專利名稱：用于逐步釋放和延遲釋放治療分子的改善吸收性能的具有環(huán)糊精的生物材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有環(huán)糊精的生物材料，其具有改善的吸收性能、和逐步和延遲釋放治療分子的性能，本發(fā)明還涉及其制備方法及其作為假體或者特別是作為植入物的用途。
背景技術(shù)：
在外科手術(shù)過程中，由于病原體的引入，向動(dòng)物或人體內(nèi)引入生物材料可引起感染。這種現(xiàn)象在血管手術(shù)中的發(fā)生率大約為1％，此并發(fā)癥可引起大約50％的患者死亡。
可使用生物殺滅劑(抗生素或防腐劑)的藥物治療解決該問題，或者通過僅在植入前將生物材料浸入抗生素或防腐劑溶液中預(yù)防性地解決該問題?；钚猿煞秩缓笾苯釉谝赘袇^(qū)原位釋放。但是，該解決辦法在其中包含生物材料的材料性質(zhì)為如下的情況下不是完美的-實(shí)際上被所述材料吸收的活性成分的量非常小，-活性成分在生物體內(nèi)迅速釋放(幾分鐘至幾小時(shí))，以及-活性成分的濃度迅速下降到最小抑制濃度(MIC)以下。
結(jié)果是在存在感染風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)期(幾周)內(nèi)這種體系的效力太有限。
人們已建議使用不同類型的能控制釋放(隨時(shí)間和/或在量上)活性成分的生物材料。
在某些情況下，生物材料由多孔的聚合物基質(zhì)構(gòu)成，在其內(nèi)部含有活性成分?；钚猿煞滞ㄟ^從基質(zhì)的孔向外擴(kuò)散而釋放。
為這一目的，文獻(xiàn)WO 02/41928公開了一種含有多孔聚合物的生物材料的應(yīng)用，該生物材料由吸收劑或兩性聚合物網(wǎng)絡(luò)(支持網(wǎng)絡(luò))構(gòu)成，其孔中包含含有一種或多種活性成分(填充網(wǎng)絡(luò))的聚合物凝膠。優(yōu)選地，支持網(wǎng)絡(luò)為由二乙氨基乙基修飾的由丙烯酸共聚物形成的多孔微球。該文件的實(shí)施例3描述了吲哚美辛和符合該發(fā)明的負(fù)載吲哚美辛的各種微球的釋放動(dòng)力學(xué)的比較研究。該文件的表II的結(jié)果表明，盡管活性成分的量是逐步釋放的，但與對比微球(活性成分包含在支持網(wǎng)絡(luò)的孔中)相比，延遲并不明顯。
在其它的例子中，生物材料由生物可降解的聚合物構(gòu)成，當(dāng)基質(zhì)降解時(shí)，其釋放含于基質(zhì)內(nèi)的活性成分，并被身體再吸收?；钚猿煞值尼尫潘俾嗜Q于基質(zhì)的降解速率。
因此，文獻(xiàn)US 6,525,145公開了一種生物可降解的由聚交酯和多糖如右旋糖酐組成的共聚物；在其共聚之前，至少一種活性成分共價(jià)鍵結(jié)合到右旋糖酐。在一個(gè)可代替的實(shí)施方案中，第二活性成分可以非共價(jià)鍵地引入共聚物；該第二活性成分可通過兩種不同的機(jī)理釋放-在共聚物降解之前，通過擴(kuò)散；-在共聚物降解時(shí)，從聚合物基質(zhì)中釋放。
根據(jù)作者觀點(diǎn)，活性成分從所述生物材料中的釋放可通過幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行調(diào)控，即-與右旋糖酐共價(jià)鍵結(jié)合的活性成分的性質(zhì)(親水性或非親水性)；-右旋糖酐分子的水解，其是以下的函數(shù)-其糖苷鍵的性質(zhì)(與1，4-糖苷鍵相比1，6-糖苷鍵水解速率更快)；-引入共聚物的右旋糖酐的量。
可是，由于上述文獻(xiàn)中沒有對于活性成分的釋放動(dòng)力學(xué)研究，因而難于評(píng)價(jià)該控制釋放體系的效力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服各種適于逐步釋放活性成分的已知生物材料表現(xiàn)出的缺點(diǎn)。
本發(fā)明涉及具有環(huán)糊精的生物材料，其關(guān)于生物活性劑釋放的總量，關(guān)于逐步釋放和關(guān)于生物活性劑總的釋放時(shí)間，具有提高的鹽析能力。本發(fā)明遵循以下原理以如此方式用環(huán)糊精接枝生物材料，使得兩者通過共價(jià)鍵或通過物理相互作用幾乎永久地附著。
為此目的，根據(jù)第一方面，本發(fā)明涉及由基礎(chǔ)生物材料制備含有至少一種生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于，對上述的基礎(chǔ)生物材料進(jìn)行以下的連續(xù)操作a)應(yīng)用下述固體混合物-環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物和/或環(huán)糊精衍生物的包合配合物，-至少一種多元羧酸，以及-任選的催化劑；b)在100℃-220℃的溫度加熱1-60分鐘；c)水洗；d)干燥，其中通過在干燥步驟后將生物材料浸于生物活性劑的濃縮溶液中，而將至少一種生物活性劑引入生物材料。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及由基礎(chǔ)生物材料制備的生物材料，該基礎(chǔ)生物材料具有含有羥基官能團(tuán)和/或胺基官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，上述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)與至少一個(gè)環(huán)糊精分子或由環(huán)糊精構(gòu)成的聚合物共價(jià)鍵結(jié)合，該生物材料的結(jié)構(gòu)包括通式所示的重復(fù)單元 SB代表由源于天然或人造的聚合物材料和/或生物陶瓷材料構(gòu)成的基礎(chǔ)生物材料，X或者為酯基中的氧原子或者為NH基，其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前多元羧酸具有的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)中生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量， 代表下式的多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基官能團(tuán)(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)或者分別進(jìn)行了酯化和酰胺化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化或酰胺化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選自以下的環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述環(huán)糊精或前述環(huán)糊精衍生物與生物活性分子的包合配合物，其中，前述含有至少一種生物活性劑的生物材料與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的分子形成配合物，前述的生物活性劑為治療分子。
根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及由基礎(chǔ)生物材料制得的生物材料，其中的孔結(jié)構(gòu)被以下的占據(jù)或表面結(jié)構(gòu)被以下的涂覆或覆蓋環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物和/或環(huán)糊精衍生物的包合配合物的交聯(lián)聚合物，其結(jié)構(gòu)中包括通式所示的重復(fù)單元 其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前多元羧酸具有的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)中酯化的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未酯化的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，
代表下式的多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基官能團(tuán)(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選選自以下的環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述環(huán)糊精與生物活性分子的包合配合物或前述環(huán)糊精衍生物與生物活性分子的包合配合物，其中，前述含有至少一種生物活性劑的生物材料與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的分子形成配合物，前述的生物活性劑為治療分子。
根據(jù)第四方面，本發(fā)明涉及如前所定義的生物材料作為植入物、假體或用于控制釋放至少一種治療分子的裝置的用途。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)將詳述本發(fā)明的內(nèi)容。
本發(fā)明涉及新型的具有環(huán)糊精的生物材料，所述環(huán)糊精在與至少一種生物活性劑的配合物中，其關(guān)于生物活性劑釋放的總量，關(guān)于逐步釋放，關(guān)于生物活性劑總的釋放時(shí)間，具有提高的鹽析能力。
這一新的功能的目的在于顯著地降低在6-8周的關(guān)鍵時(shí)期內(nèi)與傷口的集落化或致病細(xì)菌的植入(greffe)相關(guān)的操作后感染的風(fēng)險(xiǎn)。
結(jié)果，這些情況證實(shí)了生物材料能吸收足夠量的生物活性劑然后在這段關(guān)鍵時(shí)期內(nèi)逐步釋放的設(shè)計(jì)。
本發(fā)明遵循以下原理以如此方式用環(huán)糊精(CD)接枝生物材料，使得兩者通過共價(jià)鍵或通過物理相互作用幾乎永久地附著。在此情況下，環(huán)糊精形成該基礎(chǔ)生物材料的整體的一部分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，隨后通過浸于生物活性劑的濃縮溶液中的操作，將至少一種生物活性劑引入接枝的基礎(chǔ)生物材料，在此操作期間所述生物活性劑包合于存在于該生物材料的環(huán)糊精的孔中。
在另一實(shí)施方案中，首先形成環(huán)糊精-生物活性劑包合配合物，然后再接枝到基礎(chǔ)生物材料上。
“生物材料”意指任何源于天然或人造的非活體材料，其與有機(jī)體接觸超過數(shù)周仍可被人或動(dòng)物所耐受，并用于意欲與生物組織(皮膚、牙齒、骨骼、血液等)接觸的醫(yī)用設(shè)備的生產(chǎn)，該醫(yī)用設(shè)備用于組織、器官或功能的替換或治療。
基礎(chǔ)生物材料是不含有生物活性分子的生物材料。
環(huán)糊精分子對基礎(chǔ)生物材料的結(jié)合主要經(jīng)由兩種機(jī)理實(shí)現(xiàn)，每一機(jī)理取決于所述生物材料的化學(xué)性質(zhì)。
在處理具有包含羥基和/或胺基官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)生物材料的情況下，本發(fā)明的方法能首先形成多元羧酸的酸酐，其通過在處理的生物材料和多元羧酸之間形成酰胺或酯共價(jià)鍵而與生物材料反應(yīng)。然后，在最簡單的情況下，形成已與生物材料結(jié)合的多元羧酸的二級(jí)酸酐，所述酸酐然后通過與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物分子形成酯鍵而與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物分子反應(yīng)。
可是，某些合成聚合物或無機(jī)聚合物的生物材料并不具有可根據(jù)上述機(jī)理反應(yīng)的官能團(tuán)。在這種情況下，環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的結(jié)合通過形成交聯(lián)聚合物實(shí)現(xiàn)，所述交聯(lián)聚合物通過環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子與至少一種多元羧酸之間的專一反應(yīng)得到。根據(jù)處理的生物材料的結(jié)構(gòu)，如此形成的交聯(lián)聚合物在基礎(chǔ)生物材料的表面形成膜或沉積物，或被限定在其孔結(jié)構(gòu)內(nèi)并保持永久結(jié)合在此處。
當(dāng)聚合物
是由通過共價(jià)鍵結(jié)合于基礎(chǔ)生物材料的環(huán)糊精分子形成時(shí)，其具有至少一個(gè)與基礎(chǔ)生物材料的共價(jià)鍵。
當(dāng)聚合物 是由未結(jié)合至生物材料的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的多元羧酸和環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物形成時(shí)，如果其是交聯(lián)的，即如果它形成了混有或表面涂覆有基礎(chǔ)生物材料結(jié)構(gòu)的三維網(wǎng)絡(luò)，仍然能夠與所述生物材料物理地和永久性地結(jié)合。
使用多元羧酸分子和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物分子的基本原理已由申請人在以前的專利EP 1,165,621和EP 1,157,156中公開。
在含有氨基或羥基官能團(tuán)的聚合物基礎(chǔ)生物材料例如，殼聚糖、角蛋白、纖維素或其衍生物的情況下，兩種結(jié)合機(jī)理，即通過共價(jià)鍵形成膜和用交聯(lián)聚合物涂覆生物材料可共存。
根據(jù)一種優(yōu)選的實(shí)施方案，固體混合物的應(yīng)用通過將材料浸于以下物質(zhì)的水溶液中得到-環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物或環(huán)糊精包合配合物或環(huán)糊精-生物活性劑包合配合物，-至少一種多元羧酸，-以及任選的催化劑，然后干燥浸漬的基礎(chǔ)生物材料。
所述浸漬和所述干燥能使得試劑均勻地沉淀在基礎(chǔ)生物材料的表面上或在其孔內(nèi)，特征在于之后可使環(huán)糊精的結(jié)合反應(yīng)和在基礎(chǔ)生物材料的表面上或孔內(nèi)得到均勻的聚合物沉積或涂層變得容易。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，基礎(chǔ)生物材料在40℃-90℃的溫度預(yù)干燥，優(yōu)選地，在初步加熱操作之前進(jìn)行，所述初步加熱操作在100℃-220℃的溫度進(jìn)行1-60分鐘。
初步加熱旨在根據(jù)以下機(jī)理中的至少一個(gè)，通過在多元羧酸和基礎(chǔ)生物材料之間的反應(yīng)，使環(huán)糊精分子永久結(jié)合到基礎(chǔ)生物材料-通過基礎(chǔ)生物材料結(jié)構(gòu)與任選地和至少一種生物活性分子配合的環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物分子、或與環(huán)糊精與多元羧酸的共聚物之間的共價(jià)鍵結(jié)合進(jìn)行化學(xué)接枝；-在多元羧酸與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物或其與生物分活性分子的包合配合物之間進(jìn)行反應(yīng)，以形成交聯(lián)共聚物(通過涂覆的物理移植)。
優(yōu)選地，多元羧酸選自無環(huán)多元羧酸、飽和與不飽和的環(huán)狀多元羧酸、飽和與不飽和的芳香多元羧酸、羥基多元羧酸、優(yōu)選檸檬酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、1，2，3-丙烷三羧酸、反式烏頭酸、全順式1，2，3，4-環(huán)戊烷(cydopentane)四羧酸、苯六甲酸、氧聯(lián)二琥珀酸(oxydisuccinicacid)和硫二琥珀酸(thiodisuccinic acid)。
也可使用上述酸的酸酐衍生物。
優(yōu)選地，混合物包含選自以下的催化劑磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、次磷酸鹽、堿金屬亞磷酸鹽、多磷酸堿金屬鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、堿金屬氫氧化物、脂肪胺和氨，優(yōu)選選自磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉和次磷酸鈉。
優(yōu)選地，環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精和其混合物；環(huán)糊精衍生物選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精的氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物和其混合物；以及前述環(huán)糊精或前述環(huán)糊精衍生物與生物活性分子的包合配合物。
根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及制備的生物材料，優(yōu)選地是通過根據(jù)本發(fā)明的方法從具有包含羥基和/或胺基官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)生物材料制備，前述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)共價(jià)鍵結(jié)合到至少一個(gè)環(huán)糊精分子或由環(huán)糊精構(gòu)成的聚合物，該聚合物的結(jié)構(gòu)中含有包括通式所示的重復(fù)單元 SB代表由源于天然或人工的聚合物材料和/或生物陶瓷材料或多元醇構(gòu)成的基礎(chǔ)生物材料結(jié)構(gòu)，X為氧原子或NH基，其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前由多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)期間生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量， 代表下式的多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基官能團(tuán)(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)或者分別經(jīng)歷了酯化和酰胺化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化或酰胺化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選選自以下的環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物及其混合物；前述環(huán)糊精或前述環(huán)糊精衍生物與生物活性分子的包合配合物，其中，前述生物材料含有與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子形成配合物的至少一種生物活性劑，前述的生物活性劑為治療分子。
“治療分子”意為旨在用于預(yù)防和/或治療人或動(dòng)物疾病的任何分子。
根據(jù)第三方面，本發(fā)明涉及制得的生物材料，優(yōu)選的是通過根據(jù)本發(fā)明的方法從基礎(chǔ)生物材料制得，基礎(chǔ)生物材料的孔結(jié)構(gòu)被環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物或環(huán)糊精衍生物的包合配合物的交聯(lián)聚合物占據(jù)，或其表面結(jié)構(gòu)被涂覆或覆蓋，其結(jié)構(gòu)包含通式所示的重復(fù)單元 其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前由多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)中酯化的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未酯化的多元羧酸的羧基的數(shù)量， 代表下式的多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選選自以下的環(huán)糊精分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物；前述環(huán)糊精或前述環(huán)糊精衍生物與生物活性分子的包合配合物，其中，前述生物材料含有與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子形成配合物的至少一種生物活性劑，前述生物活性劑為治療分子。
因此，本發(fā)明涉及由基礎(chǔ)生物材料制得的生物材料，其中環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子僅通過共價(jià)鍵與基礎(chǔ)生物材料結(jié)合；或者由基礎(chǔ)生物材料制得的生物材料，其中環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子既通過共價(jià)鍵又通過占據(jù)孔結(jié)構(gòu)結(jié)合，或者通過交聯(lián)的環(huán)糊精聚合物涂覆或覆蓋基礎(chǔ)生物材料的表面結(jié)構(gòu)結(jié)合；和由基礎(chǔ)生物材料制得的生物材料，其中環(huán)糊精僅通過占據(jù)孔結(jié)構(gòu)結(jié)合，或者僅通過用交聯(lián)的環(huán)糊精聚合物涂覆或覆蓋基礎(chǔ)生物材料的表面結(jié)構(gòu)結(jié)合。
可通過各種機(jī)理用生物活性劑功能化根據(jù)本發(fā)明生物材料。
在一個(gè)可替代的實(shí)施方案中，根據(jù)上述公開的一個(gè)實(shí)施方案用環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物分子接枝基礎(chǔ)生物材料，然后浸于生物活性劑的濃縮溶液中。此操作的目的是將接枝的置于存在生物活性分子的環(huán)境中，結(jié)果形成“主體-客體”形式的配合物。因此，得到負(fù)載活性成分的生物材料，然后一旦所述生物材料植入有機(jī)體內(nèi)，活性成分將以減緩的方式釋放。
在另一實(shí)施方案中，用根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)預(yù)先制備的環(huán)糊精-生物活性劑包合配合物或環(huán)糊精衍生物-生物活性劑包合配合物接枝基礎(chǔ)生物材料。因此，在制備過程中，足以用環(huán)糊精-生物活性劑配合物代替環(huán)糊精。
本發(fā)明通過形成共價(jià)化學(xué)鍵將所述配合物接枝于基礎(chǔ)生物材料上，或通過物理相互作用將環(huán)糊精聚合物沉積附著于生物材料，可以利用環(huán)糊精配合物的某些性質(zhì)。
環(huán)糊精在基礎(chǔ)生物材料上的化學(xué)或物理接枝具有下述優(yōu)勢環(huán)糊精繼續(xù)結(jié)合在基礎(chǔ)生物材料上，且在植入生物材料的生理介質(zhì)中不因快速溶解而與之分離。
根據(jù)本發(fā)明的生物材料，其具有以增加的方式吸收和以延長的方式釋放生物活性物質(zhì)的能力如抗凝血?jiǎng)⒖寡▌?、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗粘附劑、抗遷移劑、細(xì)胞粘著促進(jìn)劑、生長因子、抗寄生蟲分子、抗炎劑、抗血管生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質(zhì)、抗真菌劑、抗微生物分子、防腐劑或抗生素。
生物活性分子增加的吸收能力是由于接枝的環(huán)糊精是配合物形成位點(diǎn)，其積極地與這些生物活性分子形成配合物，與未接枝環(huán)糊精的表面對比，后者僅顯示出與底物非特異性的相互作用(離子氫鍵和范德華鍵)。
延遲釋放是由于環(huán)糊精的作用，其具有與上述分子形成主體-客體包合配合物，并以減緩逐步的方式釋放客體的性質(zhì)。
此外，基于所用環(huán)糊精(α、β、γ、羥丙基-α等)的性質(zhì)，已知給定的治療劑表現(xiàn)出不同的配合物形成平衡常數(shù)。作為結(jié)果，與基礎(chǔ)生物材料結(jié)合的每種類型的環(huán)糊精將根據(jù)其自身的動(dòng)力學(xué)或快或慢地迅速釋放客體。隨后，能通過在接枝基礎(chǔ)生物材料期間使用幾種環(huán)糊精的混合物和通過調(diào)整所述混合物中每種環(huán)糊精的比例來調(diào)控生物活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)。
此外，由于羧基官能團(tuán)(根據(jù)介質(zhì)的pH，或?yàn)轸人猁}官能團(tuán))存在于根據(jù)本發(fā)明的生物材料上，所以所述官能團(tuán)可用作離子交換劑。因此，羧基官能團(tuán)中的H+離子(或羧酸鹽官能團(tuán)中的Na+)可被其它陽離子所替換，所述陽離子例如選自銀離子、季銨離子和洗必太鹽酸鹽，都以其生物殺滅性能已知。
將根據(jù)本發(fā)明的生物材料浸入陽離子生物殺滅化合物的溶液中(在干燥步驟之后進(jìn)行)，能賦予所述生物材料生物殺滅性能；生物材料通過離子交換機(jī)理結(jié)合生物殺滅劑。經(jīng)如此處理的生物材料將表現(xiàn)出另外的性能，這些性能可區(qū)別于或不可區(qū)別于那些已經(jīng)由在與環(huán)糊精的配合物中的治療劑所賦予的性能。根據(jù)待釋放的治療劑或者待結(jié)合的生物殺滅劑，本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員能夠決定單獨(dú)使用這些功能之一或同時(shí)使用幾種。后面一種情況適用于如洗必太鹽酸鹽，該化合物既有芳香性(因此適于被環(huán)糊精包合)又有陽離子(因此適于結(jié)合到羧基)。在此情況下，同樣的生物活性劑將依據(jù)兩種不同的機(jī)理在體內(nèi)釋放。
根據(jù)第四方面，本發(fā)明涉及如前所定義的生物材料作為植入物、假體或者控釋釋放至少一種治療分子的裝置的用途。
本發(fā)明涉及具有環(huán)糊精的生物材料的用途，所述環(huán)糊精處于與至少一種如下生物活性劑的配合物如血管假體和血管內(nèi)假體(涂覆的支架)；疝固定板(plaque de contention de hernies)；引導(dǎo)組織再生膜；引導(dǎo)骨再生膜；溝內(nèi)(intrasucculaires)釋放裝置；透析、灌注、輸液或人工營養(yǎng)的管和導(dǎo)管，經(jīng)皮植入物；組織工程網(wǎng)格與網(wǎng)絡(luò)；微孔和大孔骨替代物；以及用于醫(yī)療或獸醫(yī)用途的縫合物和繃帶的線或帶。
根據(jù)本發(fā)明的基礎(chǔ)生物材料的結(jié)構(gòu)可由聚合材料組成，比如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚乳酸(PLA)，聚羥基乙酸(PGA)及其共聚物(PLA-GA)，聚偏氟乙烯(PVDF)，聚四氟乙烯(PTFE)，纖維素，氧化纖維素，再生纖維素，聚乙二醇(PEG)，聚酰胺-6，聚酰胺-6，6，聚丙烯，聚乙烯，多糖如果膠、角叉菜膠、藻酸鹽和右旋糖酐，角蛋白，殼聚糖，膠原，明膠或者上述聚合物的組合。
在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的基礎(chǔ)生物材料的結(jié)構(gòu)由無機(jī)化合物如生物陶瓷構(gòu)成，其包括磷酸鈣、羥基磷灰石、氧化鋁、氧化鋯、玻璃和離聚物玻璃……在另一實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的基礎(chǔ)生物材料的結(jié)構(gòu)包括上述為無機(jī)化合物和聚合物材料組合的組合物。
本發(fā)明還涉及控制釋放至少一種治療分子的包含至少一種如上限定生物材料的裝置。
本發(fā)明還涉及包含至少一種如上限定生物材料的組合物。
考慮以下的實(shí)施例，將更好地理解本發(fā)明，以下實(shí)施例以非限定的方式給出，旨在更好地說明根據(jù)本發(fā)明的生物材料的特性。
實(shí)施例1使用浸軋機(jī)(foulard)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于140℃處理30分鐘，使用索氏提取器(soxhlet)水洗，干燥。由于接枝重量增加2.4％。
實(shí)施例2使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于150℃處理30分鐘，使用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加7.4％。
實(shí)施例3使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于160℃處理30分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加9.2％。
實(shí)施例4使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于170℃處理30分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加9.9％。
實(shí)施例5使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于170℃處理5分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加8.8％。
實(shí)施例6使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有β-CD(100g/l)、1，2，3，4-丁烷四羧酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于175℃處理6分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加25％。
實(shí)施例7使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-β-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于140℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加5％。
實(shí)施例8使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-β-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于104℃干燥7分鐘，再于150℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加11.1％。
實(shí)施例9使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-γ-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于160℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10％。
實(shí)施例10使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-γ-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于150℃處理5分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加6.5％。
實(shí)施例11使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-γ-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于150℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加8.1％。
實(shí)施例12使用浸軋機(jī)，將織造的PET血管假體樣品浸于含有羥丙基-γ-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(80g/l)和次磷酸鈉(10g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于90℃干燥7分鐘，再于150℃處理15分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加11％。
實(shí)施例13使用浸軋機(jī)，將PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為60％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于140℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加2.4％。
實(shí)施例14使用浸軋機(jī)，將PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為86％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于150℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10.5％。
實(shí)施例15使用浸軋機(jī)，將PVDF微孔膜浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為78％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于170℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加15.5％。
實(shí)施例16使用浸軋機(jī)，將PVDF微孔膜浸于含有羥丙基-β-環(huán)糊精(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為85％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于170℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加15.8％。
實(shí)施例17使用浸軋機(jī)，將微孔再生纖維素膜浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為163％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于170℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加3.95％。
實(shí)施例18使用浸軋機(jī)，將微孔再生纖維素膜浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為187％。然后樣品于90℃干燥3分鐘，再于150℃處理10分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加14.9％。
實(shí)施例19使用浸軋機(jī)，將聚酰胺-6織物樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于104℃干燥3分鐘，再于170℃處理3分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加5％。
實(shí)施例20使用浸軋機(jī)，將聚酰胺-6織物樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于104℃干燥3分鐘，再于170℃處理5分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加10％。
實(shí)施例21
使用浸軋機(jī)，將聚酰胺-6織物樣品浸于含有β-CD(100g/l)、檸檬酸(100g/l)和次磷酸鈉(30g/l)的水溶液中。吸收率為70％。然后樣品于104℃干燥3分鐘，再于170℃處理12分鐘，用索氏提取器水洗，干燥。由于接枝重量增加12.5％。
實(shí)施例22本實(shí)施例描述了經(jīng)β-CD功能化的PVDF膜對于洗必太增加吸收和延遲釋放的能力，其中洗必太是選擇作為活性成分的防腐劑。第一步，將未處理的膜與經(jīng)β-CD功能化的膜投入洗必太溶液(0.04g/l)中。第二步，用水漂洗兩種負(fù)載洗必太的膜，然后攪動(dòng)下投入保持在37℃的生理介質(zhì)中。然后以255nm的UV-可見分光光度法測定介質(zhì)中洗必太濃度的變化。


圖1代表在130天時(shí)期兩種膜在介質(zhì)中釋放的洗必太的量的變化。
實(shí)施例23本實(shí)施例描述了β-CD功能化的織造PET血管假體對于萬古霉素(vancomycin)增加吸收和延遲釋放的能力，其中萬古霉素是選擇作為活性成分的抗生素。第一步，將未處理的膜和接枝率為10％的經(jīng)β-CD功能化的膜投入萬古霉素溶液(5g/l)中。第二步，用水漂洗兩種負(fù)載萬古霉素的膜，然后攪動(dòng)下投入保持在37℃的生理介質(zhì)中。然后以280nm的UV-可見分光光度法測定介質(zhì)中萬古霉素濃度的變化。
圖2代表在86天時(shí)期兩種假體在介質(zhì)中釋放的萬古霉素的濃度(以mg/l表示)變化。
實(shí)施例24本實(shí)施例描述了通過在接枝基礎(chǔ)生物材料的過程中使用幾種環(huán)糊精的混合物和通過調(diào)節(jié)所述混合物中每種環(huán)糊精的比例來調(diào)控生物活性劑的釋放動(dòng)力學(xué)的可能性。圖3表示被三種不同環(huán)糊精功能化的微孔PVDF膜釋放洗必太的研究β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精和γ-環(huán)糊精。所得結(jié)果表明當(dāng)用γ-環(huán)糊精接枝膜時(shí)，洗必太在最初的10天內(nèi)釋放；但對于β-環(huán)糊精該時(shí)間段超過60天。另一方面，羥丙基-γ-環(huán)糊精是無效的；其得到與作為對照的未處理的膜同樣的結(jié)果，其立刻釋放全部的洗必太。
權(quán)利要求
1.一種由基礎(chǔ)生物材料制備含有至少一種生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于，對上述基礎(chǔ)生物材料進(jìn)行以下的連續(xù)操作a)應(yīng)用以下物質(zhì)的固體混合物-環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物和/或環(huán)糊精衍生物的包合配合物，-至少一種多元羧酸，以及-任選的催化劑；b)在100℃到220℃的溫度加熱1到60分鐘；c)水洗；d)干燥，和其中通過在干燥步驟后將所述生物材料浸于生物活性劑的濃縮溶液中，將至少一種生物活性劑引入到所述生物材料中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述固體混合物的應(yīng)用是通過用以下物質(zhì)的水溶液浸漬所述基礎(chǔ)生物材料-環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物或環(huán)糊精包合配合物或環(huán)糊精-生物活性劑包合配合物，-至少一種多元羧酸，-和任選的催化劑，并通過干燥所述浸漬的基礎(chǔ)生物材料得到的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)的方法，其中所述基礎(chǔ)生物材料在40℃到90℃的溫度下預(yù)干燥，優(yōu)選地，在初步加熱操作之前進(jìn)行，所述初步加熱操作在100℃到220℃的溫度下進(jìn)行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的方法，其中所述方法另外包括在所述干燥步驟之后，在陽離子生物殺滅劑的溶液中浸漬所述生物材料的步驟。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的方法，其中所述基礎(chǔ)生物材料由聚合物材料組成，比如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚乳酸、聚羥基乙酸及其共聚物、聚偏氟乙烯(PVDF)、聚四氟乙烯(PTFE)、纖維素、氧化纖維素、再生纖維素、聚乙二醇(PEG)、聚酰胺-6、聚酰胺-6，6、聚丙烯、聚乙烯、角蛋白、殼聚糖、膠原、明膠或所述聚合物的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的方法，其中所述基礎(chǔ)生物材料由無機(jī)化合物或者包含無機(jī)化合物和聚合物材料的復(fù)合材料構(gòu)成，所述無機(jī)化合物比如為包括磷酸鈣、羥基磷灰石、氧化鋁、氧化鋯、玻璃、離聚物玻璃的生物陶瓷。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述多元羧酸選自無環(huán)多元羧酸、飽和與不飽和的環(huán)狀多元羧酸、飽和與不飽和的芳香多元羧酸、羥基多元羧酸，優(yōu)選檸檬酸、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、1，2，3，4-丁烷四羧酸、馬來酸、檸康酸、衣康酸、1，2，3-丙烷三羧酸、反式烏頭酸、全順式1，2，3，4-環(huán)戊烷四羧酸、苯六甲酸、氧聯(lián)二琥珀酸、硫二琥珀酸，或者選自所述酸的酸酐衍生物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述催化劑選自磷酸二氫鹽、磷酸氫鹽、磷酸鹽、次磷酸鹽、堿金屬亞磷酸鹽、多磷酸堿金屬鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、乙酸鹽、硼酸鹽、堿金屬氫氧化物、脂肪胺和氨，優(yōu)選選自磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉和次磷酸鈉。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)糊精選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自所述環(huán)糊精的氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基衍生物、和其混合物。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中前述的生物活性劑選自抗凝血?jiǎng)?、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗粘附劑、抗遷移劑、細(xì)胞粘著促進(jìn)劑、生長因子、抗寄生蟲分子、抗炎劑、抗血管生成劑、血管生成抑制劑、維生素、激素、蛋白質(zhì)、抗真菌劑、抗微生物分子、防腐劑或抗生素。
11.一種由基礎(chǔ)生物材料制備的生物材料，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法制備，其具有含有羥基官能團(tuán)和/或胺基官能團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)共價(jià)鍵結(jié)合到至少一個(gè)環(huán)糊精分子或共價(jià)鍵結(jié)合到由環(huán)糊精構(gòu)成的聚合物，所述生物材料的結(jié)構(gòu)含有通式所示的重復(fù)單元 SB代表由源于天然或人工的聚合物材料和/或生物陶瓷材料構(gòu)成的基礎(chǔ)生物材料的結(jié)構(gòu)，X為酯基團(tuán)中的氧原子或NH基，其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)期間生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未生成酯或酰胺的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量， 代表下式多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基官能團(tuán)(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)或者分別進(jìn)行了酯化和酰胺化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化或酰胺化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選選自以下的環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物，其中，前述生物材料含有與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的分子形成配合物的至少一種生物活性劑，前述生物活性劑為治療分子。
12.一種由基礎(chǔ)生物材料制備的生物材料，優(yōu)選根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的方法制備，其孔結(jié)構(gòu)被環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物或環(huán)糊精衍生物的包合配合物的交聯(lián)聚合物占據(jù)，或是表面結(jié)構(gòu)被其涂覆或覆蓋，所述生物材料的結(jié)構(gòu)包含通式所示的重復(fù)單元 其中x≥3，2≤y≤(x-1)和(x-y)≥1，-x為反應(yīng)前多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-y代表反應(yīng)期間酯化的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量，-(x-y)為反應(yīng)后未酯化的多元羧酸的羧基官能團(tuán)的數(shù)量， 代表下式多元羧酸的分子鏈 其中至少兩個(gè)羧基官能團(tuán)(-COOH)進(jìn)行了酯化反應(yīng)，并且其具有至少一個(gè)未進(jìn)行酯化反應(yīng)的羧基官能團(tuán)；-[CD]代表優(yōu)選選自以下的環(huán)糊精的分子結(jié)構(gòu)α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精及其混合物；其衍生物，優(yōu)選選自氨基、甲基、羥丙基、磺基丁基、羧甲基或羧基的衍生物及其混合物，其中，前述生物材料含有與環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物的分子形成配合物的至少一種生物活性劑，前述生物活性劑為治療分子。
13.根據(jù)權(quán)利要求11和12中任一項(xiàng)的生物材料，其中所述基礎(chǔ)生物材料由聚合物材料構(gòu)成，比如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚乳酸，聚羥基乙酸及其共聚物，聚偏氟乙烯(PVDF)，聚四氟乙烯(PTFE)，纖維素，氧化纖維素，再生纖維素，聚乙二醇(PEG)，聚酰胺-6，聚酰胺-6，6，聚丙烯，聚乙烯，多糖比如果膠、角叉菜膠、藻酸鹽和右旋糖酐，角蛋白，殼聚糖，膠原，明膠或者所述聚合物的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求11和12中任一項(xiàng)的生物材料，其中所述基礎(chǔ)生物材料由無機(jī)化合物或含有無機(jī)化合物和聚合物材料的復(fù)合材料構(gòu)成，所述無機(jī)化合物比如為包括磷酸鈣、羥基磷灰石、氧化鋁、氧化鋯、玻璃、離聚物玻璃的生物陶瓷。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14中任一項(xiàng)的生物材料，其中所述生物活性劑選自抗凝血?jiǎng)?、抗血栓劑、抗有絲分裂劑、抗增殖劑、抗粘附劑、抗遷移劑、細(xì)胞粘著促進(jìn)劑、生長因子、抗寄生蟲分子、抗炎劑、抗真菌劑、抗微生物分子、防腐劑或抗生素。
16.如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)所限定的生物材料在用作植入物、假體或控制釋放至少一種治療分子的裝置中的用途。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的生物材料的用途，其中所述生物材料具有以下功能血管假體和血管內(nèi)假體(涂覆的支架)；疝固定板；引導(dǎo)組織再生膜；引導(dǎo)骨再生膜；溝內(nèi)釋放裝置；透析、灌注、輸液或人工營養(yǎng)的管和導(dǎo)管；經(jīng)皮植入物；組織工程網(wǎng)格或網(wǎng)絡(luò)；微孔或大孔骨替代物；或用于醫(yī)療或獸醫(yī)用途的縫合物或繃帶的線或帶。
18.一種控制釋放至少一種治療分子的裝置，其中所述裝置由至少一種如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)限定的生物材料構(gòu)成。
19.一種組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求11至15中任一項(xiàng)限定的生物材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及由基礎(chǔ)生物材料制備含有至少一種生物活性分子的生物材料的方法，其特征在于對上述基礎(chǔ)生物材料進(jìn)行以下連續(xù)操作a)應(yīng)用下述固體混合物環(huán)糊精和/或環(huán)糊精衍生物和/或環(huán)糊精包合配合物和/或環(huán)糊精衍生物的包合配合物，至少一種多元羧酸，以及任選的催化劑；b)在100℃－220℃的溫度加熱1－60分鐘；c)水洗；d)干燥。其中通過在干燥步驟后將生物材料浸于生物活性劑的濃縮溶液中，將至少一種生物活性劑引入到生物材料中。
文檔編號(hào)A61K47/40GK101080247SQ200580043107
公開日2007年11月28日 申請日期2005年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月15日
發(fā)明者伯納德·馬特爾, 尼古拉斯·布朗什曼, 弗朗索瓦·博斯金, 斯特凡·奧隆, 伊麗莎白·德爾古－德布魯因, 米歇爾·莫塞萊, 哈特穆特·弗里德里?！は柕虏继m德 申請人:里爾科技大學(xué)Saic