專利名稱：S/o型外用藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮吸收性出色的S/O(Solid-in-Oil)型外用藥。
背景技術(shù)：
非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(以下，稱為“NSAID”)因其出色的消炎鎮(zhèn)痛作用而被廣泛使用。但是，眾所周知該藥物可引起消化道損害，特別是引起胃潰瘍等胃粘膜損害或胃穿孔等。
例如，作為代表性NSAID的阿司匹林，自出現(xiàn)以來已經(jīng)使用100年以上，但是在美國，因胃腸損害每年有5～10萬人住院，2000人以上死亡。如果綜合由阿司匹林以外的NSID的副作用引起的損害，推測每年有接近2萬人死亡。
該NSAID的制劑以往主要是經(jīng)口制劑。但是，經(jīng)口制劑在服用后很快達(dá)到最大血藥濃度(Cmax)，然后，血藥濃度急劇下降。因此，結(jié)果是容易引起副作用且效果不持續(xù)。所以，為了一邊抑制Cmax一邊使效果持續(xù)，有1日分3次服用的制劑，但是存在不及時(shí)服用就很難得到所希望的藥效的問題。
另一方面，NSAID的外用藥可以直接作用于患處，而且具有不易引起胃腸損害的優(yōu)點(diǎn)。但是，NSAID的皮膚透過性極低。這是因?yàn)椋琋SAID大多在取代基上具有羧基且親水性高，不能透過由角質(zhì)層等構(gòu)成的表皮。其結(jié)果，將NSAID作為外用藥不能送達(dá)患處，存在不能得到充分效果的問題。
就其他的藥劑而言，因親水性高的原因，很難用作外用藥，主要作為經(jīng)口制劑被開發(fā)。如上所述，如果能將該親水性藥劑制成外用藥，不僅可以抑制副作用，還可以提高藥效的持續(xù)性。
然而，本發(fā)明人等，將酶或生理活性肽或藥劑的水溶液和界面活性劑的有機(jī)溶劑溶液混合并凍結(jié)干燥，將得到的制劑(S/O型制劑，Solid in Oil)分散在油相中，進(jìn)而開發(fā)出將其分散在水相中的S/O/W型制劑(特開2004-43355號公報(bào)；S.Okazaki，N.Kamiya，K.Abe，M.Goto，F(xiàn).Nakashio，Biotechnol.Bioeng.，55(2)，第455～460頁(1997年)；N.Kamiya，S.Okazaki，M.Goto，Biotechnol.Tech.，11(6)，第375～378頁(1997年))。例如，在特開2004-43355號公報(bào)的實(shí)施例中，制備含有胰島素或鹽酸伊立替康作為藥劑的S/O/W型制劑，也記載了顯示可以抑制向水相的漏出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。
除此以外，在特開平6-303973號公報(bào)中，記載了由界面活性劑、酶、水和鹽類構(gòu)成且即使在水不溶性有機(jī)溶劑中也具有高活性的界面活性劑覆蓋酶組合物。另外，在特表2003-501404號公報(bào)中，記載了由藥劑、界面活性劑和膜透過促進(jìn)劑的脫水產(chǎn)物構(gòu)成的固相粒子在輸送介質(zhì)中懸浮而成的制劑。該制劑是使得從頰或舌等口腔內(nèi)或鼻內(nèi)的粘膜吸收治療用蛋白質(zhì)或肽的制劑。進(jìn)而，在特表平10-510256號公報(bào)中，記載了向由親兩性物質(zhì)覆蓋了親水性物質(zhì)的物質(zhì)周圍供給疏水性溶劑的疏水性制備物的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
如上所述，以往，如果能夠?qū)⒅饕鳛榻?jīng)口藥被開發(fā)的藥劑作為外用藥，認(rèn)為其利用價(jià)值非常高。但是，親水性藥劑的皮膚透過性極低，所以作為外用藥時(shí)，其藥效不能被充分發(fā)揮。盡管如此，有將親水性藥劑調(diào)配成外用藥的例子。但是該藥劑是在制劑中添加異丙醇等有機(jī)溶劑以提高親水性藥劑的皮膚透過性，由此會產(chǎn)生以該有機(jī)溶劑為原因的斑疹等。
另外，以往，已知有含有親水性藥劑的固相分散在油相中的S/O型制劑。但是，該制劑還是傾向經(jīng)口給藥或粘膜給藥。
在該情況下，本發(fā)明要解決的課題是提供一種安全的外用藥，即，提高NSAID等親水性藥劑的皮膚透過性、不經(jīng)消化管或粘膜也可以維持其血藥濃度或可以直接作用于患處的外用藥。
本發(fā)明人等為了解決上述課題，對外用藥的構(gòu)成成分進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明人等已經(jīng)開發(fā)的S/O型制劑令人吃驚地提高了親水性藥劑的皮膚透過性，以至完成本發(fā)明。
本發(fā)明的S/O型外用藥，其特征在于，是含有經(jīng)皮吸收性出色的藥劑的復(fù)合體溶解或分散于油相中的制劑，且該復(fù)合體是親水性藥劑被界面活性劑覆蓋的固體狀的藥劑。
另外，與本發(fā)明相關(guān)的提高親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性的方法，其特征在于，由界面活性劑覆蓋親水性藥劑制成固體狀的含藥劑復(fù)合體，將使該復(fù)合體溶解或分散于油相中而成的藥劑外用藥化。


圖1是表示在將本發(fā)明的雙氯芬酸鈉-S/O型混懸液涂敷在兔子的耳朵上時(shí)和經(jīng)口服用雙氯芬酸鈉懸浮液時(shí)，血漿中的雙氯芬酸鈉濃度的隨時(shí)間變化的圖。
圖2是表示在將本發(fā)明的雙氯芬酸鈉-S/O型混懸液涂敷在狗的耳朵上時(shí)和涂敷以往的雙氯芬酸鈉外用藥時(shí)，血漿中的雙氯芬酸鈉濃度的隨時(shí)間變化的圖。
圖3是涂敷了本發(fā)明的雙氯芬酸鈉-S/O型混懸液的兔子耳朵的照片(A)和涂敷了以往的雙氯芬酸鈉外用藥的兔子耳朵的照片(B)。如該圖所示，可知在涂敷以往的外用藥時(shí)產(chǎn)生瘡痂或發(fā)紅，而涂敷本發(fā)明制劑時(shí)沒有產(chǎn)生任何的異常。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的S/O型外用藥，其特征在于，是含有經(jīng)皮吸收性出色的藥劑的復(fù)合體溶解或分散在油相中而成的制劑，且該復(fù)合體是親水性藥劑被界面活性劑覆蓋的固體狀的藥劑。
首先，對構(gòu)成本發(fā)明的S/O型外用藥的含藥劑復(fù)合體進(jìn)行說明。
含藥劑復(fù)合體以親水性藥劑和界面活性劑為主要構(gòu)成成分。此外，采取界面活性劑的親水性部分在藥劑上締合而覆蓋其周圍的構(gòu)成。該復(fù)合體可以只由親水性藥劑和界面活性劑構(gòu)成以防止粒子過大，另外，還可以含有在醫(yī)藥用制劑中被容許的制劑成分。
在本發(fā)明中使用親水性的藥劑作為藥劑，其目的在于提高與疏水性藥劑相比經(jīng)皮吸收性極低的親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性。對這樣的親水性藥劑沒有特別限制，可以舉例為雙氯芬酸鈉或吲哚美辛等NSAID；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β阻斷劑、鈣拮抗劑、血管緊張素II受體拮抗劑等的高血壓治療藥；5-HT3拮抗劑等止吐劑；抗焦慮藥；抗癲癇藥；興奮劑；抗帕金森藥；精神神經(jīng)用藥；局部麻醉藥；骨骼肌松弛藥；自律神經(jīng)藥；鎮(zhèn)痙劑；強(qiáng)心劑；心律失常用藥；利尿劑；降壓藥；血管擴(kuò)張藥；高脂血癥用藥；鎮(zhèn)咳藥；去痰藥；支氣管擴(kuò)張藥；止瀉藥；消化性潰瘍藥；促蛋白質(zhì)合成甾體藥；腎上腺激素藥、男性激素藥、卵泡激素藥、黃體激素藥等激素藥；泌尿器官用藥；子宮收縮劑；肝臟疾病用藥；解毒藥；痛風(fēng)治療藥；酶制劑；糖尿病用藥；代謝拮抗劑；抗組胺藥；抗麻風(fēng)病藥；合成抗菌藥；抗病毒藥；抗原蟲藥；磺胺類藥；偏頭痛藥；抗生素；止血藥；抗血液凝固藥等。另外，以往，認(rèn)為蛋白質(zhì)不能透過皮膚組織，但是通過本發(fā)明存在將其作為外用藥的可能性。作為被考慮的蛋白質(zhì)，可以舉出成纖維細(xì)胞增殖因子(FGF)或肝細(xì)胞增殖因子(HGF)等細(xì)胞增殖因子；作為HGF的拮抗劑的NK4等細(xì)胞增殖因子的拮抗劑。此外，還考慮肽疫苗或核酸疫苗等疫苗，另外，核酸等通過本發(fā)明可以制成外用藥。但是，分子量越低的藥劑，皮膚透過性越高，所以在本發(fā)明中親水性藥劑的分子量優(yōu)選為10000以下，更優(yōu)選為5000以下，進(jìn)而優(yōu)選為1000以下。
作為親水性藥劑，可以特別舉出雙氯芬酸鈉。雙氯芬酸鈉作為外用藥被商品化，但其皮膚透過性還不充分，且產(chǎn)生由異丙醇等有機(jī)溶劑引起的斑疹。但是，通過本發(fā)明可以提高皮膚透過性在后述的實(shí)施例中被實(shí)證。
界面活性劑只要是在醫(yī)藥用制劑中被容許的制劑，就可以沒有特別限制地使用?？梢耘e例為非離子界面活性劑、陰離子界面活性劑、陽離子界面活性劑、兩性界面活性劑、膽汁酸鹽。
作為非離子界面活性劑，可以舉出聚甘油縮合蓖麻醇酸酯、十甘油酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油·硬化蓖麻子油、蔗糖脂肪酸酯(蔗糖硬脂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖肉豆蔻酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖月桂酸酯、蔗糖芥子酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯)等?？梢詮乃鼈儺?dāng)中選擇1種使用，或使用2種以上的混合物。
作為這些非離子界面活性劑，優(yōu)選以芥子酸或油酸等不飽和脂肪酸為原料的酯化合物，更優(yōu)選的可以舉出蔗糖芥子酸酯、蔗糖油酸酯、蔗糖混合脂肪酸酯?；蛘?，可以從甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油構(gòu)成的組中選擇1種或2種以上使用。
另外，作為界面活性劑，優(yōu)選使用HLB值為10以下這樣的疏水性高的制劑。這是因?yàn)?，可以容易地使含藥劑?fù)合體向油相溶解或分散。
在本發(fā)明的含藥劑復(fù)合體中，可以添加穩(wěn)定化劑。作為在本發(fā)明中使用的穩(wěn)定化劑，優(yōu)選使用親水性的蛋白質(zhì)或多糖類且分子量為10000以上的制劑。該穩(wěn)定化劑通過與藥劑一起被界面活性劑覆蓋，來提高復(fù)合體的穩(wěn)定性，在外用藥中可以防止藥劑向復(fù)合體外的漏出等。
作為穩(wěn)定化劑的蛋白質(zhì)，可以舉例為血清白蛋白(分子量約67000)、卵白蛋白(分子量約45000)、酪蛋白(分子量約19000以上)、溶菌酶(分子量約14000以上)、脂肪酶(分子量約45000)等，可以從這些中選擇1種使用，或選擇2種以上混合后使用?？梢詢?yōu)選使用從血清白蛋白、卵白蛋白和酪蛋白構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
作為穩(wěn)定化劑的多糖類，可以舉例為LM果膠、HM果膠、羥丙甲基纖維素酞酸酯、肝素、藻酸和羧甲基纖維素等，可以從這些中選擇1種使用，或選擇2種以上混合后使用?？梢詢?yōu)選使用從LM果膠、HM果膠和羥丙甲基纖維素酞酸酯構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
還有，上述蛋白質(zhì)或多糖類的分子量，根據(jù)其起源等而變化。例如，果膠的一般的分子量為50000～150000，但是在后述的實(shí)施例中使用的果膠的分子量為20000～40000。但是，在上述例示的物質(zhì)的分子量一般可以為10000以上。這里的分子量可以參照所使用的蛋白質(zhì)和多糖類的目錄值等，不知道的情況下可以作為數(shù)均分子量等來測定。
在含藥劑復(fù)合體中，穩(wěn)定化劑相對于親水性藥劑的質(zhì)量比優(yōu)選0.01～100的范圍。如果不足0.01，其效果恐怕不能充分發(fā)揮，另外，如果超過100，在復(fù)合體中所占的藥劑量減少，存在藥劑本來的效果不能發(fā)揮的情況。更優(yōu)選0.1～10的范圍，進(jìn)而優(yōu)選0.5～5的范圍。
另外，在調(diào)配穩(wěn)定化劑時(shí)，相對于親水性藥劑和穩(wěn)定化劑的總和，界面活性劑的重量比優(yōu)選0.5～100的范圍，更優(yōu)選1～50的范圍，進(jìn)而優(yōu)選2～25的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的S/O型外用藥，含有上述含藥劑復(fù)合體溶解或分散在油相中的溶液或混懸液。成為溶液還是成為混懸液，取決于界面活性劑或油相的種類或量、有無超聲波處理等。
在本發(fā)明中使用的油相，只要是在醫(yī)藥用制劑中被容許的制劑，就沒有特別限制，可以舉例為植物油、動(dòng)物油、中性脂質(zhì)(單取代、雙取代或三取代的甘油酯)、合成油脂、甾醇類衍生物。
具體來說，可以舉出大豆油、棉籽油、菜種油、芝麻油、玉米油、花生油、紅花油、向日葵油、橄欖油、菜子油、紫蘇子油、茴香油、可可油、桂皮油、薄荷油、佛手油等植物油；牛脂、豬油、魚油等動(dòng)物油；中碳鏈脂肪酸甘油三酯、甘油三油酸酯、三亞麻脂、三軟脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、三花生四烯酸甘油酯(triarachidonin)等中性脂質(zhì)；阿佐恩(Azone)等合成脂質(zhì)；膽甾醇油酸酯、膽甾醇亞油酸酯、膽甾醇肉豆蔻酸酯、膽甾醇棕櫚酸酯、膽甾醇花生四烯酸酯等甾醇類衍生物；肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、肉豆蔻酸十六烷基酯、油酸乙酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯等長鏈脂肪酸酯；乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯等乳酸酯；檸檬酸三乙酯、己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯等多元羧酸酯；2-乙基己酸十六烷基酯等其他羧酸的酯；凡士林、石蠟三十碳烷等烴類；硅酮類等?？梢詮倪@些中選擇1種使用，或選擇2種以上混合后使用。可以優(yōu)選使用從大豆油、芝麻油、橄欖油、紅花油、向日葵油、菜子油和紫蘇油構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。特別優(yōu)選使用甘油三酯或以其為主要成分的食物油，在實(shí)用性上優(yōu)選大豆油，特別優(yōu)選被高純度精制的大豆油。另外，優(yōu)選使用中性脂質(zhì)或長鏈脂肪酸酯，更優(yōu)選使用長鏈脂肪酸酯，進(jìn)而優(yōu)選使用肉豆蔻酸異丙酯。
就油相在本發(fā)明的S/O型外用藥含有的溶液或混懸液中所占的比例而言，根據(jù)油成分的種類或其他構(gòu)成成分等而不同，優(yōu)選50～99.5w/v％的范圍，更優(yōu)選60～90w/v％的范圍。
含藥劑復(fù)合體的溶液或混懸液可以通過含有下述工序的方法來制造，即，所述方法包括(1)混合親水性藥劑和界面活性劑，根據(jù)需要還混合含有穩(wěn)定化劑的有機(jī)溶劑溶液，從而制備W/O型乳劑的工序；(2)干燥該W/O型乳劑以制備含藥劑復(fù)合體的工序；(3)使該含藥劑復(fù)合體溶解或分散于油相中的工序。
(1)W/O型乳劑制備工序在該工序中，首先，制備親水性藥劑的水溶液。根據(jù)需要，添加穩(wěn)定化劑。作為在這里使用的水，可以舉出純水、凈化水、蒸餾水、生理鹽水、緩沖液。根據(jù)需要，可以少量添加乙醇等水混合性的有機(jī)溶劑。但是，如果過量添加乙醇，存在較難形成乳劑的情況，應(yīng)予注意。
就在該水溶液中親水性藥劑和穩(wěn)定化劑的濃度而言，只要能實(shí)質(zhì)上將它們完全溶解，就沒有特別限制，例如，可以為5～30mg/mL左右。
另外，制備界面活性劑的有機(jī)溶劑溶液。這里使用的有機(jī)溶劑，只要可以溶解界面活性劑，且在下一道工序中可以擴(kuò)散除去，就沒有特別限制，可以舉例為正己烷等脂肪族烴；甲苯等芳香族烴等。另外，對其濃度沒有特別限制，例如，可以為1～10質(zhì)量％左右。
其次，混合親水性藥劑與穩(wěn)定化劑的水溶液、和界面活性劑的有機(jī)溶劑溶液，依照常規(guī)方法制備W/O型乳劑。例如，使用通過勻漿器的高速攪拌，通過螺旋槳混合機(jī)或分散機(jī)等攪拌機(jī)進(jìn)行攪拌，除此以外可以照射超聲波等。
(2)干燥工序在該工序中，干燥在上述工序(1)中得到的W/O型乳劑，得到含藥劑復(fù)合體。對干燥方法沒有特別限制，可以是凍結(jié)干燥或減壓干燥，優(yōu)選凍結(jié)干燥。具體的條件可以依照常規(guī)方法。另外，在該工序中，優(yōu)選完全實(shí)質(zhì)性地除去水分和有機(jī)溶劑。水分有可能是制劑內(nèi)的藥劑漏出的原因，另外，有機(jī)溶劑有可能給機(jī)體造成不良影響。具體來說，例如，通過卡爾-費(fèi)希爾水份測定法來測定，含水率可以為1％以下的程度。
(3)分散工序在該工序中，通過使在上述工序(2)中得到的含藥劑復(fù)合體溶解或分散在油相中，制造S/O型溶液或混懸液。具體來說，與上述工序(1)相同，使用通過勻漿器的高速攪拌，通過螺旋槳混合機(jī)或分散機(jī)等攪拌機(jī)進(jìn)行攪拌，除此以外可以照射超聲波等。
在該工序中使用的油相的量，取決于界面活性劑和油相的種類和相性等，例如，相對于含藥劑復(fù)合體1g可以為1～10mL左右。
得到的S/O型制劑，進(jìn)而通過依照常規(guī)方法分散在水相中，可以作為S/O/W型制劑。
上述溶液或混懸液可以直接應(yīng)用于患處等，但是優(yōu)選添加其他的添加成分而制劑化。作為其他的添加成分，可以舉例為賦形劑(例如，白糖等糖類；糊精等淀粉衍生物；羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；黃原膠等水溶性高分子等)、著色劑、潤滑劑(例如，硬脂酸鈣、硬脂酸鎂這樣的硬脂酸金屬鹽；月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂這樣的月桂基硫酸鹽；在所述的賦形劑中的淀粉衍生物等)、粘合劑(例如，所述的賦形劑或聚乙烯二醇(macrogol)等)、乳化劑、增粘劑、濕潤劑(例如，甘油等)、安定劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯這樣的對羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇這樣的醇類；烷基二甲基芐基氯化銨；苯酚、甲酚這樣的酚類；乙基汞硫代水楊酸鈉；乙酸酐；山梨酸等)、保存劑、溶劑(例如，水、乙醇、甘油等)、溶解輔助劑、懸浮化劑(例如，羧甲基纖維素鈉等)、緩沖劑、pH調(diào)整劑、基質(zhì)(例如，聚乙二醇、克羅米通、癸二酸二乙酯、凡士林等)等，以通常的配合量來配合它們。
通過與各劑形對應(yīng)的常規(guī)方法，混合上述溶液或混懸液和其他的添加成分，可以作為軟膏劑、洗劑、氣溶膠劑、硬膏劑、水性糊劑等，對這些沒有限制。
本發(fā)明外用藥的給藥量，可以根據(jù)配合的藥劑的種類或量、另外患者的年齡或癥狀等來調(diào)整。
本發(fā)明的提高親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性的方法，其特征在于，將親水性藥劑用界面活性劑覆蓋成為固體狀的含藥劑復(fù)合體，使將該復(fù)合體溶解或分散在油相中而成的藥劑外用劑化。本發(fā)明方法的具體的實(shí)施條件可以參照上述的說明。
根據(jù)本發(fā)明方法，可以提高以往因經(jīng)皮吸收性較低而難以用作外用藥、或作為外用藥不能充分發(fā)揮效果的藥劑的經(jīng)皮吸收性。
以下顯示實(shí)施例和試驗(yàn)例，對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明的范圍并不被這些實(shí)施例和試驗(yàn)例所限制。
實(shí)施例制造例1 本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液的制造向10mL的10mM磷酸緩沖液(pH8.0)溶解濃度為15mg/mL的雙氯芬酸鈉(以下稱為“DFNa”)和濃度為10mg/mL的牛血清白蛋白(BSA，分子量69000)。向該溶液加入蔗糖芥子酸酯(三菱化學(xué)食品公司制，ER-290，芥子酸90重量％，HLB2)的5重量％甲苯溶液20mL，通過勻漿器進(jìn)行高速攪拌(26000rpm)，制備W/O型乳劑。通過將該乳劑凍結(jié)干燥一晝夜，制備界面活性劑-DFNa復(fù)合體。向該復(fù)合體中加入5mL的大豆油，照射超聲波使其分散，得到本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液。
制造例2 DFNa-S/O型軟膏劑的制造相對于在制造例1中制造的DFNa-S/O型混懸液20質(zhì)量％，加入適量聚乙烯二醇10質(zhì)量％、癸二酸二乙酯5質(zhì)量％、防腐劑，制造余量為凡士林的DFNa-S/O型軟膏制劑。
制造例3 DFNa-S/O型洗劑的制造A制造例1的DFNa-S/O型混懸液 3.0質(zhì)量％B三中碳鏈脂肪酸甘油酯 3.0質(zhì)量％單硬脂酸山梨糖醇酐 1.5質(zhì)量％乙酸d1-α-生育酚 0.2質(zhì)量％防腐劑 適量C1，3-丁二醇7.0質(zhì)量％
黃原膠 0.1質(zhì)量％凈化水 余量將B在80℃加溫溶解后，一邊將A慢慢加入B中一邊攪拌。加入均勻溶解的C，一邊維持80℃一邊通過均質(zhì)混合器(5000rpm)攪拌，乳化后，一邊漿式攪拌一邊冷卻，在40℃下停止攪拌并放置，由此制造DFNa-S/O型洗劑。
制造例4 DFNa-S/O型含水性糊劑的制造制造例1的DFNa-S/O型混懸液 5.0質(zhì)量％聚乙二醇 6.0質(zhì)量％聚丙烯酸鈉 6.0質(zhì)量％羧甲基纖維素鈉 6.0質(zhì)量％乙酸二羥鋁 0.1質(zhì)量％酒石酸 2.0質(zhì)量％甘油 20.0質(zhì)量％凈化水 余量依照常規(guī)方法，制成DFNa-S/O型含水性糊劑。即，將在制造例1中制造的DFNa-S/O型混懸液溶解在聚乙二醇中，和其他的原料煉合至均勻，直接延展成聚酯布后切成所希望的大小。
制造例5 DFNa-S/O型膠帶劑制造例1的DFNa-S/O型混懸液 5.0質(zhì)量％聚乙二醇 5.0質(zhì)量％苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0質(zhì)量％脂環(huán)族飽和烴樹脂 45.0質(zhì)量％聚丁烯5.0質(zhì)量％液體石蠟 11.0質(zhì)量％按照常規(guī)方法，制成DFNa-S/O型含有水性膠帶劑。即，在120℃～160℃下加熱混合苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、脂環(huán)族飽和烴樹脂、聚丁烯、液體石蠟，接著加入將在制造例1中制造的DFNa-S/O型混懸液溶解在聚乙二醇中而成的制劑，進(jìn)行混合，直接延展成聚酯布后切成所希望的大小。
制造例6 本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液的制造在10mL的10mM磷酸緩沖液(pH8.0)中溶解濃度為15mg/mL的雙氯芬酸鈉(以下稱為“DFNa”)。向該溶液中加入蔗糖芥子酸酯(三菱化學(xué)食品公司制，ER-290，芥子酸90重量％，HLB2)的5重量％甲苯溶液20mL，通過勻漿器進(jìn)行高速攪拌(26000rpm)，制備W/O型乳劑。通過將該乳劑凍結(jié)干燥一晝夜，制備界面活性劑-DFNa復(fù)合體。向該復(fù)合體中加入5mL的肉豆蔻酸異丙酯，照射超聲波使其分散，得到本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液。
制造例7 本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液的制造在上述制造例6中，使用卵磷脂(日清オイリオ公司制)代替蔗糖芥子酸酯，使用大豆油代替肉豆蔻酸異丙酯，除此以外，其他條件相同，得到本發(fā)明的S/O型復(fù)合體混懸液。
比較制造例1 DFNa混懸液使用前，將DFNa(0.75g)直接加入大豆油(50mL)中，照射超聲波使其分散，制備對照藥。
試驗(yàn)例1經(jīng)皮吸收性試驗(yàn)使用體重約6.0Kg的新西蘭白種的雄兔的耳朵，進(jìn)行經(jīng)皮吸收性試驗(yàn)。將10mm左右寬的毛筆浸漬于在制劑例1中制備的DFNa-S/O型復(fù)合體混懸液(15mg/mL)中，在左耳的內(nèi)側(cè)涂敷大約50mm×50mm的面積，涂敷量是單位兔體重為DFNa 5mg/kg。涂敷后，在其對側(cè)的耳朵，即，從右側(cè)耳朵的外側(cè)的耳靜脈在第1、2、4、6、8和24小時(shí)采血約2mL，離心分離后得到血漿。在該血漿中加入磷酸和凈化水，向預(yù)先用甲醇和水活化的萃取柱(日本waters公司制，OASIS MAX萃取筒)進(jìn)料。首先，洗脫甲醇，清洗后，以甲酸的5％甲醇作為洗脫液進(jìn)行萃取。就得到的萃取液而言，通過將0.12％乙酸∶甲醇＝3∶5為洗脫液的HPLC(使用柱信和化工公司制，STR-ODS II型S)定量DFNa的血藥濃度。
從上述實(shí)驗(yàn)2周后，將在上述比較制造例1中制造的DFNa的大豆油混懸液(15mg/mL)，以上述給藥量的半量(每單位兔子體重DFNa2.5mg/kg)通過鼻飼經(jīng)口給藥。與上述相同，定量DFNa的血藥濃度。
圖1表示以制造例1的DFNa-S/O型混懸液為經(jīng)皮吸收劑向兔的左耳內(nèi)側(cè)每kg體重涂敷5mg時(shí)，和使用相同的兔子隔著停藥間隔經(jīng)口服用比較制造例1的DFNa的大豆油懸浮液且給藥量是每kg體重為2.5mg以進(jìn)行比較對照時(shí)，DFNa的血藥濃度的變化。
經(jīng)皮吸收制劑的Tmax與經(jīng)口制劑大致相同，為2小時(shí)，顯示出吸收的快速。另外，此時(shí)的Cmax較高為經(jīng)口制劑的大約一半，約為2.5ug/mL，第24小時(shí)DFNa的血藥濃度較高，為198ng/mL，顯示了出色的持續(xù)性。
試驗(yàn)例2經(jīng)皮吸收性試驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)前3天以上，使用理發(fā)剪子將2只小獵犬的背部皮膚的寬范圍剃毛，并且不弄傷皮膚，將一個(gè)5cm方形的區(qū)域作為藥劑涂敷部位。將制劑例1的DFNa-S/O型混懸液一定量放進(jìn)注射筒，向涂敷部位以5mg/kg的給藥藥物量均一地一次涂敷。給藥后在4，8，12，24，36，48小時(shí)后的共計(jì)7個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用放入了肝素的采血管進(jìn)行采血，離心分離得到的血液，得到血漿。就得到的血漿而言，通過與試驗(yàn)例1相同的方法對DFNa的血藥濃度進(jìn)行定量。另外，沒有遺漏地涂敷市售的DFNa凝膠制劑(ノバルデイスフア一マg公司制，雙氯芬酸凝膠(ボルタレンゲル))，同樣定量血藥濃度。結(jié)果示于圖2。
如圖2所示，就通常的凝膠制劑而言，DFNa的血藥濃度幾乎在檢出界限以下。另一方面，通過將本發(fā)明的S/O型混懸液涂敷于皮膚上，沒有像經(jīng)口制劑那樣血藥濃度急速上升，且可以長時(shí)間維持血藥濃度。所以，本發(fā)明可以將皮膚吸收性低的藥劑外用劑化，被實(shí)證是非常出色的技術(shù)。
試驗(yàn)例3安全性試驗(yàn)與上述試驗(yàn)例1一樣，向體重約6.0Kg的新西蘭白種的雄兔的左耳的內(nèi)側(cè)，以大約50mm×50mm的面積涂敷在制劑例1中制備的DFNa-S/O型復(fù)合體混懸液(15mg/mL)中。另外，向大致相同的面積涂敷市售的DFNa凝膠制劑(ノバルデイスフア一マg公司制，雙氯芬酸凝膠(ボルタレンゲル))。將涂敷24小時(shí)后的照片示于圖3。
如圖3所示，在涂敷以往的DFNa外用藥時(shí)產(chǎn)生瘡痂或發(fā)紅。這是因?yàn)?，含有異丙醇作為溶劑。與此相對，涂敷本發(fā)明制劑時(shí)沒有產(chǎn)生任何的異常。因此，本發(fā)明制劑被實(shí)證安全性較高。
工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的S/O型外用藥，可以明顯改善親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性。因此，以往經(jīng)皮吸收性較低且作為外用藥不能充分發(fā)揮效果的藥劑，不能作為外用藥被利用。其結(jié)果，可以使藥劑直接作用于患處，另外，可以減低副作用的風(fēng)險(xiǎn)。所以，本發(fā)明的S/O型外用藥和親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性提高方法，可以擴(kuò)大在經(jīng)皮吸收性存在問題的親水性藥劑的利用領(lǐng)域，在工業(yè)上極其有用。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收性出色的S/O型外用藥，其特征在于，包含在油相中溶解或分散有含藥劑復(fù)合體的制劑，且該復(fù)合體是親水性藥劑被界面活性劑覆蓋的固體狀的藥劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的S/O型外用藥，其中，所述復(fù)合體含有蛋白質(zhì)和/或多糖類作為穩(wěn)定化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的S/O型外用藥，其中，所述蛋白質(zhì)和多糖類的分子量為10000以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述界面活性劑為非離子界面活性劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述界面活性劑是從甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述界面活性劑的HLB值為10以下。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述油相是從大豆油、芝麻油、橄欖油、紅花油、向日葵油、菜子油和紫蘇子油構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述油相為中性脂質(zhì)或長鏈脂肪酸酯。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述親水性藥劑為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任意一項(xiàng)所述的S/O型外用藥，其中，所述親水性藥劑為雙氯芬酸鈉。
11.一種提高親水性藥劑的經(jīng)皮吸收性的方法，其特征在于，用界面活性劑覆蓋親水性藥劑，成為固體狀的含藥劑復(fù)合體，將使該復(fù)合體溶解或分散于油相中的藥劑外用劑化。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中，向所述復(fù)合體添加蛋白質(zhì)和/或多糖類作為穩(wěn)定化劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中，所述蛋白質(zhì)和多糖類的分子量為10000以上。
14.根據(jù)權(quán)利要求11～13中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述界面活性劑為非離子界面活性劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求11～14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述界面活性劑是從甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、山梨糖醇酐脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻子油和硬化蓖麻子油構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
16.根據(jù)權(quán)利要求11～15中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述界面活性劑的HLB值為10以下。
17.根據(jù)權(quán)利要求11～16中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述油相是從大豆油、芝麻油、橄欖油、紅花油、向日葵油、菜子油和紫蘇子油構(gòu)成的組中選擇的1種或2種以上。
18.根據(jù)權(quán)利要求11～16中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述油相為中性脂質(zhì)或長鏈脂肪酸酯。
19.根據(jù)權(quán)利要求11～18中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述親水性藥劑為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。
20.根據(jù)權(quán)利要求11～18中任意一項(xiàng)所述的方法，其中，所述親水性藥劑為雙氯芬酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明提供一種外用藥，其可以使NSAID等親水性藥劑的皮膚透過性提高，不經(jīng)消化道或粘膜直接作用于患處。本發(fā)明的S/O型外用藥，其特征在于，含有在油相中溶解或分散有含藥劑復(fù)合體，且該復(fù)合體為親水性藥劑被界面活性劑覆蓋的藥劑，是經(jīng)皮吸收性極其出色的外用藥。
文檔編號A61K47/32GK101022785SQ20058002750
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月31日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月31日
發(fā)明者藤井尊, 平田彰彥, 后藤雅宏, 神谷典穗 申請人:亞斯比恩股份有限公司