專利名稱：D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體、它們的生產(chǎn)方法、包含這些化合物的藥物組合物以及它們在制備具有雄激素活性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)WO99/46279公開了抑制17β-羥基甾體脫氫酶的D-加碳-16-氯-17-氧代甾體化合物。DE19712488公開了在17a-碳處未取代的D-加碳甾三烯(D-homostratriene)的氨基磺酸鹽。D-加碳-17a-氯-16(17)-烯甾體顯示具有抗雄激素作用(EP 52799)。由DE2700267可知不含16(17)-雙鍵的D-加碳-17a-取代-孕甾烷-及雄甾烷。這些化合物顯示具有麻醉作用。
現(xiàn)有技術(shù)中已知其他D-加碳-11β-芳基-17-氯-16(17)-烯甾體是強(qiáng)效抗促孕激素(DE4042005，Steroids，1994，59，176-80)。還已知17aβ-羥基-7α-甲基-D-加碳雌甾-4，16-二烯-3-酮具有雄激素性質(zhì)及抗促性腺性質(zhì)(Steroids，1990，55，59-64)。
雄甾烷、19-失碳雄甾烷及13-乙基甾烷系列的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體至今仍未知。

發(fā)明內(nèi)容
因此本發(fā)明的目的在于制備具有雄激素活性的新型化合物。
該目的通過通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體及其藥物學(xué)可接受的鹽得以實(shí)現(xiàn) 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-環(huán)烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團(tuán)，其中n＝0、1或2，并且W代表羥基、擬鹵素的鹵原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團(tuán)，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團(tuán)，其中o＝0、1或2，且R5代表氫原子、鹵原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；或者R2代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團(tuán)，其中n＝0、1或2，并且W代表羥基、擬鹵素的鹵原子或C1-10-烷氧基、-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團(tuán)，其中
m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團(tuán)，其中o＝0、1或2且R5代表氫原子、鹵原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；且R3代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-環(huán)烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亞甲基或二氟亞甲基或者連同17a-C原子一起形成螺環(huán)氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾環(huán)系統(tǒng)，
其中在A中，在1，2-位可形成另外的雙鍵，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一個(gè)或兩個(gè)另外的雙鍵，其中R6是氫原子、鹵原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氫原子或一起為氧原子或肟基，R7是氫原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氫原子、鹵原子以及與R9一起形成雙鍵，R9是氫原子、羥基、鹵原子、甲基或乙基或與R8一起形成雙鍵，R10是氫原子、甲基、氰基、羥基亞甲基或甲酰基，R11是氫原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含義之外，一起代表雙鍵或亞甲基橋，R12是氫原子或與R6一起形成雙鍵，R13和R14一起代表雙鍵、環(huán)氧乙烷環(huán)、環(huán)硫乙烷環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，并且Y是氧或氮原子。
在R6、R7、R8、R11、R12、R13及R14中的波狀線代表這些取代基可以在α-或β-位。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的化合物具有雄激素活性。
C1-6-烷基是支鏈或非支鏈烷基，其包括如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基、正戊基、異戊基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基或2，3-二甲基丁基。
術(shù)語鹵原子代表氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
R1優(yōu)選是甲基或乙基，其中特別優(yōu)選為甲基。
R2優(yōu)選是羥基或酯化的羥基，特別是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、異丁酰氧基或十一酰氧基。
R3優(yōu)選是氫原子、甲基、乙基、乙炔基、羥甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、疊氮甲基、硫氰甲基(rhodanomethyl)或甲氧基甲基。
對于上述的R2和R3的取代基還優(yōu)選為R2和R3的取代基互換，因此上述變量為特別優(yōu)選。
R6優(yōu)選是氫原子、F原子、Cl原子、Br原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z優(yōu)選一起代表氧原子，R7優(yōu)選是氫原子或甲基，R8優(yōu)選是氫原子或氟原子，R9優(yōu)選是氫原子、羥基、甲基、氟原子或氯原子，R10優(yōu)選是氫原子、甲基、甲?；蚯杌琑11優(yōu)選是氫原子或甲基，R12優(yōu)選是氫原子、羥甲基或甲?；?，R13和R14優(yōu)選一起代表環(huán)硫乙烷環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，且Y優(yōu)選是氧原子。
如果STEROID代表局部通式A的甾環(huán)系統(tǒng)，那么R1優(yōu)選是甲基，R6優(yōu)選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優(yōu)選是甲基，R8優(yōu)選是氟原子和/或R9優(yōu)選是羥基。
如果STEROID代表局部通式B的甾環(huán)系統(tǒng)，那么R1優(yōu)選是甲基，R6優(yōu)選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優(yōu)選是甲基和/或
R9優(yōu)選是羥基。
如果STEROID代表局部通式C的環(huán)系統(tǒng)，那么R6優(yōu)選是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7優(yōu)選是甲基，R9優(yōu)選是羥基和/或R12優(yōu)選是羥甲基或甲?；?。
如果STEROID代表局部通式D的環(huán)系統(tǒng)，那么R1是甲基，R6是氟原子、氯原子、溴原子、三氟甲基或羥基，R7是甲基，和/或Y是氧原子。
如果STEROID代表局部通式E的環(huán)系統(tǒng)，那么R1優(yōu)選是甲基和/或R9優(yōu)選是羥基。
特別優(yōu)選的化合物列舉如下1)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羥基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，
13)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，
38)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲?；?5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]異噁唑-5α-雄甾-16-烯，
60)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-1 7a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
本發(fā)明的化合物在體內(nèi)及體外均具雄激素活性(對小鼠進(jìn)行Hershberger試驗(yàn))。
以下所引用的對雄激素受體的受體結(jié)合親和力闡述了體外活性。
受體結(jié)合試驗(yàn)雄激素受體結(jié)合親和力的測定受體結(jié)合親和力是通過特異性結(jié)合的3H-標(biāo)記的激素(示蹤劑)和待測化合物對目標(biāo)動(dòng)物器官細(xì)胞溶膠中的受體的競爭結(jié)合來測定。因此，需要知道受體飽和度及反應(yīng)平衡。
將該示蹤劑和濃度遞增的待測化合物與含有受體的細(xì)胞溶膠級(jí)分于0-4℃共同溫育18小時(shí)。用碳-葡聚糖(carbon-dextran)混懸液分離未結(jié)合的示蹤劑后，測定各濃度的與受體結(jié)合的示蹤劑并且測定各濃度下的IC50。根據(jù)參照物和被測化合物的IC50值的商(×100％)來計(jì)算相對摩爾結(jié)合親和力(RBA)(參考物的RBA＝100％)。
選擇下列溫育條件閹割大鼠的前列腺細(xì)胞溶膠；前列腺儲(chǔ)存于-30℃；緩沖液含有10％甘油和2μmol曲安西龍的TED；示蹤劑3H-美曲勃龍4nmol；參照物5α-二氫睪酮(DHT)。

本發(fā)明的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體有利地對雄激素受體顯示出很高的結(jié)合親和力。
這些測試結(jié)果揭示，通式(I)的化合物具有可用于男性及女性節(jié)育、男性及女性的激素替代療法(HRT)或治療男性及女性的激素誘導(dǎo)的疾病如子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或性腺功能減退的多種可能。
因此本發(fā)明的主題還是含有至少一種通式(I)的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體或其鹽、以及任選的藥物學(xué)相容性輔料(adjuvant)及載體的藥物組合物。
這些藥物組合物及藥物可以口服、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、透皮、口腔、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。除常用的載體和/或稀釋劑外，它們還包含至少一種通式I的化合物或其鹽。
本發(fā)明的藥物可以利用常用的固體或液體載體或稀釋劑、以及常用的對應(yīng)于預(yù)期給藥類型的適當(dāng)劑量的藥用(pharmaceutical-technical)輔料生產(chǎn)。優(yōu)選的制劑為適于口服給藥的分散形式。這種分散形式為例如片劑、薄膜片劑、包衣片劑、膠囊、丸劑、貼劑、散劑、溶液或混懸劑或其他儲(chǔ)庫形式(depot form)。
當(dāng)然，也可以考慮非胃腸道制劑如注射液。另外，作為制劑還可提及如栓劑及用于陰道給藥的制劑。
相應(yīng)的片劑可以通過如將活性成分與已知的輔料如惰性稀釋劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑(explosive)如玉米淀粉或海藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬酯酸鎂或滑石，和/或用于獲得儲(chǔ)庫效果的物質(zhì)如羧基聚亞甲基(carboxylpolymethylene)、羧甲基纖維素、纖維素鄰苯二甲酸醋酸酯或聚醋酸乙烯酯相混合來得到。該片劑也可以由若干層組成。
因此包衣片劑可以通過將片芯包衣來生產(chǎn)，片芯的生產(chǎn)與片劑相似，所述包衣使用常用于片劑包衣的物質(zhì)，如聚乙烯吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、氧化鈦或糖。這種情況下，包衣片劑的外殼也可以由若干層組成以及由上述用于片劑的輔料組成。
含本發(fā)明的通式I的化合物的溶液或混懸液可以包含額外的增味劑如糖精、環(huán)己烷氨基磺酸鹽/酯、或糖例如芳香物質(zhì)如香草或橘子提取物。此外，它們可以含有助懸輔料如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對羥基苯甲酸酯。
含有通式I的化合物的膠囊可以通過如將通式I的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇混合并封裝入明膠膠囊中制備。
適當(dāng)?shù)乃▌┛梢酝ㄟ^，如與用于該目的的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物相混合來制備。
為了生產(chǎn)具有局部結(jié)構(gòu)A-F的通式I的化合物，可以使用已知的甾體基本結(jié)構(gòu)(steroid base)。可以使用下列甾體基本結(jié)構(gòu)，如A6-甲氧基-3，5-環(huán)-雄甾烷-17-酮B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮(DD 79-213049)，18a高-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮
C、D、E、F表雄甾酮或者使用具有根據(jù)本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法以適宜的方式加以保護(hù)的局部結(jié)構(gòu)A-F的通式II的化合物。
為了制備具有局部結(jié)構(gòu)A-F的通式I的化合物，將以適當(dāng)方式保護(hù)的具有局部結(jié)構(gòu)A-F的通式II的17-酮的烯醇化合物或上述甾體基本結(jié)構(gòu)與二氯卡賓反應(yīng)，從而得到通式III的化合物，其中STEROID可代表局部結(jié)構(gòu)A-F或所述甾體基本結(jié)構(gòu)。作為17-酮的烯醇化合物，優(yōu)選使用三烷基甲硅烷基烯醇醚(trialkylsilylenol ether)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，二氯卡賓可以通過用堿如氫氧化鉀處理氯仿來獲得或者通過將三氯乙酸的鈉鹽在適宜的溶劑如二甲氧基乙烷、四氯乙烯或氯仿中加熱，并有利地加入相轉(zhuǎn)移催化劑來獲得。然后將通式III的化合物根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方法進(jìn)行還原并任選地取代以得到通式I的化合物。
對于制備本發(fā)明的通式I的化合物的藥物學(xué)相容性鹽，如可考慮無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸，以及有機(jī)酸如乙酸、丙酸、馬來酸、反丁烯二酸、琥珀酸、安息香酸、抗壞血酸、草酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸及甲磺酸。
以下基于實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述。
無需進(jìn)一步詳述，相信本領(lǐng)域技術(shù)人員使用前面的描述可以最大程度地利用本發(fā)明。因此，下列優(yōu)選的具體實(shí)施方案僅作為示例性，而決非對其他描述的限定。
在前述及下列實(shí)施例中，所有溫度均是以未經(jīng)校正的攝氏溫度表示，并且除非另有說明所有部分及百分比都按重量計(jì)。
實(shí)施例17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步6-甲氧基-3，5-環(huán)-雄甾烷-17-酮將35g脫氫表雄甾酮溶于150ml吡啶中并于0℃與58g甲苯磺酰氯混合。24小時(shí)后，將其倒入冰水中并用濃鹽酸酸化。將其抽干并用水洗滌。將殘余物在1升甲醇中與20g乙酸鈉回流1小時(shí)。蒸發(fā)濃縮至200ml并用氯仿萃取精制(working-up)。得到黃色油狀6-甲氧基-3，5-環(huán)-雄甾烷-17-酮。
第2步6-甲氧基-3，5-環(huán)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯將37g 6-甲氧基-3，5-環(huán)-雄甾烷-17-酮溶于150ml THF中并于-60℃與100ml的2M二異丙基胺基鋰混合。1小時(shí)后，加入27ml三甲基氯硅烷，并允許其升至室溫。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。將得到的6-甲氧基-3，5-環(huán)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯直接用于下一步反應(yīng)。
第3步17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮將6-甲氧基-3，5-環(huán)-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雄甾烷-16-烯在400ml氯仿中與141g三氯乙酸鈉鹽及3.3g芐基三乙基氯化銨回流2小時(shí)。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中并用氯仿萃取精制，將殘余物進(jìn)行硅膠色譜處理。得到17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.02(s，3H，H-18)，1.10(s，3H，H-19)，3.35(s，3H，6-OMe)，7.02(dd，1H，J＝2.3，6.2Hz，H-16)第4步17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳-雄甾烷-16-烯-17aβ-醇將24g 17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氫化鈉并加入17g硝酸鈰(III)于0℃進(jìn)行還原。然后蒸發(fā)濃縮至一半體積、用30％乙酸進(jìn)行酸化并用氯仿萃取精制。將得到的17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇直接用于下一步反應(yīng)。
第5步17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳-雄甾烷-16-烯將23g 17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳雄甾烷-16-烯-17aβ-醇在60ml吡啶及50ml乙酸酐中乙?；?。精制完畢后，將得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳-雄甾烷-16-烯直接用于下一步反應(yīng)。
第6步17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇將25g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-6-甲氧基-3，5-環(huán)-17a-加碳雄甾烷-16-烯在200ml丙酮、21ml水及6ml 60％高氯酸中回流1小時(shí)。然后用10％碳酸氫鈉溶液中和并蒸發(fā)濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取精制。將有機(jī)萃取液蒸發(fā)濃縮后得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳-雄甾-5，16-二烯-3β-醇直接用于下一步反應(yīng)。
第7步17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將24g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-5，16-二烯-3β-醇在350ml甲苯中與174ml環(huán)己酮及10g異丙醇鋁回流1小時(shí)。將萃取并經(jīng)硅膠色譜后得到的17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮直接用于下一步反應(yīng)。
第8步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將12g 17aβ-乙酰氧基-17-氯-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮在8g氫氧化鉀在200ml甲醇中的溶液內(nèi)回流1小時(shí)。將該溶液用1N鹽酸酸化并幾乎完全蒸發(fā)濃縮。將殘余物用水及乙酸乙酯萃取精制。將有機(jī)萃取物蒸發(fā)濃縮后，得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.87(dd，1H，J＝1.9，5.4Hz，H-16)實(shí)施例217-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮將5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮與7g氯醌在200ml叔丁醇中回流30分鐘。允許其冷卻并蒸發(fā)至干。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理。得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將80ml THF加入到甲基碘化鎂(由2.5g鎂和6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中來制備)溶液中，冷卻至-5℃并加入1g乙酸銅-水合物(溶于50mlTHF)。冷卻至-20℃，然后滴加5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小時(shí)后，將其倒入冰水/1M硫酸中并用3×80ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理。從乙酸乙酯中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。得到17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.91(s，3H，H-18)，1.18(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.73(s，1H，H-4)，5.86(m，1H，H-16)實(shí)施例34，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮溶于120ml甲醇及70ml THF中并于10℃與20ml過氧化氫溶液(35％)混合。攪拌期間加入5ml 10％氫氧化鈉溶液，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)濃縮至50ml然后與50ml二氯甲烷及25ml水混合，分離有機(jī)相。用半濃縮(semiconcentrated)的硫代硫酸鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘余物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮將第1步形成的2g環(huán)氧化物混合物溶于200ml丙酮中并于5℃與12ml濃鹽酸混合。2小時(shí)后，用蘇打溶液中和并除去丙酮。殘余物用二氯甲烷萃取出。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)濃縮。從乙酸乙酯重結(jié)晶后得到4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)實(shí)施例417-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧-17a-加碳雄甾-16-烯-3-酮的環(huán)氧化物混合物溶于20ml含有2體積％濃縮硫酸的乙酸中。將該溶液于10℃放置24小時(shí)。然后將其與200ml乙酸乙酯混合并用蘇打溶液中和。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，1.16(s，3H，H-19)，3.81(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.08(s，1H，4-OH)。
實(shí)施例517-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮與1.8g DDQ在60ml甲苯中于85℃攪拌60小時(shí)。過濾出沉淀、用甲苯再洗滌并將濾液蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)0.95(s，3H，H-18)，1.23(s，3H，H-19)，3.79(sbr，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-16)，6.07(m，1H，H-4)，6.24(dd，J＝1.9，10Hz，1H，H-2)，7.07(d，J＝10Hz，1H，H-1)實(shí)施例64，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的合成與從4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮合成17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮的方法相似。
實(shí)施例717-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯將37g 3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮溶于150ml THF中并于-60℃與100ml 2M二異丙基胺基鋰溶液混合。1小時(shí)后，加入27ml三甲基氯硅烷并加熱至室溫。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。將得到的3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯直接用于下一步反應(yīng)。
第2步17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮將3，3-二甲氧基-17-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-雌甾-5(10)，16-二烯在400ml氯仿中與141g三氯乙酸鈉鹽及3.3g芐基三乙基氯化銨回流2小時(shí)。將其倒入1升飽和碳酸氫鈉溶液中，并用氯仿萃取精制，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。得到17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮。
1H-NMR(CDCl3)1.06(s，3H，H-18)，3.21(s，3H，OMe)，3.24(s，3H，OMe)，7.02(m，1H，H-16)
第3步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將24g 17-氯-17a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)，16-二烯-17a-酮在400ml甲醇中用8.5g硼氫化鈉并加入17g硝酸鈰(III)于0℃進(jìn)行還原。然后蒸發(fā)濃縮至一半體積、用30％乙酸進(jìn)行酸化并用氯仿萃取精制。殘余物在加有50ml 6N硫酸的400ml甲醇中并于45-50℃攪拌2小時(shí)。用飽和碳酸氫鈉溶液中和后，真空蒸除300ml，并通過萃取精制。經(jīng)硅膠色譜進(jìn)行純化，得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(sbr，1H，H-17a)，5.83(m，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)實(shí)施例817-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮根據(jù)J.A.Campbell等(Steroids 1963，317)的方法可以由17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮容易地得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮。
第2步17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將80ml THF加入到甲基碘化鎂(由2.5g鎂及6.4ml碘甲烷在80ml乙醚中制備)溶液中，冷卻至-5℃并加入1g乙酸銅-單水合物(溶于50mlTHF中)。冷卻至-20℃，然后滴加5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，6，16-三烯-3-酮在80ml THF中的溶液。2小時(shí)后，將其倒入冰水/2N硫酸中并用3×80ml乙酸乙酯萃取精制。將有機(jī)萃取液干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理。從乙酸乙酯中重結(jié)晶而進(jìn)一步純化。得到17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.75(d，3H，J＝7Hz，7-Me)，0.93(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.83(s，1H，H-4)，5.87(m，1H，H-16)實(shí)施例94，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成第1步17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮將2g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮溶于120ml甲醇及70ml THF中并于10℃與20ml過氧化氫溶液(35％)混合。攪拌期間加入5ml 10％氫氧化鈉溶液，并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液蒸發(fā)濃縮至50ml然后與50ml二氯甲烷及25ml水混合，分離有機(jī)相。用半濃縮的硫代硫酸鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)至干。得到的殘余物由4α，5α-或4β，5β-環(huán)氧化物的混合物組成，并未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步反應(yīng)中。
第2步4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮將2g環(huán)氧化物混合物(第1步)溶于200ml丙酮中并于5℃與12ml濃鹽酸混合。2小時(shí)后，用蘇打溶液中和并除去丙酮。殘余物用二氯甲烷萃取出。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)濃縮。從乙酸乙酯中重結(jié)晶后得到4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.94(s，3H，H-18)，3.83(m，1H，H-17a)，5.88(m，1H，H-16)。
實(shí)施例1017-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮的合成將2g 17-氯-17aβ-羥基-4ξ，5ξ-環(huán)氧-17a-加碳-雌甾-16-烯-3-酮的環(huán)氧化物混合物溶于20ml含有2體積％濃硫酸的乙酸中。將該溶液于10℃放置24小時(shí)。然后將其與200ml乙酸乙酯混合并用蘇打溶液中和。將有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理并從乙酸乙酯重結(jié)晶。
1H-NMR(CDCl3)0.92(s，3H，H-18)，3.82(m，1H，H-17a)，5.87(m，1H，H-16)，6.10(s，1H，4-OH)實(shí)施例1117-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成第1步3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮將10g表雄甾酮溶于75ml DMF及60ml吡啶中并于室溫下與25ml三甲基氯硅烷混合。90分鐘后將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中、抽干、用水洗滌并抽至干燥。得到3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮。
第2步3，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯將12g 3β-三甲基甲硅烷氧基-5α-H-雄甾烷-17-酮溶于50ml THF中并于-60℃與33ml 2M二異丙基胺基鋰溶液混合。1小時(shí)后，加入9ml三甲基氯硅烷，并加熱至室溫。將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中并用乙酸乙酯萃取精制。將得到的3，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯直接用于下一步反應(yīng)。
第3步17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮將3β，17-二-(三甲基甲硅烷氧基)-5α-H-雄甾-16-烯在400ml氯仿中與47g三氯乙酸鈉鹽及1.1g芐基三乙基氯化銨回流2小時(shí)。將其倒入300ml飽和碳酸氫鈉溶液中，并用氯仿萃取精制，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化。得到17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮。
第4步17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇將8g 17-氯-3β-三甲基甲硅烷氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml THF中與8g四丁基氟化銨反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取精制后，得到17-氯-3β-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮，將其用20ml吡啶及15ml乙酸酐進(jìn)行乙酰化。將如此得到的17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17-酮在200ml甲醇中與4g硼氫化鈉并加入6g硝酸鈰(III)于0℃進(jìn)行還原。然后蒸發(fā)濃縮至一半體積、用30％乙酸進(jìn)行酸化并用氯仿萃取精制。得到17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇。
1H-NMR(CDCl3)0.80(s，3H，H-18)，0.85(s，3H，H-19)，2.02(s，3H，3-醋酸根)，3.79(m，1H，H-17a)，4.68(m，1H，3-H)，5.85(m，1H，H-16)第5步17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在對甲苯磺酸吡啶鎓的存在下在100ml二氯甲烷中用3，4-二氫-2H-吡喃將得到的17-氯-3β-乙酰氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-17aβ-醇(5g)轉(zhuǎn)化為17aβ-四氫吡喃醚，并使用5g氫氧化鉀在100ml沸騰的甲醇中使3β-位的醋酸根皂化。得到5g 17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3β-醇，將其在含有35ml環(huán)己酮及2g異丙醇鋁的120ml甲苯中回流1小時(shí)。萃取精制并經(jīng)硅膠色譜處理后，得到17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
第6步17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮將3g 17-氯-17aβ-四氫吡喃基氧基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml 80％乙酸中于60℃攪拌2小時(shí)。用2N氫氧化鈉溶液中和并萃取精制。經(jīng)硅膠色譜純化后得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，1.00(s，3H，H-19)，3.80(m，1H，H-17a)，5.86(m，1H，H-16)。
實(shí)施例1217-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮的合成攪拌下將5g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮與5g三溴吡啶鎓(pyridinium hydrobromide-perbromide)在100ml THF中混合。15分鐘后，加入250ml飽和碳酸氫鈉溶液，用氯仿萃取、干燥并蒸發(fā)濃縮。殘余物與5g碳酸鋰及10g溴化鋰在100ml DMF中回流6小時(shí)。冷卻、用500ml甲苯稀釋、用水洗滌、干燥并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠色譜并從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.91(s，3H，H-18)，0.99(s，3H，H-19)，3.82(m，1H，H-17a)，5.85(m，1H，H-2)，5.86(m，1H，H-16)，7.12(d，J＝10Hz，1H，H-1)。
實(shí)施例1317-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成將4g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮在150ml甲苯中與3.2g氫化鈉和8ml甲酸乙酯混合。24小時(shí)后，用水小心水解。用5N鹽酸酸化，分離有機(jī)相、干燥并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠色譜并從丙酮/己烷中重結(jié)晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-2-羥基亞甲基-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(DMSO-d6)0.65(s，3H，H-18)，0.74(s，3H，H-19)，5.19(d，1H，J＝7Hz，2-CHO)，5.79(m，1H，H-16)。
實(shí)施例1417-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮的合成將4g 17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-H-雄甾-1，16-二烯-3-酮在200ml90％的乙酸中與30g四乙酸鉛和280mg四氧化鋨反應(yīng)。室溫下24小時(shí)后，用500ml水稀釋并用氯仿萃取三次。將合并的有機(jī)相用2N的氫氧化鈉溶液堿化并用200ml 2N的氫氧化鈉溶液萃取三次。將合并的水相用5N的鹽酸酸化并用氯仿萃取三次。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)濃縮。將殘余物溶于80ml THF和80ml甲醇中。攪拌下連續(xù)加入1g碳酸氫鈉在75ml水中的溶液和4.2g硼氫化鈉。2小時(shí)后，用濃鹽酸酸化、乙酸乙酯萃取、干燥并蒸發(fā)濃縮。經(jīng)硅膠色譜并從乙酸乙酯中重結(jié)晶純化。得到17-氯-17aβ-羥基-2-氧雜-17a-加碳-5α-H-雄甾-16-烯-3-酮。
1H-NMR(CDCl3)0.88(s，3H，H-18)，0.98(s，3H，H-19)，2.22(dd，J＝19.1，13.1Hz，1H，H-4)，2.53(dd，J＝18.7，5.8Hz，1H，H-4)，3.80(m，1H，H-17a)，3.94(d，J＝10Hz，1H，H-1)，4.26(d，J＝10Hz，1H，H-1)，5.85(m，1H，H-16)。
權(quán)利要求
1.通式I的D-加碳-17-氯-16(17)-烯甾體化合物及其藥物學(xué)可接受的鹽 其中R1代表C1-6-烷基，R2代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-環(huán)烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，且R3代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團(tuán)，其中n＝0、1或2，并且W代表羥基、擬鹵素的鹵原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團(tuán)，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團(tuán)，其中o＝0、1或2，且R5代表氫原子、鹵原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；或者R2代表氫原子、C1-10-烷基、C1-10-全氟代烷基，-(CH2)nCH2W基團(tuán)，其中n＝0、1或2，并且W代表羥基、擬鹵素的鹵原子或C1-10-烷氧基，-(CH2)m-CH＝CH(CH2)p-R4基團(tuán)，其中m＝0、1、2或3，p＝0、1或2，且R4代表氫原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳基烷基、C7-15-烷基芳基、羥基、C1-10-烷氧基或C1-10-酰氧基，或者-(CH2)oC≡CR5基團(tuán)，其中o＝0、1或2且R5代表氫原子、鹵原子、C1-10-烷基、C6-15-芳基、C7-15-芳烷基、C7-15-烷基芳基或C1-10-酰氧基；且R3代表羥基、C1-10-烷氧基、C1-15-酰氧基、C6-15-環(huán)烷基酰氧基、C7-15-芳基酰氧基、C7-15-芳基烷氧基或C7-15-烷基芳氧基，或者R2和R3一起代表酮基、亞甲基或二氟亞甲基或者連同17a-C原子一起形成螺環(huán)氧乙烷或2，2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)，且STEROID代表下列通式A、B、C、D、E及F的局部甾環(huán)系統(tǒng)， 其中在A中，在1，2-位可形成另外的雙鍵，而在B中，在9，10-位及11，12-位可形成一個(gè)或兩個(gè)另外的雙鍵，其中R6是氫原子、鹵原子、羥基、甲基或三氟甲基，X和Z各自是氫原子或一起為氧原子或肟基，R7是氫原子、C1-6烷基或C1-6烯基，R8是氫原子、鹵原子以及與R9一起形成雙鍵，R9是氫原子、羥基、鹵原子、甲基或乙基或與R8一起形成雙鍵，R10是氫原子、甲基、氰基、羥基亞甲基或甲?；琑11是氫原子、甲基或氰基，R10和R11，除上述的含義之外，一起代表雙鍵或亞甲基橋，R12是氫原子或與R6一起形成雙鍵，R13和R14一起代表雙鍵、環(huán)氧乙烷環(huán)、環(huán)硫乙烷環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)，并且Y是氧或氮原子。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1代表甲基或乙基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2或R3代表羥基或酯化的羥基，特別是甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、[(反-4-丁基環(huán)己基)羰基]氧基、苯基丙酰氧基、異丁酰氧基或十一酰氧基。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的化合物，其中R3或R2代表氫原子、甲基、乙基、乙炔基、丙炔基、羥甲基、氯甲基、溴甲基、氰甲基、疊氮甲基、硫氰甲基或甲氧基甲基。
5.如權(quán)利要求3或4所述的化合物，其中兩個(gè)取代基R2和R3之一是氫原子。
6.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中R6代表氫原子、F原子、Cl原子、或Br原子、羥基、甲基或三氟甲基。
7.如權(quán)利要求1至6之一所述的化合物，其中X和Z一起代表氧原子。
8.如權(quán)利要求1至7之一所述的化合物，其中R7代表氫原子或甲基。
9.如權(quán)利要求1至8之一所述的化合物，其中R8代表氫原子或氟原子。
10.如權(quán)利要求1至9之一所述的化合物，其中R9代表氫原子、羥基、甲基、氟原子或氯原子。
11.如權(quán)利要求1至10之一所述的化合物，其中R10代表氫原子、甲基、甲?；蚯杌?。
12.如權(quán)利要求1至11之一所述的化合物，其中R11代表氫原子或甲基。
13.如權(quán)利要求1至12之一所述的化合物，其中R12代表氫原子、羥甲基或甲?；?。
14.如權(quán)利要求1至13之一所述的化合物，其中R13和R14一起代表環(huán)硫乙烷環(huán)、[2，3c]噁二唑環(huán)、[3，2c]異噁唑環(huán)或[3，2c]吡唑環(huán)。
15.如權(quán)利要求1至14之一所述的化合物，其中Y代表氧原子。
16.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式A的甾環(huán)系統(tǒng)，其中該化合物具備至少一種如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基、氟原子，且R9代表羥基。
17.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式B的甾環(huán)系統(tǒng)，其中該化合物具備至少一種如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基且R9代表羥基。
18.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式C的甾環(huán)系統(tǒng)，其中該化合物具備至少一種如下列出的特征R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羥基且R10代表羥甲基或甲?；?br> 19.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式D的甾環(huán)系統(tǒng)，其中該化合物具備至少一種如下列出的特征R1代表甲基，R6代表氟原子、氯原子、溴原子、羥基或三氟甲基，R7代表甲基，R9代表羥基且Y代表氧原子。
20.如權(quán)利要求1至5之一所述的化合物，其中STEROID代表局部通式E的甾環(huán)系統(tǒng)，其中該化合物具備至少一種如下列出的特征R1代表甲基且R9代表羥基。
21.如權(quán)利要求1至20之一所述的化合物，即1)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(1)，2)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(2)，3)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，4)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，5)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮(4)，6)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，(3)，7)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，8)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，9)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，10)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，11)17-氯-11β，17aβ-二羥基-9α-氟-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，12)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(5)，13)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮(6)，14)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，15)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，16)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-1，4，16-三烯-3-酮，17)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(7)，18)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(8)，19)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，20)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，21)17-氯-4，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(10)，22)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮(9)，23)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，24)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，25)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，26)17-氯-11β，17aβ-二羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，27)17-氯-11β，17aβ-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，28)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，29)4，17-二氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，30)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，31)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，32)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，33)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，34)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，35)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，36)17-氯-4，17aβ-二羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，37)17-氯-4，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，38)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，39)17-氯-17aβ-羥基-4-溴-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，40)17-氯-17aβ-羥基-4-氟-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，41)17-氯-17aβ-羥基-4-三氟甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，42)17-氯-11β，17aβ-二羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，43)17-氯-11β，17aβ-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，44)17-氯-17aβ-羥基-7α，11β-二甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，45)4，17-二氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，16-三烯-3-酮，46)17-氯-17aβ-羥基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，47)17-氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，48)4，17-二氯-17aβ-羥基-7α-甲基-13-乙基-17a-加碳-雌甾-4，9，11，16-四烯-3-酮，49)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-16-烯-3-酮(11)，50)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-7α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，51)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-羥基亞甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮(13)，52)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，53)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1α-甲基-5α-雄甾-16-烯-3-酮，54)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-2，16-二烯，55)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-2，16-二烯，56)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氰基-5α-雄甾-2，16-二烯，57)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲酰基-5α-雄甾-2，16-二烯，58)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[2，3c]噁二唑-5α-雄甾-16-烯，59)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]異噁唑-5α-雄甾-16-烯，60)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-[3，2c]吡唑-5α-雄甾-16-烯，61)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2β，3β-環(huán)硫-5α-雄甾-16-烯，62)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2α，3α-環(huán)硫-5α-雄甾-16-烯，63)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-氧雜-5α-雄甾-16-烯-3-酮(14)，64)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-5α-雄甾-1，16-二烯-3-酮(12)，65)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-1-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，66)17-氯-17aβ-羥基-17a-加碳-2-甲基-5α-雄甾-1，16-二烯-烯-3-酮，67)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，68)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，69)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，70)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，71)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，72)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，73)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，74)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，75)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，76)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，77)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，78)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，79)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，80)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，81)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，82)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，83)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，84)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，85)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，86)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳雄甾-4，16-二烯-3-酮，87)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，88)17-氯-17aα-甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，89)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，90)17-氯-17aα-乙基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，91)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，92)17-氯-17aα-乙炔基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，93)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，94)17-氯-17aα-羥基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，95)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，96)17-氯-17aα-氯甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，97)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，98)17-氯-17aα-溴甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，99)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，100)17-氯-17aα-氰基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，101)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，102)17-氯-17aα-疊氮甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，103)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，104)17-氯-17aα-硫氰甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，105)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮，106)17-氯-17aα-甲氧基甲基-17aβ-羥基-7α-甲基-17a-加碳-雌甾-4，16-二烯-3-酮。
22.如權(quán)利要求1至21之一所述的通式I的化合物的制備方法， 其包括(a)將通式II的17-酮的烯醇化合物與二氯卡賓反應(yīng) 其中R1和STEROID具有權(quán)利要求1至10中給出的含義，或者可以是用于局部結(jié)構(gòu)A-F的以下甾體基本結(jié)構(gòu)A6-甲氧基-3，5-環(huán)-雄甾烷-17-酮，B3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，18a-加碳-3，3-二甲氧基-雌甾-5(10)-烯-17-酮，C、D、E、F表雄甾酮以形成通式III的化合物 其中STEROID是局部結(jié)構(gòu)A-F或者上述甾體基本結(jié)構(gòu)，以及(b)還原并任選地取代通式III的化合物。
23.如權(quán)利要求22的方法，其中在所述局部結(jié)構(gòu)A-F或甾體基本結(jié)構(gòu)中的官能團(tuán)被加以保護(hù)。
24.如權(quán)利要求22或23所述的方法，其中在步驟b)中使用通式II化合物之相應(yīng)的三烷基甲硅烷基烯醇醚衍生物。
25.包含至少一種如權(quán)利要求1至21之一所述的化合物的藥物組合物。
26.包含如權(quán)利要求1至21之一所述的化合物的用于男性和女性激素替代療法(HRT)的藥物的制備方法。
27.包含如權(quán)利要求1至21所述的化合物的用于男性和女性節(jié)育的藥物的制備方法。
28.包含如權(quán)利要求1至21所述的化合物的用于治療男性和女性激素依賴性疾病的藥物的制備方法。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述疾病是子宮內(nèi)膜異位、乳腺癌或性腺機(jī)能減退。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有雄激素活性的通式I的D－加碳－17－氯－16(17)－烯甾體、其生產(chǎn)方法、含有所述化合物的藥物組合物以及其在制備藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P5/00GK1997659SQ200580018893
公開日2007年7月11日 申請日期2005年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月8日
發(fā)明者斯文·林, 拉爾夫·維爾瓦, 京特·考夫曼 申請人:舍林股份公司