專利名稱：骨替代組合物及其使用方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及骨替代組合物及其使用方法。還涵蓋了這些新型骨替代組合物對于增加骨質(zhì)和治療疾病的用途。
背景技術(shù)：
人椎骨骨折可引起顯著的發(fā)病率和死亡率。具體地說，在老年人群，尤其是老年婦女(即50歲或以上)中，存在骨質(zhì)疏松性椎骨壓迫骨折(VCF)的較高流行性。VCF也常見于長期類固醇治療的患者、患有多發(fā)性骨髓瘤或轉(zhuǎn)移至脊柱的癌癥的患者。這些骨折的醫(yī)學(xué)治療包括臥床休息、矯正術(shù)和鎮(zhèn)痛藥物治療。VCF也可由創(chuàng)傷，例如車禍或摔倒引起。創(chuàng)傷性骨折的醫(yī)學(xué)治療包括用螺釘、桿和板進(jìn)行并合與固定。
椎骨整形術(shù)是將骨粘固粉注入骨折椎體中的操作，以穩(wěn)定骨折區(qū)段并減少疼痛。該操作最初用于治療轉(zhuǎn)移引起的脊椎損傷，近來用于治療骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的嚴(yán)重骨缺損(Eck等(2002年3月)American J.Orthop.31(3)123-127)。
經(jīng)皮椎骨整形術(shù)(PVP)包括將材料如聚甲基丙烯酸甲酯經(jīng)皮注射入骨折椎體，以提供穩(wěn)定性和緩解疼痛。事實(shí)上，生物力學(xué)試驗(yàn)表明，PVP可使椎體的強(qiáng)度和剛性恢復(fù)至骨折前水平。而且，臨床結(jié)果已顯示在70-95％的患者中可立即并長效地緩解疼痛。但是，可能存在并發(fā)癥，包括粘固劑外滲進(jìn)入脊椎管或進(jìn)入靜脈系統(tǒng)。
脊柱后凸整形術(shù)是一種新技術(shù)，它將可膨脹體引入椎體以降低VCF，同時產(chǎn)生用于注入粘固劑的空腔。該技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是可以持久地恢復(fù)椎體高度和校正角度變形，并且低壓遞送粘固劑以使粘固劑較少外滲。人們繼續(xù)研究，希望開發(fā)具有再吸收性且允許新骨形成的可注射材料。
雖然椎骨整形術(shù)和脊柱后凸整形術(shù)可有效治療骨質(zhì)疏松性VCF，仍然需要能夠更快恢復(fù)功能和改善所有醫(yī)學(xué)治療形式的新材料和方法。
許多骨粘固劑和填充劑包括兩種必需在使用前即時混合的組分，常常剛好在注射之前或注射期間在注射器中混合。用于注射這種兩組分材料的示例性注射器系統(tǒng)如2003年9月10日提交的共同待批美國專利申請序列第10/660,465號所述，其全部內(nèi)容通過引用包括在此。使用前即時混合組分材料的需要使得這種骨填充材料的應(yīng)用變得復(fù)雜(參見美國專利6,652,887)。例如，根據(jù)特定方案混合組分可在注射前引入誤差(例如，時間誤差、測量誤差等)。而且，一旦混合材料后，需要混合的材料的可使用性和操作性能通常非常短(例如，小于30分鐘)。因此，本領(lǐng)域需要提供可預(yù)先混合、預(yù)先填充、備用(ready for use)的更簡單和改進(jìn)形式的骨替代材料，顯示持久的可使用性而不喪失效力。本發(fā)明解決了這種需要。
發(fā)明概述本發(fā)明組合物和方法包括骨替代組合物及其使用方法。具體地說，組合物包含礦物組分和非水性組分。礦物組分在水性環(huán)境中變硬，非水性組分具有水性置換特征，當(dāng)非水性組分被水性液體置換時可導(dǎo)致組合物變硬。而且提供了增加骨質(zhì)的方法和試劑盒。
附圖簡要說明結(jié)合用于闡述實(shí)施方式的附圖可最佳地理解本發(fā)明。但是應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于附圖所述的具體實(shí)施方式
。


圖1描述了試劑盒(4)。試劑盒包括裝載有預(yù)先混合的骨替代組合物的骨填充裝置，其中，所述骨填充裝置包括套管(2)內(nèi)的柱塞(1)。所示柱塞幾乎完全插入套管內(nèi)，從而提供使用時裝置表現(xiàn)形式的精確描述。骨填充裝置還包括柱帽(3)(例如保護(hù)性柱帽)。根據(jù)本發(fā)明方法，骨填充裝置適合將預(yù)先裝載的骨替代組合物通過套管(2)遞送至骨缺損或其它部位，如使用說明(5)所述。試劑盒和說明可在無菌包裝(6)中儲存和運(yùn)輸。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供骨替代組合物，該組合物包含骨填充劑、骨組分等。本發(fā)明還涉及這些新的骨替代組合物對于增加骨質(zhì)和治療骨質(zhì)減少、骨質(zhì)疏松以及其它疾病如轉(zhuǎn)移性疾病、車禍或摔倒引起的創(chuàng)傷性骨折的用途。本文所述組合物和方法具有超過常規(guī)組合物的方法的許多優(yōu)點(diǎn)。一個具體的優(yōu)點(diǎn)是，骨替代組合物的可流動稠度使其完美地符合任何骨腔大小。例如，組合物通過完全填充空間而占據(jù)骨腔種的空間，與之成對比的是，預(yù)先形成的材料或顆粒材料會導(dǎo)致只能部分填充骨腔(例如，形成孔、縫隙等)。另一個優(yōu)點(diǎn)是，骨替代組合物可與液體或其它流動性載體預(yù)先混合并且在使用前保持延長的時間范圍。這樣，可將材料預(yù)先裝載入任何合適的骨填充裝置中，保持備用狀態(tài)而不喪失效力。另一個優(yōu)點(diǎn)是最終使用者的一步操作。例如，最終使用者(例如醫(yī)生、技師、護(hù)士等)通過采用預(yù)先裝載的骨填充裝置，可將骨替代組合物遞送至患者的骨。無菌包裝的預(yù)先裝載的骨填充裝置包括備用的骨替代組合物，可立即遞送至患處而不需要除了任選地加熱骨填充裝置中的組合物之外的任何其它操作(例如，無需混合或裝載)。因此，使用前可最少操作或無需操作地將材料遞送至缺損骨或其它靶部位。
一個實(shí)施方式提供組合物，組合物包含在水性環(huán)境中硬化的礦物組分，和具有水性置換特征(當(dāng)被水性體液置換時可使組合物變硬)的非水性組分。任選地，可在體外或體內(nèi)將任何水性液體單獨(dú)加入到礦物組分中，以引起礦物組分變硬或加強(qiáng)這種效果。組合物可還包含射線不透劑(radiopacifier)。射線不透劑用作造影劑。
另一個實(shí)施方式提供組合物，組合物包含硫酸鈣和聚乙二醇(PEG)或其它液體(即，不含水但具有水溶性的液體)。此外，本發(fā)明還提供含磷酸鈣和PEG的組合物；以及含鋁酸鈣和PEG的組合物。組合物在室溫下是穩(wěn)定的。PEG可在原位被水性體液置換，以硬化組合物。
另一個實(shí)施方式提供方法，該方法包括提供包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分的組合物，以及將該組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液置換，從而硬化組合物，以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。任選地，可在體外或體內(nèi)將水性液體單獨(dú)加入到礦物組分中，以引起礦物組分變硬或者加強(qiáng)這種效果。組合物可預(yù)先填充或預(yù)先裝載在遞送裝置如經(jīng)皮遞送裝置中，再通過經(jīng)皮遞送裝置遞送。經(jīng)皮遞送裝置包括但不限于骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、直徑減小的骨填充裝置、能夠形成定向流的改良尖端(例如側(cè)口)等等。
另一個實(shí)施方式提供方法，該方法包括提供組合物如骨替代組合物，該組合物包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分；以及將該組合物遞送至骨，其中，非水性組分如PEG被水性體液置換，從而硬化組合物以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。該方法可用于增加骨質(zhì)。組合物可遞送至任何骨，包括缺損骨和/或椎體。而且，組合物還可遞送至骨骼系統(tǒng)的骨腔、骨空隙、骨裂隙等處。
另一個實(shí)施方式仍然提供方法，該方法包括提供組合物，該組合物包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分；將可膨脹裝置插入骨中；以及將組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液置換，從而硬化組合物以提供變硬的骨替代材料。該方法可任選地包括通過引導(dǎo)針、K-牽引線、鉆、trefine、針組合件、套管、管心針、套管針或其它合適的裝置形成通入骨的通道。該方法可任選地包括使可膨脹裝置膨脹，在骨內(nèi)形成空腔或間隙。可膨脹裝置可以是氣球、機(jī)械支撐物等。該方法可任選地包括從骨中取出可膨脹裝置或?qū)⒖膳蛎浹b置保留在骨中。例如，可膨脹裝置(例如，容器、植入物)可填充有組合物，裝置可以是留在骨中，例如留下的植入物如可膨脹支架或斯坦特模。該方法還可任選地包括將經(jīng)皮遞送裝置插入骨中或骨附近。這種裝置包括但不限于骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、直徑減小的骨填充裝置、能形成定向流動的改良尖端(例如側(cè)口)等等。
另一個實(shí)施方式提供試劑盒，它包括遞送裝置如經(jīng)皮遞送裝置；和組合物如骨替代組合物，該組合物包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分。經(jīng)皮遞送裝置含有組合物，用于將組合物遞送至骨或其它部位。試劑盒中提供的預(yù)先裝載的經(jīng)皮遞送裝置可與熱裝罐或其它加熱裝置一起遞送。試劑盒還含有使用說明，提供一種方法，該方法包括提供組合物，以及將該組合物遞送至骨，其中，具有水性置換特征的非水性組分被水性體液置換，從而硬化組合物以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。
所述方法還包括增加骨質(zhì)的方法，該方法包括提供試劑盒，試劑盒包括經(jīng)皮遞送裝置和組合物(例如，骨替代組合物)，該組合物包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分，其中，所述組合物是備用的；以及將該組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液置換，從而硬化組合物以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。
a)定義與一般參數(shù)提出以下定義以說明和限定用于描述本發(fā)明的各個術(shù)語的涵義和范圍。
術(shù)語“包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分的組合物”或“骨替代組合物”在本文中可互換使用，指能夠在任何骨(包括缺陷骨或椎體以及骨骼系統(tǒng)的骨腔、骨空隙、骨裂隙等)中以各種程度替代天然骨的材料。代表性的骨包括但不限于椎體，長骨如股骨、脛骨、肱骨、橈骨，和其它骨如跟骨和骨盆。例如，骨替代組合物可用作骨移植物、骨填充物、骨成分或任何其它骨替代材料，無論是否本征地具有骨的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和/或承重能力。骨替代組合物可在增加骨質(zhì)期間使用或用于治療任何骨質(zhì)減少或矯形疾病(例如，骨質(zhì)疏松性椎骨壓迫骨折(VCFs)等)。
術(shù)語“將骨替代組合物遞送至骨”包括將骨替代組合物遞送至骨、遞送入骨中、遞送到骨附近、遞送到骨內(nèi)、遞送到骨鄰接處、遞送到靠近骨處等等。這樣，骨替代組合物可用作骨移植物(例如，提供骨替換)、骨填充物(例如，填充骨腔、空隙、裂隙；或骨表面上的裂縫)、骨成分、或任何其它骨替代材料(例如，融合一個或多個骨)，無論是否本征地具有骨的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和/或承重能力。
在說明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語“礦物組分”指可用作骨替代組合物主要成分的物質(zhì)，通常是無機(jī)物質(zhì)。本發(fā)明的礦物組分在某些非水性環(huán)境中保持可流動但在水性環(huán)境中變硬。礦物組分可以是一種或多種礦物鹽，包括但不限于硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣、β-半水合硫酸鈣、無水硫酸鈣及其混合物。其它合適的礦物鹽組合物是羥基磷酸鎂、磷酸三鎂、羥基磷酸二銨、硫酸二銨、羥基磷酸二鉀、二羥基磷酸鉀以及二羥基磷酸二鈉和二羥基磷酸鈉的混合物。其它合適的組合物是氧化鎂與二價金屬鹽的組合，例如與碳酸鎂(MgCO3)組合；與二氧化硅(SiO2)、氧化鋁(A12O3)、氧化鐵(Fe2O3)和氧化鈣(CaO)組合。合適的組合還可與用于增強(qiáng)反應(yīng)的鋁酸鈉組合。其它合適的礦物組分是磷酸鈣(例如，磷酸三鈣、磷酸四鈣和磷酸二鈣)和鋁酸鈣。優(yōu)選的礦物組分是硫酸鈣，包括無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣、β-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣。優(yōu)選的組合包括無水硫酸鈣與二水合硫酸鈣。另一種優(yōu)選的組合包括α-半水合硫酸鈣與二水合硫酸鈣。又一個優(yōu)選的組合包括無水硫酸鈣與α-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣。另一種優(yōu)選的組合包括β-半水合硫酸鈣與二水合硫酸鈣。
“具有水性置換特征的非水性組分”指具有較高粘度的液體、凝膠、漿液或其它材料，用作本發(fā)明礦物組分(同上)的載體。具體地說，非水性組分是粘度增強(qiáng)劑，能使礦物組分溶解或懸浮在液體或其它可流動形式中以遞送入骨中、骨間所需靶部位，或遞送至骨骼系統(tǒng)的空隙或裂隙，治愈骨或融合鄰接骨結(jié)構(gòu)。進(jìn)一步選擇非水性組分以抑制或防止當(dāng)?shù)V物組分存在于非水性組分中時礦物組分的硬化。具體地說，因?yàn)樗泽w液中的水的進(jìn)入，稀釋了非水性組分，使礦物組分發(fā)生硬化，其中，水與無機(jī)礦物組分反應(yīng)，產(chǎn)生變硬的組合物。示例性的非水性組分包括但不限于聚乙二醇(PEG)；多元醇如甘油或聚乙烯醇；聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；丙二醇；丙醇；糖胺聚糖(GAG)類物質(zhì)；硫酸軟骨素；葡聚糖；硫酸葡聚糖；殼聚糖；聚乳酸(PLA)；聚乙醇酸(PGA)；和聚乳酸乙醇酸(PLGA)。PEG的分子量(MW)為100-10,000。注意，分子量大于600的PEG需要加熱預(yù)處理以形成柔軟的流動材料。
如本文所用，術(shù)語“水性體液”指生物體內(nèi)或體外存在的任何含水液體物質(zhì)。水性體液可以是從生物或生物組織提取的、排泄的或分泌的。優(yōu)選地，水性體液原位存在。與本發(fā)明有關(guān)的水性液體包括但不限于水、血液、血清、血漿、尿液、腦脊液、淚液和羊水。水性體液可含有或不含細(xì)胞。
如本文所用，術(shù)語“穩(wěn)定的”指制造(滅菌)和儲存期間，組合物的稠度、可應(yīng)用性和有效性保持不變。術(shù)語“穩(wěn)定的組合物”可采用多種方法(例如γ輻射、環(huán)氧乙烷)滅菌，然后在任何合適的密封容器中在室溫下或控制的條件下(例如冷藏、加熱、真空等)儲存而不顯示降解跡象。組合物保持穩(wěn)定的溫度范圍為約-10℃到約60℃。例如，組合物在約0℃到約50℃的溫度范圍內(nèi)穩(wěn)定。優(yōu)選地，組合物儲存在約4℃到約37℃的環(huán)境溫度下。
本

發(fā)明內(nèi)容
中的短語“備用”指，除了任何有助于遞送組合物的物理裝置以外，不需要附加組分和/或混合步驟，可容易地將骨替代組合物遞送至骨或椎體或患者體內(nèi)其它合適的部位(例如，用于治療、改善、支持等)。
b)骨替代組合物一個實(shí)施方式提供骨替代組合物，該組合物包含在水性環(huán)境中變硬的礦物組分，和非水性可流動組分，其中，非水性組分具有水性置換特征，被水性體液置換時可使組合物變硬。任選地，可在體外或體內(nèi)將水性液體單獨(dú)加到礦物組分中，使礦物組分硬化或增強(qiáng)這一效果。骨替代組合物可進(jìn)一步包含射線不透劑，用作造影劑。射線不透劑的例子參見DE 20218668.7所述，通過引用包括在此。礦物組分包括但不限于硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣、β-半水合硫酸鈣、無水硫酸鈣、二水合硫酸鈣、羥基磷酸鎂、磷酸三鎂、羥基磷酸二銨、硫酸二銨、羥基磷酸二鉀、二羥基磷酸鉀、二羥基磷酸二鈉和二羥基磷酸鈉、碳酸鎂、二氧化硅、氧化鋁、氧化鐵、氧化鈣、磷酸鈣如磷酸三鈣、磷酸四鈣和磷酸二鈣、以及鋁酸鈣。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，礦物組分是還包含無水硫酸鈣和二水合硫酸鈣的硫酸鈣。例如，無水硫酸鈣可與至少一個二水合硫酸鈣晶種、更優(yōu)選多個二水合硫酸鈣晶種組合。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，礦物組分是還包含α-半水合硫酸鈣或β-半水合硫酸鈣與二水合硫酸鈣的組合的硫酸鈣。類似地，α-半水合硫酸鈣或β-半水合硫酸鈣可與至少一個二水合硫酸鈣晶種，更優(yōu)選多個二水合硫酸鈣晶種組合。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，礦物組分包括無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣。在另一個實(shí)施方式中，礦物組分包括磷酸鈣或鋁酸鈣。非水性組分包括但不限于聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖(GAG)、C-硫酸軟骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)以及它們的組合。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，非水性組分是PEG(例如，MW100-10,000)。優(yōu)選地，PEG的分子量(MW)約為100-2,500。更優(yōu)選地，PEG的MW約為150-2,000。最優(yōu)選地，PEG的MW約為200-1,500。在一個實(shí)施方式中，流動性PEG具有較高的粘度，MW約為100-500。例如，流動性粘固劑的優(yōu)選MW約為200。在另一個實(shí)施方式中，非流動性PEG具有較低的粘度，MW約為600-10,000。例如非流動性蠟狀粘固劑的優(yōu)選MW約為1500。
使用前，骨替代組合物(例如，骨粘固劑)可預(yù)先裝載在合適的裝置中，因而容易操作且制備快速方便。由于組合物的備用性質(zhì)，材料相關(guān)的或操作上的失敗實(shí)際不存在。而且，組合物的粘稠度確保遞送過程中所有的骨替代材料都釋放至骨(例如，骨腔、椎體等)。
骨替代組合物在室溫下和其它控制的條件下(例如，冷藏、真空等)是穩(wěn)定的。根據(jù)所用的化合物，PEG與無機(jī)硬化化合物的比例可各不相同。在一個實(shí)施方式中，組合物優(yōu)選包含但不限于約10-50重量％的PEG；約30-80重量％的無水硫酸鈣和約0-60重量％的二水合硫酸鈣。在這里，所有重量百分比的總和為100。在另一個實(shí)施方式中，組合物優(yōu)選包含但并不限于約20-40重量％的PEG；約80-60重量％的α-或β-半水合硫酸鈣，以及約0-40重量％的二水合硫酸鈣。在另一個實(shí)施方式中，組合物優(yōu)選包括無水硫酸鈣與α-半水合硫酸鈣的混合物，在任何混合物中還含有約0-25重量％的二水合硫酸鈣。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含PEG、無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣。具體地說，組合物可包含PEG、無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣和約0-25重量％的二水合硫酸鈣。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物可預(yù)先混合并在使用之前預(yù)先裝載在合適的裝置中。而且，本發(fā)明組合物可包含PEG，它可被水性體液置換以硬化組合物。PEG是生物相容聚合物，能使硫酸鈣顆粒平滑流動。PEG也是高度水溶性的。由于這種高度水溶性，水的加入可與無機(jī)聚合物快速反應(yīng)。當(dāng)PEG與水或任何體液接觸時，它被稀釋，而且進(jìn)入的水或體液導(dǎo)致硫酸鈣硬化。骨替代組合物的典型硬化或結(jié)晶時間約為15-360分鐘，更常見約15-240分鐘，最常見約15-120分鐘。
c)使用方法一個實(shí)施方式提供了方法，該方法包括提供組合物，組合物包含礦物組分(例如，硫酸鈣、磷酸鈣、鋁酸鈣等)和具有水性置換特征的非水性組分(例如，PEG)；以及將該組合物遞送至骨，其中，所述非水性組分被水性體液置換，從而硬化組合物以提供變硬的骨替代材料(例如，在骨腔、椎體、缺損骨等中)。該方法適合于增加骨質(zhì)。任選地，可在體外或體內(nèi)將水性液體單獨(dú)加入到礦物組分中，使礦物組分硬化或加強(qiáng)這一效果。組合物可預(yù)先填充在遞送裝置(例如，經(jīng)皮遞送裝置)中，再通過遞送裝置遞送。因此，經(jīng)皮遞送裝置可預(yù)先裝載有組合物。經(jīng)皮遞送裝置可包括但不限于骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、直徑減小的骨填充裝置、能夠形成定向流動的改良尖端(例如側(cè)口)等等。這些遞送裝置參見美國專利6,241,734；6,048,346；6,641,587；6,719,761和6,645,213所述，其內(nèi)容通過引用包括在此。
在另一個實(shí)施方式中，通過注射器將骨替代組合物注射入骨中或骨附近。優(yōu)選地，無菌注射器預(yù)先裝載有組合物。注射器可預(yù)先裝載有與PEG混合的硫酸鈣(例如，預(yù)混合的組合物)，以實(shí)現(xiàn)合適的稠度和流動性。意外地，即使在體溫下，注射器中的材料仍然保持高度粘性和粘著狀態(tài)。由于材料的強(qiáng)粘著性，當(dāng)將材料轉(zhuǎn)移至身體時事實(shí)上不存在外滲的風(fēng)險，使得組合物非常適合用作骨替代物。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，通過圖1所示骨填充裝置將骨替代組合物遞送至骨。骨填充裝置包括含有預(yù)先裝載的骨替代組合物的套管(2)(例如導(dǎo)管或噴嘴)，和獨(dú)立的柱塞(1)，用于從套管排出材料。在無菌包裝內(nèi)的包括多個骨填充裝置與使用說明(IFU)的試劑盒可方便地運(yùn)輸或郵寄。在試劑盒的運(yùn)輸期間，柱帽(3)可位于套管(2)的末端，以保護(hù)套管內(nèi)預(yù)先混合的骨替代組合物。可將第二柱帽(未示出)如標(biāo)準(zhǔn)鎖定Luer連接帽等旋在套管(2)的近端，以進(jìn)一步維持套管(2)內(nèi)預(yù)先混合的骨替代組合物的完整性。根據(jù)本發(fā)明方法，骨填充裝置適合將預(yù)先混合的骨替代組合物(高粘度、中等粘度等)通過套管、導(dǎo)管或噴嘴遞送至骨缺損或其它部位，如使用說明(5)所述。使用之前，試劑盒和使用說明可儲存在無菌包裝(6)中，持續(xù)任何所需的時間。
在低粘度下，例如通過柱塞、搗棒或桿(即用于密閉空心套管的裝置)的器具將糊劑推出注射器或骨填充裝置，其中，比力最大約為100N。這樣，不大于70重量％的無機(jī)反應(yīng)物與多元醇(例如，PEG)混合。在高粘度下，糊劑不能流過注射器，將糊劑推出注射器或骨填充裝置的力遠(yuǎn)大于100N。這樣，在高粘度下，大于70重量％的無機(jī)反應(yīng)物與不含水的有機(jī)溶劑(例如，PEG)混合。此外，高粘度可通過使用較高分子量(MW)的PEG(即，MW600以上)來實(shí)現(xiàn)。為了應(yīng)用含有例如MW大于600的PEG的糊劑，需要熱裝罐或其它加熱裝置(例如，微波輻射、溫水浴等)以使材料成為可流動狀態(tài)，然后通過骨填充裝置(如圖1所示)、直徑減小的骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、可變速率粘固劑噴槍、能夠形成定向流動的改良尖端(例如，側(cè)口)等遞送。具體地說，短暫加熱混合物之后，PEG熔化成蠟狀且可流動。將套管插入骨中或骨附近，從而遞送組合物。類似地，骨填充裝置可預(yù)先填充有與PEG混合的硫酸鈣(例如，預(yù)先混合的組合物)，以實(shí)現(xiàn)合適的稠度和可流動性。如在任何合適的裝置中那樣，即使在體溫下骨填充裝置中的材料仍然保持高粘性狀態(tài)，容易遞送至骨而不會出現(xiàn)骨替代材料的外滲或損失。
另一個實(shí)施方式提供一種方法，該方法包括提供包含礦物組分和非水性組分的組合物，將可膨脹裝置插入骨中，以及通過遞送裝置(例如，經(jīng)皮遞送裝置)將組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液所置換，從而硬化組合物以提供變硬的骨替代材料。該方法可用于增加骨質(zhì)。
另一個實(shí)施方式提供一種方法，該方法包括一系列步驟。在患者身體上形成一個切口，使用如針組合件、套管、探針、引導(dǎo)針、K-牽引線、鉆、trefine、套管針或其它合適的裝置，穿刺骨或椎體。然后，任選地鉆至骨髓以擴(kuò)大待治療的骨腔、間隙或通道。然后，將可膨脹裝置如氣球插入骨腔并膨脹。氣球的膨脹導(dǎo)致抵靠待治療的堅(jiān)質(zhì)骨內(nèi)表面的松質(zhì)骨壓實(shí)，以進(jìn)一步擴(kuò)大空腔。然后，將可流動的骨替代組合物引入骨腔(例如，通過注射器、骨填充裝置或其它裝置)，并留待硬化狀態(tài)。然后，取出裝置，并用繃帶覆蓋切口皮膚。該方法的詳細(xì)描述參見美國專利5,108,404和4,969,888，其內(nèi)容通過引用包括在此?；蛘?，利用留置植入物如可膨脹支架或斯坦特模來實(shí)施該方法。
在骨中形成空腔的可選方法包括但不限于使用刮匙或骨鑿、旋轉(zhuǎn)刀具、鑿進(jìn)行切割/刮削；使用射頻、電能、超聲波、水力噴射、熱能、冷凍消融、激光；和化學(xué)溶液。這些方法可與本發(fā)明骨替代組合物聯(lián)合使用。
另一個實(shí)施方式提供用于增加骨質(zhì)的方法，該方法包括提供試劑盒(如下所述)，試劑盒包括經(jīng)皮遞送裝置和骨替代組合物，其中，所述組合物是備用的；以及將組合物遞送至骨(缺損骨、骨腔、椎體等)，其中，非水性組分(例如，PEG)被水性體液所置換，從而硬化組合物以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。試劑盒中提供的預(yù)先裝載的遞送裝置可與熱裝罐或其它加熱裝置一起提供。熱裝罐被激活后，加熱包含材料(即骨替代組合物)的遞送裝置，使組合物可流動，方便將其引入骨。
通常，分子量(MW)大于600的PEG在室溫下不再是液體狀態(tài)而是具有蠟狀稠度。在較高粘度的骨替代組合物中，優(yōu)選PEG的MW約為600-10,000。更優(yōu)選地，PEG的MW約為800-2,000。最優(yōu)選地，PEG的MW約為1,000-1,500。預(yù)加熱PEG可使組合物液化至糊狀材料，從而流動性更好。生產(chǎn)期間(即最終使用者使用之前)，通過將硬化礦物組分與預(yù)先加熱的MW大于600的PEG混合以形成骨替代組合物，預(yù)先裝載遞送裝置。一旦PEG冷卻，組合物在遞送裝置中變得更粘，達(dá)到蠟狀稠度。這時，組合物是穩(wěn)定的，且便于儲存或遞送至最終使用者。然后，最終使用者可立即使用組合物來治療患者，其中，一些組合物需要較高的溫度以液化PEG。液化PEG的溫度約為50-90℃。具體地說，利用環(huán)繞遞送裝置的熱裝罐(或其它加熱裝置)可加熱PEG并再次將其蠟狀稠度轉(zhuǎn)變成流動性更好的液化狀態(tài)，然后，再將材料從遞送裝置擠壓出來。注意，組合物由于加熱機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)檩^低粘度狀態(tài)，因而容易將該材料從遞送裝置擠壓至骨或椎體。一旦遞送到位，材料在體溫下回到高粘性狀態(tài)，然后在體內(nèi)硬化。具體地說，因?yàn)樗泽w液中的水的進(jìn)入，聚合物(例如PEG)被稀釋，其中，水與無機(jī)礦物組分反應(yīng)形成變硬的組合物，無機(jī)材料發(fā)生硬化。尤其是在水的進(jìn)入和聚合物的稀釋同時發(fā)生時。在以較高分子量PEG作為非水性組分、與礦物組分組合的實(shí)施例中，流動和硬化性質(zhì)取決于PEG的溫度依賴性粘度、PEG的水溶性及礦物組分的水性硬化。通過加熱至體溫以上，組合物可流動并被遞送至骨腔，在骨腔中組合物配合空腔的幾何形狀。通過冷卻至體溫，PEG變硬形成蠟狀稠度，從而維持空腔的天然構(gòu)型。接著，PEG與水性體液接觸并被稀釋，導(dǎo)致礦物組分變硬形成最終硬化結(jié)晶狀態(tài)。優(yōu)選具有高水溶性和高粘性的聚合物，與無機(jī)反應(yīng)性填充物或替代物的組合。聚合物溶解后，無機(jī)填充物或替代物(例如，硫酸鈣等)與水或其它體液反應(yīng)。這樣，快速反應(yīng)化合物實(shí)現(xiàn)優(yōu)良結(jié)果。組合物的一個顯著優(yōu)點(diǎn)在于，在體內(nèi)較快冷卻，從而在短時間內(nèi)回到剛性和蠟狀稠度。這就提供了即時支撐的骨，增加骨的機(jī)械強(qiáng)度。
d)采用骨替代組合物的試劑盒在一個實(shí)施方式中，提供了試劑盒。試劑盒包括遞送裝置如經(jīng)皮遞送裝置，和骨替代組合物，組合物包含礦物組分和非水性組分。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含無水硫酸鈣、二水合硫酸鈣和非水性組分。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含α-或β-半水合硫酸鈣、二水合硫酸鈣和非水性組分。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣、二水合硫酸鈣和非水性組分。在另一個實(shí)施方式中，組合物包含磷酸鈣和PEG；以及鋁酸鈣和PEG。非水性組分包括但不限于聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖(GAG)、C-硫酸軟骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)以及它們的組合。試劑盒還包括使用說明。具體地說，使用說明指出了一種方法，該方法包括提供組合物；以及將組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液所置換，從而硬化組合物以提供與骨接觸的變硬的骨替代材料。試劑盒中提供的經(jīng)皮遞送裝置可預(yù)先裝載有骨替代組合物，并與熱裝罐或其它加熱裝置(同上)一起遞送。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，遞送裝置無菌包裝。遞送裝置可以是骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、直徑減小的骨填充裝置、能夠形成定向流動的改良尖端(例如側(cè)口)等等。在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，提供的試劑盒包括備用的骨替代組合物。
在另一個實(shí)施方式中，試劑盒包括裝載有組合物的注射器，用于將組合物注射入骨腔或椎體中。一個示例性的試劑盒包括預(yù)先裝載有預(yù)先混合的骨替代組合物的注射器、使用說明(IFU)和無菌包裝。根據(jù)本發(fā)明方法，注射器適合于將預(yù)先混合的骨替代組合物通過針或套管遞送至骨或其它部位，如使用說明所述。包裝可以是任何常規(guī)醫(yī)療器械包裝，例如盒、袋、管等。優(yōu)選注射器無菌保存在包裝中，使用時無需再滅菌。任選地，試劑盒中可包括熱裝罐。
在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，試劑盒包括裝載有組合物的骨填充裝置，用于將組合物遞送至骨腔或椎體。該示例性試劑盒(4)包括預(yù)先裝載有骨替代組合物的骨填充裝置，如圖1所示。骨填充裝置可以是兩片式裝置(即組合件)。這樣，骨填充裝置包括含有預(yù)先裝載的骨替代組合物的套管(2)(例如，導(dǎo)管或噴嘴)，和用于將材料從套管中排出的獨(dú)立柱塞(1)。一種骨填充裝置可用于排出各種不同粘度范圍的材料。任選地，根據(jù)粘度范圍，可使用不同尺寸的遞送套管(例如，用于高粘度組合物的特殊骨填充裝置和用于中等粘度組合物的特殊骨填充裝置)。試劑盒包括無菌包裝內(nèi)的骨填充裝置和使用說明(IFU)，該試劑盒可方便地運(yùn)輸和郵寄。在試劑盒的運(yùn)輸期間，柱帽(3)位于套管(2)的末端，以保護(hù)套管內(nèi)預(yù)先裝載的骨替代組合物。而且，裝置還包括旋在套管近端上的標(biāo)準(zhǔn)鎖定Luer連接帽(未示出)。因此，根據(jù)本發(fā)明，在運(yùn)輸期間，套管預(yù)先裝載有骨替代組合物，兩端具帽并且裝有獨(dú)立的柱塞(1)，和使用說明(IFU)(5)一起包裝在無菌包裝(6)中。而且，試劑盒中可提供多個預(yù)先裝載或預(yù)先填充的套管(2)(未示出)。每個套管(2)具有特定量的預(yù)先裝載的骨替代組合物(例如，約1.5cc)，一個試劑盒中運(yùn)輸大約6個預(yù)先裝載的骨填充裝置，以填充椎體中的一個空腔?？涨惑w積可變化，取決于椎體尺寸和可膨脹體的膨脹能力。套管(2)遠(yuǎn)端和柱塞(1)的模制把手幫助手指抓牢和將材料排出通過裝置(參見圖1)。根據(jù)本發(fā)明方法，骨填充裝置適合于通過套管、導(dǎo)管或噴嘴將預(yù)先混合的骨替代組合物(高粘度、中等粘度等)遞送至骨或其它部位，如使用說明(5)所述。使用前試劑盒和使用說明可在無菌包裝(6)中持續(xù)儲存任何所需的時間。包裝(6)可以是任何常規(guī)醫(yī)療器械包裝，例如盒、袋、管等。優(yōu)選骨填充裝置無菌保存在包裝中，使用時無需再滅菌。任選地，試劑盒中可包括熱裝罐。
e)實(shí)施例下面的具體實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明，而不應(yīng)理解為限制權(quán)利要求書的范圍。
實(shí)施例1用刮刀將14克CaSO4-半水合物和0.5克CaSO4-二水合物與4.4克PEG400混合。將糊劑轉(zhuǎn)移至注射器。然后，將糊劑轉(zhuǎn)移至多孔聚氨酯海綿中形成的幾個6毫米直徑×12毫米長度的圓柱形空腔中，以產(chǎn)生鑄模。將鑄模浸漬入37℃的鹽水溶液中24小時。然后，在ZWICK材料測試機(jī)中以1毫米/分鐘的十字頭速率壓縮圓柱體試驗(yàn)樣本。測定所得樣本的壓縮強(qiáng)度約為9.27MPa。
實(shí)施例2將62.5％的TCP、12.5％的羥基磷酸二鈉(Na2HPO4)、12.5％的羥基磷酸二銨和12.5％的Mg3(PO4)2形成的12.89克粉末混合物加入到5.81克甘油中，制備糊劑。在保持37℃的溫?zé)猁}水溶液中保溫期間，糊劑變硬。
實(shí)施例3將8.7克實(shí)施例2的粉末混合物混入7克加熱的PEG1500中，制備糊劑。在保持37℃的溫?zé)猁}水溶液中保溫期間，糊劑變硬。
實(shí)施例4將57重量％的Mg3(PO4)2和43重量％的(NH4)2HPO4的粉末混合物與5.40克PEG400混合，制備糊劑。在將粉末混入PEG之前，在行星式球磨機(jī)中混合和研磨粉末。將糊劑轉(zhuǎn)移至注射器中。然后，將糊劑轉(zhuǎn)移至多孔聚氨酯海綿中形成的幾個6毫米直徑×12毫米長度的圓柱形空腔中，以產(chǎn)生鑄模。將鑄模浸漬入37℃鹽水溶液中18小時。然后，在ZWICK材料測試機(jī)中以1毫米/分鐘的十字頭速率壓縮圓柱體試驗(yàn)樣本。測定所得樣本的壓縮強(qiáng)度為5.86+0.34MPa。
實(shí)施例5將組成為35克A12O3+14克CaO+11克SiO2+20克羥基磷灰石+4克CaCl2的粉末混合物在行星式球磨機(jī)中混合和研磨，400RPM下持續(xù)15分鐘。為了得到糊劑，將14.20克經(jīng)過研磨的粉末混入6.70克PEG400中。將糊劑轉(zhuǎn)移至注射器中。然后，將糊劑轉(zhuǎn)移至多孔聚氨酯海綿中形成的幾個6毫米直徑×12毫米長度的圓柱形空腔中，以產(chǎn)生鑄模。將鑄模浸漬入37℃鹽水溶液中72小時。然后，在ZWICK材料測試機(jī)中以1毫米/分鐘的十字頭速率壓縮圓柱體試驗(yàn)樣本。測定所得樣本的壓縮強(qiáng)度為11.77±1.08MPa。
實(shí)施例6將17克實(shí)施例5的粉末混合物混入5.60克PEG400中，其中，配方中的20克羥基磷灰石被α-半水合硫酸鈣所代替。將糊劑轉(zhuǎn)移至注射器中。然后，將糊劑轉(zhuǎn)移至高度多孔的聚氨酯海綿中形成的幾個6毫米直徑×12毫米長度的圓柱形空腔中，以產(chǎn)生鑄模。將鑄模浸漬入37℃鹽水溶液中72小時。然后，在ZWICK材料測試機(jī)中以1毫米/分鐘的十字頭速率壓縮圓柱體試驗(yàn)樣本。測定所得樣本的壓縮強(qiáng)度為23.04±2.51MPa。
實(shí)施例7制備包含以下成分的粉末混合物35克Al2O3、14克CaO、1克SiO2、20克CaTiO3和0.07克LiCl。將粉末混合物在行星式球磨機(jī)中研磨，250RPM下持續(xù)15分鐘。將8.86克所得粉末混入3克甘油中。將所得糊劑轉(zhuǎn)移至注射器中。然后，將糊劑轉(zhuǎn)移至高度多孔的聚氨酯海綿中形成的幾個6毫米直徑×12毫米長度的圓柱形空腔中，以產(chǎn)生鑄模。將鑄模浸漬入37℃鹽水溶液中72小時。然后，在ZWICK材料測試機(jī)中以1毫米/分鐘的十字頭速率壓縮圓柱體試驗(yàn)樣本。測定所得樣本的壓縮強(qiáng)度為33.41±10.22MPa。
為了提高放射不透性，尤其是實(shí)施例4、5和6的粉末組合物，可混入重量比0-20％的任何以下成分Benitoit＝BaTi[Si3O9]Barysilit＝Pb3[Si3O9]Thortveitit＝Sc2[Si3O9]Phenakit＝Be2[SiO4]Willemit＝Zn2[SiO4]Olivin＝(Mg，F(xiàn)e)2[SiO4]Zirkon＝Zr[SiO4]Hemimorphit＝Zn4[Si2O7]·H2O射線不透劑在不背離本發(fā)明的范圍和精神的條件下，本發(fā)明的各種改進(jìn)和變化形式對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言都是顯而易見的。雖然結(jié)合具體優(yōu)選的實(shí)施方式描述了本發(fā)明，應(yīng)理解，如權(quán)利要求書所述的本發(fā)明不應(yīng)受到這些具體實(shí)施方式
的過度限制。實(shí)際上，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的那些用于實(shí)施本發(fā)明的所述方式的各種改進(jìn)形式包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含在水性環(huán)境中硬化的礦物組分；和具有水性置換特征的非水性組分，當(dāng)其被水性體液置換時可導(dǎo)致組合物硬化。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述組合物還包含射線不透劑。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分選自硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣、β-半水合硫酸鈣、無水硫酸鈣、二水合硫酸鈣、羥基磷酸鎂、磷酸三鎂、羥基磷酸二銨、硫酸二銨、羥基磷酸二鉀、二羥基磷酸鉀、二羥基磷酸二鈉和二羥基磷酸鈉、碳酸鎂、二氧化硅、氧化鋁、氧化鐵、氧化鈣、磷酸鈣以及它們的組合。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分由無水硫酸鈣和二水合硫酸鈣組成。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分由α-或β-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣組成。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分由無水硫酸鈣、α-半水合硫酸鈣和二水合硫酸鈣組成。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述非水性組分選自聚乙二醇(PEG)、甘油、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、丙二醇、丙醇、糖胺聚糖(GAG)、C-硫酸軟骨素、葡聚糖、硫酸葡聚糖、殼聚糖、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸乙醇酸(PLGA)、聚-L-丙交酯(PLLA)以及它們的組合。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述PEG的分子量(MW)對于流動性粘固劑約為200，對于非流動性粘固劑約為1500。
9.一種組合物，所述組合物包含無水硫酸鈣；二水合硫酸鈣；和聚乙二醇(PEG)。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物在約0℃到約50℃的溫度范圍內(nèi)是穩(wěn)定的。
11.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述無水硫酸鈣是粉末，所述二水合硫酸鈣包含至少一種晶種。
12.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約10-50重量％的PEG；約30-80重量％的無水硫酸鈣，和約0-60重量％的二水合硫酸鈣。
13.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述PEG在原位被水性體液置換以硬化所述組合物。
14.如權(quán)利要求9所述的組合物，其特征在于，所述無水硫酸鈣包含α-或β-半水合硫酸鈣。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其特征在于，所述組合物包含約20-40重量％的PEG；約80-60重量％的α-或β-半水合硫酸鈣；和約0-40重量％的二水合硫酸鈣。
16.一種組合物，所述組合物包含無水硫酸鈣；α-半水合硫酸鈣；二水合硫酸鈣；和聚乙二醇(PEG)。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其特征在于，所述二水合硫酸鈣約為0-25重量％。
18.一種方法，所述方法包括提供如權(quán)利要求1所述的組合物；和將所述組合物遞送至骨，其中，所述非水性組分被水性體液所置換，從而硬化所述組合物，以提供與骨接觸的硬化的骨替代材料。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，所述組合物在使用前是預(yù)先混合的。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其特征在于，所述組合物在使用前還是預(yù)先裝載在經(jīng)皮遞送裝置中并通過所述裝置遞送的。
21.一種方法，所述方法包括提供包含礦物組分和具有水性置換特征的非水性組分的組合物；將可膨脹裝置插入骨中；膨脹所述可膨脹裝置，以在骨內(nèi)形成空腔或空隙；以及通過遞送裝置將所述組合物遞送至骨，其中，所述非水性組分被水性體液所置換，從而硬化所述組合物，以提供骨替代材料。
22.一種試劑盒，所述試劑盒包括經(jīng)皮遞送裝置；和如權(quán)利要求1所述的組合物。
23.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，還包括使用說明，使用說明闡述了一種方法，該方法包括提供所述組合物；和將所述組合物遞送至骨，其中，所述非水性組分被水性體液所置換，從而硬化所述組合物，以提供與骨接觸的硬化的骨替代材料。
24.如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其特征在于，所述經(jīng)皮遞送裝置選自骨填充裝置、注射器、針、粘固劑噴槍、直徑減小的骨填充裝置、能夠形成定向流動的改良尖端。
25.如權(quán)利要求24所述的試劑盒，其特征在于，還包括加熱裝置或熱裝罐。
26.一種方法，所述方法包括提供如權(quán)利要求22所述的試劑盒，其中，所述組合物是備用的；和將所述組合物遞送至骨，其中，非水性組分被水性體液所置換，從而硬化所述組合物，以提供與骨接觸的硬化的骨替代組合物。
27.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分是磷酸鈣，所述非水性組分是聚乙二醇(PEG)。
28.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述礦物組分是鋁酸鈣，所述非水性組分是聚乙二醇(PEG)。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的骨替代組合物及其使用方法。還涵蓋了這些新型骨替代組合物對于增加骨質(zhì)和治療疾病的用途。本發(fā)明還涉及一種試劑盒，該試劑盒包括骨替代組合物和經(jīng)皮遞送裝置。在一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，組合物包含無水硫酸鈣、二水合硫酸鈣和聚乙二醇(PEG)。
文檔編號A61L27/18GK1988923SQ200580017715
公開日2007年6月27日 申請日期2005年4月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月27日
發(fā)明者R·文茨 申請人:凱豐股份有限公司