羥甲基環(huán)己烷進(jìn)行了改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(被稱為聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯乙二醇或者PETG)，聚丙烯及其混合物。優(yōu)選的聚合材料是聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯和PETG，它們都可從市場(chǎng)上購(gòu)買到，并且PETG是更優(yōu)選的。合適的PETG可購(gòu)自EastmanChemical Products，Inc.，名稱為KODAR-PETG共聚酯6763。
裝配好的裝置10優(yōu)選是防水的(即防濺水，最優(yōu)選防水)。系統(tǒng)具有容易適應(yīng)身體輪廓的低輪廓，從而允許在佩戴部位處或周圍自由運(yùn)動(dòng)。陽(yáng)極藥物容器26和陰極容器28定位在裝置10的皮膚接觸側(cè)36上并充分分離以防止在正常的處理和使用過(guò)程中偶然造成的電流短路。
裝置10通過(guò)具有上側(cè)34和身體接觸側(cè)36的輔助膠帶30粘附到患者體表(例如皮膚)上。粘合側(cè)36具有粘合特性，確保裝置10在正常用戶活動(dòng)期間保持在身體上的位置，并且還允許在預(yù)定佩帶時(shí)間段(例如24小時(shí))之后合理去除。上粘合側(cè)34粘合到下外殼20并將電極和藥物容器保持在外殼凹陷部25、25’中，并保持下外殼20與上外殼16連接。裝置還經(jīng)常提供由最初與膠帶30的身體接觸側(cè)36連接并在與患者連接之前被除去的離型膜(release liner)(未示出)。離型膜典型地是硅化處理的聚乙烯-乙烯。
按鈕開關(guān)12定位在裝置10的頂側(cè)并容易通過(guò)服裝致動(dòng)。按鈕開關(guān)12在較短時(shí)間段內(nèi)例如3秒的雙按壓優(yōu)選被用于致動(dòng)裝置10以輸送藥物，從而將因疏忽而造成的裝置10致動(dòng)的可能性最小化。
當(dāng)開關(guān)啟動(dòng)藥物輸送開始的聽覺(jué)報(bào)警信號(hào)時(shí)，在該時(shí)間電路將預(yù)定水平的DC電流供給到電極/容器預(yù)定的輸送間隔(例如10分鐘)。在整個(gè)輸送間隔LED14保持“接通”，表明裝置10處于有源藥物輸送模式。電池組優(yōu)選具有足夠的電量在整個(gè)佩戴階段(例如24小時(shí))以預(yù)定水平的DC電流為裝置10連續(xù)供電。集成電路19可被設(shè)計(jì)成使預(yù)定藥物量被輸送到患者超過(guò)預(yù)定時(shí)間，然后停止運(yùn)行直到開關(guān)再次被開啟，并且預(yù)定數(shù)量的劑量被給藥之后，能夠不進(jìn)行進(jìn)一步的輸送，盡管在供體容器中存在另外的藥物。
如上所述，可用于形成陰極容器壁的聚合物材料包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、經(jīng)二羥甲基環(huán)己烷改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，聚丙烯及其混合物。優(yōu)選材料為聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、經(jīng)二羥甲基環(huán)己烷改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯。聚合物材料可通過(guò)熱模制或者任何其它合適的技術(shù)形成需要的形狀(例如下外殼的形式)。熱敏基質(zhì)諸如熱敏水凝膠收納在容器中，并且珀耳帖裝置可被用于控制其藥物輸送。
被包含在陽(yáng)極容器中的含水介質(zhì)可根據(jù)任何傳統(tǒng)技術(shù)來(lái)制備。例如，當(dāng)含水介質(zhì)是水凝膠形式時(shí)，其可以由大約10％到大約30％重量的親水聚合物材料、大約0.1％到大約0.4％重量的緩沖液和需要量的藥物構(gòu)成。余量為水和其它常規(guī)配料。
如上所述，傳統(tǒng)的經(jīng)皮藥物輸送貼斑例如在美國(guó)專利USPN5,512,292中的，可被適當(dāng)?shù)馗某砂ǜ鶕?jù)本發(fā)明的熱控制。這種典型的經(jīng)皮藥物輸送將在下面描述。本發(fā)明的經(jīng)皮藥物輸送的一種實(shí)施方式在圖6中示出。在圖6中，裝置301包括含有藥物和滲透增強(qiáng)劑的容器(“藥物容器”)302，其優(yōu)選為含有藥物和分散在其中的增強(qiáng)劑的基質(zhì)。背襯層303設(shè)置在藥物容器302的一個(gè)表面附近。粘合劑涂層304將裝置301保持在皮膚上并可與裝置的剩余元件粘接在一起或者與它們分離設(shè)置。使用一些制劑，粘合劑涂層304可以優(yōu)選為內(nèi)接觸型粘合劑，諸如圖8中所示的粘合劑層328。背襯層303優(yōu)選略大于藥物容器302，并以這種方式防止藥物容器302中的材料因疏忽而與涂層304中的粘合劑發(fā)生反應(yīng)。容器302可以是飽和、不飽和或者含有過(guò)飽和的藥物量。可剝離或可去除襯里305也被提供給裝置301并僅在將裝置301應(yīng)用到皮膚之前被除去。
圖7示出了本發(fā)明的另一種實(shí)施方式，裝置310被顯示設(shè)置在皮膚317上。在該實(shí)施方式中，經(jīng)皮輸送裝置310包括具有至少兩個(gè)區(qū)域312和314的多層藥物制劑/增強(qiáng)劑容器311。區(qū)域312完全由藥物容器構(gòu)成，如參照?qǐng)D6的描述。區(qū)域314包括滲透增強(qiáng)劑容器，其優(yōu)選完全由與用于形成區(qū)域312的相同基質(zhì)制成。區(qū)域314包括分散在其全部中的滲透增強(qiáng)劑，優(yōu)選過(guò)飽和。用于控制滲透增強(qiáng)劑從區(qū)域314向區(qū)域312的釋放速率的速率控制膜313設(shè)置在兩個(gè)區(qū)域之間。用于控制滲透增強(qiáng)劑從區(qū)域312向皮膚的釋放速率的速率控制膜(未顯示)也可任選地被利用并可存在于皮膚317和區(qū)域312之間。
速率控制膜可由本領(lǐng)域已知的可滲透、半滲透或者微孔材料制成，以控制試劑進(jìn)入或者離開輸送裝置的速率并且其對(duì)滲透增強(qiáng)劑的可滲透性低于區(qū)域312中的那些。合適的材料包括但不限于，聚乙烯，聚醋酸乙烯酯和乙烯醋酸乙烯酯共聚物。
疊加在裝置310的藥劑/增強(qiáng)劑容器311之上的是背襯315和粘合劑涂層316，如上參照?qǐng)D6的描述。另外，可剝離襯層(未顯示)可優(yōu)選在使用之前設(shè)置在裝置上，如上參照?qǐng)D6的描述，并在將裝置310應(yīng)用到皮膚317之前除去。
在圖6和7的實(shí)施方式中，載體或者基質(zhì)材料具有足夠的粘度以保持其形狀而不漏出或流動(dòng)。但是，如果基質(zhì)或載體是低粘性可流動(dòng)材料，成分可完全被封閉在稠密無(wú)孔或微孔皮膚接觸膜中，如同例如通過(guò)美國(guó)專利US4,379,454所已知的現(xiàn)有技術(shù)那樣。
本發(fā)明的優(yōu)選經(jīng)皮輸送裝置的例子在圖8中描述。在圖8中，經(jīng)皮輸送裝置320包括將藥物和滲透增強(qiáng)劑包含在一起的藥物容器322。容器322優(yōu)選為含有藥物并且增強(qiáng)劑分散在其中的基質(zhì)的形式。容器322夾設(shè)在對(duì)藥物和增強(qiáng)劑都可滲透的背襯層324和管線內(nèi)粘合劑層328之間。在圖8中，藥物容器322由材料諸如橡膠聚合物形成，其具有足夠的粘度以保持其形狀。裝置320通過(guò)接觸粘合劑層328粘附到皮膚317的表面。用于層328的粘合劑應(yīng)當(dāng)選擇為使其與任何藥物相容但不與其發(fā)生反應(yīng)，特別是滲透增強(qiáng)劑。粘合劑層328可任選地包含滲透增強(qiáng)劑和/或藥物?？蓜冸x襯層(未顯示)沿著粘合劑層328的暴露表面正常設(shè)置并在將裝置320應(yīng)用到皮膚317之前除去。在替代實(shí)施方式中，速率控制膜(未顯示)存在并且藥物容器322夾設(shè)在背襯層324和速率控制膜之間，并且粘合劑層328設(shè)置在速率控制膜的朝向皮膚側(cè)上。
適于制造上述圖中的經(jīng)皮裝置的各種層的各種材料在本領(lǐng)域是已知的，或者在前面描述通過(guò)引用包含在本身請(qǐng)中的前述經(jīng)皮裝置專利中已經(jīng)公開。
構(gòu)成藥物容器的基質(zhì)可以是凝膠或者聚合物。合適的材料應(yīng)當(dāng)與藥物和增強(qiáng)劑以及系統(tǒng)中的任何其它成分相容。基質(zhì)可以是以水性的或者非水性的，只要可根據(jù)本發(fā)明對(duì)基質(zhì)進(jìn)行處理。水性制劑典型地包括水或者水/乙醇和大約1-90wt％，更優(yōu)選大約1-40wt％的膠化劑，它們可以是也可以不是熱敏感的，例子為木葡聚糖，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，聚(N-異丙基丙烯酰胺)，聚(N-異丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，或者上面列舉的其它試劑。當(dāng)使用水性制劑時(shí)，優(yōu)選將pH保持在可保持藥物的充分穩(wěn)定性或者保持水凝膠的適當(dāng)熱敏凝膠化特性的值。熱效應(yīng)器可被用于與藥物容器接觸以控制熱敏基質(zhì)以便有效地進(jìn)行藥物輸送。
滲透增強(qiáng)劑可被用于增加藥物的皮膚滲透性以實(shí)現(xiàn)以治療有效的速率輸送。所述滲透增強(qiáng)劑可在治療前或者與藥物一起施加到皮膚，例如通過(guò)包含在容器中。滲透增強(qiáng)劑應(yīng)當(dāng)具有增強(qiáng)皮膚對(duì)一種或多種藥物或者其它生物活性劑的滲透性的能力。有用的滲透增強(qiáng)劑可以足以達(dá)到治療水平的速率從合理大小的貼片(例如大約5到50cm2)增強(qiáng)所需藥物或者生物活性劑的滲透性。滲透增強(qiáng)劑應(yīng)當(dāng)與藥物相容，如果存在一種的話，千萬(wàn)不能與管線內(nèi)接觸粘合劑層的粘合劑發(fā)生可逆相互作用。滲透增強(qiáng)劑的例子在前面引證和前面通過(guò)引用而結(jié)合的ALZA專利中公開，并可選自但不限于脂肪酸，脂肪酸單甘油酯諸如甘油單月桂酸酯(glyderol monolaurate)，甘油單油酸酯(glyderol monooleate)，甘油單癸酸酯(glyderolmonocaprate)，甘油單辛酸酯(glyderol monocaprylate)，或者甘油單亞油酸酯(glyderol monolinoleate)；脂肪酸的乳酸酯諸如乳酸月桂基酯，乳酸十六烷酯，和乳酸十四烷基酯；?；仓狨?acyllactylate)諸如己?；仓?caprol lactylic acid)；具有大約10到20個(gè)碳原子的脂肪酸的酯，包括但不限于肉豆蔻酸異丙基酯和軟脂酸乙酯；月桂酸烷基酯諸如月桂酸甲酯；二甲基月桂酰胺；月桂基乙酸酯；聚乙二醇的單烷基酯和它們的烷基或者芳基羧酸酯和羧甲基醚諸如聚乙二醇-4月桂基醚(Laureth-4)和聚乙二醇-2月桂基醚(Laureth-2)；聚乙二醇單月桂酸酯；肉豆蔻酰肌氨酸；Myreth-3；和低C1-4醇諸如異丙醇和乙醇，單獨(dú)使用或者組合一個(gè)或多種進(jìn)行使用。
本發(fā)明的優(yōu)選滲透增強(qiáng)劑包括脂肪酸的單甘油酯加上合適的共溶劑，包括但不限于在WO96/40259中公開的乙酸月桂基酯和C10-20脂肪酸的酯諸如乳酸月桂基酯，軟脂酸乙酯和月桂酸甲酯。軟脂酸乙酯已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是特別理想的，因?yàn)槠淇梢院芨叩募兌全@得，從而提供了更純和更好限定的滲透增強(qiáng)劑以及更易于描述其特征的系統(tǒng)。根據(jù)特定優(yōu)選實(shí)施方式，滲透增強(qiáng)劑包括含量分別在1-25wt％和1-20wt％范圍內(nèi)的甘油單月桂酸酯(GML)和軟脂酸乙酯，GML/軟脂酸乙酯的比率在0.5-5.0的范圍內(nèi)，優(yōu)選1.0-3.5。特別優(yōu)選的實(shí)施方式包括20wt％的GML和12wt％的軟脂酸乙酯。
滲透增強(qiáng)混合物通過(guò)基質(zhì)或者載體被分散，優(yōu)選其濃度在整個(gè)預(yù)期給藥時(shí)間段內(nèi)在容器中足以提供滲透增強(qiáng)的增強(qiáng)劑的量。在還存在另外的獨(dú)立滲透增強(qiáng)劑基質(zhì)層的情況(如在圖3和4)中，滲透增強(qiáng)劑通常以過(guò)飽和狀態(tài)存在于獨(dú)立容器中。
存在于治療裝置中和需要達(dá)到治療效果的藥物的量取決于許多因素，諸如特定藥物的最小需要?jiǎng)┝?，粘合劑層和速率控制膜的基質(zhì)的滲透性(如果存在的話)；以及裝置將被固定到皮膚上的時(shí)間段。事實(shí)上，在裝置中存在的藥物的最大量沒(méi)有上限。每種藥物的最小量由在裝置中必須存在足夠量的藥物以保持在給定應(yīng)用時(shí)間段所需的釋放速率來(lái)確定。
如果需要，藥物可以過(guò)飽和的濃度通過(guò)基質(zhì)分散，以便保持整個(gè)給藥期間的單位活性。超過(guò)的量由系統(tǒng)的需要使用壽命來(lái)確定。但是，藥物可以低于飽和以下的初始水平存在，這也不偏離本發(fā)明。一般說(shuō)來(lái)，在如下情況下藥物可以以飽和的初始水平存在1)藥物的皮膚通量足夠低，使容器藥物損耗很慢且很??；2)藥物的非持續(xù)輸送是理想的或者可接受的；和/或3)容器的飽和或者超飽和在使用時(shí)由在使用時(shí)改變藥物溶解性的共溶劑效果來(lái)實(shí)現(xiàn)，諸如通過(guò)共溶劑損失或者通過(guò)水遷移到容器中。
在本發(fā)明中，對(duì)于預(yù)定時(shí)間段，藥物經(jīng)過(guò)皮膚或者其它體表以治療上有效的速率(也就是說(shuō)，提供有效治療效果的速率)被輸送，并且滲透增強(qiáng)劑以滲透增強(qiáng)速率(也就是說(shuō)，提供對(duì)藥物的應(yīng)用部位來(lái)說(shuō)增加的滲透性的速率)被輸送。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是多層結(jié)構(gòu)，諸如圖8中所示(具有或者不具有速率控制膜)，其中容器22包括重量比為1％到90％的聚合物(優(yōu)選40％)，0.01％至40％的藥物和1％至70％的一種或多種滲透增強(qiáng)劑。內(nèi)粘合劑層28包括可與滲透增強(qiáng)劑相容的粘合劑。在本發(fā)明的另一種優(yōu)選實(shí)施方式中，多層結(jié)構(gòu)諸如圖8中包括容器22，其含有重量比為5％到90％的聚合物(優(yōu)選20％)、0.01％至40％的藥物、1％至70％的一種或多種滲透增強(qiáng)劑。
本發(fā)明的裝置可被設(shè)計(jì)成對(duì)于延長(zhǎng)的時(shí)間段(達(dá)到7天或者更長(zhǎng))有效地輸送藥物。對(duì)于單個(gè)裝置的應(yīng)用來(lái)說(shuō)七天一般是最大時(shí)間限制，因?yàn)轶w表(例如皮膚)部位會(huì)受到長(zhǎng)于7天的封閉時(shí)間段的影響，或者其它問(wèn)題，諸如在所述長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用時(shí)系統(tǒng)或者系統(tǒng)的邊緣離開皮膚的問(wèn)題。當(dāng)需要使藥物輸送超過(guò)7天時(shí)(諸如例如當(dāng)激素被應(yīng)用于避孕效果時(shí))，當(dāng)對(duì)于其有效時(shí)間段一個(gè)裝置已經(jīng)處于皮膚上的位置時(shí)，其可以被新裝置替代，優(yōu)選在不同的皮膚部位上。
例子 例1水凝膠制備聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNIPA)凝膠可通過(guò)PNIPA單體的自由基溶液共聚/交聯(lián)來(lái)合成。在100mL的蒸餾水中，每0.4g交聯(lián)劑N，N’-亞甲基-二-丙烯酰胺，溶解約9.6gNIPA單體。試劑級(jí)過(guò)硫酸銨(“APS”)可用于起動(dòng)反應(yīng)，并且可以加入試劑級(jí)N，N，N’，N’-四甲基乙二胺(“TEMED”)作為加速劑。新制備的起動(dòng)器溶液被加入到溶液中以產(chǎn)生濃度使每mL單體溶液中含有0.30mg APS，和每mL單體溶液中含0.15mgTEMED。所有溶液都在24英寸Hg真空下脫氣大約15分鐘。凝膠在含有小于2％氧氣的氮環(huán)境下在手套式操作箱中合成。起動(dòng)器可被加入到單體溶液中并且溶液在真空下脫氣并在磁力攪拌器上攪拌10-15分鐘。粘接的膠膜通過(guò)將凝膠溶液澆鑄到由高純度硅橡膠襯墊、管或者矩形管隔開的玻璃板之間來(lái)制備。具有大約0.2-0.6mm厚度的可滲透塑料基板(由FMCBioProducts，Rockland Me.生產(chǎn)的GELBOND聚丙烯酰胺支持介質(zhì))可在凝膠澆鑄之前設(shè)置在玻璃基板的一個(gè)內(nèi)表面上。凝膠化典型地在1-2小時(shí)內(nèi)發(fā)生，在這之后可從手套式操作箱中取出模并放置到冰箱中在32℃下放置24小時(shí)，使反應(yīng)達(dá)到完全。當(dāng)在25℃的水中或者其它水性溶劑中膨脹時(shí)，得到的PNIPA凝膠在大約0.2mm到1mm的厚度范圍內(nèi)。在澆鑄之后，將膜樣品在蒸餾水中浸泡大約72小時(shí)以除去任何未反應(yīng)的化合物。
例2通過(guò)擴(kuò)散的無(wú)源藥物輸送本發(fā)明可被用于經(jīng)皮給藥，經(jīng)皮給藥在另外的情況下具有穿過(guò)不充分速率限制膜的擴(kuò)散系數(shù)或者滲透系數(shù)。用戶將具有含藥物的熱調(diào)節(jié)基質(zhì)的貼斑設(shè)置在患者皮膚上并使用與基質(zhì)連接的珀耳帖裝置來(lái)調(diào)節(jié)可逆加熱特性以促進(jìn)藥物吸收的增加。由珀耳帖裝置提供的溫度升高例如增加制劑中活性成分的擴(kuò)散系數(shù)和/或增加藥物穿過(guò)貼斑的速率限制膜的滲透系數(shù)并隨后穿過(guò)皮膚?；钚猿煞诌M(jìn)入身體的速率還將由此增加并進(jìn)而增加患者血流中活性成分的濃度。當(dāng)在血流中達(dá)到活性成分的足夠水平時(shí)，用戶或患者可通過(guò)使用珀耳帖裝置冷卻貼斑斷開藥物輸送。
例3通過(guò)擴(kuò)散的無(wú)源藥物輸送本發(fā)明可被用于根據(jù)用戶或患者需要以可逆的方式(reversible)經(jīng)皮給藥。這種情況將需要間歇地經(jīng)過(guò)皮膚輸送到血流中。用戶將具有含藥物的水凝膠的貼斑設(shè)置在患者皮膚上并控制可逆經(jīng)皮通量并通過(guò)加熱或者冷卻含有藥物的熱敏水凝膠基質(zhì)來(lái)輸送。由珀耳帖裝置提供的溫度升高引起水凝膠收縮并由此從基質(zhì)中釋放游離的藥物，使藥物對(duì)與穿過(guò)速率限制膜并隨后穿過(guò)皮膚的通量來(lái)說(shuō)更可利用。更高的溫度還增加了穿過(guò)皮膚的擴(kuò)散速率。當(dāng)用戶需要斷開或者停止藥物的進(jìn)一步輸送時(shí)，珀耳帖元件被控制以冷卻水凝膠基質(zhì)，引起其膨脹并由此重新吸收游離藥物和制劑。因此，由用戶或者患者在需要的基礎(chǔ)上通過(guò)使用珀耳帖裝置加熱或者冷卻貼斑可在血流中達(dá)到活性成分的足夠水平?？蓮谋景l(fā)明獲益的藥物的例子是會(huì)導(dǎo)致成癮的藥物，諸如煙堿、用于間歇性或者突發(fā)疼痛的止痛藥、抗帕金森疾病藥物以控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等。
例4電遷移(有源)藥物輸送2％的芬太尼基質(zhì)在聚(N-異丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物(pNIPAA-AA)水凝膠中制備。厚度為20至30mils(508至676微米)的2cm2的熱敏水凝膠膜被沖切并稱重。將該膜設(shè)置在離子電滲經(jīng)皮藥物輸送裝置的供體外殼中，如美國(guó)專利USPN6,216,033，并用它們重量的2.5倍的藥物溶液水化(見上面的描述)。芬太尼溶液可被制備成充分的鹽酸芬太尼以使在水凝膠中藥物終濃度為2wt％。水凝膠基質(zhì)還可含有合適的滲透增強(qiáng)劑，如上所述。作為替代，水凝膠膜可通過(guò)上述飽和吸收加載有2％的芬太尼然后安裝在離子電滲經(jīng)皮藥物輸送裝置的供體外殼中。裝置的陽(yáng)極室(2cm2)填充有350至450ml氯化鈉pNIPAA-AA凝膠。系統(tǒng)和控制器可使用合適的粘合劑與皮膚連接?？刂破鞅淮蜷_以在珀耳帖元件加熱或冷卻或者不使用其加熱或冷卻下輸送200MA/cm2。經(jīng)皮通量可使用珀耳帖元件起動(dòng)，以將藥物容器加熱到LCST以上，使基質(zhì)收縮或收縮并從基質(zhì)釋放藥物。制劑中的游離藥物然后可通過(guò)離子電滲和每單位面積合適的電流應(yīng)用來(lái)驅(qū)動(dòng)。當(dāng)芬太尼的輸送被斷開時(shí)，水凝膠基質(zhì)將使用珀耳帖元件冷卻到LCST以下的溫度，引起凝膠膨脹并且這使芬太尼制劑再次被吸收并因而對(duì)于通過(guò)皮膚的通量來(lái)說(shuō)不可利用。
在本文獻(xiàn)中引用或描述的每份專利、專利申請(qǐng)和出版物的全部公開內(nèi)容通過(guò)引用而包含在本申請(qǐng)中。本發(fā)明的實(shí)施方式已經(jīng)特別進(jìn)行了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本文中公開的方案的各種部件和元件的各種組合和重新配置可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)進(jìn)行，而不會(huì)偏離本發(fā)明的范圍。還應(yīng)理解，當(dāng)物體和材料在一個(gè)實(shí)施方式中提及時(shí)，除非特別說(shuō)明，該物體和材料的多個(gè)或組合也被預(yù)期使用。
權(quán)利要求
1.一種以治療上有效的速率通過(guò)體表將藥物給藥到個(gè)體的裝置，包括含有藥物的容器和具有靠近容器的第一表面的熱效應(yīng)器，所述第一表面能夠控制容器的加熱和冷卻的至少一種，以影響藥物經(jīng)體表的通過(guò)速率。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中所述第一表面朝向容器并且是可控制的，以可逆加熱或冷卻。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2中任一項(xiàng)所述的裝置，其中能夠控制熱效應(yīng)器以逆轉(zhuǎn)流動(dòng)到容器的熱量，從而調(diào)節(jié)來(lái)自容器的藥物的輸送。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述第一表面朝向容器并且是可控制的，以便雙向地進(jìn)行加熱或冷卻，并且裝置具有第二表面，在第一表面冷卻時(shí)第二表面加熱，在第一表面加熱時(shí)第二表面冷卻。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的裝置，其中熱效應(yīng)器包括具有靠近容器的第一表面并具有背向容器的第二表面的板，所述板的厚度小于容器的厚度。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的裝置，其中熱效應(yīng)器板包括多層，至少一層包括具有接頭的半導(dǎo)體材料，取決于穿過(guò)其中的電流方向，所述半導(dǎo)體材料加熱或冷卻。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的裝置，其中熱效應(yīng)器板包括兩個(gè)絕緣層，包含鉍的半導(dǎo)體元件陣列位于這兩個(gè)絕緣層之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的裝置，其中熱效應(yīng)器板具有小于4mm的厚度。
9.根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的裝置，其中包括用于控制容器溫度的反饋控制器。
10.根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的裝置，其中還包括容器中的具有熱敏聚合物的基質(zhì)，所述熱敏聚合物通過(guò)使基質(zhì)作為溫度的函數(shù)進(jìn)行膨脹和收縮而使基質(zhì)改變尺寸，從而使基質(zhì)在膨脹時(shí)增加保持流體的基質(zhì)容量，并且使基質(zhì)在收縮時(shí)減小保持流體的容量。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的裝置，其中水凝膠含有聚合物，所述聚合物選自下面一組聚(N-異丙基丙烯酰胺)、含有聚(N-異丙基丙烯酰胺)的共聚物和含有多肽的聚合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求10至11中任一項(xiàng)所述的裝置，其中水凝膠含有選自下組的聚合物，包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-異丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有選自[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷、[2-(甲基丙烯酰氧基)乙氧基]-三甲基硅烷和甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷中的硅烷單體的聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物，聚(羥丙基甲基丙烯酰胺)共聚物和具有蛋白質(zhì)部分、木葡聚糖、乙基(羥乙基)纖維素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-co-甘氨酸)共聚物，殼聚糖和多羥基化合物鹽的結(jié)合，聚(硅胺)和聚(有機(jī)磷腈)衍生物。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的裝置，其中包括在容器達(dá)到如下條件中的一個(gè)時(shí)使基質(zhì)收縮然后膨脹的電路，所述條件為到達(dá)特定時(shí)間和到達(dá)特定溫度中。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所述的裝置，其中所述裝置不包括經(jīng)過(guò)體表穿刺到體表下面的組織的鋒利物體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的裝置，其中還包括容器上的電極，用于提供電勢(shì)來(lái)驅(qū)動(dòng)藥物通過(guò)電遷移經(jīng)過(guò)體表。
16.一種用于生產(chǎn)一種經(jīng)體表輸送藥物的裝置的方法，包括形成包含藥物的容器并將熱效應(yīng)器靠近容器定位，所述熱效應(yīng)器具有第一表面，該第一表面能夠控制容器加熱和冷卻中的至少一種，以影響經(jīng)體表的藥物通過(guò)速率。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中包括將第一表面定位到容器上，并且其中熱效應(yīng)器是可控制的，以雙向進(jìn)行加熱或冷卻，并且所述裝置具有第二表面，在第一表面冷卻時(shí)第二表面加熱，在第一表面加熱時(shí)第二表面冷卻。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中熱效應(yīng)器包括具有第一表面和第二表面的板，所述方法還包括將所述板設(shè)置成其第一表面靠近容器并且其第二表面背向容器。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述板包括具有接頭的半導(dǎo)體材料，取決于穿過(guò)其中的電流方向，所述半導(dǎo)體材料能夠加熱或冷卻，并且所述方法包括將含鉍的半導(dǎo)體元件陣列定位在兩個(gè)絕緣層之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中還包括在容器中含有基質(zhì)，所述基質(zhì)具有熱敏聚合物，所述熱敏聚合物使基質(zhì)作為溫度的函數(shù)進(jìn)行膨脹和收縮。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中還包括，水凝膠含有選自下組的聚合物，包括聚(N-異丙基丙烯酰胺)均聚物，聚(N-異丙基丙烯酰胺)丙烯酰胺共聚物，含有選自[3-(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷，[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-三甲基硅烷和甲基丙烯酰氧基)三甲基硅烷中的硅烷單體的聚(N-異丙基丙烯酰胺)共聚物，聚(羥丙基甲基丙烯酰胺)共聚物和具有蛋白質(zhì)部分、木葡聚糖、乙基(羥乙基)纖維素的二羧甲基氨丙基甲基丙烯酰胺，聚(氧化乙烯-b-氧化丙烯-b-氧化乙烯)及其共聚物，聚(氧化乙烯)/(D，L-乳酸-co-甘氨酸)共聚物，殼聚糖和多羥基化合物鹽的結(jié)合，聚(硅胺)和聚(有機(jī)磷腈)衍生物。
22.一種用于經(jīng)體表輸送藥物的方法，包括提供包含藥物的容器并且以有源方式可逆加熱容器，以影響藥物的通過(guò)速率。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中熱效應(yīng)器具有第一表面和第二表面，并包括將熱效應(yīng)器的第一表面以能夠進(jìn)行熱傳導(dǎo)的方式定位在容器附近并影響第一表面上的溫度變化，同時(shí)影響與第一表面相對(duì)的第二表面上溫度的變化。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中熱效應(yīng)器包括具有接頭的半導(dǎo)體材料，取決于穿過(guò)其中的電流方向，所述半導(dǎo)體材料能夠加熱或冷卻，并且所述方法包括使電流通過(guò)定位在兩個(gè)絕緣層之間的含鉍半導(dǎo)體元件陣列。
25.根據(jù)權(quán)利要求22至24中任一項(xiàng)所述的方法，其中包括輸送藥物而不使用經(jīng)過(guò)體表穿刺到體表下面的組織的鋒利物體。
26.包含藥物的化合物與載體一起的用途，所述化合物以可控制的劑量經(jīng)時(shí)釋放藥物，所述載體具有含有化合物的容器并具有靠近容器的熱效應(yīng)器，熱效應(yīng)器可控制，以便可逆地加熱容器來(lái)控制釋放到患者的藥物。
全文摘要
一種經(jīng)體表進(jìn)行藥物輸送的裝置，用于以治療上有效的速率將至少一種藥物輸送到個(gè)體。該裝置包括具有至少一種藥物的容器和具有第一表面的熱效應(yīng)器，所述第一表面可控制容器的加熱和冷卻的至少一種，以影響藥物經(jīng)體表的通過(guò)速率。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101080220SQ200580043168
公開日2007年11月28日 申請(qǐng)日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月17日
發(fā)明者A·米特 申請(qǐng)人:阿爾扎公司