專利名稱：具有改善生物利用度的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有改善的生物利用度的N-羥基-4-5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒的口服制劑。
更具體而言，本發(fā)明涉及口服制劑包含化學(xué)式1的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥學(xué)上可接受的鹽；和選自由堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸鹽組成的組的一種或多種碳酸鹽和/或選自由淀粉甘醇酸鈉(sodium starch glycolate)、羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)組成的組的一種或多種崩解劑。
化學(xué)式1 背景技術(shù)本發(fā)明人已經(jīng)在韓國(guó)專利公開公布號(hào)10-2003-0008654中公開了化學(xué)式1的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒及其鹽通過抑制破骨細(xì)胞的功能抑制過多的骨吸收，從而在骨質(zhì)疏松癥上具有優(yōu)異的預(yù)防和治療效果。
化學(xué)式1的化合物是水溶性差的、高度親脂性的并且是弱的堿，在低pH條件諸如胃液中大部分電離。因此，當(dāng)溶液pH從強(qiáng)酸性條件改變成弱酸性或弱堿性條件(pH3～pH7.5)時(shí)，化學(xué)式1的化合物的水溶性顯著地降低。特別是，化學(xué)式1的化合物在水條件中實(shí)際上是不可溶的，其中pH約為pH5或更大并且當(dāng)與水接觸時(shí)自身膠凝。
關(guān)于制藥方面，為了化學(xué)式1的化合物可以顯示作為活性成分的適當(dāng)藥物功效，其藥物制劑應(yīng)當(dāng)迅速在胃中崩解，并且應(yīng)當(dāng)將所述活性成分釋放成吸收到體內(nèi)。另外，化學(xué)式1的化合物取決于水條件的pH。盡管所述化合物可溶于非常強(qiáng)的酸性水條件諸如胃液，其中所述化合物大部分電離，但是它在弱酸性或中性水條件中實(shí)際上是不溶的。而且，因?yàn)楫?dāng)與水接觸時(shí)它自身膠凝，所以不能預(yù)期迅速釋放并有效吸收到體內(nèi)。
一般地，為了改善水溶性差的活性成分的溶解速率，已經(jīng)提出了制藥方法諸如活性成分粒子大小的減少，同質(zhì)多晶，無定形，噴霧干燥，混合壓碎，進(jìn)入水溶性聚合物中的固體分散物，溶劑合物化合物，與添加劑相互作用，等。在它們之中，固體分散，其中將不溶的活性成分分散到藥物無活性的水溶性聚合物中，作為增加不溶活性成分溶解速率方法是眾所周知的。(Albert等，International Journal of Pharmaceutics，Vol.104，p 169～174，1994；J.M.Gines等，International Journal of Pharmaceutics，Vol.143，p247～253，1996)。
在這點(diǎn)上，本發(fā)明人進(jìn)行研究以利用諸如進(jìn)入水溶性聚合物的固體分散物、噴霧干燥、混合壓碎和無定形的上述方法增加化學(xué)式1的化合物的溶解。然而，沒有改善溶解卻相反抑制了溶解，所以沒有獲得滿意結(jié)果。因此，本發(fā)明人進(jìn)行了深入細(xì)致的研究以分析所述化合物的緩慢溶解速率的原因并解決所述問題。
所述研究導(dǎo)致發(fā)現(xiàn)，當(dāng)化學(xué)式1的化合物與諸如淀粉衍生物或纖維素衍生物的特定崩解劑(disintegrant)、碳酸鹽或上述特定崩解劑和碳酸鹽的混合物配制時(shí)，可以顯著增加溶解速率和生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
技術(shù)問題本發(fā)明的目的是提供具有改善的生物利用度的口服制劑，包含氮-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥學(xué)上可接受的鹽，和碳酸鹽和/或特定的崩解劑。
技術(shù)解決方案為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供一種口服制劑，所述口服制劑包含化學(xué)式1的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥學(xué)上可接受的鹽；和一種碳酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供一種口服制劑，所述口服制劑包含化學(xué)式1的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥學(xué)上可接受的鹽；和選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的一種或多種崩解劑。
在另外的方面，本發(fā)明提供一種口服制劑，所述口服制劑包含化學(xué)式1的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥學(xué)上可接受的鹽；一種碳酸鹽；和選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的一種或多種崩解劑。
<化學(xué)式1>
有益效果根據(jù)本發(fā)明的口服制劑通過在釋放的開始階段與水接觸時(shí)抑制它的膠凝作用，增加化學(xué)式1的化合物的溶解速率并顯著增強(qiáng)化學(xué)式1的化合物的生物利用度。N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒的口服制劑或其藥學(xué)上可接受鹽，其具有與水接觸時(shí)獨(dú)自膠凝的特征，將其與碳酸鹽和/或與特定的崩解劑配制以防止所述膠凝作用。
除上述成分之外，根據(jù)本發(fā)明的口服制劑還可以包括一種或多種藥學(xué)上可接受的無機(jī)賦形劑諸如磷酸二氫鈣、磷酸鈣或沉淀碳酸鈣。所述無機(jī)賦形劑不僅改善化學(xué)式1的化合物的溶解速率，而且作為用于防止和治療骨質(zhì)疏松癥的鈣供應(yīng)者。


圖1顯示根據(jù)本發(fā)明的口服制劑(膠囊)的溶出試驗(yàn)的結(jié)果；圖2顯示根據(jù)本發(fā)明的口服制劑(片劑)的溶出試驗(yàn)的結(jié)果；圖3顯示根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的溶出試驗(yàn)結(jié)果，所述口服制劑含有無機(jī)或有機(jī)賦形劑；和圖4顯示根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的生物利用度研究結(jié)果。
最佳方式以下，將詳細(xì)地描述本發(fā)明。
本發(fā)明涉及由化學(xué)式1表示的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或，其具有pH-依賴的溶解度、強(qiáng)靜電引力、由水溶液中疏水性和膠凝性質(zhì)所引起的低潤(rùn)濕性的特性。因此，當(dāng)施用未配制的普通口服制劑諸如用活性成分裝滿的膠囊時(shí)，在釋放的初始階段，所述制劑表面被水緩慢滲透，轉(zhuǎn)化成凝膠并最終用粘性的栓塞涂層。該粘性的栓塞防止水進(jìn)一步并迅速滲透到所述制劑中，其導(dǎo)致形成一塊保持所述制劑原形狀的凝膠。因此，從所述制劑凝膠層的活性成分釋放速率是非常緩慢的，其導(dǎo)致低的生物利用度。另外，因?yàn)榛瘜W(xué)式1的化合物具有低表觀密度和強(qiáng)的靜電引力，所以發(fā)生所述化合物粒子的附聚。在制備過程期間不僅化學(xué)式1的化合物與多種賦形劑的可混合性而且所述混合物的流動(dòng)性都是不良的。因此，存在實(shí)現(xiàn)所述制劑均質(zhì)性和再現(xiàn)性的困難。
盡管通過利用多種制藥方法進(jìn)行許多試驗(yàn)以增加化學(xué)式1的化合物的生物利用度，但是還沒有獲得滿意效果，原因在于釋放的初始階段的硬質(zhì)形式自身的化合物形式的凝膠。例如，因?yàn)楣腆w分散方法廣泛地用于增加不溶活性成分的溶解速率，所以存在將化學(xué)式1的化合物分散到水溶性聚合物中的試驗(yàn)，所述水溶性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素。然而所述試驗(yàn)導(dǎo)致抑制而不是改善從所述固體分散物釋放化學(xué)式1的化合物。這些結(jié)果的原因可能在于，用作藥物無活性載體的通常的水溶性聚合物諸如聚乙烯吡咯烷酮或羥基丙基甲基纖維素加速而不是防止化學(xué)式1的化合物在釋放初始階段的膠凝作用。
另外，存在其它試驗(yàn)，將化學(xué)式1的化合物與作為超崩解劑的聚乙烯聚吡咯烷酮和/或作為普通崩解劑的多種賦形劑配制到所述口服固體制劑中，所述口服固體制劑舉例來說是片劑或膠囊，所述普通崩解劑例如淀粉、低取代的羥基丙基纖維素、微晶纖維素等。然而上述試驗(yàn)也不能實(shí)現(xiàn)在化學(xué)式1的化合物溶解上的滿意改善。
作為化學(xué)式1化合物的藥物制劑的進(jìn)一步研究的結(jié)果，包括上述試驗(yàn)，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)式1的化合物釋放或快速分散所述制劑期間，上述碳酸鹽和/或特定的崩解劑在與水接觸的擴(kuò)散層中區(qū)域性形成中性pH或弱堿性環(huán)境，其有效防止在釋放初始階段由水合所引起的膠凝作用。
在根據(jù)本發(fā)明的口服制劑中，可以將化學(xué)式1的化合物用作它的藥學(xué)上可接受的鹽形式?？梢詫Ⅺ}酸、溴酸、硫酸或磷酸用于制備化學(xué)式1化合物的無機(jī)酸鹽?？梢詫幟仕?、乙酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、甲酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、甲磺酸、馬來酸、苯甲酸、葡糖酸、甘醇酸、琥珀酸、4-嗎啉乙烷磺酸、樟腦磺酸、4-硝基苯磺酸、羥基-鄰-磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、雙羥萘酸、谷氨酸或天冬氨酸用于制備化學(xué)式1化合物的有機(jī)酸鹽。可以優(yōu)選將鹽酸和甲磺酸分別用于制備化學(xué)式1的化合物的無機(jī)酸和有機(jī)酸鹽。特別是，當(dāng)利用甲磺酸制備所述鹽時(shí)，化學(xué)式1化合物的2甲磺酸鹽是優(yōu)選的。
雖然化學(xué)式1化合物的2甲磺酸鹽具有改善的水溶性，但是取決于水溶液的pH環(huán)境和膠凝性質(zhì)，它還顯示不溶活性成分的特征。原因是，當(dāng)所述鹽溶解在諸如例如水、唾液的水液體和胃腸道中時(shí)，在口服以后，將N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒離解而形成化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽。因此，當(dāng)將上述化學(xué)式1化合物的藥學(xué)上可接受鹽配制到本發(fā)明中描述的口服制劑中時(shí)，在釋放早期膠凝作用進(jìn)行以前所述活性成分容易釋放，從而顯著改善它的生物利用度。取決于顯示所述化合物治療效果需要的劑量，不特別限制化學(xué)式1化合物的量，但是優(yōu)選1～60重量％的范圍。在含有化學(xué)式1化合物的口服制劑中使用的碳酸鹽選自由下列鹽組成的組堿金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、等；堿金屬碳酸氫鹽，諸如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、等；和堿土金屬碳酸鹽諸如碳酸鈣、碳酸鎂、等。優(yōu)選碳酸氫鈉或碳酸鈣。
在不考慮任何活性成分的物理化學(xué)性質(zhì)的情況下，試圖單獨(dú)利用由簡(jiǎn)單的酸-堿中和反應(yīng)引起泡騰反應(yīng)增加活性成分的溶解速率。例如，在日本專利公開公布號(hào)90-704(對(duì)應(yīng)于美國(guó)專利號(hào)5091191)中公開了一種溶解曲線取決于水溶液pH的化合物，當(dāng)將它配制成含有甘露糖醇、碳酸氫鈉和大量水溶性聚合物的粒劑時(shí)，所述化合物顯示pH獨(dú)立的稀釋曲線。然而，描述了對(duì)于pH依賴溶解的這樣一種改善效果不僅是由利用碳酸氫鈉所引起，而且是由于一起使用的多種添加劑的組合相互作用。
不像那些常規(guī)的嘗試，本發(fā)明在下列方面不同于它們，不僅通過簡(jiǎn)單泡騰反應(yīng)而且通過多種和復(fù)雜的膠凝作用上的抑制效果顯著地改善溶解速率，即使將化學(xué)式1的化合物和碳酸鹽配制成沒有任何其它添加劑諸如水溶性聚合物的口服制劑。所以，顯然本發(fā)明與傳統(tǒng)技術(shù)不同。
也就是說，根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1化合物顯示pH依賴的溶解度和pH依賴的膠凝作用的性質(zhì)。因?yàn)閜H環(huán)境從強(qiáng)酸性改變成弱酸性或弱堿性(pH3～pH7.5)，化學(xué)式1化合物的溶解度和膠凝作用顯著減少。
此外，在根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1化合物的口服制劑中，抑制膠凝作用的碳酸鹽與胃液反應(yīng)而在釋放的初始階段產(chǎn)生二氧化碳。因而，該產(chǎn)生的氣體引起口服制劑泡騰崩解，其導(dǎo)致抑制膠凝作用。另外，在釋放的初始階段期間，所述碳酸鹽區(qū)域性將與水接觸的擴(kuò)散層的pH環(huán)境改變成中性或弱堿性條件，其有效抑制化學(xué)式1化合物的膠凝作用。
基于化學(xué)式1化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的一個(gè)重量份，以約0.4至6.0重量份，優(yōu)選0.5至2.0重量份的量含有根據(jù)本發(fā)明的碳酸鹽。當(dāng)以小于0.4重量份的量使用所述碳酸鹽時(shí)，不增強(qiáng)所述化合物的釋放速率。在胃腸道中大于6.0重量份的碳酸鹽產(chǎn)生氣體并因而可以引起腹脹。
根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1化合物的口服制劑包含選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的一種或多種崩解劑。在它們之中，優(yōu)選淀粉甘醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。上述崩解劑快速吸水并廣泛膨脹以在釋放的初始階段中分散化學(xué)式1化合物的活性成分粒子。所以有效抑制所述制劑表面上的膠凝作用并因而增加了來自所述制劑的釋放。
基于一重量份的化學(xué)式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以約0.5～5.0重量份的量含有抑制膠凝作用的特定崩解劑。當(dāng)以小于0.5重量份含有所述崩解劑時(shí)，可能減少對(duì)于溶解速率的改善效果，因?yàn)榛钚猿煞植痪鶆蚍稚⒉⑶以卺尫诺某跏茧A段中借助于載體在膠凝作用上的抑制效果低。大于5.0重量份的崩解劑在所述化合物的釋放速率上不再顯示增強(qiáng)的效果，并且增大了所述制劑的體積，從而引起所述口服制劑攝取上的不便，其降低患者順從性。
為了改善化學(xué)式1的化合物的溶解速率，可以將所述化合物與特定的崩解劑和碳酸鹽配制。在組合使用的情況下，與崩解劑或碳酸鹽單獨(dú)使用相比較，更加改善所述溶解速率。同樣，即使當(dāng)較少量的崩解劑和碳酸鹽一起使用時(shí)，可以獲得相同或更優(yōu)異的溶解曲線。因此，可以減少口服制劑的體積，因?yàn)榭梢詼p少所述口服制劑的總量并且可以將每一劑量單位的大量活性成分包含在其中。因而，可以實(shí)現(xiàn)滿意的患者順從性。
當(dāng)所述崩解劑和碳酸鹽一起使用時(shí)，基于一重量份的化學(xué)式1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)本發(fā)明的口服制劑優(yōu)選含有約0.5至5.0重量份的量的崩解劑和約0.1至6.0重量份的量的碳酸鹽。當(dāng)所述崩解劑和碳酸鹽分別以小于0.5和0.1重量份的量使用時(shí)，它們不在凝膠形成上顯示適合的抑制效果。當(dāng)所述崩解劑和碳酸鹽的量分別超過5.0和6.0重量份時(shí)，不能實(shí)現(xiàn)滿意的患者順從性。
另外，化學(xué)式1的化合物的口服制劑還可以包括賦形劑。為了有效抑制凝膠形成并快速分散所述活性成分而增加所述活性成分的釋放速率，所述賦形劑優(yōu)選是無機(jī)賦形劑，諸如二價(jià)的磷酸鈣、磷酸鈣、重質(zhì)氧化鎂、沉淀碳酸鈣、或碳酸鎂。更優(yōu)選的是二價(jià)的磷酸鈣、磷酸鈣、或重質(zhì)氧化鎂(heavy magnesium oxide)。相反，有機(jī)賦形劑，諸如微晶纖維素、甘露糖醇、玉米淀粉和乳糖，對(duì)于所述活性成分的釋放速率沒有增強(qiáng)效果。
當(dāng)所述無機(jī)賦形劑，諸如磷酸二氫鈣、磷酸鈣或沉淀碳酸鈣，用于根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1化合物的口服制劑時(shí)，它增強(qiáng)溶解速率和生物利用度，并且充當(dāng)鈣供應(yīng)者。因此，由此觀點(diǎn)，可以預(yù)期含有化學(xué)式1化合物和上述無機(jī)賦形劑的口服制劑對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療顯示協(xié)同效果。
除上述成分之外，本制劑可以包括藥學(xué)上可接受的普通賦形劑或輔藥，并且可以經(jīng)由普通的制藥學(xué)方法配制成用于口服的固體劑型，諸如片劑、膠囊、粒劑、或微粒劑。
也就是說，根據(jù)本發(fā)明，可以將本組合物配制為粒劑，并且可以用潤(rùn)滑劑及其它藥學(xué)上可接受的添加劑補(bǔ)充并且以粉末或顆粒劑形式直接填充到硬質(zhì)膠囊中。另外，可以將所述組合物用制藥的片劑用添加劑補(bǔ)充并且根據(jù)已知的方法擠壓而產(chǎn)生片劑。
根據(jù)本發(fā)明的口服制劑還可以包括藥物上可接受的普通添加劑。所述添加劑的實(shí)例包括粘合劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、表面活性劑、著色劑和味道/氣味掩蔽劑。藥物上可接受的普通粘合劑和助流劑是可利用的。通過麥芽糖、阿拉伯樹膠和羥丙基纖維素舉例說明所述粘合劑。通過巴西棕櫚蠟、輕無水硅酸(silic acid)、合成硅酸鋁、硬脂酸、硬脂酸鎂和滑石舉例說明所述潤(rùn)滑劑。
普遍已知的濕式造粒方法可以用于根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的造粒。將化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽與碳酸鹽和/或特定的崩解劑混合，所述崩解劑抑制膠凝作用，并且，如有必要，與藥物上可接受的普通賦形劑或添加劑混合。將由此獲得的混合物與溶液濕式造粒，通過將粘合劑溶解在諸如乙醇或異丙醇等的溶劑或其混合溶劑中制備所述溶液。然后，通過攪拌顆粒機(jī)或高速攪拌顆粒機(jī)進(jìn)行造粒。
作為用于根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的另一個(gè)造粒方法，將上述混合物與粘合劑溶液通過擠出顆粒機(jī)濕法聚集、捏制、造粒并篩選。
作為用于根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的另一個(gè)造粒方法，在流化床顆粒機(jī)下，將上述混合物用噴霧粘合劑溶液而造粒。
根據(jù)本發(fā)明的口服制劑的劑型可以取決于患者的重量、年齡、性別、健康狀態(tài)、飲食、給藥周期、給藥途徑、排泄速率、疾病嚴(yán)重性等。例如，可以以1至1,000mg/kg，優(yōu)選10至500mg/kg的每天劑量施用化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽。可以將每天劑量分成一至數(shù)個(gè)劑量。
發(fā)明方式以下，將更充分地描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)例實(shí)施方案，促進(jìn)本發(fā)明的理解。然而，本發(fā)明可以在許多不同形式中實(shí)施并且不應(yīng)該解釋為受限于這里陳述的實(shí)例實(shí)施方案。
<參考實(shí)施例1>所述化合物的2甲磺酸鹽的制備通過下列方法制備根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽。將150g(0.33mol)的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒溶解在1.1L的乙醇中，用47mL(2.2當(dāng)量)的甲磺酸滴加混合，并隨后在室溫下攪拌1小時(shí)。然后將由此獲得的溶液與3L的丙酮1.1L的正己烷混合，并隨后另外攪拌1小時(shí)。將由此產(chǎn)生的固體通過過濾回收，用丙酮洗滌，并在真空下干燥。結(jié)果，獲得了作為白色固體的188g(收率88％)的N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒2甲磺酸鹽。
熔點(diǎn)156.4℃。
<參考實(shí)施例2>膠凝作用實(shí)驗(yàn)進(jìn)行下列測(cè)試以評(píng)價(jià)膠凝度，所述膠凝度取決于根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽的濃度。
將200mg的化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽溶解在10mL的水中(20mg/mL)。將所述溶液用水稀釋而產(chǎn)生20、10、5、和2.5mg/mL。根據(jù)描述在表1中的下列測(cè)試條件測(cè)量這些稀溶液的粘度，并且所述測(cè)試的結(jié)果也顯示在表1中。
表1

如表1中所示，已經(jīng)觀察到，化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽在水溶液中顯示高度膠凝作用性質(zhì)。結(jié)果表示，當(dāng)所述化合物濃度增加時(shí)，所述溶液的粘度顯著增加?；瘜W(xué)式1的化合物及其其它的鹽顯示類似的膠凝作用性質(zhì)。
<實(shí)施例1至24>膠囊的制備將化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、鹽酸鹽或游離堿與碳酸鹽或特定的崩解劑或它們二者混合。同樣，如有必要，將其它賦形劑加入到所述混合物。將所述混合物用粘合劑溶液弄濕，所述粘合劑溶液已經(jīng)通過將聚乙烯吡咯烷酮溶解在乙醇、異丙醇等或其混合物中制備。將濕法聚集物捏制，經(jīng)過16篩目，在50℃干燥并通過25網(wǎng)狀篩篩選。利用膠囊灌藥器(capsulefiller)將由此獲得的粒劑作為有效成分以200mg的量填充到膠囊中。
實(shí)施例1至6的組合物的含量比例表示在表2中，其中包含化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽和碳酸鹽。實(shí)施例13至18的組合物的含量比例表示在表4中，其中包含化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、碳酸鹽和崩解劑。
實(shí)施例19至24的組合物的含量比例表示在表5中，其中化學(xué)式1的化合物的鹽酸鹽或游離堿與碳酸鹽或崩解劑或它們二者混合。
表2

表3

表4

表5


<實(shí)施例25至30>片劑的制備將化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、鹽酸鹽或游離堿與碳酸鹽或特定的崩解劑或它們二者混合。同樣，如有必要，可以將其它賦形劑加入到所述混合物。將所述混合物用粘合劑溶液弄濕，通過將聚乙烯吡咯烷酮溶解在乙醇異丙醇等或其混合物中制備所述粘合劑溶液。將濕法聚集物捏制，經(jīng)過16網(wǎng)篩，在50℃干燥并通過25網(wǎng)狀篩篩選。將由此獲得的粒劑與硬脂酸鎂混合，并通過利用常規(guī)壓片機(jī)擠壓成片劑，所述片劑包含100mg的化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽。所述片劑的硬度在4～5KP范圍內(nèi)。
實(shí)施例25至30的組合物的含量比例表示在表6中，其中化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、鹽酸鹽或游離堿與碳酸鹽或崩解劑或它們二者混合。實(shí)施例31至36的組合物的含量比例表示在表7中，其中化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽與特定的崩解劑混合；并且在有機(jī)賦形劑上，諸如微晶纖維素、玉米淀粉或乳糖；或在無機(jī)賦形劑上，諸如重質(zhì)氧化鎂、磷酸二氫鈣、或磷酸鈣。
表6


表7

<比較例1～18>膠囊或片劑的制備將根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、鹽酸鹽或游離堿的原料通過45網(wǎng)狀篩單獨(dú)篩分，并將其以200mg有效成分的量填充到明膠膠囊中(比較例1、10和13)。
將化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽、鹽酸鹽或游離堿與少量碳酸鹽或其它賦形劑混合。在根據(jù)應(yīng)用于實(shí)施例的相同方法制備粒劑以后，各自通過利用膠囊灌藥器和常規(guī)壓片機(jī)制備膠囊(比較例2至9、11、12、14和15)和片劑(比較例16至18)。所述組合物的含量比例表示在表8、9和10中。
表8


表9

表10


<實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1>溶解研究在實(shí)施例1至36和比較例1至18中制備的膠囊和片劑上進(jìn)行體外溶解研究。所述介質(zhì)是37℃在裝置2(USP 27，<711>Dissolution，pp2303～2304)(平槳，50rpm)中900ml的0.1N HCl在預(yù)定時(shí)間間隔(5、10、15、30、60和120分鐘)抽出3mL的試驗(yàn)介質(zhì)并且重新補(bǔ)充預(yù)熱至37℃的新介質(zhì)。立即在抽出后，將所述樣品離心并通過孔徑大小為0.45μm的膜式過濾器過濾。通過用UV分光計(jì)在254nm測(cè)量它的吸光度測(cè)定溶解在試驗(yàn)介質(zhì)中的所述有效成分的量(％釋放)。所述結(jié)果表示在表11、12和圖1至3中。
表11


表12


如表11和12所示，已經(jīng)觀察到，本發(fā)明的膠囊和片劑與比較例中制備的膠囊和片劑相比較，顯示顯著更高的溶解速率。可以將其解釋為，根據(jù)本發(fā)明的特定崩解劑迅速吸收水，巨大溶脹，有效分散有效成分并隨后抑制釋放的初始階段的膠凝作用，因此導(dǎo)致增強(qiáng)所述釋放速率。
相反，在比較例1、10、和13的情況(無膠凝抑制劑)下，用有效成分裝滿的膠囊緩慢吸收水而形成凝膠，其最終與明膠膠囊附聚。即使當(dāng)20分鐘過去時(shí)，有效成分的釋放量也是非常低的并且沒有完全除去所述明膠膠囊。在保持劑型的情況下，所述有效成分從凝膠層緩慢釋放。
當(dāng)與聚乙烯聚吡咯烷酮或其它賦形劑配制時(shí)溶解速率沒有顯著改善，所述聚乙烯聚吡咯烷酮通常用作口服制劑制劑中的超崩解劑，所述其它賦形劑通常用作常規(guī)崩解劑并例舉為低取代的羥基丙基纖維素、微晶纖維素、玉米淀粉、或乳糖(比較例2至6)。
當(dāng)包含所述碳酸鹽時(shí)(實(shí)施例1至6)，通過泡騰反應(yīng)突然崩解片劑，并迅速釋放有效成分。這應(yīng)當(dāng)理解，所述糖類有效預(yù)防釋放的初始階段中的膠凝作用，其導(dǎo)致增強(qiáng)釋放速率，因?yàn)橥ㄟ^碳酸鹽的突然泡騰反應(yīng)迅速分散粒劑顆粒，破裂明膠膠囊并且從其釋放有效成分而區(qū)域性改變擴(kuò)散層的pH環(huán)境至弱酸性的或弱堿性條件。
當(dāng)所述口服制劑另外包括藥物上可接受的賦形劑時(shí)，已經(jīng)觀察到，在化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽的溶解上，無機(jī)賦形劑(實(shí)施例34至36)諸如磷酸二氫鈣比有機(jī)賦形劑(實(shí)施例31至33)諸如乳糖更有效?？梢越忉尀?，通過有效抑制溶解期間的膠凝作用，均勻存在于化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽分子之間的無機(jī)賦形劑有助于有效成分的迅速分散。換言之，可以說，在根據(jù)本發(fā)明的化學(xué)式1的化合物的經(jīng)口固體劑型中，所述無機(jī)賦形劑在釋放的初始階段輔助碳酸鹽和特定崩解劑的作用。
與化學(xué)式1的化合物的鹽酸鹽(比較例10)相比較，當(dāng)化學(xué)式1的化合物的鹽酸鹽與碳酸鹽、特定崩解劑或它們二者造粒時(shí)(實(shí)施例19至21)，顯著地增加溶解速率。
與化學(xué)式1的化合物的游離堿(比較例13)相比較，當(dāng)化學(xué)式1的化合物的游離堿與碳酸鹽、特定崩解劑或它們二者造粒時(shí)(實(shí)施例22至24)，顯著地增加溶解速率。
另外，當(dāng)碳酸鹽和特定崩解劑同時(shí)一起使用時(shí)，然而即使少量，相比于單一施用的情況，也實(shí)現(xiàn)相等或更優(yōu)異的溶解曲線。
總之，當(dāng)化學(xué)式1的化合物與碳酸鹽和/或崩解劑配制時(shí)可以實(shí)現(xiàn)迅速溶解，所述崩解劑在釋放的初始階段中所述化合物附聚以前有效抑制膠凝作用。
<實(shí)驗(yàn)實(shí)施例2>藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)行下列實(shí)驗(yàn)以評(píng)價(jià)實(shí)施例16和比較例1中所制備膠囊的生物利用度。
1)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物從Jung Ang Lab Animal Inc.供給雄性畢爾格獵犬(beagle dogs).用于藥動(dòng)學(xué)研究的動(dòng)物重量在7.6～10.5kg的范圍內(nèi)。在給藥以前，將所述狗在實(shí)驗(yàn)室中至少適應(yīng)1周。
2)給藥在實(shí)驗(yàn)以前，將動(dòng)物過夜禁食8小時(shí)。將實(shí)施例16和比較例1的膠囊經(jīng)口施用?；瘜W(xué)式1的化合物的施用量是50mg/1kg動(dòng)物。
3)血收集和分析在每一膠囊的口服以后，通過下列方法測(cè)量血漿中有效成分的濃度。對(duì)于藥動(dòng)學(xué)研究，在預(yù)定時(shí)間間隔(劑量給藥后0、0.5、1、1.5、2、3、5、8和24小時(shí))從畢爾格獵犬的頭靜脈收集血液并且在血收集后將血漿立即分離并儲(chǔ)存在-20℃直到測(cè)定。對(duì)于化學(xué)式1的化合物的HPLC分析，將融化至室溫并與相等體積的內(nèi)標(biāo)溶液(在乙腈中含有30μg/ml的倍他米松)混合。通過振蕩器將所述混合物攪拌1分鐘并在12,000rpm離心。將上清液的等分部分注入到HPLC中用于定量(Waters Module 1)。
在口服以后血漿中化學(xué)式1的化合物的濃度表示在表13和圖4中。全部藥動(dòng)學(xué)參數(shù)表示在表14中。
表13

表14


Cmax血漿中的最大濃度Tmax在血漿中達(dá)到最大濃度所需時(shí)間AUC0-t血漿中濃度對(duì)時(shí)間0至t在曲線下的面積總AUC血漿中濃度對(duì)時(shí)間0至∞在曲線下的面積如表14和圖4中所示，在化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽的原料情況下(比較例1)，隨著時(shí)間經(jīng)過在血漿濃度中沒有明顯的改變。
如表14中所示，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明制備的膠囊(實(shí)施例16)經(jīng)口施用至畢爾格獵犬時(shí)，與化學(xué)式1的化合物的2甲磺酸鹽的原料(比較例1)相比較，Cmax和AUC0-t分別增加至3.6倍和4.7倍。
工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明的口服制劑改善N-羥基-4-{5-[4-(5-異丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}-苯甲脒或其藥物上可接受的鹽的溶解速率和生物利用度，通過抑制在釋放的初始階段與水接觸時(shí)那些膠凝作用。因此，根據(jù)本發(fā)明的口服制劑可以非常有用地用于制藥工業(yè)。
權(quán)利要求
1.一種口服制劑，所述制劑包含化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和一種或多種選自由堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、和堿土金屬碳酸鹽組成的組的碳酸鹽。<化學(xué)式1>
2.一種口服制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和一種或多種選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的崩解劑。
3.一種口服制劑，所述制劑包含權(quán)利要求1的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；一種或多種選自由堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、和堿土金屬碳酸鹽組成的組的碳酸鹽；和一種或多種選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的崩解劑。
4.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)中的口服制劑，其中所述藥物上可接受的鹽是2甲磺酸鹽或鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求1的口服制劑，其中基于一重量份的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽，以約0.4至6.0重量份的量含有所述碳酸鹽。
6.權(quán)利要求3的口服制劑，其中基于一重量份的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽，以約0.1至6.0重量份的量含有所述碳酸鹽。
7.如權(quán)利要求5和6任一項(xiàng)中的口服制劑，其中所述碳酸鹽是碳酸氫鈉或碳酸鈣。
8.如權(quán)利要求2和3的任一項(xiàng)中的口服制劑，其中基于一重量份的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽，以約0.5至5.0重量份的量含有所述崩解劑。
9.權(quán)利要求8的口服制劑，其中所述崩解劑是淀粉甘醇酸鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
10.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)中的口服制劑，其中所述口服制劑是選自由片劑、膠囊、粒劑、和微粒劑組成的組的制劑。
11.如權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)中的口服制劑，其中所述口服制劑包括磷酸二氫鈣、磷酸鈣、沉淀碳酸鈣或重質(zhì)氧化鎂作為改善溶解速率的無機(jī)賦形劑。
12.權(quán)利要求11的口服制劑，將其中所述無機(jī)賦形劑，諸如磷酸二氫鈣、磷酸鈣或沉淀碳酸鈣，通過在體內(nèi)作為鈣供應(yīng)者連同權(quán)利要求1的化學(xué)式1的化合物或其藥物上可接受的鹽，用于骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有改善的生物利用度的N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}－苯甲脒的口服制劑。更具體而言，本發(fā)明涉及一種口服制劑，所述口服制劑包含N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}－苯甲脒或其藥物上可接受的鹽；和一種或多種選自由堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽和堿土金屬碳酸鹽組成的組的碳酸鹽，和/或一種或多種選自由淀粉甘醇酸鈉、羧甲基纖維素鈣和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉組成的組的崩解劑。根據(jù)本發(fā)明的口服制劑抑制N－羥基－4－{5－[4－(5－異丙基－2－甲基－1，3－噻唑－4－基)苯氧基]戊氧基}－苯甲脒或其藥物上可接受的鹽在釋放的初始階段的膠凝作用，其增加溶解速率并顯著增加生物利用度。
文檔編號(hào)A61P19/10GK101056658SQ200580038889
公開日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月23日
發(fā)明者柳濟(jì)萬, 趙順紀(jì), 鄭世鉉, 成承圭, 趙恩希, 安錫勛, 金尹仲 申請(qǐng)人:同和藥品工業(yè)(株)