專利名稱：6－[2－(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]－3－e－[2－(吡啶－2－基)乙烯基]吲唑的多晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的新穎多晶型及其制備方法。本發(fā)明亦涉及含有至少一種多晶型的藥物組合物及該多晶型及組合物的治療或預(yù)防用途。
背景技術(shù)：
化合物6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(亦被稱為“化合物1”)， 及其藥物上可接受的鹽被描述在2003年3月18日頒發(fā)的美國專利第6,534,524號(hào)及2003年3月11日頒發(fā)的美國專利第6,531,491號(hào)中，出于所有目的，通過引用將該公開內(nèi)容全文并入本申請(qǐng)中。此化合物為蛋白質(zhì)激酶受體抑制劑且表示血管生成受體信號(hào)的合成、小分子抑制劑。
蛋白質(zhì)激酶為催化蛋白質(zhì)中特定酪氨酸、絲氨酸或蘇氨酸殘基的羥基磷酸化作用的酶家族。通常，該磷酸化作用顯著擾亂蛋白質(zhì)功能且因此蛋白質(zhì)激酶在調(diào)節(jié)廣泛多種細(xì)胞過程(包括代謝、細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化及細(xì)胞存活)中是關(guān)鍵的。在已知需要蛋白質(zhì)激酶活性的許多不同細(xì)胞功能中，一些過程代表用于治療性干涉某些疾病狀況的吸引人的靶標(biāo)。兩個(gè)實(shí)例為血管生成及細(xì)胞周期控制，其中蛋白質(zhì)激酶起關(guān)鍵作用。
多余的血管生成為若干疾病的標(biāo)志，這類疾病例如視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、年齡相關(guān)的黃斑退化(AMD)及癌癥(包括實(shí)體瘤)Folkman，Nature Med.，1，27-31(1995)。已顯示參與血管生成過程的蛋白質(zhì)激酶包括VEGF-R2(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2，亦被稱為KDR(激酶插入域受體)及FLK-1)。因此，直接抑制VEGF-R2的激酶活性可導(dǎo)致血管生成減少，即使是在外源性VEGF的存在下(參見Strawn等人，Cancer Research，56，3540-3545(1996))。
因此需要蛋白質(zhì)激酶的有效抑制劑。此外，如本領(lǐng)域的技術(shù)人員所了解的，需要激酶抑制劑具有順應(yīng)可靠制劑的物理性質(zhì)。這些性質(zhì)包括對(duì)熱、濕氣及光的穩(wěn)定性。
結(jié)晶多晶型物為相同化合物的不同晶型。術(shù)語多晶型物可包括或可不包括其它固態(tài)分子形式，包括相同化合物的水合物(例如存在于結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物(例如非水的結(jié)合溶劑)。由于分子在晶格中的不同填充，不同的結(jié)晶多晶型物具有不同的晶體結(jié)構(gòu)。此結(jié)果導(dǎo)致不同晶體對(duì)稱和/或單位晶胞參數(shù)，這類參數(shù)直接影響其物理性質(zhì)，諸如晶體或粉末的X-光衍射特征。不同的多晶型物(例如)將通常在不同組的角衍射且將給出強(qiáng)度的不同值。因此，X-光粉末衍射可以可再現(xiàn)及可靠的方式用于鑒別不同的多晶型物或包含多于一個(gè)多晶型物的固體形式。
制藥工業(yè)且尤其是那些參與適合劑型的開發(fā)者對(duì)結(jié)晶多晶型感興趣。若多晶型在臨床或穩(wěn)定性研究期間不保持恒定，則所用或所研究的精確劑型在批次相互之間不可比。當(dāng)化合物用于臨床研究或商業(yè)產(chǎn)品中時(shí)，由于存在的雜質(zhì)可產(chǎn)生非所要的毒理學(xué)效應(yīng)，故亦希望存在生產(chǎn)具有高純度的選定多晶型的化合物的方法。某些多晶型可表現(xiàn)出增強(qiáng)的熱力學(xué)穩(wěn)定性或可更易于以大量高純度來制造，并且因此更適于包含于藥物制劑中。某些多晶型物可表現(xiàn)出其它有利的物理性質(zhì)，例如缺乏吸濕趨向、改良的溶解度及由于不同的晶格能量導(dǎo)致的增強(qiáng)的溶解速率。
為解釋本發(fā)明的上下文，本申請(qǐng)中包括對(duì)本發(fā)明背景的討論。不應(yīng)將此視為一種承認(rèn)涉及的任何材料在任何權(quán)利要求的優(yōu)先權(quán)日前已在任何國家中被公開、已知或成為公知常識(shí)的一部分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(亦被稱為“化合物1”)的新穎多晶型 化合物1為VEGF-R2的強(qiáng)效抑制劑且顯示極有利的毒理學(xué)及藥理學(xué)特性。本發(fā)明亦涉及制備化合物1的不同多晶型的方法、其在藥物組合物中的用途及其在治療與不想要的血管生成和/或細(xì)胞增殖相關(guān)的疾病狀況中的用途。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型I的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型I的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.1及約29.8處的峰的粉末X-光衍射(PXRD)圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.1±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.1、約18.2、約18.5及約29.8處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.1±0.1、18.2±0.1、18.5±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.1、約9.1、約10.6、約15.4、約16.3、約17.4、約18.2、約18.5、約20.0、約20.8、約23.2、約24.0、約25.9、約27.4及約29.8處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.1±0.1、9.1±0.1、10.6±0.1、15.4±0.1、16.3±0.1、17.4±0.1、18.2±0.1、18.5±0.1、20.0±0.1、20.8±0.1、23.2±0.1、24.0±0.1、25.9±0.1、27.4±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)與如

圖1A中所示基本相同處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖1B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.1±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.1±0.1、18.2±0.1、18.5±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.1±0.1、9.1±0.1、10.6±0.1、15.4±0.1、16.3±0.1、17.4±0.1、18.2±0.1、18.5±0.1、20.0±0.1、20.8±0.1、23.2±0.1、24.0±0.1、25.9±0.1、27.4±0.1及29.8±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為制造化合物1的多晶型I的方法，其包括制備包含6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑及醇例如甲醇的漿料、在約40℃至約60℃之間加熱漿料、添加水至該漿料中、冷卻該漿料且將固體部分與該漿料的其它組分分離。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型II的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型II的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.5及約18.8處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1及18.8±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.5、約10.9、約14.8及約18.8處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1、10.9±0.1、14.8±0.1及18.8±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.5、約10.9、約14.8、約16.2、約18.8、約21.5、約24.8、約25.9、約30.3及約32.2處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1、10.9±0.1、14.8±0.1、16.2±0.1、18.8±0.1、21.5±0.1、24.8±0.1、25.9±0.1、30.3±0.1及32.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖2A中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖2B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1及18.8±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1、10.9±0.1、14.8±0.1及18.8±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.5±0.1、10.9±0.1、14.8±0.1、16.2±0.1、18.8±0.1、21.5±0.1、24.8±0.1、25.9±0.1、30.3±0.1及32.2±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為制造化合物1的多晶型II的方法，其包括在環(huán)境溫度下將6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑暴露于濕氣中。在另一方面，濕度為至少80％的相對(duì)濕度。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型III的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型III的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約13.0及約24.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為13.0±0.1及24.1±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約13.0、約13.3、約21.7及約24.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為13.0±0.1、13.3±0.1、21.7±0.1及24.1±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約10.5、約13.0、約13.3、約15.8、約16.4、約17.5、約19.5、約20.1、約21.4、約21.7、約24.1、約25.0及約26.9處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為10.5±0.1、13.0±0.1、13.3±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、17.5±0.1、19.5±0.1、20.1±0.1、21.4±0.1、21.7±0.1、24.1±0.1、25.0±0.1及26.9±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖3A中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖3B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為13.0±0.1及24.1±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為13.0±0.1、13.3±0.1、21.7±0.1及24.1±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為10.5±0.1、13.0±0.1、13.3±0.1、15.8±0.1、16.4±0.1、17.5±0.1、19.5±0.1、20.1±0.1、21.4±0.1、21.7±0.1、24.1±0.1、25.0±0.1及26.9±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為用于制造化合物1的多晶型III的方法，其包括制備包含6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的藥物上可接受的鹽、堿及非質(zhì)子性溶劑的漿料、加熱及攪拌該漿料至約45℃與約80℃之間的溫度且將固體部分與該漿料的其它組分分離。在另一方面，該非質(zhì)子性溶劑為乙酸乙酯。在另一方面，該堿為NaHCO3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型IV的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型IV的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.9及約15.7處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1及15.7±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.9、約14.6、約15.7及約19.2處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1、14.6±0.1、15.7±0.1及19.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約8.9、約12.0、約14.6、約15.2、約15.7、約17.8、約19.2、約20.5、約21.6、約23.2、約24.2、約24.8、約26.2及約27.5處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1、12.0±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、15.7±0.1、17.8±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、23.2±0.1、24.2±0.1、24.8±0.1、26.2±0.1及27.5±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖4A中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖4B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1及15.7±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1、14.6±0.1、15.7±0.1及19.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1、12.0±0.1、14.6±0.1、15.2±0.1、15.7±0.1、17.8±0.1、19.2±0.1、20.5±0.1、21.6±0.1、23.2±0.1、24.2±0.1、24.8±0.1、26.2±0.1及27.5±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，為自6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的不同多晶型制造化合物1的多晶型IV的方法，其包括加熱不同多晶型，其中該不同多晶型為水合或溶劑合的。在另一方面，加熱在真空下進(jìn)行。在另一方面，加熱在約110℃與約135℃之間進(jìn)行。且在又一方面，不同多晶型的溶劑合物選自由甲醇溶劑合物、乙醇溶劑合物及乙酸乙酯溶劑合物組成的組。在又一方面，該不同多晶型為化合物1的多晶型III。
在此實(shí)施例的另一方面為用于將化合物1的多晶型VI轉(zhuǎn)化為化合物1的多晶型IV的方法，其包括加熱化合物1的多晶型VI在芳族溶劑中的漿料及將固體部分與該漿料的其它組分分離。在另一方面，加熱步驟在至少110℃的溫度下進(jìn)行。
在此實(shí)施例的另一方面為用于制造化合物1的多晶型IV的方法，其包括在約110與約140℃之間加熱包含化合物1的水合形式及芳族溶劑的漿料，及將固體部分與該漿料的其它組分分離。在另一方面，該芳族溶劑為甲苯或二甲苯。在又一方面，化合物1的水合形式為化合物1的多晶型III。
在此實(shí)施例的另一方面為用于制造化合物1的多晶型IV的方法，其包括再結(jié)晶化合物1以形成再結(jié)晶產(chǎn)物、在約110℃與約150℃之間加熱包含再結(jié)晶產(chǎn)物及芳族溶劑的漿料及將固體部分與該漿料的其它組分分離。在又一方面，化合物1從包含二氯甲烷及甲醇的溶液中再結(jié)晶。在又一方面，該芳族溶劑為甲苯或二甲苯。
在此實(shí)施例的另一方面為用于制造化合物1的多晶型IV的方法，其包括自水溶性聚合物的溶液中再結(jié)晶6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑、添加水至溶液中以沉淀固體及自水溶性聚合物及水中分離沉淀的固體。在又一方面，水溶性聚合物為(聚)乙二醇。在又一方面，該(聚)乙二醇為PEG-400。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型VI的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型VI的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.6及約18.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1及18.1±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.6、約11.6、約18.1及約25.2處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1、11.6±0.1、18.1±0.1及25.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.6、約11.6、約17.5、約18.1、約19.9及約25.2處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1、11.6±0.1、17.5±0.1、18.1±0.1、19.9±0.1及25.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖5A中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖5B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1及18.1±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1、11.6±0.1、18.1±0.1及25.2±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.6±0.1、11.6±0.1、17.5±0.1、18.1±0.1、19.9±0.1及25.2±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為用于制造化合物1的多晶型VI的方法，其包括制備包含6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑的藥物上可接受的鹽、堿及質(zhì)子性溶劑的漿料、在約45℃與約80℃之間加熱及攪拌該漿料并固體部分與該漿料的其它組分分離。在又一方面，該質(zhì)子性溶劑為醇。在又一方面，該質(zhì)子性溶劑為乙醇。在另一方面，該堿為NaHCO3。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型VII的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型VII的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.4及約17.0處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1及17.0±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.4、約17.0、約23.6及約25.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1、17.0±0.1、23.6±0.1及25.1±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約9.4、約10.2、約16.2、約17.0、約18.9、約19.7、約21.5、約22.7、約23.6、約25.1、約26.2、約27.4及約29.3處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1、10.2±0.1、16.2±0.1、17.0±0.1、18.9±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、22.7±0.1、23.6±0.1、25.1±0.1、26.2±0.1、27.4±0.1及29.3±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖6A中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其以與圖6B中所示基本相同的差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖為特征。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1及17.0±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1、17.0±0.1、23.6±0.1及25.1±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為9.4±0.1、10.2±0.1、16.2±0.1、17.0±0.1、18.9±0.1、19.7±0.1、21.5±0.1、22.7±0.1、23.6±0.1、25.1±0.1、26.2±0.1、27.4±0.1及29.3±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為用于制造化合物1的多晶型VII的方法，其包括制備包含6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑或其溶劑合物及質(zhì)子性溶劑的漿料；在約45℃與約80℃之間加熱及攪拌該漿料；及將固體部分與該漿料的其它組分分離。在又一方面，該質(zhì)子性溶劑為異丙醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為被命名為型VIII的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其中該晶型為型VIII的大體上純的多晶型。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約24.6及約26.3處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約24.6±0.1及26.3±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約24.6、約25.9、約26.3及約32.0處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為24.6±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1及32.0±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為約10.7、約15.5、約15.9、約20.6、約22.7、約24.6、約25.9、約26.3及約32.0處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于衍射角(2θ)為10.7±0.1、15.5±0.1、15.9±0.1、20.6±0.1、22.7±0.1、24.6±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1及32.0±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型，其具有包含位于與圖7中所示基本相同的衍射角(2θ)處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為24.6±0.1及26.3±0.1處的峰的PXRD圖案。甚至更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為24.6±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1及32.0±0.1處的峰的PXRD圖案。還更特定而言，本發(fā)明提供包含化合物1或其藥物上可接受的鹽的晶型的藥物組合物，其具有包含位于衍射角(2θ)為10.7±0.1、15.5±0.1、15.9±0.1、20.6±0.1、22.7±0.1、24.6±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1及32.0±0.1處的峰的PXRD圖案。
在另一個(gè)實(shí)施方案中為用于制造化合物1的多晶型VIII的方法，其包括將6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑溶解于最小量回流的非質(zhì)子性溶劑中以形成溶液；冷卻該溶液，由此形成晶體形式；及分離結(jié)晶產(chǎn)物。在又一方面，該非質(zhì)子性溶劑為二烷。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中為化合物1或其藥物上可接受的鹽的固體形式，其中該固體形式包含下列晶型中的至少兩種多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型I的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型I。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型I。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型I。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型II的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型II。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型II。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型II。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型III的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型III。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型III。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型III。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型IV的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型IV。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型IV。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型IV。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型VI的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VI。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VI。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型VI。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型VII的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VII。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VII。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型VII。
在本發(fā)明的又一方面為包含化合物1的多晶型VIII的藥物組合物。在另一方面為治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VIII。在又一方面為治療哺乳動(dòng)物中高增殖性障礙，例如腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成的方法，其包括給予治療有效量的化合物1的多晶型VIII。在另一方面為治療由VEGF活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物1的多晶型VIII。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及通過給予化合物1的至少一種多晶型來調(diào)節(jié)或抑制(例如)哺乳動(dòng)物組織中蛋白質(zhì)激酶活性(例如除了其它以外的VEGF、VEGF、FGF、CDK復(fù)合物、TEK、CHK1、LCK、FAK及磷酸化酶激酶的受體)的方法。
本發(fā)明亦涉及治療高增殖性障礙或由VEGF活性介導(dǎo)的疾病狀況的聯(lián)合治療方法，其包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的上文所討論的包含多晶型的任一種的一種藥物組合物，或多種藥物組合物，聯(lián)合治療有效量的一種或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑及抗增殖劑的物質(zhì)。
術(shù)語“活性劑”或“活性成分”是指化合物1的多晶型或包含化合物1的兩種或更多種多晶型的固體形式。
術(shù)語“環(huán)境溫度”是指通常在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中遇到的溫度條件。此包括約20至約30℃的大致溫度范圍。
術(shù)語“水性堿”是指任何有機(jī)堿或無機(jī)堿。水性堿包括(僅舉例而言)金屬碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫銫及類似物。
術(shù)語“芳族溶劑”是指具有芳族部分的有機(jī)溶劑，包括(僅舉例而言)苯、甲苯、二甲苯異構(gòu)體或其混合物及類似物。
術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定性”是指一類其中特定化合物保持其化學(xué)完整性的穩(wěn)定性且包括(但不限于)熱穩(wěn)定性、光穩(wěn)定性及濕度穩(wěn)定性。
術(shù)語“可檢測(cè)的量”是指可使用常規(guī)技術(shù)例如X-光粉末衍射、差示掃描量熱法、HPLC、FT-IR、拉曼光譜及其類似技術(shù)檢測(cè)的量或每單位體積的量。
術(shù)語“暴露于濕氣”是指將物質(zhì)暴露于保濕器、潮濕箱或可控制相對(duì)濕度的任何裝置中的水蒸氣的方法。該術(shù)語亦可描述在儲(chǔ)存過程中將物質(zhì)暴露于環(huán)境濕氣的方法。
術(shù)語“惰性溶劑”是指不與溶液或漿料中的其它組分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的漿料的任何溶劑或液體組分。惰性溶劑包括(僅舉例而言)非質(zhì)子性溶劑，例如芳族溶劑、乙酸乙酯、丙酮、甲基第三丁基醚、二烷、THF及類似物。質(zhì)子性溶劑包括(僅舉例而言)甲醇、乙醇、丙醇異構(gòu)體、丁醇異構(gòu)體及類似物。
術(shù)語“由VEGF活性介導(dǎo)的”是指由VEGF蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)、調(diào)整或抑制的生物或分子過程。對(duì)于某些應(yīng)用而言，除了其它以外，抑制與CDK復(fù)合物相關(guān)的蛋白質(zhì)激酶活性及抑制血管生成和/或發(fā)炎的那些優(yōu)選。本發(fā)明包括通過給予化合物1的多晶型來調(diào)整或抑制(例如)哺乳動(dòng)物組織中蛋白質(zhì)激酶活性的方法。抗增殖藥劑的活性易于通過已知方法(例如，通過在MTT測(cè)定中使用全細(xì)胞培養(yǎng)物)來測(cè)量。作為蛋白質(zhì)激酶活性的介質(zhì)的化合物1的多晶型的活性(例如激酶活性)可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用的任何方法(包括活體內(nèi)和/或活體外測(cè)定法)來測(cè)量。
術(shù)語“最小量”是指在給定溫度下完全溶解物質(zhì)需要的溶劑的最少量。
術(shù)語“藥物上可接受的鹽”是指保留指定化合物的游離酸及堿的生物有效性且在生物學(xué)上或在其它方面不是不合乎需要的鹽。本發(fā)明的化合物可具有足夠酸性、足夠堿性或該二者官能團(tuán)，并且因此與許多無機(jī)堿或有機(jī)堿以及無機(jī)酸及有機(jī)酸中的任意物質(zhì)反應(yīng)，以形成藥物上可接受的鹽。示例性藥物上可接受的鹽包括通過本發(fā)明的化合物與無機(jī)或有機(jī)酸或無機(jī)堿反應(yīng)制備的那些鹽，例如包括以下在內(nèi)的鹽硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽(甲苯磺酸鹽)、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽及扁桃酸鹽。
若本發(fā)明的化合物為堿，則所要的藥物上可接受的鹽可通過本領(lǐng)域中可利用的任何適當(dāng)方法來制備，例如，以如下物質(zhì)來處理游離堿無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似物或有機(jī)酸例如乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、吡喃糖苷基酸例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羥基酸例如檸檬酸或酒石酸、氨基酸例如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸例如苯甲酸或肉桂酸、磺酸例如對(duì)甲苯磺酸或乙磺酸及類似物。
若本發(fā)明的化合物為酸，則所要的藥物上可接受的鹽可通過任何適當(dāng)方法來制備，例如，以如下物質(zhì)來處理游離酸無機(jī)堿或有機(jī)堿例如胺(伯、仲或叔)、堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物或類似物。適當(dāng)鹽的示例性實(shí)例包括衍生于氨基酸例如甘氨酸及精氨酸、氨、伯胺、仲胺及叔胺及環(huán)胺類例如哌啶、嗎啉及哌嗪的有機(jī)鹽，以及衍生于鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰的無機(jī)鹽。
術(shù)語“多晶型(物)”是指相同化合物的不同晶型且包括(但不限于)其它固態(tài)分子形式，包括相同化合物的水合物(例如存在于結(jié)晶結(jié)構(gòu)中的結(jié)合水)及溶劑合物(例如非水的結(jié)合溶劑)。
術(shù)語“峰強(qiáng)度”是指在給定X-光衍射圖案內(nèi)的相對(duì)信號(hào)強(qiáng)度。可影響相對(duì)峰強(qiáng)度的因素為樣品厚度及優(yōu)選定向(意即結(jié)晶粒子是非隨機(jī)分布的)。
如本申請(qǐng)所用的術(shù)語“峰位置”是指如在X-光粉末衍射實(shí)驗(yàn)中所測(cè)量及觀察到的X-光反射位置。峰位置與單位晶胞的尺寸直接相關(guān)。通過其各自峰位置所鑒別的峰已自化合物1的各種多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII的衍射圖案來提取。
術(shù)語“PEG”是指聚(乙二醇)。PEG有市售的并具有不同范圍的聚合物鏈長(zhǎng)度及因此的粘度。PEG 400可溶于醇類、丙酮、苯、氯仿、乙酸、CCl4及水中。
術(shù)語“藥物上可接受的載劑、稀釋劑或媒介物”是指可與特定藥劑一起被包括以形成藥物組合物且可為固體或液體的一種材料(或多種材料)。示例性固體載劑為乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。示例性液體載劑為糖漿、花生油、橄欖油、水及類似物。類似地，該載劑或稀釋劑可包括本領(lǐng)域中已知的時(shí)間延遲或時(shí)間釋放材料，例如單獨(dú)的或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及類似物一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
術(shù)語“藥物組合物”是指本申請(qǐng)中所述的一種或多種化合物或多晶型物或其生理學(xué)上/藥物上可接受的鹽或溶劑合物與其它化學(xué)組分例如生理學(xué)上/藥物上可接受的載劑及賦形劑的混合物。藥物組合物的目的是為了促進(jìn)化合物給予至生物。
術(shù)語“再結(jié)晶”是指將固體完全溶解于第一溶劑(若需要，在加熱下)中，并且接著一般通過冷卻溶液或通過添加其中固體難溶的第二溶劑誘導(dǎo)沉淀的方法。
術(shù)語“相對(duì)濕度”是指在給定溫度下空氣中的水蒸氣的量與可在該溫度及壓力下保持的水蒸氣的最大量的比率，其以百分?jǐn)?shù)表示。
術(shù)語“相對(duì)強(qiáng)度”是指產(chǎn)生于樣品X-光衍射圖案的強(qiáng)度值。將衍射圖案的全部縱坐標(biāo)刻度指定為100的值。將具有落在此刻度強(qiáng)度上約50％至約100％之間強(qiáng)度的峰定義為極強(qiáng)(vs)；具有落在約50％至約25％之間強(qiáng)度的峰定義為強(qiáng)(s)。額外較弱峰存在于一般衍射圖案中且亦為給定多晶型物的特征。
術(shù)語“漿料”是指懸浮于液體介質(zhì)(一般為水或有機(jī)溶劑)中的固體物質(zhì)。
術(shù)語“與...分離”是指在合成中將所要的物質(zhì)與其它非所要的物質(zhì)分離的步驟，包括(但不限于)下列步驟中的任意步驟過濾、以額外溶劑或水洗滌、在加熱和或真空下干燥。
對(duì)于化合物1的特定多晶型的術(shù)語“大體上純的”意指該多晶型包括小于10％，優(yōu)選小于5％，優(yōu)選小于3％，優(yōu)選小于1％重量比的雜質(zhì)(包括化合物1的其它多晶型)。該純度可(例如)通過X-光粉末衍射來測(cè)定。
“有效量”欲意指顯著抑制(例如)哺乳動(dòng)物、昆蟲、植物或真菌細(xì)胞的真核細(xì)胞的增殖和/或預(yù)防去分化且有效用于(例如)特異性治療性處理的顯示效用的藥劑的量。
術(shù)語“治療有效量”是指將在一定程度上減輕待治療疾病的一種或多種癥狀的待給予的化合物或多晶型物的量。對(duì)于癌癥的治療，治療有效量是指具有下列作用中的至少一種的量(1)減小腫瘤尺寸；(2)抑制(即在一定程度上減緩，優(yōu)選停止)腫瘤轉(zhuǎn)移；(3)在一定程度上抑制(即在一定程度上減緩，優(yōu)選停止)腫瘤生長(zhǎng)，及(4)在一定程度上減輕(或優(yōu)選消除)與癌癥相關(guān)的一種或多種癥狀。
術(shù)語“2θ值”或“2θ”是指基于X-光衍射實(shí)驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)設(shè)置的峰位置且在衍射圖案中為通用橫坐標(biāo)單位。實(shí)驗(yàn)設(shè)置需要當(dāng)入射光束與特定晶格平面形成一θ(θ)角時(shí)若反射衍射，則在2θ(2θ)角記錄反射的光束。
術(shù)語“治療”是指一種減輕或消除高增殖性障礙和/或其伴隨癥狀的方法。尤其是對(duì)于癌癥，這些術(shù)語簡(jiǎn)單意指將增加患有癌癥的個(gè)體的預(yù)期壽命或?qū)p少疾病的一種或多種癥狀。
術(shù)語“在真空下”是指通過實(shí)驗(yàn)室油或無油隔膜真空泵可獲得的一般壓力。
術(shù)語“X-光粉末衍射圖案”是指實(shí)驗(yàn)所觀察到的衍射圖或由其產(chǎn)生的參數(shù)。X-光粉末衍射圖案以峰位置(橫坐標(biāo))及峰強(qiáng)度(縱坐標(biāo))為特征。
術(shù)語“二甲苯類”是指任何二甲苯異構(gòu)體或其混合物。
附圖簡(jiǎn)要說明圖1A為化合物1的多晶型I的X-光粉末衍射圖。
圖1B為化合物1的多晶型I的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線顯示在10℃/分鐘的掃描速率下在183-190℃時(shí)開始吸熱。
圖2A為化合物1的多晶型II的X-光粉末衍射圖。
圖2B為化合物1的多晶型II的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線顯示在10℃/分鐘的掃描速率下在102、152及202℃時(shí)開始吸熱，接著在206℃時(shí)放熱且在210℃時(shí)開始另一放熱。
圖3A為化合物1的多晶型III的X-光粉末衍射圖。
圖3B為化合物1的多晶型III的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線顯示在10℃/分鐘的掃描速率下在125-129℃時(shí)開始吸熱，接著在210℃時(shí)開始另一吸熱。
圖3C為多晶型III的熱重量分析法(TGA)曲線。去溶劑化作用通過在10℃/分鐘的掃描速率下在125-129℃下10％樣品重量減輕來顯示。
圖4A為化合物1的多晶型IV的X-光粉末衍射圖。
圖4B為化合物1的多晶型IV的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線顯示在10℃/分鐘的掃描速率下在216℃時(shí)開始吸熱。
圖5A為化合物1的多晶型VI的X-光粉末衍射圖。
圖5B為化合物1的多晶型VI的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線顯示在10℃/分鐘的掃描速率下在約197℃及約209℃時(shí)開始吸熱。
圖6A為化合物1的多晶型VII的X-光粉末衍射圖。
圖6B為化合物1的多晶型VII的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線為樣品依賴性。自回流THF分離的典型樣品在10℃/分鐘的掃描速率下在105℃時(shí)吸熱接著在115℃時(shí)放熱且接著在137及175℃時(shí)吸熱。
圖7為化合物1的多晶型VIII的X-光粉末衍射圖。
圖8為顯示化合物1的若干人類代謝物的結(jié)構(gòu)的示意圖。
具體實(shí)施例方式
已令人意外地發(fā)現(xiàn)，物質(zhì)化合物1可以一個(gè)以上多晶型晶型存在。這些形式可用于治療包括癌癥的高增殖性適應(yīng)癥的調(diào)配產(chǎn)物中。各形式較其它的形式可在生物利用度、穩(wěn)定性或制造性上具有優(yōu)勢(shì)。已發(fā)現(xiàn)化合物1的結(jié)晶多晶型比其它多晶型可能更適于大量制備及處理。本申請(qǐng)中描述以高純度制造這些多晶型的方法。本發(fā)明的另一目的是提供制備大體上不含化合物1的其它多晶型的化合物1的各多晶型的方法。此外，本發(fā)明的目的是提供包含如上文所討論的不同多晶型的化合物1的藥物制劑及通過給予這類藥物制劑治療高增殖性病況的方法。
I.合物1的多晶型化合物1的各晶型可通過下列特征中的一個(gè)或多個(gè)來表征X-光粉末衍射圖案(即在不同衍射角(2θ)下的X-光衍射峰)、通過差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖的吸熱所說明的熔點(diǎn)開始(及水合形式的脫水開始)、拉曼光譜案、水溶解度、根據(jù)國際協(xié)調(diào)會(huì)議(InternationalConference on Harmonization)(ICH)的高強(qiáng)度光條件下的光穩(wěn)定性及物理及化學(xué)儲(chǔ)存穩(wěn)定性。例如，化合物1的多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII的樣品各自以其X-光粉末衍射圖案中峰的位置及相對(duì)強(qiáng)度為特征。對(duì)于化合物1的各多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII來說，X-光粉末衍射參數(shù)是不同的。化合物1的這些多晶型因此可使用X-光粉末衍射來區(qū)分。
化合物1的各多晶型或非晶型的X-光粉末衍射圖案是在配備有Cu KαX-光輻射源(1.5406)的Shimadzu XRD-6000X-光衍射計(jì)上在40kV及50mA下操作來測(cè)定的。將樣品置于樣品固持器中且接著填充且以玻璃載片來弄平。在分析期間，將樣品在60rpm下旋轉(zhuǎn)且在0.04度步驟以每分鐘5度或在0.02度步驟以每分鐘2度自4至40度(θ-2θ)的角來分析。若可用有限材料，則將樣品置于硅板(0背景)上且在不旋轉(zhuǎn)的情況下來分析。以峰位置及強(qiáng)度分配為特征的X-光衍射峰提取自化合物1的各多晶型的X-光粉末衍射圖。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)了解峰位置(2θ)將顯示一些設(shè)備間的變異性，一般多達(dá)0.1度。因此，在報(bào)導(dǎo)峰位置(2θ)時(shí)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到這類數(shù)目欲涵蓋該設(shè)備間的變異性。此外，當(dāng)將本發(fā)明的晶型描述為具有與給定圖中所示基本上相同的粉末X-光衍射圖案時(shí)，術(shù)語“基本上相同”亦欲涵蓋在衍射峰位置中的該設(shè)備間的變異性。此外，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解相對(duì)峰強(qiáng)度將顯示設(shè)備間的變異性及由于結(jié)晶度、優(yōu)選定向、制備的樣品表面及本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的其它因素而引起的變異性且應(yīng)將其僅視為定性測(cè)量。
化合物1的不同多晶型亦使用差示掃描量熱法(DSC)來區(qū)分。DSC測(cè)量隨溫度增加的樣品溶液與適當(dāng)參照溶劑之間熱能攝取的差異。DSC溫譜圖以吸熱(顯示能量攝取)且亦以放熱(顯示能量釋放)為特征，一般當(dāng)在加熱樣品時(shí)。DSC溫譜圖是使用Mettler Toledo DSC821儀器在10℃/分鐘的掃描速率下在30-250℃的溫度范圍內(nèi)獲得的。將樣品稱量至40μl密封的且以單孔刻點(diǎn)的鋁坩堝中。計(jì)算熔融溫度的推斷開始及當(dāng)應(yīng)用時(shí)亦計(jì)算脫水溫度的開始。根據(jù)進(jìn)行DSC分析的加熱速率(即掃描速率)，限定及測(cè)定DSC開始溫度的方式，所用的校正標(biāo)準(zhǔn)、儀器校正及樣品的相對(duì)濕度及化學(xué)純度、通過本發(fā)明的化合物所表現(xiàn)出的吸熱可在高于或低于吸熱之間變化(對(duì)于晶體多晶型物熔融為約0.01-5℃且對(duì)于多晶型脫水為約0.01-20℃)。對(duì)于任何給定的實(shí)例，儀器不同所觀察到的吸熱亦可不同；然而，其一般將在本申請(qǐng)限定的范圍內(nèi)，條件為儀器經(jīng)類似地校正。
化合物1的不同多晶型亦使用熱重量分析法(TGA來)區(qū)分。TGA是在Mettler Toledo TGA 500儀器上進(jìn)行的。TGA為一種當(dāng)試樣于空氣中或于受控氣氛例如氮中加熱時(shí)，記錄試樣重量的改變的測(cè)試程序。熱重量曲線(溫譜圖)提供關(guān)于溶劑及水含量及材料熱穩(wěn)定性的信息。
化合物1的不同多晶型亦可通過不同的穩(wěn)定性及不同的溶解度來區(qū)分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的多晶型為大體上純的，意指化合物1的各多晶型包括小于10％，例如小于5％或例如小于3％或甚至進(jìn)一步例如小于1％重量比的雜質(zhì)，包括化合物1的其它多晶型。
本發(fā)明的固體形式亦可包含一種以上多晶型。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到給定化合物的晶型可以單一多晶型的大體上純的形式而存在且亦可以包含兩種或更多種不同多晶型的晶型存在。當(dāng)固體形式包含兩種或更多種多晶型時(shí)，X-光衍射圖案將具有本發(fā)明的各個(gè)別多晶型物的峰特征。例如，包含兩種多晶型物的固體形式將具有對(duì)應(yīng)于大體上純多晶型的為兩個(gè)X-光衍射圖案的回旋的粉末X-光衍射圖案。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如，含第一及第二多晶型的本發(fā)明的固體形式含有至少10％的第一多晶型物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該固體形式含有至少20％的第一多晶型物。又一實(shí)施例含有至少30％、至少40％或至少50％的第一多晶型物。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到以變化量的若干個(gè)別多晶型物的許多這類組合是可能的。
A.多晶型I化合物1的多晶型I可通過在高溫下攪拌自甲醇及水中直接結(jié)晶化合物1來制造?；衔?的多晶型I在80℃下為化學(xué)穩(wěn)定的且在40℃下在75％相對(duì)濕度下穩(wěn)定歷時(shí)至少13天?；衔?的多晶型I在pH2下具有179μg/mL的水溶解度且pH 6.5下具有9μg/mL的水溶解度。
型I以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征8.1、9.1、10.6、15.4、16.3、17.4、18.2、18.5、20.0、20.8、23.2、24.0、25.9、27.4及29.8。圖IA提供型I的X-光粉末衍射圖案。圖1B中所示的型I的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在183-190℃時(shí)開始吸熱。
B.多晶型II化合物1的多晶型II為水合物。化合物1的多晶型II可通過將化合物1的多晶型I在室溫下暴露于93％相對(duì)濕度下歷時(shí)6天來制造。
型II以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征8.5、10.9、14.8、16.2、18.8、21.5、24.8、25.9、30.3及32.2。圖2A提供型II的X-光粉末衍射圖案。圖2B中所示的型II的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在102、152及202℃時(shí)開始吸熱，接著在206℃時(shí)放熱且在210℃時(shí)開始另一放熱。
C.多晶型III化合物1的多晶型III可通過以NaHCO3溶液中和在乙酸乙酯中的化合物1的對(duì)甲苯磺酸鹽衍生物來制造?；衔?的多晶型III一般為乙酸乙酯溶劑合物。
型III以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征10.5、13.0、13.3、15.8、16.4、17.5、19.5、20.1、21.4、21.7、24.1、25.0及26.9。圖3A提供型III的X-光粉末衍射圖案。圖3B中所示的型III的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在125-129℃時(shí)開始吸熱，接著在210℃時(shí)開始另一吸熱?；衔?的型III進(jìn)一步以熱重量分析法(TGA)為特征。圖3C為多晶型III樣品的熱重量分析法(TGA)曲線。化合物1的多晶型III的樣品的典型TGA溫譜圖顯示去溶劑化。乙酸乙酯的損失通過在約10℃/分鐘的掃描速率下125-129℃下10％樣品重量減輕來顯示。
D.多晶型IV化合物1的多晶型IV可以若干不同方法來制備(i)在110-135℃下將化合物1的多晶型III直接真空去溶劑化；(ii)經(jīng)由通過在110-140℃下將在甲苯或二甲苯中的多晶型III漿化來固態(tài)轉(zhuǎn)化多晶型III；(iii)經(jīng)由自二氯甲烷/甲醇溶液中再結(jié)晶化合物1，接著在140℃下將甲苯中的沉淀物漿化；(iv)經(jīng)由通過在140℃下回流作為甲苯漿料的多晶型VI來固態(tài)轉(zhuǎn)化多晶型VI；及(v)經(jīng)由以水將于PEG-400溶液中的化合物1沉淀。多晶型IV的水溶解度在約pH 1時(shí)為約550μg/mL、在約pH 2時(shí)為約157μg/mL、在約pH 4時(shí)為約6μg/mL、在約pH 6.5時(shí)為約2μg/mL且在約pH 8時(shí)為約2μg/mL。
多晶型IV在80℃及40℃下在75％相對(duì)濕度下為物理及化學(xué)穩(wěn)定歷時(shí)至少30天。認(rèn)為多晶型IV為化合物1的熱力學(xué)最穩(wěn)定的形式。
型IV進(jìn)一步以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征8.9、12.0、14.6、15.2、15.7、17.8、19.2、20.5、21.6、23.2、24.2、24.8、26.2及27.5。圖4A提供型IV的X-光粉末衍射圖案。圖4B中所示的型IV的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在216℃時(shí)開始吸熱。
E.多晶型VI化合物1的多晶型VI可通過將化合物1在NaHCO3溶液中用乙醇直接結(jié)晶來制備。型VI以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征9.6、11.6、17.5、18.1、19.9及25.2。圖5A提供型VI的X-光粉末衍射圖案。圖5B中所示的型VI的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在197℃時(shí)開始吸熱。
F.多晶型VII化合物1的多晶型VII可通過回流化合物1的多晶型VI在異丙醇、四氫呋喃或甲基叔丁基醚中的懸浮液來制備。
型VII以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征9.4、10.2、16.2、17.0、18.9、19.7、21.5、22.7、23.6、25.1、26.2、27.4及29.3。圖6A提供型VII的X-光粉末衍射圖案。圖6B中所示的型VII的DSC溫譜圖表明在10℃/分鐘的掃描速率下在105℃時(shí)開始吸熱，接著在115℃時(shí)放熱且隨后在137及175℃時(shí)吸熱。
G.多晶型VIII化合物1的多晶型VIII可通過回流化合物1的多晶型VI在二烷中的懸浮液來制造。
型VIII以在下列近似衍射角(2θ)處具有峰的X-光粉末衍射圖案為特征10.7、15.5、15.9、20.6、22.7、24.6、25.9、26.3及32.0。圖7提供型VIII的X-光粉末衍射圖案。
II.本發(fā)明的藥物組合物可將本發(fā)明的活性劑(即本申請(qǐng)中所述的化合物1的多晶型物或包含兩種或更多種這類多晶型物的固體形式)配制成適于哺乳動(dòng)物醫(yī)學(xué)用途的藥物組合物?？刹捎萌魏芜m當(dāng)給藥途徑以向患者提供有效劑量的化合物1或其藥物上可接受的鹽的任何多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII。例如，可采用經(jīng)口或腸胃外制劑及類似物。劑型包括膠囊、片劑、分散體、懸浮液及類似物，例如腸包衣膠囊和/或片劑、含有化合物1或其藥物上可接受的鹽的腸包衣藥丸的膠囊和/或片劑。在所有劑型中，化合物1或其藥物上可接受的鹽的多晶型IV可與其它適當(dāng)組分混合。這類組合物可便利地以單位劑型呈現(xiàn)且通過制藥領(lǐng)域中已知的任何方法制備。本發(fā)明的藥物組合物包含治療有效量的活性劑及一種或多種惰性的、藥物上可接受的載體及任選任何其它治療成分、穩(wěn)定劑或類似物。載體必須為藥物上可接受的，意指與制劑的其它成分相容且對(duì)其接受者無過度害處。這類組合物可進(jìn)一步包括稀釋劑、緩沖劑、粘合劑、崩解劑、增稠劑、潤(rùn)滑劑、防腐劑(包括抗氧化劑)、調(diào)味劑、遮味劑、無機(jī)鹽(例如氯化鈉)、抗微生物劑(例如苯扎氯銨)、甜味劑、抗靜電劑、表面活性劑(例如購自BASF的聚山梨酯例如“吐溫20”及“吐溫80”及泊洛沙姆例如F68及F88)、脫水山梨醇酯、脂質(zhì)(例如磷脂，例如卵磷脂及其它磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸及脂肪酯、類固醇(例如膽固醇))及螯合劑(例如EDTA、鋅及其它這類適當(dāng)陽離子)?！癛emingtonThe Science & Practice ofPharmacy，第19版，Williams & Williams，(1995)及Physician′s DeskReference，第52版，Medical Economics，Montvale，NJ(1998)及Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，A.H.Kibbe編，Pharmaceutical Press，2000”中列出了適用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的其它藥物賦形劑和/或添加劑?？蓪⒈景l(fā)明的活性劑配制在包含那些適于經(jīng)口、直腸、局部、鼻、眼或腸胃外(包括腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射)給藥的組合物中。
制劑中活性劑的量將根據(jù)多種因素包括劑型、待治療的病況、目標(biāo)患者人群及其它考慮而變化且通常將易于由本領(lǐng)域的技術(shù)人員來判定。治療有效量將為調(diào)整、調(diào)節(jié)或抑制蛋白質(zhì)激酶所需的量。在實(shí)踐中，該量將根據(jù)特定活性劑、待治療的病況的嚴(yán)重性、患者人群、制劑的穩(wěn)定性等而廣泛變化。組合物一般將大致含有約0.001重量％至約99重量％的活性劑，優(yōu)選約0.01％至約5重量％活性劑且更優(yōu)選約0.01％至2重量％活性劑，且還將取決于組合物中所含有的賦形劑/添加劑的相對(duì)量。
本發(fā)明的藥物組合物以常規(guī)劑型給予，該劑型根據(jù)常規(guī)程序通過將治療有效量的作為活性成分的活性劑與一種或多種適當(dāng)藥物載體混合來制備。這些程序可包括混合、造粒及壓縮或溶解所要制劑需要的成分。
所用藥物載體可為固體或液體。示例性固體載體包括乳糖、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸及類似物。示例性液體載體包括糖漿、花生油、橄欖油、水及類似物。類似地，載體可包括本領(lǐng)域中已知的時(shí)間延遲材料或時(shí)間釋放材料，例如單獨(dú)的或與蠟、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸甲酯及類似物一起的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
可使用多種藥物形式。因此，若使用固體載體，則制劑可以被制成片劑、以粉末或藥丸形式置于硬明膠膠囊中或?yàn)榭诤V或含片的形式。固體載體的量可變化，但一般將在約25mg至約1g之間變化。若使用液體載體，則制劑可為糖漿、乳劑、軟明膠膠囊、在安瓶或小瓶中的無菌注射溶液或懸浮液或非水液體懸浮液的形式。
為了獲得穩(wěn)定的水溶性劑型，可將活性劑的藥物上可接受的鹽溶解于有機(jī)酸或無機(jī)酸的水溶液例如0.3M琥珀酸或檸檬酸的溶液中。若水溶性鹽形式不可利用，則可將活性劑溶解于適當(dāng)共溶劑或共溶劑的組合中。適當(dāng)共溶劑的實(shí)例包括(但不限于)濃度在0-60％總體積范圍內(nèi)變化的醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨酯80、丙三醇及類似物。組合物亦可為活性劑的鹽形式在適當(dāng)含水媒介物例如水或等張鹽水或右旋糖溶液中的溶液形式。
將要理解，本發(fā)明組合物中所用的活性劑的實(shí)際劑量將根據(jù)所用特定晶型、所配制的特定組合物、給藥模式及特定部位、待治療的宿主及疾病而變化。本領(lǐng)域的技術(shù)人員根據(jù)藥劑的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，使用常規(guī)劑量測(cè)定試驗(yàn)可確定用于給定組病況的最佳劑量。對(duì)于經(jīng)口給藥而言，一般使用的示例性每日劑量為約0.001至約1000mg/kg體重，更優(yōu)選約0.001至約50mg/kg體重，以適當(dāng)間隔重復(fù)治療過程。前藥的給予一般以重量水平來定劑量，其在化學(xué)上等價(jià)于完全活性形式的重量水平。在本發(fā)明的實(shí)踐中，最適當(dāng)?shù)慕o藥途徑及治療劑量級(jí)將取決于待治療的疾病性質(zhì)及嚴(yán)重性而定。劑量及劑量頻率亦可根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重及反應(yīng)而變化。一般而言，適當(dāng)?shù)慕?jīng)口劑型可涵蓋在5mg至250mg總每日劑量范圍內(nèi)的劑量，其以一個(gè)單劑量或等分劑量來給予。優(yōu)選的劑量范圍為10mg至80mg。
本發(fā)明的組合物可以制備藥物組合物一般已知的方式來制造。例如使用常規(guī)技術(shù)，例如混合、溶解、造粒、制糖衣藥丸、水磨、乳化、成膠囊、包埋或凍干。藥物組合物可以常規(guī)方式使用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體來配制，該載體可選自促進(jìn)將活性化合物加工到可在藥物上使用的制劑的賦形劑及助劑。
對(duì)于經(jīng)口給藥而言，這類化合物可易于通過將活性劑與本領(lǐng)域中已知的藥物上可接受的載體混合來配制。這類載體使得本發(fā)明的化合物能夠被配制為片劑、藥丸、錠劑、膠囊、凝膠劑、糖漿、漿劑、懸浮液及類似物，用于由待治療的患者經(jīng)口攝取。經(jīng)口使用的藥物制劑可使用混合了活性劑的固體賦形劑，任選研磨所得混合物及在添加適當(dāng)助劑之后加工顆粒的混合物而獲得，若需要以獲得片劑或糖衣丸核心。適當(dāng)賦形劑包括填充劑例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；及纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽例如褐藻酸鈉。
為錠劑核心提供適當(dāng)涂層。為了此目的，可使用濃的糖溶液，其可任選含有阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、卡巴普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆液及適當(dāng)有機(jī)溶劑或溶劑混合物?？商砑尤玖匣蝾伭现疗瑒┗蛱且峦璋轮幸詤^(qū)分或以特征化活性劑的不同組合。
可經(jīng)口使用的藥物制劑包括由明膠制成的卡口式膠囊及由明膠及增塑劑例如甘油或山梨糖醇制成的軟、密封的膠囊?？谑侥z囊可含有與填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉和/或潤(rùn)滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂及任選穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，活性劑可溶解或懸浮于適當(dāng)液體例如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇中。此外，可添加穩(wěn)定劑。用于經(jīng)口給予的所有制劑應(yīng)為適于該給藥的劑量。對(duì)于頰給藥而言，組合物可采用以常規(guī)方式配制的片劑或含片的形式。
對(duì)于鼻內(nèi)或通過吸入給藥而言，根據(jù)本發(fā)明所使用的化合物可使用適當(dāng)推進(jìn)劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當(dāng)氣體，以自加壓包裝或噴霧器中呈現(xiàn)的氣溶膠噴霧形式便利地傳遞。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可通過提供用于傳遞定量的閥來測(cè)定。用于吸入器或吹入器及類似物中的明膠的膠囊及藥筒可配制成含有化合物及適當(dāng)粉末基質(zhì)例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
可配制活性劑以用于(例如)通過一次性快速注射或連續(xù)輸注的注射的腸胃外給藥。注射用制劑可以單位劑型(例如)在添加了防腐劑的安瓿或多劑量容器中提供。組合物可采用在油性或水性媒介物中的懸浮液、溶液或乳液等形式且可含有例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑等配制劑。
用于腸胃外給藥的藥物制劑包括活性劑的懸浮液且可制備成適當(dāng)?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。適當(dāng)?shù)挠H脂性溶劑或媒介物包括例如芝麻油等脂肪油或例如油酸乙酯或甘油三酯等合成脂肪酸酯或脂質(zhì)體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。任選，懸浮液亦可含有適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑或增加活性劑溶解度以允許制備高度濃縮的溶液的藥劑。
對(duì)于對(duì)眼給藥而言，活性劑以藥物上可接受的眼用媒介物來傳遞，以便使化合物保持與眼睛表面接觸歷時(shí)足夠的一段時(shí)間，以允許化合物滲透角膜及眼內(nèi)區(qū)，包括(例如)前房、后房、玻璃體、房水、玻璃體液、角膜、虹膜/睫狀體、晶狀體、脈絡(luò)膜/視網(wǎng)膜及鞏膜(selera)。藥物上可接受的眼用媒介物可為(例如)軟膏、植物油或成膠囊材料。亦可將本發(fā)明的活性劑直接注射至玻璃體及房水或球筋膜囊下(subtenon)。
或者，在使用前，活性成分可以粉末形式用于與例如無菌無熱原的水等適當(dāng)媒介物組合。這類化合物亦可配制成直腸或陰道組合物，例如栓劑或灌腸劑，例如含有常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可油或其它甘油酯。
除了上文所述制劑之外，多晶型亦可配制成儲(chǔ)庫制劑。這類長(zhǎng)效制劑可通過植入(例如皮下或肌內(nèi))或通過肌內(nèi)注射來給藥。因此，例如，多晶型可與適當(dāng)?shù)木酆匣蚴杷圆牧?例如以在可接受的油中的乳液形式)或離子交換樹脂或以難溶性衍生物形式(例如)以難溶性鹽形式來配制。
此外，活性劑可使用持續(xù)釋放系統(tǒng)例如含有治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質(zhì)來傳遞。各種持續(xù)釋放材料已被確定且為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知。持續(xù)釋放膠囊可根據(jù)其化學(xué)性質(zhì)，持續(xù)幾周至超過100天釋放化合物。根據(jù)治療試劑的化學(xué)性質(zhì)及生物穩(wěn)定性，可使用蛋白質(zhì)穩(wěn)定化的額外策略。
藥物組合物亦可包含適當(dāng)?shù)墓滔嗷蚰z相載體或賦形劑。這類載體或賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠及例如聚乙二醇等聚合物。
III.使用本發(fā)明的多晶型物的方法本發(fā)明化合物1的多晶型適用于調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶的活性。更特定而言，這類多晶型物適用作抗血管生成劑及用于調(diào)節(jié)和/或抑制蛋白質(zhì)激酶活性，例如(除其它之外)與VEGF、FGF、CDK復(fù)合物、TEK、CHK1、LCK、FAK及磷酸化激酶相關(guān)的活性的藥劑，因此提供用于癌癥或與由哺乳動(dòng)物(包括人類)中蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的細(xì)胞增殖相關(guān)的其它疾病的治療。
治療有效量的本發(fā)明的藥劑可通常以藥物組合物的形式給予，以治療由調(diào)整或調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)激酶介導(dǎo)的疾病?！坝行Я俊庇庵府?dāng)給予需要該治療的哺乳動(dòng)物時(shí)足以實(shí)現(xiàn)治療由一種或多種蛋白質(zhì)激酶(例如酪氨酸激酶)活性介導(dǎo)的疾病的藥劑的量。因此，本發(fā)明的化合物的治療有效量為足以調(diào)整、調(diào)節(jié)或抑制一種或多種蛋白質(zhì)激酶活性以減少或減輕由所述活性介導(dǎo)的疾病狀況的量。給定化合物的有效量將根據(jù)例如疾病狀況及其嚴(yán)重性及需要治療的哺乳動(dòng)物的同一性及狀況(例如體重)等因素而變化，但仍可由本領(lǐng)域的技術(shù)人員常規(guī)確定?！爸委煛庇庵钢辽倬徑饫缛祟惖炔溉閯?dòng)物的疾病狀況(該疾病狀況至少部分受一種或多種蛋白質(zhì)激酶，例如酪氨酸激酶活性影響)，并且包括預(yù)防哺乳動(dòng)物中疾病狀況發(fā)生，尤其在發(fā)現(xiàn)哺乳動(dòng)物傾向于患有該疾病狀況但仍未診斷為患有該疾病狀況時(shí)；調(diào)整和/或抑制疾病狀況；和/或減輕疾病狀況。示例性疾病狀況包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、新血管性青光眼、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、年齡相關(guān)的黃斑退化(AMD)及癌癥(實(shí)體瘤)。
化合物1的多晶型作為蛋白質(zhì)激酶活性調(diào)節(jié)劑的活性可通過本領(lǐng)域的技術(shù)人員可利用的任何方法，包括活體內(nèi)和/或活體外測(cè)定法來測(cè)量。用于活性測(cè)量的適當(dāng)測(cè)定法的實(shí)例包括描述于Parast C.等人，Biochemistry，37，16788-16801(1998)；Jeffrey等人，Nature，376，313-320(1995)；WIPO國際公開第WO 97/34876號(hào)及WIPO國際公開第WO 96/14843號(hào)中的那些。
本發(fā)明亦涉及治療高增殖性障礙或由VEGF活性介導(dǎo)的疾病狀況的聯(lián)合治療方法，其包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的包含任何多晶型的藥物組合物或上文討論的藥物組合物，聯(lián)合治療有效量的一種或多種選自抗腫瘤劑、抗血管生成劑、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑及抗增殖劑的物質(zhì)。這類物質(zhì)包括在PCT公開第WO 00/38715號(hào)、第WO 00/38716號(hào)、第WO 00/38717號(hào)、第WO 00/38718號(hào)、第WO00/38719號(hào)、第WO 00/38730號(hào)、第WO 00/38665號(hào)、第WO 00/37107號(hào)及第WO 00/38786號(hào)中公開的那些，這類公開內(nèi)容全文以引用方式并入本申請(qǐng)中。
抗腫瘤劑的實(shí)例包括有絲分裂抑制劑，例如長(zhǎng)春花生物堿衍生物，例如長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春瑞賓、長(zhǎng)春地辛及長(zhǎng)春新堿；秋水仙堿別秋水仙堿(allochochine)、鹵秋水仙堿(halichodrine)、N-苯甲?；谆?甲基醚秋水仙酸、多拉司他汀10、美登素、根霉素、紫杉烷類，例如紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(Taxotere)、2′-N-[3-(二甲基氨基)丙基]葡萄糖紫杉醇酯(glutaramate)(紫杉醇衍生物)、硫代秋水仙堿、三苯甲基半胱氨酸、替尼泊苷、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、2′2′-二氟脫氧胞苷(吉西他濱))、阿霉素及絲裂霉素。烷化劑，例如順鉑、卡鉑、氧鉑(oxiplatin)、異丙鉑、N-乙?；?DL-肌氨?；?L-亮氨酸的乙酯(Asaley或Asalex)、1，4-環(huán)己二烯-1，4-二氨基甲酸、2，5-雙(1-氮雜環(huán)丙烷基)-3，6-二氧代-二乙酯(地吖醌)、1，4-雙(甲磺酰氧基)丁烷(bisulfan或leucosulfan)氯脲菌素、克洛美酮(clomesone)、氰基嗎啉代阿霉素、環(huán)二絲酮(cyclodisone)、二去水衛(wèi)矛醇、氟多泮(fluorodopan)、hepsulfam、絲裂霉素C、羥甲硫蒽酮絲裂霉素C、米托唑胺、1-(2-氯乙基)-4-(3-氯丙基)-哌嗪二氫氯化物、哌嗪二酮、溴丙哌嗪、紫菜霉素、螺乙內(nèi)酰脲芥(spirohydantoin mustard)、環(huán)氧三嗪酮、四鉑、塞替派、三亞胺嗪、尿嘧啶氮芥、雙(3-甲磺酰氧基丙基)胺鹽酸鹽、絲裂霉素、亞硝基脲藥劑，例如環(huán)己基-氯乙基亞硝基脲、甲基環(huán)己基-氯乙基亞硝基脲、1-(2-氯乙基)-3-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1-亞硝基-脲、雙(2-氯乙基)亞硝基脲、甲基芐肼、達(dá)卡巴嗪、氮芥相關(guān)化合物，例如氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮芥、磷酸雌氮芥鈉、鏈佐星(strptozoin)及替莫唑胺。DNA抗代謝劑，例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、羥基脲、2-[(3羥基-2-氮茚基)亞甲基]-肼硫代甲酰胺(carbothioamide)、脫氧氟尿苷、5-羥基-2-甲?；拎ぐ北搅螂濉ⅵ?2′-脫氧-6-硫代鳥苷、甘氨酸阿非迪霉素、5-氮雜脫氧胞苷、β-硫代鳥嘌呤脫氧核苷、環(huán)胞嘧啶核苷、胍唑、肌苷甘油二醛、麥克白素(macbecin)II、吡唑咪唑、克拉屈濱、噴司他丁、硫鳥嘌呤、巰嘌呤、博萊霉素、2-氯脫氧腺苷、胸苷酸合酶的抑制劑，例如雷替曲塞及培美曲塞二鈉、安妥明(clofarabine)、氟尿苷及氟達(dá)拉濱。DNA/RNA抗代謝劑，例如L-阿拉諾新、5-氮雜胞苷、阿西維辛、氨基蝶呤及其衍生物，例如N-[2-氯-5-[[(2，4-二氨基-5-甲基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-天冬氨酸、N-[4-[[(2，4-二氨基-5-乙基-6-喹唑啉基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-天冬氨酸、N-[2-氯-4-[[(2，4-二氨基喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-天冬氨酸、可溶性貝克(Baker)氏葉酸拮抗劑、二氯烯丙基2-羥基-1，4-萘醌、布喹那、替加氟、二氫-5-氮雜胞苷、甲氨蝶呤、N-(膦乙?；?-L-天冬氨酸四鈉鹽、吡唑并呋喃、三甲胺蝶呤、普卡霉素、放線菌素D、念珠藻環(huán)肽(cryptophycin)及類似物，例如念珠藻環(huán)肽-52或例如歐洲專利申請(qǐng)第239362號(hào)中公開的優(yōu)選抗代謝劑之一，例如N-(5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸；生長(zhǎng)因子抑制劑；細(xì)胞周期抑制劑；嵌入抗生素，例如阿霉素及博萊霉素；蛋白質(zhì)類，例如干擾素；及抗激素劑，例如抗-雌激素劑例如諾瓦得士(他莫西芬)或例如抗-雄激素劑例如CasodexTM(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺?；?-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)丙酰苯胺)。該聯(lián)合治療可通過治療的個(gè)體組分的同時(shí)、依次或單獨(dú)用藥而達(dá)成。
抗血管生成劑包括MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質(zhì)金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環(huán)加氧酶II)抑制劑。適用的COX-II抑制劑的實(shí)例包括CELEBREXTM(alecoxib)、伐地考昔及羅非考昔。適用的基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的實(shí)例被描述在WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請(qǐng)第97304971.1號(hào)(1997年7月8日申請(qǐng))、歐洲專利申請(qǐng)第99308617.2號(hào)(1999年10月29日申請(qǐng))、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918(1998年8月13日公開)、WO 98/34915(1998年8月13日公開)、WO 98/33768(1998年8月6日公開)、WO 98/30566(1998年7月16日公開)、歐洲專利公開606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開931,788(1999年7月28日公開)、WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請(qǐng)第PCT/IB98/01113號(hào)(1998年7月21日申請(qǐng))、歐洲專利申請(qǐng)第99302232.1號(hào)(1999年3月25日申請(qǐng))、大不列顛專利申請(qǐng)第9912961.1號(hào)(1999年6月3日申請(qǐng))、美國專利臨時(shí)申請(qǐng)第60/148,464(1999年8月12日申請(qǐng))、美國專利5,863,949(1999年1月26日頒予)、美國專利5,861,510(1999年1月19日頒予)及歐洲專利公開780,386(1997年6月25日公開)中，所有文獻(xiàn)的全文以引用方式并入本申請(qǐng)中。優(yōu)選的MMP-2及MMP-9抑制劑為那些具有較小或無抑制MMP-1的活性的物質(zhì)。更優(yōu)選為那些相對(duì)于其它基質(zhì)金屬蛋白酶(即MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2和/或MMP-9的物質(zhì)。
MMP抑制劑的實(shí)例包括AG-3340、RO 32-3555、RS 13-0830及下列化合物3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(1-羥基氨甲酰基-環(huán)戊基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(2-氯-4-氟-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基酰胺；4-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羥基氨甲?；?環(huán)丁基)-氨基]-丙酸；4-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-4-羧酸羥基酰胺；3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-吡喃-3-羧酸羥基酰胺；(2R，3R)1-[4-(4-氟-2-甲基-苯甲氧基)-苯磺?；鵠-3-羥基-3-甲基-哌啶-2-羧酸羥基酰胺；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰基]-(1-羥基氨甲?；?1-甲基-乙基)-氨基]-丙酸；3-[[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺?；鵠-(4-羥基氨甲?；?四氫-吡喃-4-基)-氨基]-丙酸；3-外-3-[4-(4-氯-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-內(nèi)-3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-8-氧雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷-3-羧酸羥基酰胺；3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯磺酰氨基]-四氫-呋喃-3-羧酸羥基酰胺；及其藥物上可接受的鹽、溶劑合物及水合物。
信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的實(shí)例包括可抑制EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)反應(yīng)的藥劑，例如EGFR抗體、EGF抗體及為EGFR抑制劑的分子；VEGF(血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)抑制劑；及erbB2受體抑制劑，例如結(jié)合至erbB2受體的有機(jī)分子或抗體，例如HERCEPTINTM(South SanFrancisco的Genentech，Inc.，California，USA)。
EGFR抑制劑被描述在例如WO 95/19970(1995年7月27日公開)、WO 98/14451(1998年4月9日公開)、WO 98/02434(1998年1月22日公開)及美國專利5,747,498(1998年5月5日頒予)中。EGFR-抑制劑包括(但不限于)單克隆抗體C225及抗-EGFR 22Mab(NewYork的ImClone Systems Incorporated，New York，USA)、化合物ZD-1839(AstraZeneca)、BIBX-1382(Boehringer Ingelheim)、MDX-447(Annandale的Medarex Inc.，New Jersey，USA)及OLX-103(Whitehouse Station的Merck & Co.，New Jersey，USA)、VRCTC-310(Ventech Research)及EGF融合毒素(Hopkinton的Seragen Inc.，Massachusettes)。
VEGF抑制劑，例如SU-5416及SU-6668(South San Francisco的Sugen Inc.，California，USA)亦可與組合物組合或共給藥。VEGF抑制劑被描述在例如WO 99/24440(1999年5月20日公開)、PCT國際申請(qǐng)PCT/IB99/00797(1999年5月3日申請(qǐng))、WO 95/21613(1995年8月17日公開)、WO 99/61422(1999年12月2日公開)、美國專利5,834,504(1998年11月10日頒予)、WO 98/50356(1998年11月12日公開)、美國專利5,883,113(1999年3月16日頒予)、美國專利5,886,020(1999年3月23日頒予)、美國專利5,792,783(1998年8月11日頒予)、WO 99/10349(1999年3月4日公開)、WO 97/32856(1997年9月12日公開)、WO 97/22596(1997年6月26日公開)、WO98/54093(1998年12月3日公開)、WO 98/02438(1998年1月22日公開)、WO 99/16755(1999年4月8日公開)及WO 98/02437(1998年1月22日公開)中，通過引用將所有文獻(xiàn)的全文并入本申請(qǐng)中。一些特異性VEGF抑制劑的其它實(shí)例為IM862(Kirkland的Cytran Inc.，Washington，USA)；抗-VEGF單克隆抗體貝伐單抗(bevacizumab)(South San Francisco的Genentech，Inc.，California)及核酶(angiozyme)，一種來自Ribozyme(Boulder，Colorado)及Chiron(Emeryville，California)的合成核酶。
ErbB2受體抑制劑，例如GW-282974(Glaxo Wellcome plc)及單克隆抗體AR-209(The Woodlands的Aronex Pharmaceuticals Inc.，Texas，USA)及2B-1(Chiron)可與組合物組合給予。這類erbB2抑制劑包括WO 98/02434(1998年1月22日公開)、WO 99/35146(1999年7月15日公開)、WO 99/35132(1999年7月15日公開)、WO 98/02437(1998年1月22日公開)、WO 97/13760(1997年4月17日公開)、WO95/19970(1995年7月27日公開)、美國專利5,587,458(1996年12月24日頒予)及美國專利5,877,305(1999年3月2日頒予)中所述的那些，通過應(yīng)用將各文獻(xiàn)的全文并入本申請(qǐng)中。適用于本發(fā)明中的ErbB2受體抑制劑亦被描述在1999年1月27日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)第60/117,341號(hào)及1999年1月27日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)第60/117,346號(hào)中，通過應(yīng)用將其兩者的全文并入本申請(qǐng)中。
可使用的其它抗增殖劑包括酶法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑及受體酪氨酸激酶PDGFr抑制劑，包括下列美國專利申請(qǐng)中所公開及要求保護(hù)的化合物09/221,946(1998年12月28日申請(qǐng))；09/454,058(1999年12月2日申請(qǐng))；09/501,163(2000年2月9日申請(qǐng))；09/539,930(2000年3月31日申請(qǐng))；09/202,796(1997年5月22日申請(qǐng))；09/384,339(1999年8月26日申請(qǐng))及09/383,755(1999年8月26日申請(qǐng))及下列美國臨時(shí)專利申請(qǐng)中所公開及要求保護(hù)的化合物60/168207(1999年11月30日申請(qǐng))；60/170,119(1999年12月10日申請(qǐng))；60/177,718(2000年1月21日申請(qǐng))；60/168,217(1999年11月30日申請(qǐng))及60/200,834(2000年5月1日申請(qǐng))。通過應(yīng)用將各上述專利申請(qǐng)及臨時(shí)專利申請(qǐng)的全文并入本申請(qǐng)中。
本發(fā)明的組合物亦可與適用于治療異常細(xì)胞生長(zhǎng)或癌癥的其它藥劑一起使用，這類其它藥劑包括(但不限于)可增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)的藥劑，例如CTLA4(細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原4)抗體及可阻斷CTLA4的其它藥劑；及抗增殖劑，例如其它法尼基蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移酶抑制劑?？捎糜诒景l(fā)明的特異性CTLA4抗體包括美國臨時(shí)申請(qǐng)60/113,647(1998年12月23日申請(qǐng))中所述的那些，其全文以引用方式并入本申請(qǐng)中。
實(shí)施例下列實(shí)施例將進(jìn)一步說明本發(fā)明的獨(dú)特多晶型(即化合物1的多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII)的制備但不欲限制如本申請(qǐng)中所定義或下文所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。除非另外指出，否則所有溫度以攝氏度列舉且所有份數(shù)及百分?jǐn)?shù)都以重量計(jì)。使用HewlettPackard HP-1100 HPLC獲得HPLC數(shù)據(jù)。
實(shí)施例1化合物1的多晶型I的制備及表征將例如根據(jù)美國專利第6,531,491號(hào)(通過應(yīng)用將其全文并入本申請(qǐng)中)中的實(shí)施例33(a)所制備的6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑(4.6g)在50℃下于50mL甲醇中成漿料歷時(shí)15分鐘，之后接著添加50mL水。充分?jǐn)嚢铦{料且讓其冷卻至室溫。通過過濾收集固體，以50mL水且接著以30mL乙酸乙酯洗滌。隨后高真空干燥產(chǎn)物。HPLC純度大于99％。
圖1A為化合物1的多晶型I的X-光粉末衍射圖案?；衔?的多晶型I進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖1B為化合物1的多晶型I樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在約10℃/分鐘的掃描速率下，化合物1的多晶型I的樣品表現(xiàn)出在183-190℃時(shí)開始吸熱。
實(shí)施例2化合物1的多晶型II的制備及表征通過在室溫下將化合物1的多晶型I(37mg)置于93％相對(duì)濕度箱中歷時(shí)6天，產(chǎn)生化合物1的多晶型II(為水合物)。(HPLC純度＞98.5％)。圖2A為化合物1的多晶型II的X-光粉末衍射圖案。化合物1的多晶型II進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖2B為化合物1的多晶型II樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在約10℃/分鐘的掃描速率下，型II表現(xiàn)出在102、152及202℃時(shí)開始吸熱，接著在206℃時(shí)放熱且在210℃時(shí)開始另一放熱。
實(shí)施例3化合物1的多晶型III的制備及表征通過將化合物1的對(duì)甲苯磺酸鹽衍生物中和在乙酸乙酯中，接著在65℃下真空干燥，制備化合物1的多晶型III。將化合物1的對(duì)甲苯磺酸鹽(421g)懸浮于1800mL的0.84M NaHCO3及1800mL乙酸乙酯中且在65℃下攪拌2小時(shí)。通過過濾收集固體，以1800mL水及以800mL乙酸乙酯洗滌且在50℃下實(shí)驗(yàn)室真空中干燥過夜。收率92％(HPLC純度大于99％)。多晶型III為乙酸乙酯溶劑合物。
圖3A為化合物1的多晶型III的X-光粉末衍射圖案。化合物1的多晶型III進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖3B為化合物1的多晶型III樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在約10℃/分鐘的掃描速率下，化合物1的多晶型III的樣品表現(xiàn)出在125-129℃時(shí)開始吸熱，接著在210℃時(shí)開始另一吸熱。
多晶型III進(jìn)一步以熱重量分析法(TGA)進(jìn)行表征。圖3C為多晶型III樣品的熱重量分析法(TGA)曲線。多晶型III的樣品的典型TGA溫譜圖顯示去溶劑化。乙酸乙酯的損失通過在約10℃/分鐘的掃描速率下在125-129℃下10％樣品重量減輕來顯示。
實(shí)施例4a化合物1的多晶型IV的制備及表征從化合物1的多晶型III制備化合物1的多晶型IV。在60℃下將化合物1的多晶型III的樣品(1.015kg)溶解于3L甲醇及5L乙酸中。接著將溶液過濾且通過中度真空濃縮。在60℃下添加6L二甲苯且隨后通過全真空除去。添加4L二甲苯且隨后全真空除去，接著以添加4L二甲苯來處理。然后全真空除去二甲苯而以92％收率產(chǎn)生化合物1的多晶型IV。HPLC分析顯示大于98.5％的純度。
圖4A為化合物1的多晶型IV的X-光粉末衍射圖案?；衔?的多晶型IV進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖4B為多晶型IV樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在約10℃/分鐘的掃描速率下，化合物1的多晶型IV的樣品表現(xiàn)出在216℃時(shí)開始吸熱。
實(shí)施例4b化合物1的多晶型IV的制備及表征在使用鈀催化劑合成化合物1之后，進(jìn)行下列程序以除去殘余鈀且將化合物1以多晶型IV結(jié)晶。
向配備有機(jī)械攪拌器的12L 3-頸燒瓶中裝入160.20g化合物1及1.6L DMA及1.6L THF。攪拌20分鐘之后，混合物變成勻質(zhì)的。向澄清溶液中裝入800.99g 10％半胱氨酸-硅石且讓所得混合物在室溫下攪拌過夜。經(jīng)由“中等”燒結(jié)的玻璃多孔漏斗過濾混合物且以500mLDMA及500mL THF的溶液洗滌濾餅。將濾餅以2.0L THF進(jìn)一步洗滌且于另一燒瓶中收集濾液。真空除去后者濾液中的揮發(fā)性部分且將殘余物與主要濾液組合。將合并的濾液再裝回至12L燒瓶中，接著加800g 10％半胱氨酸-硅石。使燒瓶配備有機(jī)械攪拌器且在室溫下攪拌過周末。經(jīng)由“中等”燒結(jié)的玻璃多孔漏斗過濾混合物且將硅石以500mL DMA及500mL THF的溶劑的混合物洗滌，接著以3.0L THF洗滌。真空除去濾液中的揮發(fā)性部分且將殘余溶液轉(zhuǎn)移至22L 3頸燒瓶中且以12L水(經(jīng)20分鐘時(shí)間添加)處理，在此階段形成一厚的沉淀。攪拌過過夜之后，過濾混合物且將濾餅以2.0L水洗滌且抽吸干燥。
將濾餅裝入5L 3頸燒瓶中，接著加1.6L THF及160mL DMF。使燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、回流冷凝器且混使合物在回流下加熱8小時(shí)。冷卻過夜之后，經(jīng)由鯊魚皮濾紙過濾混合物且抽吸干燥。將濾餅裝入5L 3頸燒瓶中且添加1.6L MeOH。使燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、水冷凝器且使內(nèi)容物在回流下加熱6小時(shí)。冷卻過夜之后，經(jīng)由鯊魚皮濾紙過濾混合物且抽吸干燥。將濾餅溶解于1.6L HOAc中，輔助以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器的水浴中的溫和加熱。經(jīng)由#3濾紙過濾溶液且在60℃/60mmHg下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濾液的總體積減少至約500mL體積。在此階段，大量混合物保持黃色溶液，形成少量沉淀。向燒瓶中裝入500mL二甲苯(形成沉淀)且在60℃/60mmHg下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上總體積減少至約500mL。另外重復(fù)該方法兩次。冷卻之后，過濾混合物，將濾餅以500mL二甲苯洗滌且抽吸干燥。將濾餅轉(zhuǎn)移至玻璃皿中且在80℃/27英時(shí)真空下進(jìn)一步干燥過夜。濾餅顏色為灰白色且重108.38g，如隨后在型IV的晶型中所測(cè)定的。
實(shí)施例5化合物1的多晶型VI的制備及表征將化合物1的多晶型III(2g)懸浮于15mL乙醇中。添加4g對(duì)甲苯磺酸單水合物且使混合物加熱至82℃歷時(shí)14小時(shí)。冷卻至室溫之后，添加25mL飽和NaHCO3溶液且將懸浮液攪拌歷時(shí)2小時(shí)。通過過濾收集固體，以50mL水洗滌且在45℃下實(shí)驗(yàn)室真空干燥過夜(HPLC純度＞99％)。
圖5A為化合物1的多晶型VI的X-光粉末衍射圖案?；衔?的多晶型VI進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖5B為化合物1的多晶型VI樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。在約10℃/分鐘的掃描速率下，型VI表現(xiàn)出在約197℃時(shí)開始吸熱，接著在約209℃時(shí)開始另一吸熱。
實(shí)施例6化合物1的多晶型VII的制備及表征將化合物1的多晶型VI(102mg)懸浮于20mL異丙醇中，回流歷時(shí)30分鐘且冷卻至室溫。通過過濾收集固體，以異丙醇洗滌且真空干燥?；衔?的多晶型VII為異丙醇溶劑合物。
圖6A為化合物1的多晶型VII的X-光粉末衍射圖案。化合物1的多晶型VII進(jìn)一步以差示掃描量熱法進(jìn)行表征。圖6B為化合物1的多晶型VII樣品的差示掃描量熱法(DSC)曲線。典型曲線為樣品依賴性的。在約10℃/分鐘的掃描速率下，從回流的THF中分離的樣品顯示在105℃時(shí)吸熱，接著在115℃時(shí)放熱且隨后在137及175℃時(shí)吸熱。
實(shí)施例7化合物1的多晶型VIII的制備及表征在約100℃下將化合物1的多晶型VII溶解于最少量回流中的二烷中且隨后讓其冷卻至室溫過夜。通過過濾收集較大的黃色晶體，以二烷洗滌且真空干燥?；衔?的多晶型VIII為二烷溶劑合物。圖7顯示化合物1的多晶型VIII的X-光粉末衍射圖案。
實(shí)施例8多晶型IV在片劑制劑中的應(yīng)用將聚維酮(4％重量/重量)溶解于水(5倍，重量/重量)中以形成造粒用的溶液。將如實(shí)施例4中所制備的化合物1的多晶型IV(37％，重量/重量)與乳糖(25％，重量/重量)、玉米淀粉(16％，重量/重量)及一部分交聯(lián)羧甲纖維素鈉(2％，重量/重量)組合于高透明制粒機(jī)中。將混合物干燥摻合且接著與聚維酮溶液造粒。首先使顆粒潤(rùn)濕2分鐘且在60℃下干燥至5％或更少的干燥失重值。將材料以篩網(wǎng)尺寸045R來干燥研磨。將研磨的材料與剩余的交聯(lián)羧甲纖維素鈉(3％，重量/重量)及微晶纖維素(12％，重量/重量)摻合。將摻合的混合物再與硬脂酸鎂(1％，重量/重量)摻合。于片劑壓縮設(shè)備上壓縮該混合物以產(chǎn)生每片含有160mg化合物1的片劑。
實(shí)施例9化合物1的酸鹽的生成對(duì)化合物1進(jìn)行鹽篩選以改良其水溶性。將化合物1添加至7種不同的100mM酸溶液中且攪拌歷時(shí)14天以就地生成化合物1的7種酸鹽形式。所用的7種酸如下甲磺酸、硫酸、鹽酸、磷酸、氫溴酸、順丁烯二酸及苯磺酸。對(duì)于這些不同酸的每一種，于黑暗中在密封瓶中將20mg化合物1與1.6mL的100mM目標(biāo)酸溶液一起攪拌。為了確保達(dá)到最大溶解度水平，周期性查核樣品以確保存在過量固體。8天之后，取出400μL混合物且在14,000rpm下離心5分鐘。接著除去100μL上清液，以900μL乙腈/甲醇的1∶1混合物稀釋且隨后通過HPLC分析。第二組資料在實(shí)驗(yàn)開始之后14天收集以觀察溶解度的任何長(zhǎng)期變化。14天時(shí)的樣品按照8天研究所述的相同程序來制備。使用Primesphere柱C18，5μm，150×4.6mm，以1.5mL/min的流率及10μL的注射體積進(jìn)行HPLC分析。下表概述了經(jīng)2周形成的化合物1的7種不同鹽形式的溶解度。通常從8至14天溶解度值僅顯示小的變化。

進(jìn)一步表征顯示最高溶解度的化合物1的鹽形式(甲磺酸、硫酸及鹽酸)。在室溫及93％相對(duì)濕度下將約30mg的各鹽置于箱中的小瓶中。6天之后，獲得吸收的水的重量百分比、X-光粉末衍射圖案及差示掃描量熱法數(shù)據(jù)。觀察到鹽酸鹽的兩種多晶型(型I及II)，觀察到甲磺酸鹽的三種多晶型(型I、II及III)且觀察到硫酸鹽的三種多晶型(I、II及III)。進(jìn)一步分析這些多晶型對(duì)高強(qiáng)度光的穩(wěn)定性。將約0.4mg的各鹽稱入HPLC小瓶中。對(duì)于各鹽總共重復(fù)此步驟5次以產(chǎn)生4份樣品及一份標(biāo)準(zhǔn)品。將樣品置于高強(qiáng)度光室中且照射歷時(shí)0、1、2及6小時(shí)。添加1mL乙腈及1mL甲醇以在HPLC分析之前溶解各標(biāo)準(zhǔn)品及樣品。除了硫酸鹽的型II之外，所有樣品在暴露于高強(qiáng)度光后顯著降解(14％-97％)。
實(shí)施例10化合物1的人類代謝物化合物1在人類中經(jīng)受廣泛代謝，成為多種代謝物，如圖8所示?；诒容^活體內(nèi)代謝物與其真正參照標(biāo)準(zhǔn)品的色譜保留時(shí)間及質(zhì)譜，證實(shí)了三種氧化了的代謝物的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即M12(化合物1的亞砜)、M15(化合物1的砜)及M9(化合物1的混合亞砜化/及N-氧化產(chǎn)物)。通過分離代謝物，接著進(jìn)行NMR測(cè)定，證實(shí)了化合物1的葡糖苷酸(M7)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。代謝物M5證明在m/z 342的[M+H]+離子。M5的MS2及MS3產(chǎn)物離子質(zhì)譜的解釋表明，M5為化合物1的去吡啶基羧酸。M5及其主要片段離子(m/z 342、311、265及237)的建議結(jié)構(gòu)(或元素組成)全部與通過精確質(zhì)量而測(cè)定(所有的質(zhì)子測(cè)量精確度≤1.2ppm)的元素組成高度一致。目前還不知道代謝物M8a、M12a及M14的確定結(jié)構(gòu)。
權(quán)利要求
1.式1表示的6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑或其藥物上可接受的鹽的晶型
2.權(quán)利要求1的晶型，其中該晶型選自由多晶型I、型II、型III、型IV、型VI、型VII及型VIII組成的組。
3.權(quán)利要求1的晶型，其中該晶型為型IV的多晶型物。
4.權(quán)利要求1的晶型，其中該晶型具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1及15.7±0.1處的峰的粉末X-光衍射圖案。
5.權(quán)利要求1的晶型，其中該晶型具有包含位于衍射角(2θ)為8.9±0.1、14.6±0.1、15.7±0.1及19.2±0.1處的峰的粉末X-光衍射圖案。
6.權(quán)利要求1的晶型，其中該晶型具有包含位于衍射角(2θ)與圖4A中所示基本相同處的峰的粉末X-光衍射圖案。
7.6-[2-(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑或其藥物上可接受的鹽的固體形式，其中該固體形式包含下列晶型中的至少兩種多晶型I、II、III、IV、VI、VII及VIII。
8.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的晶型。
9.一種治療由蛋白質(zhì)激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況的方法，該方法包括給予需要該治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求8的藥物組合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動(dòng)物疾病狀況與腫瘤生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖或血管生成相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及6－[2－(甲基氨甲?；?苯基硫烷基]－3－E－[2－(吡啶－2－基)乙烯基]吲唑的新穎多晶型及其制備方法。這類多晶型可為藥物組合物的組分且可被用于治療高增殖性障礙或由蛋白激酶活性介導(dǎo)的哺乳動(dòng)物疾病狀況。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK101048398SQ200580036407
公開日2007年10月3日 申請(qǐng)日期2005年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者R·M·哈特, R·S·卡尼亞, M·奧萊特, Z·P·吳, Q·葉, S·E·祖克 申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠