專利名稱：遞送多種藥物形式的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑、劑型的控制遞送及其方法。具體地，本發(fā)明是指能夠獲得療效的遞送多種藥物形式的劑型及方法。具體來說，本發(fā)明涉及在胃腸道的不同區(qū)域給予不同的藥物形式的方法，每種藥物形式以分別控制或可控的釋放速率持續(xù)遞送一段時(shí)間。
背景技術(shù)：
在傳統(tǒng)的制藥發(fā)展中，劑型如酸、堿或鹽的選擇，一方面，以獲得最穩(wěn)定的劑型為基礎(chǔ)，另一方面，以能夠提供上胃腸道的最大限度吸收為基礎(chǔ)。由于大多數(shù)藥物劑型是為藥物的立即釋放設(shè)計(jì)的，所以這些劑型通常在上胃腸道中能夠很好地溶解和高度解離，如，在小腸和大腸的胃腸道環(huán)境中(pH＝大約5-7)，強(qiáng)烈反應(yīng)。
制藥發(fā)展也主要針對(duì)上胃腸道吸收而不是下胃腸道吸收的藥物形式，因?yàn)樯衔改c道比下胃腸道具有較大的藥物吸收表面積。因?yàn)榻Y(jié)腸沒有小腸的微小褶皺，因此小腸的表面吸收是結(jié)腸的480倍。
但是，上胃腸道顯示很好吸收作用的一些藥物形式在下胃腸道卻吸收困難。例如，某些高溶解度的藥物鹽在小腸能夠很好的吸收，而在下胃腸道卻不能很好的吸收。含有氨基酸的藥物組合物也主要通過氨基酸輸送器在胃腸道吸收。因?yàn)榘被彷斔推鲙缀踔辉谛∧c內(nèi)(結(jié)腸內(nèi)沒有)，所以許多氨基酸藥物組合物的吸收在結(jié)腸內(nèi)比在小腸內(nèi)少很多。
因?yàn)樗幬镌谏衔改c道的滯留期一般是大約4至6小時(shí)，在結(jié)腸不能被吸收的藥物只能在口服后的4至6小時(shí)內(nèi)被身體吸收。醫(yī)學(xué)上一般需要給予的藥物全天在患者血流中維持相對(duì)穩(wěn)定的濃度。對(duì)于在結(jié)腸內(nèi)吸收量很小的傳統(tǒng)藥物配方，為了獲得這種效果，患者需要一天攝入藥物3至4次。這種對(duì)患者不方便的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)表明它不是一種適宜的治療方式。因此，人們需要實(shí)現(xiàn)每天給藥一次且藥物能全天長期吸收。
為了提供持續(xù)定量給藥治療，傳統(tǒng)制藥發(fā)展中提出了多種控釋藥物型。這些藥物型能夠在給藥后的一段延長的時(shí)間內(nèi)釋放其負(fù)載的藥物。但是，這些控釋型的傳統(tǒng)形式對(duì)于在結(jié)腸內(nèi)不被吸收的藥物幾乎不起作用。因?yàn)樗幬镏辉谏衔改c道吸收，并且因?yàn)樗幬镌谏衔改c道的滯留期只有4至6小時(shí)，所以提出一種在上胃腸道的滯留期后還可以釋放其負(fù)載藥物的控釋劑型并不是意味著經(jīng)過4至6小時(shí)上胃腸道的滯留身體繼續(xù)吸收控釋藥物。而是在劑型進(jìn)入下胃腸道后，藥物由控釋制劑釋放，該藥物是一般不被吸收且隨其他物質(zhì)從下胃腸道排出體外的藥物。
為了響應(yīng)和實(shí)現(xiàn)它，現(xiàn)有技術(shù)嘗試提供一種藥物，其作用機(jī)理是試圖增加已延長釋放藥物劑型在上胃腸道內(nèi)的滯留期。而這一般改良的效果不大。
最近，美國專利號(hào)6,419,954公開了一種片劑，其中活性成分的釋放由使用多重生物蝕解層來控制，多重生物蝕解層含有不同的活性成分，不同量的活性成分和/或不同形式的活性成分。由于多層片劑在通過消化道的過程中慢慢溶解，所以釋放了不同量的活性組分或在不同的時(shí)間釋放不同的活性組分，或在不同的解剖學(xué)部位。但是，該專利沒有公開如何解決在上下胃腸道中吸收不同藥物的問題。
因而，需要發(fā)展化合物、方法和產(chǎn)品來改善藥物在胃腸道中的吸收。這些化合物、方法和產(chǎn)品的益處是非常多的。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明涉及一種控釋劑型，所述劑型包括(a)微粉化或液體堿形式的藥物；(b)(i)藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物或(ii)能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料；(c)上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)；和(d)結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)。另一方面，本發(fā)明涉及上述控釋劑型，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)和結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)是基本一致的。中另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及上述控釋劑型，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)和結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)是基本分開的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述控釋劑型，其中控釋劑型包含滲透控釋劑型。另外，本發(fā)明涉及上述控釋劑型，其中控釋劑型包含藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明涉及上述控釋劑型，其中能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料包含成鹽劑和微粉化或液體堿形式的藥物。本發(fā)明還涉及上述控釋劑型，所述劑型包含離子交換層；藥物層；和推進(jìn)層(push layer)。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及上述控釋劑型，所述劑型包含藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
圖1A到1J表示根據(jù)本發(fā)明鹽形式和堿形式藥物的順次遞送獲得的多種遞送狀況的曲線圖。
圖2表示本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的順次藥物遞送系統(tǒng)或劑型的實(shí)例，其中提供的是鹽和非鹽形式藥物的混合物。
圖3表示本發(fā)明一個(gè)實(shí)施方案的順次藥物遞送系統(tǒng)或劑型的實(shí)例，其中藥物是從分開的層中被遞送。
圖4表示與圖4的實(shí)施方案類似的順次藥物遞送系統(tǒng)或劑型的實(shí)例，其還包含離子交換層。
圖5表示與圖4的實(shí)施方案類似的順次藥物遞送系統(tǒng)或劑型的實(shí)例，其還包含離子交換通道。
發(fā)明詳述本發(fā)明將通過下述詳細(xì)說明、附圖和實(shí)施例來進(jìn)一步闡述。
此處涉及的所有文獻(xiàn)包括其在本發(fā)明中的再創(chuàng)造。
全面評(píng)述本發(fā)明人意外發(fā)現(xiàn)在胃腸道的不同部位以不同離子狀態(tài)遞送藥物可以使得藥物在胃腸道整個(gè)長度中達(dá)到最優(yōu)。使用具有不同離子狀態(tài)的藥物能夠使上胃腸道遞送過程中的吸收增強(qiáng)。
其優(yōu)點(diǎn)是藥物吸收可以部分表示為藥物產(chǎn)品的滲透性和溶解性。參見Philip S.Burton等，Predicting Drug AbsorptionHow NatureMade It a Difficult Problem，J.of Pharmacology and ExperimentalTher.，Vol.303(3)889-895，(2002)。但是有許多決定藥物吸收的額外因素，如胃腸道輸送器的影響，這是兩個(gè)重要的因素。因此，可以選擇某種藥物并且由周圍環(huán)境的pH決定以不同的離子狀態(tài)遞送，來優(yōu)化吸收。
例如，一種藥物可以在結(jié)腸的較高pH范圍中以堿形式存在。而該堿形式難溶(中性pH條件下測(cè)定)，易滲透，也就是說該堿形式能夠比帶電的種類較容易地通過結(jié)腸上皮細(xì)胞。同樣的藥物，如果存在于上胃腸道低pH的區(qū)域內(nèi)，則可能是以藥物的藥學(xué)上可接受的鹽存在。這意味著通過胃腸道上皮細(xì)胞的脂質(zhì)膜需要較高的溶解性，但是較低的滲透性。藥物通過胃腸道吸收通過兩種即主動(dòng)和被動(dòng)機(jī)理，被動(dòng)擴(kuò)散是整個(gè)吸收過程的重要組成部份。在被動(dòng)擴(kuò)散中，吸收的動(dòng)力是上皮細(xì)胞壁的藥物濃度和上皮細(xì)胞壁的滲透性。因此，可溶鹽存在于滲透性低的上胃腸道，堿形式存在于溶解性低但滲透性高的下胃腸道，結(jié)果是得到一種更完全和均勻吸收的藥物，而不是只用上述兩種中的一種得到的劑型。
本發(fā)明人對(duì)這種控釋劑型的理解進(jìn)行了創(chuàng)造，設(shè)計(jì)出在胃腸道不同部位具有不同離子狀態(tài)的釋放藥物。該方法因而改善了口服藥物的生物利用度和功效。本遞送系統(tǒng)以順次方式遞送藥物，因而顯著改善了許多藥物的治療價(jià)值。以上關(guān)于順次遞送藥物型的說明只是用于闡述。本發(fā)明提供一種適合同時(shí)或順次釋放2種或多種藥物形式的遞送系統(tǒng)或劑型。
定義此處使用的“水環(huán)境”指含有液體水的環(huán)境。
“結(jié)腸”或“結(jié)腸的”指整個(gè)結(jié)腸。
“結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)”指在結(jié)腸中能夠釋放微粉化或液體堿形式的藥物的釋放結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的構(gòu)造以下述預(yù)測(cè)為基礎(chǔ)，即患者服藥后在給定的時(shí)間內(nèi)預(yù)測(cè)本發(fā)明制劑所在的部位。例如，如果對(duì)于給定劑型的結(jié)腸運(yùn)送時(shí)限是服藥后平均大約8小時(shí)，并且持續(xù)直到服藥后平均大約12小時(shí)，那么結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)可以設(shè)計(jì)為服藥后平均8-12小時(shí)內(nèi)釋放堿形式。該設(shè)計(jì)方法是常規(guī)的。
“控制釋放”指藥物制劑在延長的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)釋放，其中藥物制劑在可控的時(shí)間內(nèi)以可控的速率釋放“劑型”指能夠釋放藥物制劑的藥物組合物或裝置，合適的劑型的例子包括，但不于片劑，膠囊，軟膠囊，骨架制劑(matrix forms)，滲透劑型(osmotic forms)，速釋制劑，控釋劑型，緩釋劑型，延長釋放劑型，等。其他獲得本發(fā)明劑型有用的方法包括擴(kuò)散系統(tǒng)如骨架裝置(matrix devices)，溶解系統(tǒng)如被囊的溶解系統(tǒng)，擴(kuò)散/溶解系統(tǒng)的結(jié)合，及交換樹脂系統(tǒng)如″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，1990ed.，pp.1682-1685所述。上述方法的具體例子包括，侵蝕性骨架片，微丸，藥物釋放珠，及其與其他的混合劑型。
“藥物”，“藥物制劑”，“活性制劑”，或“治療劑”指具有治療特征的制劑、藥物或化合物，或藥學(xué)上可接受酸的加成鹽、藥物前體或它們的衍生物?！皦A形式”指藥物的堿，也就是藥物的游離堿?！八幬锏男问健敝杆幬锏臓顟B(tài)，尤其是藥物的離子化狀態(tài)，如堿形式或鹽形式。藥物可以是在藥物組合物中和/或本發(fā)明的劑型中，含量是大約1毫克至大約750毫克，優(yōu)選大約5mg至大約250mg，更優(yōu)選大約10mg至大約250mg。
一般地，本發(fā)明實(shí)踐中使用能夠以堿形式和鹽形式存在的藥物。能夠由本發(fā)明劑型遞送的堿/鹽藥物組合物的詳細(xì)例子包括，但不限于安非拉酮及其鹽酸鹽；鹽酸甲氨二氮卓堿及其鹽酸鹽；西咪替丁堿及其鹽酸鹽；環(huán)丙沙星堿及其鹽酸鹽；克林霉素堿及其鹽酸鹽；可待因堿及其磷酸鹽；非索那汀堿及其鹽酸鹽；氟非那嗪堿及其鹽酸鹽；氫嗎啡酮堿及其鹽酸鹽；氫可酮堿及其酒石酸鹽；二甲雙胍堿及其鹽酸鹽；米諾環(huán)素堿及其鹽酸鹽；尼卡地平堿及其鹽酸鹽；奧丹西隆堿及其鹽酸鹽；氧可酮堿及其鹽酸鹽；和曲馬朵堿及其鹽酸鹽。
“出口”和“出孔”指劑型中允許藥物離開劑型的開口。合適的例子在以后將有詳細(xì)描述。
“速釋劑型”指在少于或等于大約1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)釋放大于或等于大約80％藥物制劑的劑型。
“低溶解度”指純的藥物制劑(沒有表面活性劑或其它賦形劑)在37℃的去離子水中溶解度小于大約100mg/ml。優(yōu)選地，低溶解度指溶解度小于大約50mg/ml，更優(yōu)選地，小于大約25mg/ml，更優(yōu)選地，小于大約15mg/ml，更優(yōu)選地，小于大約10mg/ml，更優(yōu)選地，小于大約5mg/ml，最優(yōu)選地，小于大約1mg/ml。
如此處所述，藥物制劑的溶解度按下述方法測(cè)定將藥物制劑加入到攪拌或搖動(dòng)的去離子水中，維持溫度恒定在37℃，直到不再有藥物制劑溶解。將得到的藥物制劑的飽和溶液過濾，最好在壓力條件下通過0.8微米超濾器過濾，然后用適宜的分析方法測(cè)定溶液中藥物制劑的濃度，該分析方法包括重量分析法，紫外分光光度法，色譜法等。在飽和濃度條件下測(cè)定了藥物制劑的溶解度。
“液體”指流體形式。優(yōu)選，本發(fā)明堿形式的藥物是液體堿形式。本發(fā)明實(shí)踐中使用的藥物液體堿形式的例子，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽，包括但不限于安非他明堿/硫酸安非他明；bropheniramine堿/bropheniramine馬來酸鹽；和卡比沙明堿/馬來酸卡比沙明。
“微粉化”指使之成為平均直徑小于大約30微米的粒子，優(yōu)選小于大約20微米，更優(yōu)選小于大約10微米，并且更優(yōu)選小于5微米。微粉化藥物形式比大尺寸寬體積的粒子具有更好的均勻吸收。本發(fā)明可以購買微粉化形式的藥物，也可以使用常規(guī)的微粉化設(shè)備來微粉化，如從The Jet Pulverizer Company(Moorestown，NJ)獲得的Micron-MasterTMline超微粉碎機(jī)，或用第三方微粉化處理機(jī)來處理，如Micron Technologies(Exton，PA)。
“非藥物鹽”指藥學(xué)上可接受的化合物的鹽，而不是藥物。該化合物可以具有藥學(xué)活性。非藥物鹽的例子包括，但不限于氯化鈉或氯化鎂。
“藥學(xué)上可接受的鹽”，或“鹽形式”，除非另有注釋，是指其陰離子或陽離子對(duì)毒性或藥理活性不起主要作用的鹽，它們的藥理活性等同于化合物本身。適宜的藥學(xué)上可接受的鹽包括酸加成鹽，例如，堿形式的藥物與合適的藥學(xué)上可接受的酸反應(yīng)生成的鹽。
因此，代表性的藥學(xué)上可接受的鹽包括，但不限于下述例子醋酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、鹽酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、己雷瑣辛鹽(hexylresorcinate)、哈胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴酸鹽、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡萄糖胺氨鹽基鹽、油酸鹽、雙羥萘酸鹽(撲酸鹽)、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶堿、甲苯磺酸鹽、三乙基碘和戊酸鹽。
“延長時(shí)段”指大于大約1小時(shí)的連續(xù)時(shí)段，優(yōu)選地，大于大約4小時(shí)，更優(yōu)選地，大于大約8小時(shí)，更優(yōu)選大于大約10小時(shí)，尤其優(yōu)選大于大約14小時(shí)，最優(yōu)選大于大約14小時(shí)至大約24小時(shí)。
“推進(jìn)層”或“推進(jìn)置換層”指不含藥物制劑但含有滲透聚合物的配方。優(yōu)選，推進(jìn)層含有滲透聚合物和滲透劑。推進(jìn)層可以進(jìn)一步任意地含有一或多種非活性成分，如崩解劑，粘合劑，稀釋劑，潤滑劑，穩(wěn)定劑，抗氧化劑，滲透劑，著色劑，增塑劑，包衣等。
“釋放結(jié)構(gòu)”指劑型中能夠以可控的和/或預(yù)先確定的方式卸載的成分，和控釋劑型含有的貯庫量。此處將公開釋放結(jié)構(gòu)的多種實(shí)施例。
“成鹽劑”指用于制備堿形式藥物的藥學(xué)上可接受的鹽的酸。用于制備藥學(xué)上可接受的鹽的代表性酸包括，但不限于下述酸醋酸、2，2-二氯醋酸、?；被帷⒓憾?、海藻酸、抗壞血酸、L-門冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基-乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羥乙酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙基磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、馬來酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸鹽、粘酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、單寧酸、酒石酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、對(duì)甲苯磺酸和十一烯酸。
“能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料”指能夠通過化學(xué)反應(yīng)生成藥學(xué)上可接受鹽形式藥物的物質(zhì)。這種原料可以是成鹽劑和微粉化堿形式藥物。這種原料也可以是成鹽劑和液體堿形式藥物。
“受治療者”或“患者”在這里可以交替使用，是指治療、觀察或試驗(yàn)的對(duì)象，是動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。
“基本分開”指在上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)與結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)之間有一個(gè)完全確定的邊界空間。
“基本一致”指在上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)與結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)之間沒有完全確定的邊界空間。
“上胃腸道”或“上胃腸道系統(tǒng)”指從嘴到整個(gè)結(jié)腸開始部位的胃腸系統(tǒng)。
“上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)”指在上胃腸道系統(tǒng)內(nèi)釋放藥學(xué)可接受的鹽的釋放結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的構(gòu)造以下述預(yù)測(cè)為基礎(chǔ)，即患者服藥后在給定的時(shí)間內(nèi)預(yù)測(cè)本發(fā)明制劑所在的部位。例如，如果對(duì)于給定劑型的上胃腸道系統(tǒng)運(yùn)送時(shí)限是服藥后平均大約8小時(shí)，那么上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)可以設(shè)計(jì)為服藥后第一個(gè)8小時(shí)內(nèi)釋放藥學(xué)上可接受的鹽。該設(shè)計(jì)方法是常規(guī)的。
“0級(jí)速率釋放”指釋放的速率，其中藥物釋放量在作用時(shí)間內(nèi)是幾乎持續(xù)不變的。更優(yōu)選，在作用時(shí)間內(nèi)藥物釋放速率的變化小于大約30％，優(yōu)選小于大約20％，更優(yōu)選，小于大約10％，最優(yōu)選，小于大約5％，其中測(cè)量在下述時(shí)間段內(nèi)完成累積釋放在大約25％至大約75％，優(yōu)選，大約25％至大約90％。
實(shí)施例圖1A到1J描述了本發(fā)明可獲得的多種遞送模式。鹽A在上胃腸道系統(tǒng)中完全遞送。然后，微粉化或液體堿形式B在結(jié)腸中釋放。兩種模式可以如圖1A所示的獨(dú)立和分離開，或如圖1B所示的第一種釋放模式在結(jié)尾處與第二種釋放模式的開始處交疊。每種模式可以是需要的形式并且兩種波形沒必要相同。換句話說，劑型可以是第一和二種藥物(分別是鹽和堿)，遞送不同的波形，如方形波形1C和1G，遞增速率1D和1H，遞減速率1E和1F，或波形的任意組合如1I和1J。
本發(fā)明實(shí)施例使用的的劑型的例子包括，但不限于，滲透釋放系統(tǒng)，含有許多微丸的水凝膠骨架，藥物釋放珠骨架，速釋形式，或能夠提供需要的波形或釋放圖的任何劑型。任意地，鹽形式和堿形式藥物可以通過膜基本分開。分離膜，除區(qū)分不同的藥物外，還可以阻止膜不存在時(shí)可能導(dǎo)致的鹽/堿分界面的中和作用。分離膜優(yōu)選由生物可降解聚合物制成，它在有水存在時(shí)通過化學(xué)降解和溶解或降解成可溶的單體或聚合物單元。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的控釋劑型包含水凝膠骨架劑型。該劑型優(yōu)選包含下述親水聚合物多糖，羥丙纖維素，羥丙基甲基纖維素，甲基纖維素，瓊脂，瓊脂糖，天然樹膠，堿性藻酸鹽包括藻酸鈉，角叉菜膠，墨角藻聚糖，紅藻膠，海帶多糖，hypnea，阿拉伯膠，印度膠，刺梧桐樹膠，黃蓍樹膠，槐樹角膠，果膠，支鏈淀粉，明膠和親水膠。水凝膠骨架可以任意含有4至50個(gè)藥物釋放粒子，每個(gè)藥物釋放粒子含有從100ng漸增的藥量，如0.5mg，1mg，1.2mg，1.4mg，1.6mg，1.8mg等。藥物釋放粒子含有厚度在0.0mm至10mm的釋放速率控制壁，該壁能夠隨著時(shí)間的遞增而釋放藥物。代表性的壁的形成原料包括甘油三酯，選自三硬脂酸甘油酯，單硬脂酸甘油酯，二棕櫚酸甘油酯，月桂酸甘油酯，二癸烯酸甘油酯和三癸烯酸甘油酯。其它壁形成原料包括聚醋酸乙烯苯二甲酸酯，甲基纖維素苯二甲酸酯，和多微孔乙烯基石蠟。制備藥物釋放粒子的方法已公開于美國專利號(hào)4,434,153，4,721,613，4,853,229，2,996,431，3,139,383和4,752,470中。
本發(fā)明的另一個(gè)控釋劑型包含藥物釋放珠。藥物釋放珠在現(xiàn)有技術(shù)中已有記載，其溶解特點(diǎn)是在0至2小時(shí)內(nèi)0至20％的珠通過溶解釋放藥物，在2至4小時(shí)內(nèi)20至40％的珠通過溶解釋放藥物，在4至6小時(shí)內(nèi)40至60％的珠溶解并且釋放藥物，在6至8小時(shí)內(nèi)達(dá)到60至80％，在8至10小時(shí)內(nèi)達(dá)到80至100％。藥物釋放珠含有中心組合物或核心，其內(nèi)含有藥物和藥學(xué)上可接受的組合物形成的成分，包括潤滑劑，抗氧化劑，和緩沖劑。該珠含有遞增的藥量，例如1mg，2mg，5mg，和10mg，增加至40mg。該珠用釋放速率控制聚合物包衣，該組合物選自上述公開的用于溶解的聚合物。該珠的制備已公開于Inter.J.of Pharm.，by Liu，Vol.112，pp.105-116(1994)；Inter.J.of Pharm.，by Liu and Yu，Vol.112，pp.117-124(1994)；Pharm.Sci，byRemington，14th Ed.pp.1626-1628(1970)；J.Pharm.Sci.，by Fincher，Vol.57，pp.1825-1835(1968)；和美國專利號(hào)4,083,949。
本發(fā)明的一種控釋劑型包含滲透控釋劑型。本發(fā)明優(yōu)選的滲透控釋劑型是多層OROS藥物遞送系統(tǒng)(by Alza Corporation，MountainView，CA)。OROS技術(shù)提供了可調(diào)的拉釋劑型，該劑型能控制釋放藥物和/或藥學(xué)上可接受的鹽。多種類型的滲透控釋劑型包括基本滲透泵，如美國專利號(hào)3,845,770中描述的，微滲透泵如美國專利號(hào)3,995,631，4,034,756和4,111,202中所述，多室滲透型指推-拉，推-溶化和推-粘貼滲透泵，如那些公開于美國專利4,320,759，4,327,725，4,449,983，4,765,989和4,940,465中的。
滲透控釋劑型的顯著特點(diǎn)是當(dāng)劑型穿過胃腸道而遭遇到pH值顯著不同的多種微環(huán)境時(shí)，它不依賴于pH值，并且能夠在延長的時(shí)間段內(nèi)以確定的滲透速率持續(xù)?？刂漆尫?，短可以在幾小時(shí)內(nèi)釋放，長可以保留在胃腸道中。
滲透劑型利用滲透壓產(chǎn)生的動(dòng)力，使至少部分液體通過半滲透壁吸入至形成的空間中，該半滲透壁允許水自由擴(kuò)散，但藥物或滲透劑不可以。在這些滲透控釋劑型中，活性制劑貯庫主要由活性制劑層構(gòu)成，該層含有固體、液體或懸浮液形式的藥物制劑，情況是，可膨脹的“推進(jìn)”層中的親水聚合物能夠從胃中吸收液體，該“推進(jìn)”層膨脹、將藥物驅(qū)除出劑型，釋放到使用的環(huán)境中。本發(fā)明的某些實(shí)施例中，滲透控釋劑型包含離子交換層。
關(guān)于這種滲透控釋劑型的評(píng)論參見Santus and Baker(1995)，″Osmotic drug deliverya review of the patent literature，″Journal ofControlled Release 351-21。另外，下述美國專利針對(duì)滲透劑型，美國專利號(hào)3,845,770，3,916,899，3,995,631，4,008,719，4,111,202，4,160,020，4,327,725，4,519,801，4,578,075，4,612,008，4,681,583，4,765,989，4,783,337，5,019,397，5,082,668，5,156,850，5,912,268，6,375,978，6,368,626，6,342,249，6,333,050，6,287,295，6,283,953，6,270,787，6,245,357，和6,132,420。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，本發(fā)明劑型包含構(gòu)成空腔的壁和出口?？涨粌?nèi)遠(yuǎn)離出口的是推進(jìn)置換層，藥物層在空腔內(nèi)臨近出口。藥物層和壁的內(nèi)表面之間可以是任意的促進(jìn)流動(dòng)層。
該壁是半透組合物，是外部液體滲透的通道，如水和生物液體，并且不能是活性成分、滲透劑、滲透聚合物等的滲透通道。用于形成該壁的選擇性半透組合物主要是在劑型的整個(gè)過程中在生物液體中不降解、不溶解。該壁不需要全部都是半透的，但是至少一部分壁是半透的，允許液體與推進(jìn)置換層接觸，才能使推進(jìn)層在使用中吸收液體和膨脹。該壁優(yōu)選包含聚合物，如?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，包括但不限于，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，或其混合物。形成壁的原料也可以選自乙烯醋酸乙烯酯共聚物，聚乙烯，乙烯共聚物，聚烯烴包括環(huán)氧乙烷共聚物，如Engage(DuPontDow Elastomers)，聚酰胺，有纖維質(zhì)的原料，聚氨基甲酸乙酯，聚醚嵌段酰胺共聚物(polyether blocked amides copolymers)如PEBAX(Elf Atochem North America，Inc.)，醋酸丁酸纖維素，和聚乙烯乙酸酯。代表性地，該壁含有60重量百分比(wt％)至100wt％的纖維素壁生成聚合物，或該壁含有0.01wt％至50wt％的聚乙二醇或環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物，或1wt％至35wt％的纖維素醚，選自羥丙纖維素和羥丙基烷基纖維素，和5wt％至15wt％的聚乙烯。包含壁在內(nèi)的所有成分的總重量百分比等于100wt％。
形成壁的典型的聚合物包括半透均聚物，半透共聚物等。這種原料包括纖維素酯，纖維素醚和纖維素酯-醚。纖維素聚合物糖酐單元的取代程度(DS)是從大于0至3，包含3。取代程度(DS)指原有羥基基團(tuán)在糖酐單元中的平均數(shù)，該糖酐單元被取代基取代或轉(zhuǎn)變成其它基團(tuán)。糖酐單元可以部分或全部被下述基團(tuán)取代如?；?、烷?；㈡溝；?、芳?；?、烷基、烷氧基、鹵素、羰烷基(carboalkyl)、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、磺酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯、半透聚合物形成基團(tuán)等，其中有機(jī)部分含有1至12個(gè)碳原子，并且優(yōu)選1至8個(gè)碳原子。
半透組合物主要包括?；w維素，二?；w維素，三?；w維素，醋酸纖維素，二醋酸纖維素，三醋酸纖維素，單-、雙-和三-纖維素alkanylates，單-、雙-和三-纖維素鏈烯基，單-、雙-和三-纖維素芳?；?。典型的聚合物包括DS為1.8至2.3、乙酰含量32至39.9％的醋酸纖維；DS為1至2、乙酰含量21至35％的二醋酸纖維；DS為2至3、乙酰含量34至44.8％的三醋酸纖維等。更具體的纖維素聚合物包括DS為1.8丙酰含量38.5％的丙酸纖維素；乙酰含量1.5至7％和乙酰含量39至42％的醋酸丙酸纖維素，乙酰含量2.5至3％的醋酸丙酸纖維素，平均丙酰含量39.2至45％，并且羥基含量是2.8至5.4％；DS為1.8、乙酰含量13至15％、和丁酰含量34至39％的醋酸丁酸纖維；乙酰含量2至29％、丁酰含量17至53％、羥基含量0.5至4.7％的醋酸丁酸纖維；DS為2.6至3的三?；w維素，如三戊酸纖維素，cellulosetrilamate，三棕櫚酸纖維素，三辛酸纖維素，和三丙酸纖維素；DS為2.2至2.6的纖維素二酯，如二琥珀酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素(cellulose dioctanoate)，二辛酸纖維素(cellulose dicaprylate)等；和混和纖維素酯，如戊酸醋酸纖維素，琥珀酸醋酸纖維素，琥珀酸丙酸纖維素，辛酸醋酸纖維素，棕櫚酸戊酸纖維素，庚酸醋酸纖維素等。半透聚合物參見美國專利號(hào)4,077,407，其合成方法參見Encyclopedia of Polymer Science and Technology，Vol.3，pp.325-354，Interscience Publishers Inc.，New York，N.Y.(1964)。
形成外壁的其它半透聚合物包括乙醛二甲基醋酸纖維素，氨基甲酸乙酯醋酸纖維素，氨基甲酸甲酯醋酸纖維素，二甲氨基醋酸纖維素，半透聚酰胺，半透聚亞胺酯，半透磺酸聚苯乙烯，陰離子和陽離子一起沉淀形成的交聯(lián)選擇性半透聚合物，公開于美國專利中3,173,876，3,276,586，3,541,005，3,541,006和3,546,142，半透聚合物，如Loeb等在美國專利號(hào)3,133,132中公開的，半透聚苯乙烯衍生物，半透聚(苯乙烯磺酸鈉)，半透聚-(氯化乙烯基芐基三甲基銨)，和液體滲透性為10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)的半透聚合物，穿過半透壁呈現(xiàn)不同的靜水壓或滲透壓。聚合物是已知的，參見美國專利號(hào)3,845,770，3,916,899和4,160,020；以及手冊(cè)Handbook of CommonPolymers，Scott and Roff，Eds.，CRC Press，Cleveland，Ohio(1971)。
該壁也包含流量調(diào)節(jié)劑。該流量調(diào)節(jié)劑通過壁時(shí)是幫助調(diào)節(jié)液體滲透性或流動(dòng)的化合物。該流量調(diào)節(jié)劑可以是流量升高劑或流量降低劑。該制劑可以預(yù)先選擇升高或降低液體流量。使液體如水的滲透性顯著增加的試劑通常是親水的，而使液體如水的滲透性顯著降低的試劑通常是疏水的。壁中加入的調(diào)節(jié)劑的量一般是大約0.01％至20％重量比或更多。流量調(diào)節(jié)劑可以包括多羥醇，聚(亞烷基)二醇，聚亞烷基二醇，亞烷基二醇的聚酯等。典型的流量增高劑包括聚乙二醇300，400，600，1500，4000，6000等；低分子量乙二醇如聚丙烯乙二醇，聚丁烯乙二醇和聚戊烯乙二醇；聚亞烷基二醇如聚(1，3-丙二醇)，聚(1，4-丁二醇)，聚(1，6-己二醇)等；脂肪族二醇如1，3-丁烯二醇，1，4-環(huán)戊烷乙二醇，1，4-環(huán)己乙二醇等；烷三醇如丙三醇，1，2，3-丁三醇，1，2，4-己三醇，1，3，6-己三醇等；酯如二丙酸乙二醇酯，丁酸乙二醇酯，二丙酸乙二醇酯，醋酸甘油酯等。目前優(yōu)選的流量增高劑包括已知為泊洛沙姆(BASF)的丙烯乙二醇的雙官能團(tuán)嵌段-共聚物聚氧化烯衍生物。代表性的流量降低劑包括被烷基或烷氧基或烷基和烷氧基基團(tuán)取代的苯二甲酸酯，如苯二甲酸二乙酯，苯二甲酸二甲氧乙酯，苯二甲酸二甲酯，和雙(2-乙基己基)苯二甲酸酯，芳基苯二甲酸酯如三苯基苯二甲酸酯，苯二甲酸丁芐酯；不溶鹽如硫酸鈣，硫酸鋇，磷酸鈣等；不溶氧化物如氧化鈦；粉末、顆粒和其它形式的聚合物如聚苯乙烯，聚甲基丙烯酸甲酯，聚碳酸脂，和聚砜；酯如長鏈烷基基團(tuán)酯化的檸檬酸酯；惰性的水不滲透填充劑；樹脂和纖維素為基礎(chǔ)的壁的形成原料等。
其他原料也可以作為半滲透壁的原料，用以增加壁的彈性和延展性，以及使壁較少的破裂至不破裂和減小破裂的力量。合適的原料包括苯二甲酸酯增塑劑如苯二甲酸二芐酯，苯二甲酸二己酯，苯二甲酸丁酯辛酯，6至11個(gè)碳原子的直鏈苯二甲酸酯，苯二甲酸二異壬酯，苯二甲酸二異癸酯等。增塑劑包括非苯二甲酸酯如三醋汀，壬二酸二辛酯，環(huán)氧化的樹脂酸鹽，偏苯三酸三異辛酯，偏苯三酸三異壬酯，異丁酸醋酸蔗糖，環(huán)氧化豆油等。當(dāng)加入增塑劑到壁中時(shí)，其量是大約0.01％至20％重量，或更高。
半透壁原料溶于適宜的溶劑中，如丙酮或二氯甲烷，然后通過空氣噴霧、浸漬或涂刷該壁原料的溶液到模型上壓制成型，如美國專利號(hào)4,892,778和4,285,987中所述。其他適用于半透壁的方法包括空氣懸浮法，其中壓制模型在空氣和壁形成原料的氣流中懸浮和轉(zhuǎn)動(dòng)，如美國專利號(hào)2,799,241所述，和盤式包衣技術(shù)(pan coating technique)。
將半透壁放置在壓制模型上以后，需要進(jìn)行干燥，然后在半透膜中必須形成適宜的活性成分的出口。出口與藥物層相連，以便藥物從劑型中均勻釋放。在劑型的制備過程中或在液體環(huán)境下從劑型中遞送藥物的過程中可以提供出口。劑型可以在其分開的空間或一個(gè)或多個(gè)表面構(gòu)造一個(gè)或多個(gè)出口。出口可以通過穿透外層、內(nèi)層、或兩者的鉆孔來實(shí)現(xiàn)，包括機(jī)械或激光鉆孔。關(guān)于出口和形成出口的設(shè)備參見美國專利號(hào)3,845,770，3,916,899，4,063,064，4,088,864和4,816,263。
出口的尺寸可以是幾乎涵蓋整個(gè)劑型表面的大孔，也可以是一或多個(gè)選擇性地開在半透膜表面的小孔。出口占壁形成空間內(nèi)直徑的10％至100％，優(yōu)選30％至100％，最優(yōu)選50％至100％。另外，在一些實(shí)施例中，滲透控釋劑型的一端或兩端有突起的管狀開口，如Dong等在美國專利號(hào)6,491,683中描述的。在有突起的管子的實(shí)施例中，沒有必要再提供額外的出口。為了實(shí)現(xiàn)藥物從劑型中均勻的釋放，出口可以是任意的形狀，如圓形，三角形，方形，橢圓等。
出口也可以通過濾去法形成，參見美國專利號(hào)4,200,098和4,285,987。一個(gè)或多個(gè)出口可以從外層和/或內(nèi)層中濾除下述物質(zhì)而形成山梨糖醇，乳糖，果糖，葡萄糖，甘露糖，半乳糖，塔羅糖，氯化鈉，氯化鉀，檸檬酸鈉，甘露醇，易分解的聚(羥乙酸)或聚(乳酸)，膠狀絲(gelatinous filament)，去水聚(乙烯醇)，無機(jī)和有機(jī)可溶鹽，可溶氧化物，和可濾去的多糖。
流動(dòng)促進(jìn)層(也叫基礎(chǔ)涂層)可以任意地與半透壁的內(nèi)表面相接觸，并且至少藥物層的外表面與壁相對(duì)；雖然流動(dòng)促進(jìn)層可以，優(yōu)選延伸至與推進(jìn)置換層的外表面相接觸。該壁最好至少部分環(huán)繞藥物層的外表面，該藥物層與壁的內(nèi)表面相對(duì)。流動(dòng)促進(jìn)層可以通過在含有藥物層和推進(jìn)層的壓扁的核上涂布而形成。外部的半透壁環(huán)繞和包圍著內(nèi)部的流動(dòng)促進(jìn)層。流動(dòng)促進(jìn)層優(yōu)選至少是藥物層表面的基礎(chǔ)涂層，并且任選是壓縮藥物層和推進(jìn)置換層的完全外表面。含有流動(dòng)促進(jìn)層的半透壁，作為藥物層形成的組合物的包衣，當(dāng)其形成時(shí)，與推進(jìn)層和流動(dòng)促進(jìn)層接觸。
流動(dòng)促進(jìn)層通過降低半透壁與藥物層外表面之間的摩擦力而有利于藥物從本發(fā)明的劑型中釋放，因而藥物從劑型中能夠更完全的釋放。尤其針對(duì)成本高的活性化合物，這種改進(jìn)具有非常經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，不需要在藥物層中加入過量的藥物以保證需要釋放藥物的最低量。
流動(dòng)促進(jìn)層一般是0.01至5mm厚，優(yōu)選0.5至5mm厚，并且它含有選自下述的成分水凝膠，明膠，低分子量聚乙烯氧化物(如，小于100,000MW)，羥烷基纖維素(如羥乙基纖維素)，羥丙基纖維素，羥異丙基纖維素，羥丁基纖維素和羥苯基纖維素，和羥烷基烷基纖維素(如羥丙基甲基纖維素)，和它們的混合物。羥烷基纖維素含有數(shù)均分子量9,500至1,250,000的聚合物。例如，使用數(shù)均分子量是80,000至850,000的羥丙纖維素。流動(dòng)促進(jìn)層可以由前述原料在水溶劑或惰性有機(jī)溶劑中的常規(guī)溶液或混懸液制成?；A(chǔ)涂層或流動(dòng)促進(jìn)層的優(yōu)選原料包括羥丙纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮[聚(乙烯吡咯烷酮)]，聚乙二醇，和它們的混合物。更優(yōu)選在有機(jī)溶劑中制備的羥丙基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物，優(yōu)選有機(jī)極性溶劑如1-8個(gè)碳原子的低鏈烷醇，優(yōu)選乙醇；在水溶液中制備的羥乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物，和在水溶液中制備的羥乙基纖維素和聚乙二醇的混合物。最優(yōu)選，流動(dòng)促進(jìn)層含有在乙醇中制備的羥丙纖維素和聚乙烯吡咯烷酮的混合物。便利地，應(yīng)用于雙層核心的流動(dòng)促進(jìn)層的重量與流動(dòng)促進(jìn)層的厚度和劑型中保留的藥物有關(guān)，該藥物是以如上所述的釋放速率釋放且檢測(cè)保留在劑型中的剩余藥物。在制備過程中，流動(dòng)促進(jìn)層的厚度可以通過控制包衣操作中基礎(chǔ)涂層的量來控制。通過在藥物層和推進(jìn)層的雙層復(fù)合片上包衣，流動(dòng)促進(jìn)層形成了基礎(chǔ)涂層，此時(shí)，通過壓片操作，基礎(chǔ)涂層可以填入雙層核心不規(guī)則的表面。得到的光滑外表面有利于藥物分散時(shí)包衣雙層復(fù)合物與半透壁之間的滑動(dòng)，結(jié)果是給藥階段后期劑型中保留的剩余藥物組合物的量較低。當(dāng)流動(dòng)促進(jìn)層由膠形成原料制成時(shí)，與周圍環(huán)境中的水接觸有利于粘性的膠或膠狀內(nèi)涂層的形成，這可以促進(jìn)和提高半透壁與藥物層之間的滑動(dòng)。
藥物層還可以含有分散劑，表面活性劑，粘合劑，和/或膠凝劑，或它們的混合物。粘合劑一般是與活性成分的均一釋放速率和控制遞送模式有關(guān)的親水聚合物，如羥烷基纖維素，羥丙基烷基纖維素，聚(烯基)或聚乙烯吡咯烷酮，或它們的混合物。典型的親水性聚合物是數(shù)均分子量100,000至750,000聚(烯氧化物)，包括但不限于聚(環(huán)氧乙烷)，poly(methylene oxide)，聚(環(huán)氧丁烷)和聚(環(huán)氧己烷)；數(shù)均分子量40,000至400,000的聚(羧甲基纖維素)，以聚(堿羧甲基纖維素)為代表，如聚(羧甲基纖維素鈉)，聚(羧甲基纖維素鉀)和聚(羧甲基纖維素鋰)；數(shù)均分子量9,200至125,000的羥烷基纖維素如羥丙基纖維素，羥丙基烷基纖維素如數(shù)均分子量9,200至125,000的羥丙基纖維素，包括但不限于羥丙基乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥丙基丁基纖維素和羥丙基戊基纖維素；和數(shù)均分子量7,000至75,000聚(乙烯吡咯烷酮)。在這些聚合物中優(yōu)選數(shù)均分子量100,000至300,000聚(環(huán)氧乙烷)和羥烷基纖維素。優(yōu)選在胃環(huán)境中能侵蝕的載體，即生物蝕解載體。
載體中也可以使用表面活性劑和分散劑。分散劑一般包括淀粉，粘土，纖維素，藻膠和樹膠以及交聯(lián)淀粉，纖維素和聚合物。典型的分散劑包括玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，交聯(lián)羥甲纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，淀粉羥乙酸鈉，硅酸鎂鋁HV，甲基纖維素，瓊脂，皂土，羧甲基纖維素，海藻酸，瓜爾膠等。優(yōu)選的分散劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。
典型的表面活性劑的HLB值大約在10-25，如單硬脂酸聚乙二醇400酯，單月桂酸聚氧乙烯-4-山梨聚糖酯，單油酸聚氧乙烯-20-山梨聚糖酯，單棕櫚酸聚氧乙烯-20-山梨聚糖酯，單月桂酸聚氧乙烯-20-酯，硬脂酸聚氧乙烯-40-酯，油酸鈉等。使用的表面活性劑一般包括離子表面活性劑，包括陰離子、陽離子，和兩性離子表面活性劑，和非離子表面活性劑。非離子表面活性劑優(yōu)選某些實(shí)施例中的，包括，例如硬脂酸聚烴氧基酯如硬脂酸40聚烴氧基酯，硬脂酸50聚烴氧基酯，硬脂酸100聚烴氧基酯，二硬脂酸12聚烴氧基酯，二硬脂酸32聚烴氧基酯，和二硬脂酸150聚烴氧基酯，和其他MyrjTM系列的表面活性劑，或它們的混合物。使藥物溶解的另一類表面活性劑是環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷的三嵌段共聚物，也就是泊洛沙姆，由商品名稱Pluronic和泊洛沙姆(Poloxamer)可以獲得。在這類表面活性劑中，表面活性劑分子的親水環(huán)氧乙烷末端和疏水中嵌段環(huán)氧丙烷用于溶解和懸浮藥物。這些表面活性劑室溫下是固體。其他有用的表面活性劑包括糖酯表面活性劑，脂肪酸山梨聚糖酯如單月桂酸山梨聚糖酯，單棕櫚酸山梨聚糖酯，單硬脂酸山梨聚糖酯，三硬脂酸山梨聚糖酯，和其他SpanTM系列的表面活性劑，脂肪酸甘油酯如單硬脂酸甘油酯，聚氧乙烯衍生物如高分子量脂肪醇(如Brij 30，35，58，78和99)硬脂酸聚氧乙烯酯(自身乳化)的聚氧乙烯醚，聚氧乙烯40山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯75山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯6山梨糖醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨糖醇蜂蠟衍生物，聚氧乙烯20山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯50山梨糖醇羊毛脂衍生物，聚氧乙烯23月桂醇醚，聚氧乙烯23月桂醇醚，聚氧乙烯2鯨蠟基丁基化羥基茴香醚，聚氧乙烯10鯨蠟基醚，聚氧乙烯20鯨蠟基醚，聚氧乙烯2硬脂醚，聚氧乙烯10硬脂醚，聚氧乙烯20硬脂醚，聚氧乙烯21硬脂醚，聚氧乙烯20油基醚，硬脂酸聚氧乙烯40酯，硬脂酸酯，硬脂酸聚氧乙烯50酯，硬脂酸聚氧乙烯100酯，脂肪酸山梨聚糖酯聚氧乙烯衍生物如單硬脂酸聚氧乙烯4山梨聚糖酯，三硬脂酸聚氧乙烯20山梨聚糖酯和其他TweenTM系列表面活性劑，磷脂和磷脂脂肪酸衍生物如卵磷脂，氧化脂肪胺，脂肪酸鏈烷醇酰胺，丙二醇單酯和單酸甘油酯，如氫化棕櫚油單酸甘油酯，氫化豆油單酸甘油酯，氫化棕櫚硬脂油單酸甘油酯，氫化蔬菜油單酸甘油酯，氫化棉花子油單酸甘油酯，精制棕櫚油單酸甘油酯，部分氫化豆油單酸甘油酯，棉花子油單酸甘油酯葵花籽油單酸甘油酯，葵花籽油單酸甘油酯，蕓苔油單酸甘油酯，琥珀?；瘑嗡岣视王ィ阴；瘑嗡岣视王ィ?，乙?；瘹浠参镉蛦嗡岣视王?，乙?；瘹浠佑蛦嗡岣视王ィ阴；瘹浠褂蛦嗡岣视王ィ瑔斡仓岣视王?，氫化豆油單酸甘油酯，氫化棕櫚油單酸甘油酯，琥珀?；瘑嗡岣视王ズ蛦嗡岣视王?，單酸甘油酯和菜子油，單酸甘油酯和棉籽油，丙二醇單酯鈉硬脂酰乳酸化二氧化硅單酸甘油酯，甘油二酯，甘油三酯，聚氧乙烯甾酯，辛基苯酚基與環(huán)氧丙烷聚合生成的Triton-X系列表面活性劑，其中商品名中的數(shù)字“100”與結(jié)構(gòu)中環(huán)氧乙烷單元的數(shù)量有間接關(guān)系，(如，TritonX-100TM每個(gè)分子平均具有N＝9.5的環(huán)氧乙烷單元，數(shù)均分子量是625)并且商品中含有較少量的較低和較高摩爾加合物，與TritonX-100TM也具有相似結(jié)構(gòu)的化合物包括Igepal CA-630TM和Nonidet P-40M(NP-40TM，N-月桂酰肌氨酸，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo.)，等。以上任意的表面活性劑也包括任意添加的防腐劑如羥基茴香醚和檸檬酸。另外，表面活性劑分子中的碳?xì)浠衔锟梢允秋柡偷幕虿伙柡偷?，氫化或非氫化?br>
尤其優(yōu)選的表面活性劑族是泊洛沙姆表面活性劑，它是環(huán)氧乙烷∶環(huán)氧丙烷∶環(huán)氧乙烷的a∶b∶a三嵌段共聚物?！癮”和“b”代表聚合物鏈每個(gè)嵌段單體單元的平均數(shù)。多種不同分子量和不同“a”和“b”嵌段值的這種表面活性劑可以從BASF Corporation of Mount Olive，New Jersey商業(yè)獲得。例如，Lutrol F127分子量是9,840至14,600并且其中“a”是大約101和“b”是大約56，Lutrol F87分子量是6,840至8,830并且其中“a”是64和“b”是37，Lutrol F108分子量是12,700至17,400其中“a”是141和“b”是44，和Lutrol F68分子量是7,680至9,510其中“a”的值是大約80和“b”的值是大約27。
其他優(yōu)選的表面活性劑是糖酯表面活性劑，它是脂肪酸的糖酯。這些糖酯表面活性劑包括糖脂肪酸單酯，糖脂肪酸二酯，三酯，四酯，或它們的混合物，而單-和雙酯是最優(yōu)選的。優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯含有6至24個(gè)碳原子的脂肪酸，該脂肪酸可以是直鏈或支鏈，或飽和或不飽和的C6至C24脂肪酸。C6至C24脂肪酸包括任意支鏈或組合的C6，C7，C8，C9，C10，C11，C12，C13，C14，C15，C16，C17，C18，C19，C20，C21，C22，C23，和C24。這些酯優(yōu)選自硬脂酸酯，山崳酸酯，cocoates，花生四烯酸酯，棕櫚酸酯，肉豆蔻酸酯，月桂酸酯，carprates，油酸酯，月桂酸酯和它們的混合物。
優(yōu)選地，糖脂肪酸單酯包括至少一個(gè)糖單元，如蔗糖，麥芽糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，阿拉伯糖，木糖，乳糖，山梨糖醇，海藻糖或甲基葡萄糖。
二糖酯如蔗糖酯是優(yōu)選的，包括蔗糖cocoate，單辛酸蔗糖酯，單癸酸蔗糖酯，單或雙月桂酸蔗糖酯，單內(nèi)豆蔻酸蔗糖酯，單或雙棕櫚酸蔗糖酯，單或雙硬脂酸蔗糖酯，單或雙三油酸蔗糖酯，單或雙亞油酸蔗糖酯，蔗糖聚酯，如五油酸、六油酸、七油酸或八油酸蔗糖酯，和酯的混合物，如棕櫚酸/硬脂酸蔗糖酯。
優(yōu)選的這些糖酯表面活性劑包括公司company Croda Inc ofParsippany，NJ銷售的名為Crodesta F10，F(xiàn)50，F(xiàn)160，和F110，多種標(biāo)示為含有硬脂酸蔗糖酯的單、雙或單/雙酯混合物，使用能夠控制酯化程度的方法制備，如美國專利號(hào)3,480,616所述。這些優(yōu)選的糖酯表面活性劑使片劑更易成型，顆粒不粘連。
也可以使用Mitsubishi公司銷售的名為Ryoto Sugar esters的糖酯，例如B370是20％單酯和80％雙、三和聚酯形成的山崳酸蔗糖酯。也可以使用Goldschmidt公司銷售的名為“Tgosoft PSE”的單和雙棕櫚酸/硬脂酸蔗糖酯。也可以使用這多種產(chǎn)品的混合物。糖酯也可以與另外一種不源于糖的化合物組成混合物，優(yōu)選的例子包括ICI公司銷售的名為“Arlatone 2121”的硬脂酸山梨聚糖酯和蔗糖cocoate的混合物。其他糖酯包括，例如，三油酸葡萄糖酯，二-、三-、四-或五油酸半乳糖酯，二-、三-或四亞油酸阿拉伯糖酯或二-、三-或四亞油酸木糖酯，或它們的混合物。其他脂肪酸的糖酯包括甲基葡萄糖，包括Goldschmidt公司銷售的名為Tegocare 450的甲基葡萄糖和聚甘油-3的雙硬脂酸酯。葡萄糖或麥芽糖單酯也包括如甲基O-十六酰基-6-D-葡萄糖甙和O-十六?；?6-D-麥芽糖。其他糖酯表面活性劑包括脂肪酸和糖的氧乙烯基酯，包括氧乙烯基衍生物如PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯，Amerchol公司銷售，名為“glucamate SSE20”。
包括固體表面活性劑及其特性的表面活性劑的來源參見McCutcheon′s Detergents and Emulsifiers，International Edition 1979。關(guān)于固體表面活性劑特性的信息來源包括BASF Technical BulletinPluronic & Tetronic Surfactants 1999和來自ICI Americas Bulletin 0-110/80 5M，and Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1 K October 1993.的一般性質(zhì)的表面活性劑。
這些參考文獻(xiàn)中就表面活性劑的一個(gè)特點(diǎn)即HLB值、或親水親脂平衡值進(jìn)行了列表。該值表示表面活性劑分子的相對(duì)親水性和相對(duì)親脂性。一般而言，HLB值越高，表面活性劑的親水性越強(qiáng)，而HLB值越低，親脂性越強(qiáng)。對(duì)于Lutrol分子，例如，環(huán)氧乙烷部分代表親水部分而環(huán)氧丙烷部分代表親脂部分。Lutrol F127，F(xiàn)87，F(xiàn)108，和F68的HLB值分別是22.0、24.0、27.0、和29.0。優(yōu)選的糖酯表面活性劑的HLB值是大約3至大約15。最優(yōu)選的糖酯表面活性劑，CrodestaF160其特點(diǎn)是HLB值是14.5。
離子表面活性劑包括膽酸和膽酸衍生物如脫氧膽酸，熊脫氧膽酸，?；悄懰幔；敲撗跄懰?，?；切荠Z脫氧膽酸，和它們的鹽，陰離子表面活性劑，其中最普通的例子是十二烷基(或月桂醇)硫酸鈉。兩性離子(Zwitterionic)或兩性(amphoteric)表面活性劑一般包括羧酸或磷酸基團(tuán)作為陰離子，并且氨或季銨部分作為陽離子。這包括，例如，多種多肽，蛋白質(zhì)，烷基甜菜堿，和天然磷脂如卵磷脂和腦磷脂，烷基-β-丙酸氨和2-烷基-咪唑啉季銨鹽，及CHAPS系列的表面活性劑(如，從Aldrich獲得的3-[3-(膽酰氨基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽水合物)等。
表面活性劑可以是一種表面活性劑或表面活性劑的混合物。表面活性劑選自具有能夠促進(jìn)藥物溶解和提高溶解度的值的表面活性劑。如果具體藥物需要中間的HLB值，高HLB的表面活性劑可以與低HLB的表面活性劑混合來得到一種HLB值在兩者之間的表面活性劑。根據(jù)遞送的藥物來選擇表面活性劑以及使用的合適的HLB級(jí)。
形成的藥物層是混合物，包含(1)微粉化或液體堿形式藥物；(2)(i)藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物或(ii)能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式藥物的原料；和/或(3)粘合劑和其他成分。根據(jù)本發(fā)明的模式和方式，藥物層可以由粉碎的粒子形成，作為含有化合物的核。制備粒子的方法包括粉碎，噴霧干燥，過篩，凍干，壓碎，磨碎，噴射研磨，微粉化從而得到預(yù)想的微粒尺寸。該過程可以通過尺寸減小設(shè)備來完成，如微粉碎磨，流體動(dòng)力研磨機(jī)，研磨機(jī)，滾筒碾粉機(jī)，錘式粉碎機(jī)，對(duì)轉(zhuǎn)圓盤式破碎機(jī)，滾碾機(jī)，球磨機(jī)，振蕩球磨機(jī)，碰撞粉碎機(jī)，離心粉碎機(jī)，粗壓碎機(jī)和細(xì)壓碎機(jī)。粒子的尺寸可以通過過篩來確定，包括格篩，平面篩，振蕩篩(vibrating screen)，旋轉(zhuǎn)篩，振動(dòng)篩(shaking screen)，振動(dòng)篩(oscillating screen)和往復(fù)式篩。制備藥物和粘合劑的方法和設(shè)備參見Pharmaceutical Sciences，Remington，17th Ed.，pp.1585-1594(1985)；Chemical EngineersHandbook，Perry，6th Ed.，pp.21-13 to 21-19(1984)；Journal ofPharmaceutical Sciences，Parrot，Vol.61，No.6，pp.813-829(1974)；和Chemical Engineer，Hixon，pp.94-103(1990)。
一般，通過液體藥物與多孔、固體載體的混合，液體堿形式藥物可以轉(zhuǎn)變成自由流動(dòng)的粉末以利于壓片。液體堿形式吸收進(jìn)載體并且成為自由流動(dòng)的粉末。將多孔載體投入雙殼拌合器，low shear blender來完成混合，從而使多孔載體不被壓碎并且保留多孔。然后，將液體堿形式藥物慢慢加入或輕輕翻轉(zhuǎn)噴霧到多孔載體上。結(jié)果得到自由流動(dòng)的組合物然后壓制成片劑。該制備過程的改變是公知的。
將粘合劑和藥物作為一層，可擴(kuò)張的層或推進(jìn)層作為第二層，壓制它們得到干燥的組合物的藥物層。壓制技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，本申請(qǐng)中也有描述。推進(jìn)層從使用的環(huán)境中吸收液體，從出口將藥物層推出，藥物層在使用的環(huán)境中釋放。
推進(jìn)層是可膨脹的具有推進(jìn)置換組合物作用的層，該推進(jìn)置換組合物直接或間接與藥物層相接觸。推進(jìn)層一般含有能夠吸收水或生物液體然后膨脹推動(dòng)藥物穿過出口的聚合物。典型的液體吸收置換聚合物包括數(shù)均分子量1百萬至15百萬的聚(烯基氧化物)，尤其是數(shù)均分子量500,000至3,500,000的聚(環(huán)氧乙烷)和聚(堿羧甲基纖維素)，其中堿是鈉，鉀或鋰。推進(jìn)置換組合物配方中的其它聚合物包括滲透聚合物包括形成水凝膠的聚合物，如Carbopol酸性羧基聚合物，丙烯酸與聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的聚合物，也就是聚丙烯酸，和分子量250,000至4,000,000的羧乙烯基聚合物；Cyanamer聚丙烯酰胺；交聯(lián)水膨脹indenemaleic酐聚合物；分子量80,000至200,000的Good-rite聚丙烯酸；由聚合葡萄糖單元組成的Aqua-Keeps丙烯酸多糖聚合物，如diester cross-linked polygluran等。形成水凝膠的典型的聚合物對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是已知的，參見美國專利號(hào)3,865,108，授予Hartop；美國專利號(hào).4,002,173，授予Manning；美國專利號(hào).4,207,893，授予Michaels；和Handbook of Common Polymers，Scott and Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio。
滲透劑，已知為滲透溶解物和滲透的有效制劑，它在壁的內(nèi)外兩側(cè)呈現(xiàn)滲透壓力梯度，含有選自下述的成分氯化鈉，氯化鉀，氯化鋰，硫酸鎂，氯化鎂，硫酸鉀，硫酸鈉，硫酸鋰，磷酸鉀，甘露醇，尿素，纖維醇，琥珀酸鎂，酒石酸蜜三糖，蔗糖，葡萄糖，乳糖，山梨糖醇，無機(jī)鹽，有機(jī)鹽和碳水化合物。
本發(fā)明劑型使用的適合制備壁、層、包衣和基礎(chǔ)涂層的溶劑包括水和惰性有機(jī)溶劑，它們不會(huì)對(duì)用于構(gòu)造劑型的原料產(chǎn)生相反的害處。溶劑還包括水，醇，酮，酯，醚，脂肪烴，鹵化溶劑，脂肪環(huán)族，芳香族，雜環(huán)溶劑和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑包括丙酮，雙丙酮醇，甲醇，乙醇，異丙醇，丁醇，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸異丙酯，醋酸正丁酯，甲基異丁酮，甲基丙酮，正正己烷，正庚烷，乙二醇單乙醚，乙二醇單乙基醋酸酯，二氯甲烷，二氯乙烯，二氯丙烯，四氯化碳硝基乙烷，硝基丙烷四氯乙烷，乙醚，異丙醚，環(huán)己烷，環(huán)辛烷，苯，甲苯，石腦油，1，4-二氧雜環(huán)己烷，四氫呋喃，二甘醇二甲醚，水，含有無機(jī)鹽如氯化鈉的水溶劑，氯化鈣等，它們的混合物如丙酮與水，丙酮與甲醇，丙酮與乙醇，二氯甲烷與甲醇，以及二氯乙烯與甲醇。
盤式包衣(pan coating)利于得到完整的劑型，除了出口。在盤式包衣系統(tǒng)中，通過在翻轉(zhuǎn)平盤中向含有藥物層和推進(jìn)層的雙層核上分別連續(xù)噴霧，沉淀得到壁形成組合物的基礎(chǔ)涂層。因?yàn)楣I(yè)實(shí)用性而使用盤式包衣。也可使用其它技術(shù)對(duì)藥物核包衣。包衣后的劑型在forced-air烘箱中干燥，或在溫度和濕度可控的烘箱內(nèi)去除劑型中的溶劑。干燥條件的選擇要依據(jù)能夠獲得的設(shè)備，周圍環(huán)境，溶劑，包衣，包衣厚度，等。
也可以使用其它包衣技術(shù)。例如，使用空氣懸浮方法形成劑型的半透壁和基礎(chǔ)涂層。該方法包含在氣流中懸浮和翻轉(zhuǎn)雙層核，內(nèi)部的基礎(chǔ)涂層組合物和外部的半透壁形成組合物，直到基礎(chǔ)涂層和外壁包衣附著于雙層核上。空氣懸浮方法非常適用于劑型的壁的單獨(dú)形成。空氣懸浮方法參見美國專利號(hào)2,799,241；in J.Am.Pharm.Assoc.，Vol.48，pp.451-459(1959)；和，ibid.，Vol.49，pp.82-84(1960)。也可使用Wurster空氣懸浮包衣機(jī)對(duì)劑型進(jìn)行包衣，例如二氧甲烷甲醇作為助溶劑。也可使用需要助溶劑的AnAeromatic空氣懸浮包衣機(jī)。
本發(fā)明劑型可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法來制備。例如，通過濕顆粒法制備該劑型。在濕顆粒方法中，藥物和藥物層中含有的成分用有機(jī)溶劑混合，如變性無水乙醇，作為顆粒流體。形成藥物層的成分分別通過預(yù)先選擇的篩，然后在混合器中徹底混合。接下來，第一層含有的其它成分溶于部分顆粒流體中，如上所述的溶劑。然后，將后制備的濕混合物慢慢加入藥物混合物中，在攪拌器中持續(xù)混合。加入顆粒流體形成濕混合物，然后將濕混合物通過預(yù)先確定的篩至烘箱托盤內(nèi)?；旌衔镌趂orced-air烘箱內(nèi)24℃至35℃條件下干燥18至24小時(shí)。干燥的顆粒然后進(jìn)行整粒。接下來，將硬脂酸鎂加入到藥物顆粒中，然后放入瓷制球磨罐中并在瓷制球磨罐中混合10分鐘。組合物壓制成層，例如在Manesty壓制機(jī)內(nèi)。壓制的速率可以設(shè)置在20rpm并且最大負(fù)荷設(shè)置在2噸。第一層貼近組合物被壓制形成第二層，該雙層片劑投入kilianDry Coater壓制機(jī)，用非藥物成分包衣，然后是外壁溶劑包衣。
另一種制備方法，藥物和對(duì)著出口的藥物層含有的其它成分混合并且壓制成固體層。該層具有與其在劑型內(nèi)部占有空間相一致的尺寸，并且它也具有與能夠與之形成接觸的推進(jìn)層一致的尺寸。也可用常規(guī)方法用溶劑將藥物和其它成分混合，得到固體或半固體形式，如球磨研磨、壓制、攪動(dòng)或輾壓，然后壓制成選擇的形狀。然后，推進(jìn)層，例如滲透聚合物成分的層，以同樣的方式形成并與藥物層接觸?？梢杂贸Ｒ?guī)的雙層壓制技術(shù)來處理藥物層和推進(jìn)層。這兩個(gè)接觸的層先用流體促進(jìn)基礎(chǔ)涂層來包衣，然后是外面的半透壁?？諝鈶腋『涂諝夥D(zhuǎn)方法包含在含有延長形成成分的氣流中懸浮、翻轉(zhuǎn)壓制接觸的第一和第二層，直到藥物層和推進(jìn)層被壁組合物包圍。
能夠用于提供該空間形成的組合物的另一種制備方法包括在流化床制粒機(jī)中混合粉狀成分。粉狀成分在制粒機(jī)中干燥混合后，向粉末上噴入?；黧w，例如，聚(乙烯吡咯烷酮)水。包衣的粉末然后在制粒機(jī)中干燥。在加入粒化流體時(shí)該方法使所有成分?；ｎw粒干燥后，向顆粒中混合潤滑劑，如硬脂酸或硬脂酸鎂，使用托盤(tote)或V-攪拌機(jī)。顆粒然后按上述方式壓制。
來看本發(fā)明的實(shí)施例，圖2表示根據(jù)本發(fā)明的滲透控釋劑型。該實(shí)施例包括下述具體實(shí)施方式
，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽釋放結(jié)構(gòu)與結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)基本一致。鹽在上胃腸道中釋放，微粉化或液體堿在結(jié)腸釋放。圖2表示由半透膜20包裹的雙層核。離釋放口30最近的核層28是藥物層。在圖2中，藥物層含有微粉化或液體游離堿形式藥物和鹽形式藥物，它們是均一混合物。藥物層也含有遇水形成水凝膠的聚合物。離釋放口30最遠(yuǎn)的是滲透推進(jìn)層32。它由高分子聚合物和滲透鹽組成。推進(jìn)層的組方實(shí)例如5百萬分子量的聚氧乙烯和30％氯化鈉的混合物。
當(dāng)該系統(tǒng)置于水環(huán)境中，鹽形式的藥物優(yōu)先釋放出。服藥后劑型進(jìn)入上胃腸道時(shí)發(fā)生優(yōu)先釋放。優(yōu)先釋放是由于藥物鹽的高滲透驅(qū)動(dòng)力，與低溶解度的微粉化或液體藥物堿相比。由于鹽從藥物層中釋放出去，推進(jìn)層持續(xù)膨脹，占據(jù)了藥物層中釋放出去的鹽的體積。一旦鹽釋放出去，余下的低溶解度的微粉化或液體藥物堿也以混懸物的形式被釋放，此時(shí)劑型已在服藥后進(jìn)入結(jié)腸。由于推進(jìn)層的持續(xù)膨脹使混懸物從系統(tǒng)中釋放。得到的模式與圖1所述的相似。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例與剛才所述的劑型相似，除了藥物層是由微粉化藥物堿與鹽成分的均一混合物制成以外。這種藥物堿/鹽形成成分的實(shí)例如微粉化氫可酮堿/酒石酸。再一次地，該實(shí)施例包括下述具體實(shí)施方式
，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽釋放結(jié)構(gòu)與結(jié)腸系統(tǒng)微粉化堿釋放結(jié)構(gòu)基本一致。鹽在上胃腸道中釋放，微粉化堿在結(jié)腸釋放。
當(dāng)該系統(tǒng)置于水環(huán)境中，系統(tǒng)吸收的水溶解了酒石酸，然后迅速形成藥物的可溶的酒石酸鹽。得到的可溶鹽比堿具有更強(qiáng)的滲透能力，所以優(yōu)先釋放于上胃腸道中。由于可溶形式藥物的釋放，膨脹的推進(jìn)層填滿了釋放出去的可溶藥物的固體體積。該步驟持續(xù)到酒石酸用盡為止。此時(shí)，推進(jìn)層在延長的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)釋放微粉化的氫可酮堿，使之成為混懸物。
在這個(gè)實(shí)施例中，鹽釋放的持續(xù)時(shí)間和程度可以通過藥物層中最初的鹽形成成分的量來控制。增加酒石酸水平，如，增加作為酒石酸鹽釋放的藥物部分和降低作為堿釋放的藥物部分。同樣地，降低酒石酸水平可以降低作為酒石酸鹽釋放的藥物部分和增加作為堿釋放的部分。
在該實(shí)施例中，每種藥物釋放圖的持續(xù)時(shí)間和形狀可以通過藥物層中的鹽形成成分的量來控制。上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽釋放結(jié)構(gòu)釋放鹽形式的藥物，當(dāng)患者服藥后劑型進(jìn)入上胃腸道時(shí)。結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)用于遞送微粉化堿形式，當(dāng)劑型進(jìn)入結(jié)腸時(shí)。
圖3表示本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽釋放結(jié)構(gòu)與結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)基本分開。上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)可接受鹽釋放結(jié)構(gòu)用于遞送鹽形式，當(dāng)服藥后劑型進(jìn)入上胃腸道系統(tǒng)，結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)用于釋放微粉化或液體堿形式的藥物，當(dāng)服藥后劑型進(jìn)入結(jié)腸時(shí)。圖3表示由半透膜22包裹的三層核的滲透系統(tǒng)。第一釋放層34是藥物的鹽形式。該第一釋放層任選與粘合劑組方。鹽形式和粘合劑的實(shí)例如鹽酸文拉法辛與大約10重量百分比每摩爾分子量200,000克的聚氧乙烯的混合物。第二藥物層36含有文拉法辛堿。該層任選與滲透劑組合，如氯化鈉或山梨糖醇或粘合劑。推進(jìn)層38含有與上述基本相同的組合物。
當(dāng)該系統(tǒng)置于水環(huán)境中，進(jìn)入的水使藥物層成為水合物。具有鹽酸文拉法辛的層首先釋放。這時(shí)因?yàn)樗x出口40近和因?yàn)樗葔A形式的藥物具有較高的滲透壓。藥物鹽以溶液的形式釋放。通過持續(xù)膨脹的推進(jìn)層制造的順次遞送模式如實(shí)施例1所述，具有文拉法辛堿的藥物層其次釋放。
圖4表示本發(fā)明的不同的結(jié)構(gòu)。本實(shí)施例的核含有三層結(jié)構(gòu)。第一層，與釋放口臨近，含有多孔陽離子交換樹脂42。該樹脂含有可交換的離子如羧基官能團(tuán)中的氫離子。羧基官能團(tuán)與不溶樹脂粒骨架以共價(jià)鍵相結(jié)合。具有這些特點(diǎn)的藥學(xué)等級(jí)的樹脂如安伯來特(Amberlite)IRP64(從Rohm and Hass獲得)。該樹脂按尺寸劃分為25微米至150微米。
本發(fā)明控釋劑型優(yōu)選使用與水不溶的粘合劑如乙基纖維素顆?；臉渲瑏硖峁┍认到y(tǒng)釋放口尺寸較大的顆粒。樹脂也可以與聚合物混合，該聚合物具有低的玻璃體轉(zhuǎn)換溫度，當(dāng)壓制時(shí)轉(zhuǎn)換成持續(xù)釋放骨架。這種聚合物如80/20聚乙烯醋酸酯/PVP(從BASF Corporation商業(yè)獲得的KollidonSR)。樹脂骨架和Kollidon比釋放口50的尺寸大，所以在釋放過程中保留于釋放系統(tǒng)中。第二層44由微粉化堿形式藥物與非藥物鹽的均質(zhì)混合得到。該實(shí)施例的非藥物鹽如氯化鈉或氯化鉀。任選地，第二層44可以含有水凝膠形成聚合物如低分子量聚氧乙烯。第三層46，遠(yuǎn)離釋放口50，是如上所述的推進(jìn)層組合物。
當(dāng)置于水環(huán)境中，非藥物鹽溶解并離子化。得到的鈉離子與羧基基團(tuán)中的氫離子交換，該羧基基團(tuán)通過共價(jià)鍵與固定不動(dòng)的樹脂結(jié)合。該交換的促成是因?yàn)轸然鶊F(tuán)對(duì)鈉離子比對(duì)氫離子更具有吸引力。本發(fā)明使用的陽離子對(duì)陽離子交換樹脂的相對(duì)吸引力如下Ba+2＞Ca+2＞Zn+2＞Mg+2＞Ag+1＞K+1＞NH4+1＞Na+1＞H+1。
得到的游離的氫離子接下來與游離的氯離子形成鹽酸。得到的HCl然后迅速與微粉化堿形式藥物反應(yīng)生成相應(yīng)的藥物鹽酸鹽。這種溶解形式首先被釋放穿過多孔離子交換膜層，因?yàn)樗人幬锏膲A形式更易溶解，所以能產(chǎn)生較高的滲透活性。陽離子交換過程持續(xù)到離子交換層的氫含量基本耗盡為止。然后，剩余的未轉(zhuǎn)變的堿形式藥物以混懸物的形式釋放。得到的釋放模式有很多形式，如圖1所述。
該離子交換實(shí)施例提供了遞送藥物的HCl鹽的方法。這是到目前為止能夠商業(yè)獲得的最普通的鹽。例子包括HCl曲馬朵，HCl安非拉酮，HCl環(huán)丙沙星，HCl二甲雙胍，HCl非索那汀，和HCl奧丹西隆。
表示藥物HCl鹽形成的一系列離子反應(yīng)總結(jié)如下順次遞送系統(tǒng)中不溶藥物堿到可溶藥物鹽的轉(zhuǎn)換 樹脂IRP64
不溶藥物堿 可溶藥物鹽在不同的實(shí)施例中，劑型中可以使用不同的離子交換樹脂，如上所述。安伯來特(Amberlite)IRP69是基于磺酸功能性的藥學(xué)等級(jí)的陽離子交換樹脂(從Rohm & Haas Company購買)。這是強(qiáng)酸性交換樹脂，其交換比IRP64更不依賴于pH。商業(yè)形式，IRP 69是鈉鹽。目前，該樹脂的游離酸形式不能商業(yè)獲得。為了本發(fā)明的目的，酸性交換樹脂首先通過用含水鹽酸處理的方式轉(zhuǎn)換成游離酸形式。一系列反應(yīng)步驟如下在遞送系統(tǒng)中使用前，陽離子樹脂從鹽到游離酸的轉(zhuǎn)換 游離酸IRP 69樹脂順次遞送系統(tǒng)中不溶藥物堿到可溶藥物鹽的轉(zhuǎn)換 不溶藥物堿 可溶藥物鹽在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，離子交換滲透控釋劑型如圖5所示。該劑型的結(jié)構(gòu)基本等同于圖4的劑型，只是在該劑型中離子交換層上形成了通道48。該通道在離子交換層中提供了一個(gè)持續(xù)通道，使藥物層與出口連接，如圖5所示。
在運(yùn)行過程中，離子交換過程在通道和離子交換層的孔中發(fā)生，當(dāng)本發(fā)明的劑型位于上胃腸道時(shí)釋放藥物鹽。在樹脂中的氫離子耗盡后，保留的未改變的堿形式藥物通過通道釋放出，當(dāng)劑型處于結(jié)腸時(shí)。這產(chǎn)生了如圖1A-J所表示的順次遞送模式。
在另一個(gè)實(shí)施例中，劑型與圖4提供的系統(tǒng)相似，只是離子交換層至少含有一些氯化鈉。在運(yùn)行過程中，吸收的水溶解了NaCl，結(jié)果是水填滿了離子交換層中的孔。張開的孔促進(jìn)藥物穿過離子交換層。離子交換層中NaCl的起始濃度使離子交換的速率比較快。這更容易制得需要的鹽酸，使藥物堿轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬稃}。實(shí)際結(jié)果是縮短了藥物鹽的釋放。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例中，制備的控釋劑型含有速率控制膜，它根據(jù)腸的特點(diǎn)來配方。在運(yùn)行過程中，劑型在胃中幾乎不釋放任何藥物。當(dāng)胃空了時(shí)遞送系統(tǒng)開始釋放到上胃腸道的指定地點(diǎn)，叫做小腸。劑型因而在其作用時(shí)間內(nèi)在胃腸道中運(yùn)行，這里pH條件相對(duì)溫和。在某些實(shí)施例中，腸包衣也可以增加堿形式藥物在下胃腸道釋放的可能性。這是因?yàn)闈B透控釋劑型設(shè)計(jì)的釋放時(shí)間段是大約12-16小時(shí)，而胃排空時(shí)間是不同的，從小于1小時(shí)至4小時(shí)或更多。腸膜降低了胃排空時(shí)間不同的影響，因?yàn)橐坏┪概趴赵摑B透控釋劑型就開始釋放。
下述實(shí)施例用于說明本發(fā)明的劑型，并且它們無論如何不能理解為是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明公開的內(nèi)容及權(quán)利要求，這些實(shí)施例和它們的等同替代方式對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言變得顯而易見。
實(shí)施例實(shí)施例1雷尼替丁藥物形式雷尼替丁用于治療胃和十二指腸潰瘍。一般每天兩次服兩個(gè)150mg的片劑或一天一次服一個(gè)300mg的片劑。治療一般包括大約4周或更長的服藥過程。除了漫長的服藥過程，許多患者還要忍受條件帶來的不便之處。估計(jì)大約20至30％的患者人群在數(shù)周治療后仍然沒有治愈。需要提供一種劑型來滿足醫(yī)療需要，該劑型通過減少服藥時(shí)間和增加有效治療的患者人群來提高療效。
得到一種連續(xù)滲透劑型，它提供一種含有鹽形式藥物的釋放模式和另一種含有堿形式藥物的釋放模式。得到的遞送系統(tǒng)提供了一種口服劑型，它在上胃腸道中遞送鹽，然后在結(jié)腸中遞送堿形式藥物，以此來提高患者的治療效果。
本發(fā)明劑型包括用半-滲透、速率-控制膜包衣的三層滲透片劑。配制劑型使得所有藥物在服藥前都以藥物堿的形式存在。服藥后，通過離子交換機(jī)理藥物的一部分轉(zhuǎn)變?yōu)辂}形式。劑型的設(shè)計(jì)是這種鹽形式的藥物首先遞送到上胃腸道中，然后在結(jié)腸中遞送堿形式。
本實(shí)施例的劑型根據(jù)下述方法和組方來構(gòu)造。首先，準(zhǔn)備一批強(qiáng)酸性的離子交換樹脂。通過將具有磺酸鈉的苯乙烯和二乙烯基苯共聚物的藥學(xué)等級(jí)樹脂轉(zhuǎn)化成磺酸來實(shí)現(xiàn)。樹脂是從Rohm and HaasCompany，Philadelphia，Pennsylvania購買的AmberliteIRP69。大約1公斤樹脂用1當(dāng)量的鹽酸處理，直到鈉離子充分地交換了質(zhì)子，根據(jù)下式。
游離酸IRP 69樹脂其中R代表樹脂的苯乙烯二乙烯基苯骨架。
轉(zhuǎn)換好的樹脂然后用去離子水沖洗，在35℃條件下forced air烘箱內(nèi)干燥整晚以除去殘留的濕氣。這形成了質(zhì)子化的陽離子交換樹脂，這是組成本發(fā)明劑型的功能要素。
為了制備該劑型，將大約809克干燥的質(zhì)子化交換樹脂和131.0克氯化鈉粉末通過60-目大小的篩子，并且轉(zhuǎn)移到行星式碗拌和機(jī)(planetary bowl mixer)中。然后，通過攪拌使50克醋酸纖維素溶于100ml無水丙酮中。醋酸纖維素的數(shù)均分子量是30,000，是從EastmanChemical購買的Type CA-398-3。在碗中混合粉末時(shí)，聚合物溶液慢慢加入到粉末中，形成均一的濕團(tuán)。得到的濕團(tuán)然后通過20-目篩，形成拉長的顆粒。得到的拉長顆粒在35℃條件下強(qiáng)迫通風(fēng)干燥兩天以除去殘余的丙酮。拉長的顆粒再次通過20-目篩。得到的自由流動(dòng)的顆粒移入雙殼拌和機(jī)中。10.0克硬脂酸通過60-目篩，然后翻轉(zhuǎn)1分鐘與顆粒混合。這形成了片劑層組合物1。
片劑層組合物2通過下述方法制備根據(jù)制造商指示的標(biāo)準(zhǔn)方法用現(xiàn)有噴射研磨機(jī)預(yù)先將固體雷尼替丁微粉化，過40-目篩得到840克微粉化固體雷尼替丁，每摩爾分子量200,00克的100克聚氧乙烯(即Polyox N80)，和50.0克醋酸乙烯基乙烯吡咯烷酮共聚物。該共聚物是從BASF公司獲得的Kollidon VA 64。這些粉末移入行星式碗拌和機(jī)，攪拌成均一混合物。在攪拌粉末生成均一的濕塊的同時(shí)，慢慢加入100ml無水乙醇SDA 3A(Handbook of Chemistry，NorbertLange(1941))。該塊通過20-目形成顆粒。該顆粒在35℃條件下烘箱干燥整晚。得到的干燥顆粒通過20-目篩然后轉(zhuǎn)入雙殼拌和機(jī)中。然后，大約10克硬脂酸通過80-目篩，與顆粒翻轉(zhuǎn)混合1分鐘。這形成了片劑層組合物2。
第三種顆粒根據(jù)下述配方和方法制備。737.0克聚氧乙烯，200克氯化鈉，和50.0克聚乙烯吡咯烷酮，通過40-目篩并且移入行星式拌和機(jī)。10.0克氧化鐵紅和0.5克丁羥甲苯通過60-目篩，慢慢加入粉末中，混合得到混合物。聚環(huán)氧乙烷的分子量是每摩爾7百萬克，以商品名Polyox 303可以購得。聚乙烯吡咯烷酮分子量是大約10,000克每摩爾，是從BASF Corporation，Mount Olive，New Jersey購得的Kollidon 30。向粉末中慢慢加入350ml無水乙醇，混合得到均一的濕塊。得到的濕塊然后通過20-目篩，形成拉長的壓出物。得到的濕壓出物風(fēng)干整晚然后通過20-目篩。得到的自由流動(dòng)的顆粒移入雙殼拌和機(jī)，向其中加入預(yù)先過60目篩大小的硬脂酸2.5克，翻轉(zhuǎn)與顆粒混合。這形成了推進(jìn)層顆粒。
三層片劑然后進(jìn)行人工壓制，使用安裝了17/64-英寸直徑片劑沖頭裝置和沖模的Carver bench top壓制機(jī)。首先，將130mg片劑層組合物1填入沖模腔中，輕輕夯實(shí)。然后，將320mg片劑層組合物2填入腔中，輕輕夯實(shí)。最后，將150mg推進(jìn)層顆粒填入沖模腔中，使用2500磅的力用上沖頭來壓制。片劑層組合物2含有268.8mg的雷尼替丁堿。該堿重量等于300mg雷尼替丁鹽酸鹽的質(zhì)量。這形成了本發(fā)明的三層片劑。
優(yōu)選地，在第一和二藥物層之間插入阻擋層，以阻止鹽/堿分界面可能的不利反應(yīng)，如中和作用?？梢灶A(yù)期有可能或需要利用本發(fā)明的這個(gè)特點(diǎn)來產(chǎn)生需要的劑型。
在5,700克丙酮中通過加熱和攪拌溶解90克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到包衣溶液。三嵌段共聚物是環(huán)氧乙烷∶乙烯基環(huán)氧丙烷∶數(shù)均分子量7,680至9510的氧化三嵌段共聚物。每個(gè)嵌段中環(huán)氧乙烷單體單元的數(shù)量大約是80，每個(gè)嵌段中環(huán)氧丙烷單體單元的數(shù)量是大約27。然后通過攪拌在混合物中溶解210克醋酸纖維素。該醋酸纖維素的乙酰基含量是39.8重量百分比，數(shù)均分子量是35,000。
將三層片劑置于藥學(xué)盤式包衣機(jī)中。向片劑床噴灑包衣溶液，片劑在溫暖干燥的氣流中翻轉(zhuǎn)，得到5密耳厚的均勻包衣的片劑。使用機(jī)械轉(zhuǎn)孔機(jī)在接近離子交換層的片劑末端轉(zhuǎn)直徑為1mm的遞送口。遞送口轉(zhuǎn)的深度是穿過外部的速率控制膜和離子交換層1，以使到達(dá)片劑層2的組合物。所以得到的通道連接藥物層組合物2和劑型的外部環(huán)境。得到的轉(zhuǎn)過孔的系統(tǒng)然后在40℃條件下forced air烘箱中干燥3天以除去殘余的包衣溶劑。這就是順次遞送系統(tǒng)的完整結(jié)構(gòu)。
當(dāng)需要抗?jié)冎委煹幕颊呖诜o藥時(shí)，胃腸道的水通過滲透作用穿過速率控制膜進(jìn)入三層結(jié)構(gòu)的核。推進(jìn)層與水結(jié)合，開始變成膠狀并且膨脹，藥物層組合物2與水結(jié)合并且變成膠狀。水溶解了離子交換層中的氯化鈉，同時(shí)激活了層1中的離子交換過程。從氯化鈉得到的游離鈉離子然后按照下式與樹脂的磺酸酯部分進(jìn)行交換，得到含水鹽酸。
得到的鹽酸然后與二甲氨基雷尼替丁堿分子結(jié)合。劑型中分子的堿形式轉(zhuǎn)變成鹽形式根據(jù)下式進(jìn)行反應(yīng) 雷尼替丁堿鹽酸雷尼替丁鹽酸雷尼替丁在水中易溶解，溶解度是37℃時(shí)每毫升溶解667mg。藥物的滲透壓也很高是95個(gè)大氣壓。所以，鹽形式的滲透驅(qū)動(dòng)力也很高。堿形式雷尼替丁的滲透驅(qū)動(dòng)力較低。因而，藥物的鹽酸鹽在釋放模式的最初就被優(yōu)先釋放。藥物的鹽酸鹽形式繼續(xù)從遞送系統(tǒng)中釋放，在離子交換層持續(xù)幾個(gè)小時(shí)直至反應(yīng)中的氯化鈉耗盡。
離子交換層中含有足夠的氯化鈉，使大約三分之一的雷尼替丁堿分子轉(zhuǎn)變成鹽酸雷尼替丁分子。當(dāng)轉(zhuǎn)換完成后，與水合和膠化的雷尼替丁堿組合物層2鄰近的推進(jìn)層繼續(xù)膨脹。藥物層組合物2因而被擠壓出來，呈水凝膠狀，在一段延長的時(shí)間內(nèi)攜帶懸浮的雷尼替丁堿粒子穿過釋放通道。
這些機(jī)理得到的劑型能夠在上胃腸道中順次遞送雷尼替丁鹽酸鹽，并且在下胃腸道遞送雷尼替丁堿，因而能夠滿足患者提高療效的需要。
實(shí)施例2替扎尼定藥物形式替扎尼定是中樞行為肌肉松弛劑，用于多發(fā)性硬化或脊柱腱損傷疾病的強(qiáng)直癥狀的緩解。它是一種短期活性藥物，必須每天給藥三至四次來維持治療作用。一般的副作用比較大，包括口干、嗜睡、衰弱、或眩暈。這些副作用的出現(xiàn)與劑量有關(guān)，因?yàn)榈蛣┝靠梢杂休^少的副作用。所以，需要有一種能夠充分滿足醫(yī)療需要的藥物口服劑型，它能夠每天給藥一至兩次，同時(shí)降低副作用。
藥物鹽酸鹽的溶解度是在水中1-10mg/ml。當(dāng)給予速釋制劑時(shí)，鹽在上胃腸道中以溶液的形式被吸收。藥物溶解度降低，但是，pH升高。這種依賴于pH的溶解度導(dǎo)致鹽酸鹽在腸液體中沉積成粒子，這是不可控的，并且與結(jié)腸中的不可控的多種吸收有關(guān)。
本發(fā)明劑型設(shè)計(jì)為在能夠很好吸收藥物溶液的上胃腸道中首先遞送一部分可溶鹽形式的藥物。劑型然后遞送第二部分不溶的堿形式，在下胃腸道中遞送能夠很好區(qū)分的微粉化粒子，下胃腸道中能夠較好和均一地吸收該微粉化形式，而不是具有較大粒子尺寸的沉淀形式。
本實(shí)施例的順次遞送系統(tǒng)按照下述方法和配方構(gòu)造。大約163.4克鹽酸替扎尼定，796.6克Polyox N80，和30.0克聚乙烯吡咯烷酮通過40-目篩。聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大約360,000并且是從BASF購得的Kollidon90F(？)。
粉末移入行星式拌和機(jī)并攪拌。攪拌粉末時(shí)，慢慢加入200ml無水乙醇優(yōu)選工業(yè)酒精(SDA)3A，得到均一的濕塊。得到的濕塊通過20-目篩的擠壓形成延長的壓出物。得到的壓出物在40℃條件下forced air烘箱中干燥整晚以去除乙醇，然后再次通過20-目篩，形成自由流動(dòng)的顆粒。得到的顆粒然后移入雙殼拌和機(jī)。然后將10克片劑潤滑劑，硬脂酸，通過80-目篩，然后加入到顆粒中。為了實(shí)現(xiàn)第一藥物層的粒化，組合物翻轉(zhuǎn)混合兩分鐘。
第二藥物層組合物構(gòu)造如下。首先根據(jù)制造商的指使在空氣噴射磨中將替扎尼定微粉化至3至5微米的粒子。然后將145.5克得到的微粉化替扎尼定，814.5克Polyox N80，和30.0克Kollidon 90F通過40-目大小的篩，在具有行星狀混合葉片的碗混合器中混合?；旌蠒r(shí)，緩慢加入250ml無水乙醇，形成濕塊。該濕塊然后通過20-目篩，在40℃條件下forced air烘箱中干燥整晚，然后再次通過20-目篩。為了實(shí)現(xiàn)第二藥物層的粒化，在雙殼拌和機(jī)中向得到的顆粒中加入10.0克通過80-目篩的硬脂酸。
使用3/16-英寸直徑?jīng)_頭和沖模裝置來制備三層片劑。首先，將60mg實(shí)施例1所述的推進(jìn)層組合物填入沖模腔中，輕輕夯實(shí)。然后，將含有微粉化藥物的110mg藥物層2顆粒填入腔中，輕輕夯實(shí)。最后，將70mg第一藥物層顆粒填入沖模腔中，使用1000磅的力壓制。制成了含有26mg總劑量替扎尼定的三層片劑。第一層含有11.44mg藥物的鹽酸鹽，等于10.0mg堿形式，而第二層含有16.0mg的替扎尼定。壓制成三層片劑。
在最后的包衣步驟中，在5,700克丙酮中加熱攪拌溶解60克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到包衣溶液。三嵌段共聚物是環(huán)氧乙烷∶乙烯基環(huán)氧丙烷∶數(shù)均分子量7,680至9510的氧化三嵌段共聚物。每個(gè)嵌段中環(huán)氧乙烷單體單元的數(shù)量大約是80，每個(gè)嵌段中環(huán)氧丙烷單體單元的數(shù)量是大約27。然后通過攪拌在混合物中溶解240克醋酸纖維素。該醋酸纖維素的乙?；渴?9.8重量百分比，數(shù)均分子量是35,000。
將三層片劑置于藥學(xué)盤式包衣機(jī)中。向片劑床噴灑包衣溶液，片劑在溫暖干燥的氣流中翻轉(zhuǎn)，在每個(gè)片劑上沉積了7密耳后的均勻包衣。包衣既是半透速率控制膜，又是制作過程中確定劑型的硬結(jié)構(gòu)。使用激光轉(zhuǎn)孔機(jī)在片劑末端的藥物層轉(zhuǎn)直徑為1mm的遞送口。為了完成順次遞送系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)，得到的轉(zhuǎn)過孔的系統(tǒng)然后在40℃條件下forced air烘箱中干燥3天以除去殘余的包衣溶劑。這就是順次遞送系統(tǒng)的完整結(jié)構(gòu)。
當(dāng)給藥于需要治療的患者時(shí)，滲透控釋劑型通過滲透作用從胃腸道中吸收水分。吸入的水與片劑的三層水合。隨著每個(gè)劑型層的水合，每層中形成聚氧乙烯水凝膠。當(dāng)推進(jìn)層膨脹到硬的速率控制膜確定的體積時(shí)，遞送系統(tǒng)將藥物通過順次遞送模式釋放出遞送口。藥物鹽首先遞送，然后遞送微粉化藥物堿。上胃腸道能夠很好地吸收可溶鹽，而結(jié)腸能夠很好地吸收易分開的不溶解形式，形成了副作用較少發(fā)生的劑型。
實(shí)施例3右丙氧芬藥物形式右丙氧芬是麻醉止痛劑，用于輕度至中度疼痛的環(huán)節(jié)。它是一種短期活性藥物，因而必須每天給藥四次來維持治療血漿水平以維持持續(xù)的疼痛緩解。這種服藥方式打亂了正常的白天活動(dòng)安排，也阻止患者獲得不受打擾的寧靜的晚間睡眠。所以，需要有一種能夠滿足這種醫(yī)療需要的劑型，它能夠每天給藥一至兩次。
購買得到藥物的鹽酸鹽形式和堿形式。鹽酸鹽形式在水中易溶，當(dāng)口服給藥時(shí)，能夠被胃腸道迅速吸收。堿形式在水中微溶并且只能慢慢地被吸收。該藥物的缺點(diǎn)可以通過以下制備劑型克服它首先遞送藥物的可溶鹽形式，接著遞送藥物的低溶解形式。藥物的可溶形式提供迅速的疼痛緩解，而低溶解度藥物形式在延長的時(shí)間段內(nèi)持續(xù)遞送以獲得持續(xù)的疼痛緩解。本發(fā)明劑型包含鹽酸右丙氧芬和右丙氧芬堿的順次遞送的侵蝕性雙層片劑。
劑型根據(jù)下述組方和方法構(gòu)造。首先216.7克鹽酸右丙氧芬，385.0克乳糖，和385.0克微晶纖維素通過每英寸具有40個(gè)金屬絲孔大小的篩。提供的微晶纖維素是Avicel PH-101(從FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania獲得)。粉末移入雙殼拌合器翻轉(zhuǎn)混合15分鐘。3.3克紅色氧化鐵，和10∶0克硬脂酸酯鎂通過60-目篩，加入混合粉末中?；旌衔锓D(zhuǎn)混合2分鐘得到可溶的藥物層組合物。
慢侵蝕層組合物按照下述方法制備首先，根據(jù)制造商的指使在空氣噴射磨中將右丙氧芬微粉化至3至6微米的粒子。500.0克微粉化右丙氧芬加入至行星式碗拌和機(jī)。然后440.0克聚氧乙烯和50.0克羥丙基甲基纖維素通過40-目的篩，加入碗中。聚氧乙烯的分子量是大約7百萬，是從Dow Chemical Company，Midland，Michigan購得的Polyox促凝劑(Polyox Coagulant)。羥丙基甲基纖維素的分子量是大約11,300，與Methocel(甲基纖維素)E5 Premium來自相同的供貨商。得到的粉末混合。然后緩慢加入300ml無水乙醇SDA 3A至混合的粉末中形成均一的濕塊。得到的塊通過16-目大小的篩得到拉長的顆粒。得到的拉長的顆粒置于平盤中，在45℃條件下forced air烘箱中干燥24小時(shí)除去殘留的顆粒溶劑。然后干燥的物質(zhì)再次通過16-目大小的篩，制備自由流動(dòng)的顆粒。將顆粒移入雙殼拌合器中。大約10克硬脂酸鎂通過80-目篩加入到顆粒中。組合物然后翻轉(zhuǎn)混合大約1分鐘制得可溶的藥物層組合物。
將部分不溶層組合物稱重600mg，加入到7/10-英寸長圓形沖頭和沖模片劑工具中，輕壓至部分顆粒結(jié)合在一起。然后300mg可溶層組合物加入至沖模中，用2噸的力壓制成了雙層片劑。得到了這樣一批雙層片劑。
得到的一批片劑移入藥學(xué)盤式包衣機(jī)中。在950ml去離子水中溶解40克羥丙基甲基纖維素和10克聚乙二醇制備成味道被掩蓋的包衣溶液。羥丙基甲基纖維素分子量是大約11,900并且是從Shin-EtsuChemical Company，Tokyo，Japan購得的Pharmacoat 606。聚乙二醇是從Dow Chemical購得的Carbowax 8,000。將得到的包衣溶液噴灑至雙層片劑上，在盤式包衣機(jī)中使用溫暖干燥氣流，直到每個(gè)雙層片劑大約包衣27mg為止。得到的劑型在托盤上翻轉(zhuǎn)干燥30分鐘，除去整個(gè)劑型中殘余的濕氣?？扇芩幬飳咏M合物含有65mg鹽酸右丙氧芬，慢層含有300mg右丙氧芬堿。
需要延長疼痛緩解的患者口服給藥該得到的劑型。當(dāng)暴露在胃腸道液體中時(shí)，味道掩蓋層迅速溶解并使雙層片劑暴露于水環(huán)境中。水然后立即帶走第一層中的微晶纖維素，使該層迅速分解，并且迅速釋放可溶的鹽酸右丙氧芬。部分藥量的快速釋放提供了藥物的快速吸收從而使疼痛迅速緩解。保留在低溶解度藥物層中的高分子量聚合物慢慢吸水，被很好分開的右丙氧芬在數(shù)個(gè)小時(shí)的時(shí)間段內(nèi)慢慢釋放，從而使疼痛緩解延長多個(gè)小時(shí)。
實(shí)施例4丙氯拉嗪(Prochlorperazine)藥物形式丙氯拉嗪是可用于多種情形的藥物，包括惡心和嘔吐的治療。該藥物每天給藥三至四次。惡心和嘔吐的患者往往不能或不愿意每天吞服幾次藥物。為了符合該要求，需要得到一種每天較少次給藥或不通過口服途徑給藥的口服劑型?？梢再I到如直腸釋放的栓劑。但是，該給藥途徑一般患者不能接受。同樣地，也提供了藥物的非腸道劑型。該給藥途徑涉及令人不愉快的針刺疼痛，尤其是每天重復(fù)給藥三至四次。需要發(fā)展口服劑型來滿足這種需要。但是，目前可購買到的劑型需要每天給藥兩次，需要緩解惡心的患者不能接受，尤其是嚴(yán)重惡心患者?；颊呦ＭM可能少地吞服藥物，優(yōu)選每天一次。目前不能買到符合患者需要的每天給藥一次的丙氯拉嗪口服產(chǎn)品。
可以買到幾種鹽形式和堿形式的藥物分子，每種都具有不同的物理特性。丙氯拉嗪乙二磺酸鹽，例如，是溶解度為在每毫升水中大約500mg的親水的晶體粉末。堿形式是溶解度非常低在每毫升0.1至1mg的疏水粘性油。為了說明本發(fā)明的另一個(gè)方面，口服滲透遞送系統(tǒng)構(gòu)造為順次遞送乙二磺酸鹽，接著釋放丙氯拉嗪堿形式油，對(duì)于需要抗-嘔吐治療患者而言，每天給藥一次。
本發(fā)明的抗-嘔吐劑型包含滲透片劑和調(diào)節(jié)藥物釋放速率的滲透速率-控制包衣。片劑由三個(gè)壓制的層按順序構(gòu)成。根據(jù)下述方法和配方制備該三層片劑。首先準(zhǔn)備藥物組合物，將188.6克丙氯拉嗪乙二磺酸鹽，751.4克聚氧乙烯，和25.0克聚乙烯吡咯烷酮通過40-目大小的篩。聚氧乙烯的分子量是大約100,000，是從Dow Chemical購得的Polyox N10。聚乙烯吡咯烷酮的分子量是大約10,000，是從BASF Corp購得的Kollidon 30。25.0克同樣的聚乙烯吡咯烷酮然后通過攪拌溶解在975ml去離子水中。粉末填入glatt流化床顆粒機(jī)中，在溫暖的氣流中流態(tài)化。將聚乙烯吡咯烷酮溶液噴灑在流化粉末上形成顆粒。得到的顆粒通過16-目篩，然后移入雙殼拌和機(jī)中。大約10克通過60目篩的硬脂酸與顆粒翻轉(zhuǎn)混合，得到第一藥物層組合物。
將500克多孔硅酸鋁鎂粒子和250克液體丙氯拉嗪堿放入雙殼拌合器中制成第二藥物層組合物。得到的成分翻轉(zhuǎn)混合30分鐘，使液體藥物均勻地吸收進(jìn)入多孔載體中。多孔載體是從Fuji ChemicalCompany，Toyama，Japan購得的Neusilin US2。大約190克Polyox N10和25.0克Kollidon 30通過40-目篩，混合5分鐘成混合物。大約25克Kollidon 30通過攪拌溶解于575ml去離子水中?；旌戏勰┨钊雊latt流化床顆粒機(jī)中，在溫暖的氣流中流態(tài)化，然后噴入聚乙烯吡咯烷酮溶液。溶液噴灑完后得到的顆粒通過16-目篩。將顆粒移入雙殼拌和機(jī)中并且與大約10克通過60目篩的硬脂酸混合2分鐘。該方法和組合物提供了第二藥物層中的自由流動(dòng)的顆粒，第二藥物層是在油媒介中的堿形式藥物。
預(yù)先通過40-目篩的643.0克聚氧乙烯，292.0克氯化鈉粉末，和50.0克羥丙基甲基纖維素構(gòu)成了推進(jìn)層的組合物。聚氧乙烯的分子量是大約5百萬，從Dow Chemicalas Polyox Coagulant購得。羥丙基甲基纖維素的分子量是大約11,300，是從Dow Chemical購得的MethocelE5。粉末移入行星式碗拌和機(jī)中。將大約10克氧化鐵通過60-目篩。
將粉末混合幾分鐘直到得到均勻的有色的混合物。然后，混合粉末時(shí)，緩慢加入230無水乙醇式SDA 3A形成均一的濕塊。得到的濕塊通過20目大小的篩，形成壓出物。該壓出物在托盤中45℃條件下干燥40小時(shí)，以除去殘留的乙醇。干燥的顆粒然后再次通過20-目大小的篩，然后移入雙殼拌合器中。最后，加入5.0克通過80-目篩的硬脂酸鎂至顆粒中，翻轉(zhuǎn)混合2分鐘。該方法和組分形成了推進(jìn)層組合物。
三層片劑的三層組合物進(jìn)行人工壓制，使用安裝了3/16-英寸直徑片劑沖頭裝置和沖模的Carver壓制機(jī)。首先，將80mg推進(jìn)層組合物填入沖模腔中輕輕夯實(shí)。然后，將80mg藥物層組合物2填入腔中輕輕夯實(shí)。最后，將80mg藥物層組合物1填入沖模腔中。分層的組合物然后用1200磅的力壓制形成三層片劑。片劑中的藥物層組合物1含有15.09mg丙氯拉嗪乙二磺酸鹽，相當(dāng)于10.0mg丙氯拉嗪堿。片劑中的藥物層組合物2含有20mg丙氯拉嗪堿。片劑中藥物總量相當(dāng)于30.0mg丙氯拉嗪堿。壓制成這樣一組片劑。
在5,000克丙酮中通過加熱和攪拌溶解40克A∶B∶A三嵌段共聚物，得到速率控制膜組合物溶液。三嵌段共聚物是環(huán)氧乙烷∶乙烯基環(huán)氧丙烷∶數(shù)均分子量12,700至17,400的氧化三嵌段共聚物。每個(gè)嵌段中環(huán)氧乙烷單體單元的數(shù)量大約是141，每個(gè)嵌段中環(huán)氧丙烷單體單元的數(shù)量是大約44。三嵌段共聚物是從BASF Corporation獲得的LutrolF108。然后通過攪拌在混合物中溶解160克醋酸纖維素。該醋酸纖維素的分子量是大約50,000，是從Eastman Chemical Company購得的Type CA-398-30。
將三層片劑置于藥學(xué)盤式包衣機(jī)中，在溫暖氣流中噴灑速率控制膜組合物溶液在片劑上包衣。直至每個(gè)片機(jī)上均勻地形成了4密耳厚的速率控制膜。在片劑末端藥物層上激光轉(zhuǎn)孔得到35密耳直徑大小的遞送口。最后，轉(zhuǎn)過孔的片劑在45℃條件下強(qiáng)迫通風(fēng)和濕氣，45％相對(duì)濕度干燥3天，以除去殘余的包衣溶劑。這些組方和方法構(gòu)成了連續(xù)口服滲透遞送系統(tǒng)的完整結(jié)構(gòu)。
需要抗-嘔吐治療的患者口服給藥時(shí)，胃腸道中的水通過滲透作用吸收穿過速率控制膜進(jìn)入遞送系統(tǒng)中。三個(gè)片劑層同時(shí)被水合。藥物層組合物1和藥物層組合物2形成低粘性的水凝膠，而推進(jìn)層組合物形成高粘性水凝膠。隨著推進(jìn)層的膨脹，它慢慢擠壓藥物層1然后是藥物層2。藥物鹽因而首先在幾小時(shí)內(nèi)釋放。然后油形式的藥物在延長的時(shí)間段內(nèi)繼續(xù)釋放。
這些機(jī)理的結(jié)果是制得一種攙行奪市模式，包括上胃腸道中水溶藥物遞送模式和其后的下胃腸道中水不溶藥物的遞送模式，這形成了抗-嘔吐治療中一天給藥一次的劑型。
實(shí)施例5二甲雙胍藥物形式根據(jù)Chu等(″Chu″)的美國專利號(hào)6,419,954制備釋放二甲雙胍的控釋劑型，使用公開的片劑的制備方法，該片劑含有非任意分布的活性成分(開始于20欄，58行)。Chu講授了本發(fā)明使用的一種劑型，但Chu沒有教授制造和使用含有微粉化堿形式藥物的控釋劑型；(i)藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物或(ii)能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式藥物的原料；上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)；和結(jié)腸系統(tǒng)微粉化堿釋放結(jié)構(gòu)。本發(fā)明對(duì)于Chu公開的控釋劑型現(xiàn)在有了更詳細(xì)的研究。
活性成分是二甲雙胍堿，和鹽酸二甲雙胍。結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)作為片劑的核，含有根據(jù)公開的方法制備的微粉化二甲雙胍堿，和其它物質(zhì)，在12和18欄，根據(jù)公開的方法壓制成片劑的核，尤其在20欄。片劑的核，即結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)包一層或多層衣，其中含有鹽酸二甲雙胍，根據(jù)Chu公開的內(nèi)容，尤其在21欄。這些層就是上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)。根據(jù)Chu教授的內(nèi)容，結(jié)構(gòu)的釋放速率可以優(yōu)化，從而制得本發(fā)明的劑型。
實(shí)施例7卡托普利藥物形式(Captopril Drug Form)根據(jù)Wong等(″Wong″)的美國專利號(hào)5,391,381制備的控釋劑型，使用與實(shí)施例II相關(guān)的公開內(nèi)容，除了用卡托普利代替豬生長激素。Wong講授了本發(fā)明使用的一種劑型，但Wong沒有教授制造和使用含有微粉化或液體堿形式藥物的控釋劑型；(i)藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物或(ii)能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式藥物的原料；上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)；和結(jié)腸系統(tǒng)微粉化堿釋放結(jié)構(gòu)。本發(fā)明對(duì)于Wong公開的控釋劑型現(xiàn)在有了更詳細(xì)的研究。
活性成分是卡托普利堿，和鹽酸卡托普利。結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)作為分散成分制備，根據(jù)Wong公開的方法，和其它物質(zhì)，在18欄，除了用卡托普利堿代替豬生長激素。上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在根據(jù)Wong公開的方法制備，和其它物質(zhì)，在18欄，除了用鹽酸卡托普利代替豬生長激素。遞送系統(tǒng)部件組合使得上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)優(yōu)先于結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)的釋放。根據(jù)Wong教授的內(nèi)容，結(jié)構(gòu)的釋放速率可以優(yōu)化，從而制得本發(fā)明的劑型。
權(quán)利要求
1.一種控釋劑型，所述劑型含有(a)微粉化或液體堿形式的藥物；(b)(i)藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物或(ii)能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料；(c)上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)；和(d)結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中所述控釋劑型含有微粉化的堿形式藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中所述控釋劑型含有液體堿形式的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)和結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)基本一致。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)和結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)是基本分開的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中所述控釋劑型包括滲透控釋劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中所述控釋劑型含有藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的控釋劑型，其中能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料包括成鹽劑和微粉化或液體堿形式的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的控釋劑型，其中所述控釋劑型包含離子交換層；藥物層，和推進(jìn)層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋劑型，其中離子交換層含有多孔陽離子交換樹脂。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的控釋劑型，其中所述控釋劑型含有藥物的藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了控釋劑型和相關(guān)方法，該劑型包含(a)微粉化或液體堿形式的藥物；(b)藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物或能夠反應(yīng)以形成藥學(xué)上可接受鹽形式的藥物的原料；(c)上胃腸道系統(tǒng)藥學(xué)上可接受鹽形式釋放結(jié)構(gòu)；和(d)結(jié)腸系統(tǒng)堿形式釋放結(jié)構(gòu)。
文檔編號(hào)A61K9/24GK1960709SQ200580016324
公開日2007年5月9日 申請(qǐng)日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月21日
發(fā)明者D·E·埃德格倫, B·－H·蘇, S·李 申請(qǐng)人:阿爾扎公司