專利名稱：：在藥片一面上含有分離標記的藥片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明描述了以新型方式在藥片中或藥片上含有標記的分段藥片，標記優(yōu)選位于一個片段(segment)中以使所述藥片的任選所需分割直接在一個片段中進行，從而有助于產生更精確的藥片分割。
背景技術：
：已經長期為藥片提供刻痕，其是穿過藥片表面的連續(xù)凹痕。刻痕的用途是確定用于將所述藥片分割(細分)成兩個較小子單位(在本文中被稱作tablettes)的可能和需要的位置?？毯?scored)片的現有形式的問題是公知的。這些問題包括活性藥物的損失和藥片的不精確分割，因此打算分成兩等分的藥片通常達不到該理想狀況。因此，長期公認的是，即使有刻痕，也難以精確分割藥片。許多藥物需要劑量調節(jié)，例如華法林(warfarin)，其刻痕片經常被分割開。由患者分割藥片進行的這些劑量調節(jié)已經被確認為是不精確的。如下所述，許多年來，專家一直呼吁制藥工業(yè)改進藥片分割的質量，但是在本發(fā)明之前都沒有達到最佳效果。在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治療心血管問題的各種藥片分割的相對精確性。M.Stimpel等人，“BreakingTabletsinHalf”TheLancet(1984)1299。盡管分割是由老練手巧的人進行的，但Stimpel發(fā)現分割并不精確，并認為患者的實際使用會產生更不令人滿意的結果。Stimpel呼吁制藥工業(yè)改進分割藥片的精確性“任何關于將藥片分成兩半不會造成不精確劑量的設想顯然是錯誤的。不精確性的這種潛在成因在臨床狀況中更加嚴重(我們的研究是在理想條件下進行的)，制藥工業(yè)應該通過改進可分割性(如對美托洛爾和logroton那樣)或更好地，通過出售更多種無刻痕藥片以提供臨床中可能用到的所有劑量，由此解決上述問題。”盡管有該發(fā)現和聲明，并且盡管發(fā)布了關于優(yōu)化刻痕圖案和/或藥片形狀的各種專利，但Rodenhuis等人(2004)指出“改進劃線的作用機制與禁止這種劑型相比是更實用的方式”(加了著重標記)。N.Rodenhuis等人，“Therationaleofscoredtabletsasdosageform.”EuropeanJ.ofPharmaceuticalSciences21(2004)305-308(下文稱作“Rodenhuis”)。Rodenhuis觀察到，歐洲監(jiān)管機構在1998年開始實施限制藥片刻痕的政策。根據Rodenhuis的說法，這種政策的改變可能與下列情況有關“關于性能差的劃線的許多近期報道”、“許多刻痕片難以分割”“許多刻痕片細分成的兩半表現出不令人滿意的質量均一性”。作者隨后接著描述了刻痕片的有用方面。對于該話題的全面綜述文章，參看vanSanten，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingofscoredtabletsareview.”EuropeanJ.ofPharmaceuticsandBiopharmaceutics53(2002)139-145。下面描述當前證實該問題嚴重性的一些研究。Peek等人，(2002)研究了50-79歲的“老齡患者”實施的藥片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，和Coombs，S.J.“AccuracyofTabletSplittingbyElderlyPatients.”TheJournaloftheAmericanMedicalAssociation288No.4(2002)139-145。在沒有具體指示的情況下，用機械藥片分割器分割刻痕片造成極其不令人滿意的藥片分離。例如，華法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克藥片。這種有效的抗凝血藥具有如此窄的治療范圍以致制造了2、2.5和3毫克片劑量。Biron等人(1999)證實華法林10毫克也經常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P，Hansel，S.和Schved，J.F.，“OralAnticoagulantDrugsDoNotCutTabletsinQuarters.”ThrombHaemost1201(1999)。此外，他們證實，由華法林藥片的碎裂(crumbling)、chipping或破壞(breaking)造成的質量損失在統(tǒng)計上是明顯的。他們還證實，藥片的四分法非常不精確。McDevitt等人(1998)發(fā)現，25毫克未刻痕雙氫氯噻嗪(HCTZ)藥片的手工分割相當差以致12.4％偏離理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，和Chen，Y.“AccuracyofTabletSplitting.”Pharmacotherapy18No.1(1998)193-197。77％的測試對象聲稱，他們寧可為單獨制成的HCTZ12.5毫克藥片支付更多費用也不愿意分割未刻痕的25毫克藥片。Rosenberg等人(2002)研究了藥劑師分出的分割藥片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，和Plakogiannis，F.“WeightVariabilityofPharmacist-DispensedSplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)200-205。他們發(fā)現“藥片分割造成過高的重量差異發(fā)生率”。他們建議“應該開發(fā)出確保分割藥片的均等性的標準”。Teng等人(2002)，在實驗室設置中用經過訓練的人員分割藥片，得出結論是“我們測試了11個藥品中的大部分，當評定它們分割成劑量相等的兩半藥片的能力時，沒有通過liberallyinterpretedUSP(美國藥典，UnitedStatesPharmacopeia)均等性試驗...為節(jié)省成本或改進給藥方案而分割藥片的實踐...不推薦給使用具有更大毒性和陡峭的劑量反應效力曲線的藥物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“LackofMdicationDoseUniformityinCommonlySplitTablets.”JournalofAmericanPharmaceuticalAssociation42No.2(2002)195-199。Rodenhuis提出，在荷蘭的一項研究中，所有藥片中31％在吞服之前被細分。在美國，許多“醫(yī)療保健”保險機構鼓勵患者分割未刻痕的不規(guī)則形狀藥片。在美國，許多藥片都沒有刻痕或盡管可以壓片卻以膠囊形式提供。本發(fā)明為刻痕和未刻痕藥片提供了解決方法，其更好地解決了上述問題。此外，用組合產品進行治療是醫(yī)藥品中常見的，這意味著一個劑型可以含有一種以上的活性成分。這種治療方式可以部分如下所述本發(fā)明的相關領域是用于全身動脈性高血壓(“高血壓”)的組合藥物治療領域。技術上，高血壓的組合治療涉及在常規(guī)基礎上使用兩種或多種藥物以治療患者的高血壓。通常，該術語意味著用至少兩種藥品進行每日治療。組合治療用于治療高血壓已有很長時間。普遍推測，在最大容許劑量下，所有高血壓案例中大約一半不能用一種藥物針對血壓進行治療。為了輔助治療，已經制成在一個藥片或膠囊中包含多種活性劑的固體口服劑型。這些劑型被稱作“固定劑量”組合產品，因為患者、護士或藥劑師沒有將活性劑彼此分離的方法。Sica(2002)聲稱“組合治療存在相當久的傳統(tǒng)，追溯至上世紀50年代”在同一篇文章的后面，作者明確指出使用固定劑量方法的缺點，本發(fā)明的實施方案為該缺點提供了新型和有效的解決方法(Sica，D.，Drugs，2002，；62(3))“RationaleforFixed-DoseCombinationsintheTreatmentofHypertension”“使用固定劑量組合的缺點是每種組分缺乏劑量給藥靈活性，盡管醫(yī)師很少最大程度地利用使用自由組合所固有的劑量給藥靈活性。使用固定劑量組合治療，如果對于BP控制需要視條件調節(jié)任一藥物的量，就需要單獨的處方。這提高了給藥方案的復雜性并可能對依從性(compliance)具有負面影響。此外，固定劑量組合治療不能提供足以治療通常與高血壓并存的咽痛或充血性心力衰竭之類疾病的藥物量?！北景l(fā)明通過描述在其中或其上具有新型標記位置的分段、分層藥片(其有助于以新型方式分割藥片，標記優(yōu)選位于一個片段或一層中而非如分層藥片目前的實踐中那樣貫穿所有片段或層)，提供了改進上述狀況的方法。在高速制造過程中，僅在三層藥片的中間層設置刻痕在技術上不可行，因為這樣做要求藥片模頭(die)具有在沖床上被稱作壓紋的東西的對等物。當在所述模頭中形成藥片時，實際上產生具有從凹入藥片的模頭開始水平延伸的結構的藥片，但是其隨后不能從所述模頭中推出，這樣做會破壞藥片，其下部的推出會受到所述“壓紋”的物理阻礙。除了頂部和底部刻痕，已知有時制造垂直刻痕，其在藥片高度上延伸，由作為藥片模頭一部分的“壓紋”產生。如此制成的藥片的例子是DesyrelDividose，其具有通過頂模沖和下模沖上的壓紋以傳統(tǒng)方式制成的刻痕，以及在藥片高度(在這種情況下是短軸)中延伸的垂直刻痕，這種垂直刻痕來自模頭產生的“壓紋”。此外，還沒有公開為人們指示分割區(qū)域的其它方式，該分割區(qū)域優(yōu)選限于在兩層或多層藥片的一層(片段)中。這種可能的方式包括用可食用油墨印刷、明膠帶封(banding)和穿孔。為分割多層藥片提供輔助的現有技術以商品名為Norgesic和NorgesicForte的產品為例。這種三藥物產品被制成三層，一層僅由阿司匹林構成，一層僅由咖啡因構成，另一層僅由檸檬酸鄰甲苯海拉明(orphenadrinecitrate)構成。所提供的頂層(或底層)刻痕很淺地限定在所述層，并位于所述層的中心。通過刻痕以傳統(tǒng)方式分割藥片使得藥片的所有三層均斷裂，明顯的意圖是將三層的每一層都分割成兩半。在本發(fā)明之前，還沒有提到提供使斷裂點位于這種三層藥片的中間層的輔助手段，從而使將這種藥片分割以提供兩個較小藥片(“tablettes”)，一個含有整個頂層和一部分中間層，一個含有底層和一部分中間層。此外，本發(fā)明采用層著色以使藥片僅穿過一個片段或片段之間的界面斷開。盡管含有不同顏色層的藥片是公知的，但還沒有將它們成形或還沒有提出如下使用——分層藥片可以穿過一層而非所有層斷開。
發(fā)明內容本發(fā)明提供了包含兩個片段的藥片，其中一個是頂部片段，另一個是底部片段，且所述藥片具有與藥片模頭(在其中壓制所述藥片)的內表面(壁)接觸的表面，本發(fā)明的所述藥片含有(a)在一面上的刻痕，其中所述刻痕不是垂直取向而優(yōu)選水平取向；(垂直和水平取向可以按照本公開確定)(b)在至少一面上的確定所述藥片的預定分割區(qū)域的位置的記號；(c)位于一個片段上或位于兩個片段界面處的條帶；或(d)所述藥片的芯層，其中第一下方片段和第二上方片段具有相同的顏色并包含藥理有效量的相同藥物或均缺乏藥理有效量的任何藥物，和第三內部插入片段，其具有與所述第一片段不同的顏色，并且當所述第一片段含有藥理有效量的藥物時其含有與所述第一片段相同的藥物，或當所述第一片段缺乏藥理有效量的任何藥物時，其不含任何藥理有效量的藥物。分離標記的合適位置是在兩個片段的界面處。本發(fā)明的優(yōu)選藥片是分離標記位于不是上段或下段的單個片段中的藥片。本發(fā)明還包括在作為上段或下段的一個或多個片段中含有至少一個附加分離標記的藥片。因此，本發(fā)明的主要目的是提供定位藥片的一個區(qū)域并導致穿過部分片段進行分割的分離標記。本發(fā)明的目的還在于提供下述分離標記——其提供指示以穿過相對無活性的片段分割藥片。本發(fā)明的目的還有提供如下分割藥片以產生藥片部分(parts)的改進的方法——通過提供含有相對無活性部分的藥片并指示藥片分割者施加力以使這種藥片穿過藥片的這種相對無活性的部分斷裂，從而提高刻痕和無刻痕藥片的分割精確性的方式。根據本說明書，本發(fā)明的這些和其它目的變得顯而易見。圖1a是朝有刻痕的藥片面觀看時，高度超過寬度的藥片的橫截面；圖1b是從刻痕結束處的藥片面觀看時，圖1a的藥片的橫截面；圖2a-d分別是當已經通過刻痕分開藥片時，圖1a和圖1b的視圖；圖3是含有兩個片段的高度超過寬度的藥片的橫截面，其中一個片段是藥片長度的大約4/3；圖4a-b是已經從藥片的大致正中將藥片分開時，圖3的視圖；圖5是含有5個片段的高度超過寬度的藥片的橫截面；圖6a-b是已經穿過一個片段將藥片分開時，圖5的視圖；圖7a-c是藥片已經分兩個步驟(首先分割藥片，然后分割圖6b的tablette)有效地穿過兩個片段分開時，圖5的視圖；圖8是本發(fā)明的刻痕片的透視圖；圖9是本發(fā)明的帶封(banded)膠囊的前視圖；圖10是按照本發(fā)明在表面上有穿孔的藥片的前視圖；且圖11是按照本發(fā)明在表面上有兩條印刷虛線的藥片的前視圖。具體實施例方式如在傳統(tǒng)的刻痕片中，分離標記本身就暗示施加分割力以便在分離標記處斷開。然而，期望在利用本發(fā)明的藥品的包裝或標簽中可以包括明確要求注意分離標記的書面指示。術語“片段”在本文中用于描述本發(fā)明的藥片。片段代表本發(fā)明的藥片或tablette(見下文)的整個基本均勻的鄰接區(qū)域。片段由一層或多層構成。在顆粒物完全進入壓片機的模頭(也就是已經進行“填料”)之后形成層。在作為本發(fā)明的主要論題的壓制片中，無論所述顆粒物未填實、填實還是充分壓制，均視為存在一層。在形成藥片時可以使用基本相同顆粒物的兩次或多次連續(xù)進料，將這兩種組成上基本相同的層壓在一起時，它們通常被視為藥片的一個單元。該“單元”被稱作片段，更具體稱作復合(compound)片段。如果所述層是連續(xù)的(未分割)并且不與基本相同的層鄰接，則片段包含一層；這種片段在此被稱作簡單片段。由多層鄰接的基本相同的層構成的片段在此被稱作復合片段。當與藥片一起使用時，本文所用的術語“平行”(“橫向”)和“垂直”是基于藥片在模頭中制造時和制成后但在脫離或推出模頭之前的空間取向。由此，藥片的頂層(片段)被認為在內層和底層(片段)上方。藥片的層和片段被認為互相垂直放置，因為顆粒垂直進入并形成層。藥片高度代表從藥片的最低端到最高端的垂直距離。穿過藥片的最寬部分截取藥片橫截面，測得兩個橫向維度。除非藥片的橫截面是圓形或正方形(不考慮正方形橫截面形狀邊緣的斜面或杯突)，否則有至少兩個不同的橫向維度。所述兩個橫向維度較大的稱作寬度，較小的稱作深度。本發(fā)明的藥片包括至少兩個片段，具有速釋的釋放特性(也就是沒有控釋或“藥物輸送”涂層、添加劑或特性)，并且高度超過寬度。本發(fā)明的藥片不使用接合劑、膠水、粘合劑或類似物形成。當一個片段所含的活性藥物的濃度比含有所述藥物的另一片段稀時，或當一個片段所含藥物的濃度是藥片所有片段中所述藥物的最高濃度時(此時較大的分割精確度更加有益)時，更需要限制分離標記的大小或分離標記要指向在范圍上愈加受限的區(qū)域，因此藥片分割可以在藥片最合意的位置進行。通過本發(fā)明的分割藥片制成的主要分離結構在本文中被稱作tablettes，且在優(yōu)選實施方案中，它們含有精確量的一種或多種藥物。分離標記的例子包括(a)在藥片的一個或多個表面上具有任何輪廓類型的刻痕，例如三角形或正方形；(b)在藥片上預定分割區(qū)域的印刷記號，例如實線或虛線；(c)如標識圖、詞語“分割”或“在此分割”之類的印刷記號，其帶或不帶象征分割的符號，例如剪刀、箭頭或圓點或一系列圓點；(d)以強調但是直線形式設置的以合適的模式穿過藥片的橫向維度的凹痕；(e)條帶，例如環(huán)繞整個或部分藥片的帶，例如明膠帶或可食聚合帶；(f)穿過藥片的穿孔，其可以但不限于如下制成——機械去除一部分藥片至0.1至0.5毫米的深度，或用具有有效波長和功率的激光以去除預計量的材料，這些穿孔可以以合適的圖案排列；(f)新型顏色指示，其例如通過對比著色或未著色的相對無活性片段的對比色形成，該片段上方鄰接基本無活性的白色或有色片段且下方鄰接另一基本無活性的白色或有色片段，從而可以將該相對無活性的片段識別為藥片相對無活性區(qū)域的中心，而不需要印刷或刻痕或不需要在多層壓片機中模制到藥片中的窄對比片段(在其中使用一種或多種對比顆粒以形成用于確定藥片分割區(qū)域位置的對比薄片段)。所有這些都有助于確定所需分割區(qū)域的位置，并有助于根據需要分割本發(fā)明的藥片時的物理表現。由此，優(yōu)選的分離標記是水平穿過三片段藥片的內部片段的刻痕，其中所述內部片段缺乏藥理活性量的任何藥物，兩個外側(頂部和底部)片段包含藥理活性量的相同或不同的藥物。上述類型的刻痕不能在商業(yè)藥片制造中制造，因為這樣做要求在模頭中的水平“隔板(shelf)”或“壓紋”，這能夠形成藥片但會阻礙所形成的藥片從模頭中推出。但這種刻痕可以通過其它方式制造，例如手工使用銼刀或通過高速制造法。各種施加記號的方法，例如可藥用油墨和帶封(banding)材料是公知的并可以施用到藥片一面上以確定可能需要分割藥片的區(qū)域的位置，例如穿過夾在兩個片段之間的相對無活性片段進行分割?？毯凵疃葹榇蠹s0.5毫米至大約3毫米，但不應該超過藥片厚度的大約40-50％。分離標記的長度不重要，在圓形藥片的情況下，可以包括30°至180°弧或更優(yōu)選60至120°弧；在矩形、梯形等藥片的情況下，刻痕可以包括藥片周長的大約10％至50％，這是在含有分離標記的位置測得的。術語“活性劑”、“活性藥物”、“藥物”、“活性制藥成分”和“藥理活性劑”在本文中可以互換并且是指用在生物體(人類或動物)上時引發(fā)藥理作用并包括處方和非處方藥用化合物、藥理有效量的如維生素和輔助因子(cofactors)之類物質的化學材料或化合物。在“推薦的日攝取量”下，食物或維生素之類的物質不視為“藥物”本發(fā)明的藥片通過在藥片模頭中連續(xù)加入顆粒物以分層形式制備。具體而言，以藥片在模頭中的形成順序，用頂部、底部、面、垂直維度(或軸)、平行(橫向)維度(或軸)來描述藥片。由此，在模頭中連續(xù)加入三種不同的顆粒物而制成的藥片構成三層藥片，可描述如下模頭中的第一顆粒物形成底層(其是外層)；第二顆粒物形成內層；第三且最后一種顆粒物形成頂層(其是外層)。從藥片底部延伸到頂部的理論軸是垂直軸，并指示藥片的垂直方向，不考慮藥片離開模頭后的取向。與垂直軸或維度垂直的線或平面是水平或橫向線或平面。本發(fā)明的主要目的是允許通常穿過單個片段方便地分割藥片，但也包括在多個片段之間的界面處分割藥片；優(yōu)選的分割區(qū)域是缺乏藥理有效劑量的任何藥物的片段。如果能夠將各種顆粒物水平地(從左到右(side-to-side)連續(xù)置于模頭中而非目前實踐中那樣垂直地，那么由此制成的藥片也在本發(fā)明的范圍內，因為可以產生相同的產物。當在與預計引發(fā)藥片斷裂處的表面基本垂直的方向上在分離標記處或分離標記附近施力以分開藥片時，藥片分割產生可預測量的活性成分。藥片可以按照本發(fā)明如下分割直接對分離標記或對藥片的其它區(qū)域(例如外側片段)施力，例如刀刃，以使藥片在分離標記處或分離標記附近沿分離標記的方向斷裂。分離標記旨在以對刻痕公知的普通方式指示任選的藥片分割，從而在與預計引發(fā)藥片斷裂處的表面基本垂直的方向上在分離標記處或分離標記附近施力以分開藥片。藥片可以按照本發(fā)明如下分割直接對分離標記或對藥片的其它區(qū)域(例如外側片段)施力，例如刀刃，以使藥片在分離標記處或分離標記附近沿分離標記的方向斷裂。附圖描述了本發(fā)明的藥片和tablettes的垂直截面圖。藥片以它們在模頭中的狀態(tài)繪制，從而使紙面方向上的藥片頂部對應于模頭中藥片的頂部。換言之，所看到的藥片頂部片段包含最后進入模頭的顆粒物。Tablettes以它們與完整的藥片分離之前在模頭中的狀態(tài)繪制。“前視圖”是指藥片的截面圖——其具有與任意標作正面的平面相對地穿過藥片的理論幾何平面。標為“側視圖”的圖(其也具有相應的“前視圖”)是從前視圖的右側穿過整個藥片截取的截面，也就是說，側視圖是穿過與截面前視圖呈90°的整個藥片的垂直軸而截取的截面。每一前視圖代表穿過水平截面的中點(從藥片或tablette正面到藥片或tablette背面測得)的截面示意圖。前視圖還與藥片的主軸平行，例如，對于矩形(但不是正方形)藥片截面，周邊的較長側與描繪截面前視圖的平面平行。該平面位于所述藥片正面和背面之間的中心。用交叉排線顯示包含藥理有效量的藥物的片段；缺乏任何藥物或缺乏藥理有效量的任何藥物的片段用空白表示(無交叉排線或點描)。每幅圖的上部相當于藥片上部，所有這些均以最終壓制之后和從模頭中推出之前它們在模頭中的位置狀況繪制。為了前后一致，tablettes在圖中的定向與制成它們的藥片相同，盡管tablettes是在藥片形成之后產生的。圖中所示的藥片中的分離標記描繪為存在于藥片表面上或表面中的刻痕，這些刻痕不會在深度方向上過度延伸到藥片中以致顯示在截面前視圖上，在這些圖中以虛線反映所述刻痕在藥片表面上或表面中的位置(未顯示)。還要理解的是，在特定實施方案中，分離標記或其它刻痕的深度可以比藥片的最寬橫截面的一半更深，因此，代表表面刻痕(其是分離標記)的橫向虛線并不意味著要限制本發(fā)明的藥片的任何刻痕的深度。類似地，代表表面刻痕的虛線不限制用作分離標記的刻痕的垂直或水平延伸范圍(extent)、或高度或深度。穿孔或間斷刻痕也在本發(fā)明的范圍內?？梢酝ㄟ^具有合適功率和波長的激光、或通過薄器械(thininstrument)制造穿孔。穿孔在本文中是指從藥片一側延伸到另一側(優(yōu)選相反側)的孔，例如“通道”。為方便起見，在此假設充當分離標記的任何刻痕或印刷標記在藥片正面上，該正面是從藥片的垂直取向表面中任意選擇的。藥片的“側視圖”是從前視圖旋轉90度的藥片截面圖。在任何圖中，作為虛線繪制并不限制分離標記的尺寸。此外，對印刷分離標記之類的記號指導分割時的有用性沒有設定限制。描繪具有如細鋸齒圖所示的斷裂表面的Tablettes。這種鋸齒描繪是示意性的，并不代表藥片或tablette斷裂的實際圖案。圖1a和1b描繪了具有組成上基本相同的上方片段40和下方片段44的藥片。內部片段42含有痕量的以治療有效量存在于片段40和44中的藥物。界面46和48代表片段42的上部和片段42的下部分別與上方片段40和下方片段44鄰接的區(qū)域。彎曲界面是由彎曲的上部藥片沖床的輪廓產生的?？毯?2顯示在圖1b中。圖1a中的虛線50是藥片表面上刻痕52的反映(未顯示)，其沒有穿透藥片較短橫軸的一半長度。圖2a-d描繪了通過刻痕52將圖1a和1b的藥片分割而形成的tablettes。圖1a的內部片段42不再作為完整片段存在。圖1a和1c的上方tablette含有與完整的上方片段40連接的片段80，下方tablette含有片段82和完整片段44。通過位于片段42中的刻痕分割圖1a和1b的藥片明顯比通過其垂直維度分割藥片容易，后者是刻痕分層(分段)藥片的當前實踐方式。在含有活性藥物的藥片部位不進行分割，這對于藥片中所含的活性藥物提供格外精確的分割。圖3顯示了兩片段藥片，每個片段由含有藥理有效量的藥物的顆粒物制成。上方(外側)片段124比下方(外側)片段126大。界面128是指所述片段鄰接處的區(qū)域。藥片外表面上的印刷標記(未顯示)代表預定分割點，這如反映所述表面印刷標記的位置的箭頭130的位置所示。兩個片段還具有不同的顏色，這進一步能夠識別藥片的哪個部分含有哪種片段。圖4a和4b描繪了將圖3的藥片分割制成的兩個tablettes。圖4a的tablette包括片段118，其代表圖3的片段124的大部分(thebulk)。圖4b中所示的tablette含有完整形式的片段112和片段120，片段120代表圖3的片段126的一半以下。界面116是指所述片段鄰接的區(qū)域。彎曲表面是由藥片沖床的輪廓產生的。圖5顯示了與之前所示的那些相比拉伸更多的藥片。這種藥片比其它的更容易穿過一個片段分割。上段600含有治療量的藥物；點繪的內部片段604含有治療量的不同藥物；下段608含有治療量的與以治療量存在于片段600和604中的藥物不同的藥物?？瞻椎膬炔科?02和606含有藥理無效量的在藥片中存在的三種藥物的每種。界面610、612、614和616代表兩個鄰接片段接合處的區(qū)域。圖5的藥片為各個片段提供不同的顏色。即使沒有表面刻痕或標記，色彩設計也可以吸引人的注意力以穿過片段602施力以分割藥片，從而產生如圖6a和6b所繪的tablettes。圖6a描繪了以橫向方式穿過片段602分割圖5的藥片而產生的較小tablette。通過所述分割產生片段620，且圖5的片段602不再作為完整片段存在。圖6b描繪了通過圖5的藥片的所述分割產生的較大tablette。產生新的上方片段622。圖7a-c描繪了通過圖6b的tablette的隨后分割產生的三個tablettes。產生新片段630和片段632，且片段606不再作為完整片段存在。圖8是本發(fā)明的藥片的透視圖，其顯示了作為正面上的分離標記的刻痕701和頂部活性(含藥物的)片段702；中部無活性片段(沒有可檢測的藥物或藥理無效量的藥物)和底部活性片段706。當在刻痕701處分割藥片時，頂部片段和底部片段仍保持完整。圖9是本發(fā)明的藥片的前視圖，其顯示了條帶901，例如用于密封硬明膠膠囊的明膠帶，其用于本發(fā)明的合適的藥片以提供分離標記?？梢孕薷娜鏤.S.4,922,682(其經此引用并入本文)中所公開的帶封(band)膠囊技術以提供制造本發(fā)明的藥片的條帶。圖10顯示了可以在藥片表面上制成以形成本發(fā)明的分離標記的一系列穿孔100。這些穿孔可以通過機械或激光鉆進1-2毫米孔來形成，其延伸進入表面至1-2毫米的深度。圖11顯示了含有兩條充當本發(fā)明的分離標記的印刷虛線的藥片的前視圖?？梢园凑瞻蛉狈钚运幬锏呐浞街圃祛w粒物。缺乏活性藥物的顆粒物在此是無活性顆粒物。在由一種以上不同的顆粒物制造藥片之后，使本發(fā)明的藥品經過新型的進一步處理。優(yōu)選實施方案如下，但是不限于此包含氨氯地平(心血管藥)的第一顆粒物進入模頭，然后是無活性顆粒物，然后是與第一顆粒物基本相同的顆粒物。在藥片壓制并從模頭中推出后，處理藥片并在由無活性顆粒物構成的中間片段設置刻痕?？毯劭梢允止?、半自動或自動進行。或者，可以通過使用油墨、通過本領域公知的技術、或通過使用可食用膠帶，制造橫向穿過所述中間片段的線。作為另一替代方式，藥片可以被處理并承受激光能以在中間片段制造一個或多個(through-and-through)通孔。所有這些技術都在一個片段中或一個片段上設置分離標記，從而可以精確地進行藥片分割以在藥片的每一分割部分中提供預定量的活性藥物；這些“halves(二等分部分)”在本文中被稱作tablettes。本發(fā)明由此解決了所述問題——即藥片無論是否有刻痕，都不能根據需要可靠地分割成均等部分。本發(fā)明不要求在對由無活性顆粒物制成的中間片段施加力時將藥片分割成兩等分，但是通過在上述例子中將高濃度活性藥置于與分割區(qū)域不同的區(qū)域中，成功地實現了其目的。按照本發(fā)明可以使用其它方法以助于實現本發(fā)明的目的。另一技術包括制造具有不同顏色的片段。在上述例子中，頂部和底部片段可以帶白色，中間片段可以是綠色。綠色中間片段由此被視為分離標記，因為其確定了在推薦藥片分割時將所述藥片分割的預計區(qū)域的位置。另一實施方案包括如下在頂部和底部片段中加入不同藥物的顆粒物包含雙氫氯噻嗪(HCTZ)的顆粒物進入模頭，然后是無活性顆粒物，然后是包含雷米普利的顆粒物。在將三片段(和三層)藥物壓制并從模頭中推出后，通過中間片段劃刻藥片。由此，用手或用如刀或市售藥片分隔器之類的工具施加力，可以容易地將藥片分割(例如如圖3中所示)成兩個tablettes，一個包含治療劑量的HCTZ，另一個包含治療劑量的雷米普利，這兩個tablettes都含有一部分中間片段。與本發(fā)明提供足以使人通過合適的片段將藥片分割以獲得所需結果的視覺(在刻痕或穿孔的情況下，并可能通過可食用膠帶)、觸覺信息的事實相比，預定分割點是通過刻痕、印刷、其它記號、穿孔還是繪色形成的比較不重要。本發(fā)明的藥物不限于任何特定的藥物數量。它們不需要包含由無活性顆粒物制成的片段。例如，可以如下制造兩片段藥片使包含微囊化氯化鉀制品的兩種連續(xù)的基本相同的顆粒物進入模頭，然后是包含速尿靈(利尿劑)的顆粒物。所述藥片因此是兩片段藥片，也就是速尿靈的簡單片段和KCl的復合片段。在最終壓制各層并從模頭中推出藥片之后，可以在各種位置，例如水平地(橫向)穿過KCl片段，劃刻藥片。藥片可以完整地作為組合產品使用，或可以通過刻痕分割。Tablettes可以各自是有用的；由速尿靈和少于整個藥片中的量的KCl構成的tablette可以具有治療價值，并且基本不含速尿靈的KCl也可以具有治療價值。治療患者或有需要的其他人或其它動物的一些具體用法如下。下面列出可用在本發(fā)明的藥片中的許多治療劑中的一些。此外，本發(fā)明可用于以充分允許一種活性劑與其它活性劑彼此分離的方式提供組合藥片。下面描述可按照本發(fā)明制造的許多產品中的一些。優(yōu)選制造方案描述制造含有三個片段的高度超過寬度藥片，各自具有活性頂部或上方片段和活性下方或底部片段，它們被基本無活性的中間片段分隔。使用Stokes27-station三層旋轉壓片機。所有制劑都是可直接壓制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”摻合機中進行氨氯地平制劑和貝那普利制劑的混合。中間片段包括194毫克Nu-Tab，且不要求混合。使用0.131英寸×0.3222英寸橢圓形凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模頭。藥片重量為310毫克。如此制成的藥片為8毫米高；無活性中間片段為5-6毫米高和4毫米寬。構成每一片段的顆粒物的重量(毫克)如下底部片段毫克無水磷酸氫鈣51.13苯磺酸氨氯地平7.15羥基乙酸淀粉鈉(Explotab)2.48硬脂酸鎂0.93FD&CBlue#1鋁色淀0.31合計62.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。中間片段毫克Nu-Tab(可壓縮糖(Compressiblesugar)194.0030/35N.F.)頂部片段毫克一水合乳糖31042.03鹽酸貝那普利9.00交聯聚維酮2.16硬脂酸鎂0.54FD&CRed#40鋁色淀0.27合計54.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.使用合適的混合機以幾何比例用主要稀釋劑研制色料。4.在來自步驟#3的色料混合機中加入除潤滑劑外的其余成分并混合所需時間。5.在來自步驟#4的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。6.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應該為所需硬度。使用如上所述相同的頂部和底部片段，但使用下列成分代替中間片段的Nu-Tab，單獨制造本發(fā)明的類似藥片。使用Patterson-Kelly“V”摻合機將下列成分摻合。中間片段的成分毫克無水磷酸氫鈣158.59硬脂酸鎂2.79PVPK-302.62合計164.00制造指示1.將每一成分稱重。2.篩分每一成分。3.將除潤滑劑外的所有成分裝入合適的混合機并混合所需時間。4.在來自步驟#3的混合物中加入潤滑劑并混合所需時間。5.將混合物加入配有所需工具(tooling)的合適壓機中并壓成藥片。使用0.131英寸×0.3222英寸橢圓形凹面藥片沖床將藥片壓至35千克力的硬度。首先將底部片段裝入模頭。藥片重量為280毫克。具有所述中間片段的藥片為6毫米高，且無活性中間片段為3.5-4毫米高。壓片指示1.將活性層的粉末置于料斗#1中。2.將安慰劑層的粉末置于料斗#2中。3.將活性層的粉末置于料斗#3中。4.將層#1藥片壓至所需重量(層#1的藥片應該形成軟壓塊)。5.將層#1&層#2藥片壓至層#1和層#2重量的所需總重量(藥片應該形成軟壓塊)。6.將三層藥片壓至所需總藥片重量(層#1重量+層#2重量+層#3重量)。藥片應該為所需硬度。按照類似方式，可以在壓片機(例如KorschTRP900，其由于深填充凸輪的設計而能夠產生更高的藥片，該凸輪能夠產生更深的填料和在上方壓制工具與下方壓制工具之間更大的距離)上制造其它高度超過寬度的藥片。為了在橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面KorschTRP900上制造12毫米高的藥片，配方設計師必須將無活性Nu-Tab中間片段的重量提高至大約323毫克。類似地，為了具有14毫米的最終藥片高度，用重量大約388毫克的中間片段配制藥片。如果配方設計師喜歡，他們可以使用中間層的第二例子，也就是磷酸氫鈣(DCP)配方。在橢圓形0.131英寸×0.3222英寸凹面KorschTRP900上制造12毫米高的藥片的這種情況下，配方設計師必須將無活性DCP中間片段的重量提高至大約410毫克。類似地，為了具有14毫米的最終藥片，用重量大約492毫克的中間片段配制藥片。本發(fā)明還包括通過本發(fā)明的藥片和tablettes之類的劑型對需要預防或治療疾病、保持健康、延緩衰老或其它目的的藥品的患者、哺乳動物或其它動物施用一種或多種藥物的方法。包括僅用來自組合產品的一種藥物(例如本發(fā)明的新型tablette)治療患者的方法，這樣能夠出于各種原因向下調節(jié)劑量；或者以類似方式，可以用包含多種活性藥物的一整個藥片治療患者并再接受類似藥片的僅一種藥物，由此能夠向上調節(jié)劑量?？色@益于本發(fā)明的組合產品——其中一種藥物位于外側活性片段中，第二種不同的藥物位于另一外側活性片段中，以及如上文段落3和4所述的實施方案中的無活性中間片段——包括含有下列藥物對的那些產品氨氯地平和貝那普利或和氯噻酮或和阿托伐他??；貝納普利和雙氫氯噻嗪；奧美沙坦和雙氫氯噻嗪；和許多其它類型，包括大部分目前制造的組合產品。還包括用獲自整個藥片的精確分劑量藥物(其可以是完整劑量的1/2或1/4，但也可以是不同的分數)治療患者的方法。華法林尤其可以按照本發(fā)明用可分離的藥片片段(其可以但不必是1/2、1/4等等)制造和按劑量給藥。L-甲狀腺素和地高辛是可與華法林一起如此獲益的其它例子。下面給出可能的臨床狀況，其中本發(fā)明的藥片可以提供重要的益處。1.目前在美國出售的產品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀鈣(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它們大部分均勻地相互分散在未刻痕藥片中。這種產品用于治療高血脂(阿托伐他汀)和高血壓(氨氯地平)。服用該藥片的患者每天進行血液檢查并被診斷為如血液中酶濃度的升高所示具有肝功能障礙。醫(yī)師隨后推薦停止(可能暫時停止)服用阿托伐他汀，該藥物如制造商所述可能造成肝功能障礙。服用Caduet的患者因此也必須停服氨氯地平，在這一例子中這并不是醫(yī)師期望的。本發(fā)明的藥片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分開位于不同的外側活性片段中并被尺寸足夠的中間片段間隔開——明顯優(yōu)于現有Caduet制劑，因為這種藥片能夠使患者在停止攝入阿托伐他汀的同時即時地繼續(xù)攝入氨氯地平，而不用去藥房填新的處方以獲得僅含氨氯地平作為活性成分的藥片，同時之前又能獲得將這兩種藥物合并在單一劑型中的便利性。本發(fā)明的上述實施方案代表了對現有Caduet劑型的改進。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是，每天服用氨氯地平5毫克一次，阿托伐他汀20毫克一次的患者經醫(yī)師建議將氨氯地平劑量提高至每天10毫克一次。擁有充足的本發(fā)明藥片(其中活性藥物分開位于三片段藥片中)的患者通過每天服用一整片本發(fā)明的藥片加上將另一整片本發(fā)明的藥片分割而得的含5毫克氨氯地平的tablette，能夠即時增加氨氯地平劑量。本發(fā)明優(yōu)于Caduet的另一臨床狀況是包括下述情況，其中醫(yī)師希望患者每天早晨攝入阿托伐他汀20毫克且每天兩次攝入氨氯地平2.5毫克。本發(fā)明可以將氨氯地平與阿托伐他汀分開并隨后精確地分割成兩半。本發(fā)明因此能夠賦予患者使用一個藥片的益處，而目前在美國要實現這一點需要一個20毫克Lipitor(阿托伐他汀)藥片和兩個Norvasc(氨氯地平)2.5毫克藥片。2.苯磺酸氨氯地平和鹽酸貝那普利(貝納普利)的組合在美國以Lotrel為商標出售。這種產品是按慣例整個服用的膠囊。本發(fā)明的實施方案提供了包括含氨氯地平作為唯一活性藥物的外側片段和含貝那普利作為唯一活性藥物的另一外側片段的完整藥片。如果需要，任一外層可以如圖1a所示制成一個以上的片段。與上文關于Caduet的例1一樣，中間片段是無活性的并可以通過其分割以產生兩個tablettes，每個tablettes含有完整量的一個外側活性片段加上幾乎一半量的中間無活性片段。如果患者需要將一種活性藥物的劑量加倍，但另一種不用加倍，本發(fā)明的藥片就可以滿足該需要?；蛘?，如果患者由于血壓變化或對一種藥物而非另一種產生副作用之類的情況而需要僅服用一種活性藥物(可能是臨時的)，本發(fā)明的藥片可以在不開出新的劑型處方的情況下實現這一點。3.本發(fā)明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿劑的組合，它們通常組合以治療高血壓。本發(fā)明的益處與上一段所述的類似。4.本發(fā)明的另一用途包括奧美沙坦酯(奧美沙坦，血管緊張素受體阻滯劑)和雙氫氯噻嗪(HCTZ)的組合。這種產品目前在美國以Benicar/HCT的名稱出售，劑量分別是20/12.5，40/12.5和40/25毫克。患者非常普遍的開始劑量是每天20/12.5一次。該產品目前作為包含兩種活性藥物的均勻藥片以各種濃度出售。按照本發(fā)明配制時，用20/12.5劑量開始治療的患者可以使用相同的藥片通過服用一整個20/12.5藥片和含有20毫克奧美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片來提高其中一種的劑量。這使醫(yī)師能夠在給患者開出新處方之前研究這種新劑量。本發(fā)明的其它優(yōu)點與上文所述類似。5.可以按照本發(fā)明配制的另一種可用的組合產品包括血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEs)和利尿劑(例如HCTZ)。這兩種藥通常都具有副作用，因此本發(fā)明可以使醫(yī)師應付這種副作用以及改變給藥劑量需求以考慮藥物的抗高血壓和其它臨床益處。6.就將活性藥分置在用無活性中間片段(層)隔開的外層中而言，可獲益于本發(fā)明的另一產品是包含兩種活性藥物，氟西汀和奧氮平的組合產品。本發(fā)明的藥片對上述治療領域或領域中的具體例子沒有限制，其可用在任何合適的藥物組合中。對雙藥物組合也不存在限制。例如，本發(fā)明的藥片的一個外側活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外側活性片段可以含有恩他卡朋，以均勻方式含有所有這三種藥物的藥片產品目前在美國作為Stalevo出售。此外，本發(fā)明的藥片可以包括五層片段，其中，例如，在一個外側片段中的氨氯地平、與其鄰接的無活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中間片段、第二無活性片段——該片段與中間片段和含有貝那普利的另一外側片段均鄰接(參看圖8)。如果兩個無活性片段都具有足以在不破壞三個活性片段任一個的情況下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的靈活給藥，可以提供顯著的臨床益處?？尚械亩喾N藥物組合的下列名單是示例性的而非限制性的。提到的組合可以包括所列類別中的兩種或多種。為方便起見，下面和本文列出的藥物沒有提到藥物的任何鹽；例如列出“阿托伐他汀”，盡管其出售形式是阿托伐他汀鈣。非限制性地，可用組合包括來自下列六種藥物類別的多種藥物。此外，本發(fā)明的藥片可以制成僅含下述名單中的一種藥物。對于組合使用，兩種使用方法適合本發(fā)明。其一是將單種藥物置于一種顆粒物中并將不同的單種藥物(或藥物組合)置于不同的顆粒物中，可能在它們之間插入無活性顆粒物；另一種是將多種藥物置于一個或多個片段中。1.防心絞痛藥，例如A.鈣拮抗劑(見下列名單)；B.β-阻滯劑(見下列名單)；C.有機硝酸鹽制品(例如，單硝酸或二硝酸異山梨酯)。2.防心絞痛藥加上抗血小板藥，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。3.兩種降血糖藥(見下列名單)。4.氯化鉀和任何噻嗪類或髓袢利尿劑(見下列名單)。5.降脂藥加上降血糖藥、抗血小板藥、防心絞痛藥、和/或抗高血壓藥(見上文和下文的名單)。降血糖藥包括噻唑烷二酮類吡格列酮、羅格列酮；磺酰脲類優(yōu)降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；雙胍類二甲雙胍；Meglitinides那格列奈、瑞格列奈；葡糖苷酶抑制劑阿卡波糖、米格類醇。6.抗高血壓藥β-阻滯劑醋丁洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、塞利洛爾、美托洛爾、mebivolol、卡維地洛(混合α-β阻滯劑)、納多洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普萘洛爾、噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾；鈣拮抗劑(鈣通道阻滯劑)硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米、地爾硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、樂卡地平、尼卡地平、馬尼地平；噻嗪類利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內酯)雙氫氯噻嗪、氯噻嗪、環(huán)戊氯噻嗪、多噻嗪、芐氟噻嗪、氫氟噻嗪、氯噻酮、吲達帕胺、methylclothiazide、美托拉宗；血管緊張素轉化酶抑制劑卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、貝那普利、福辛普利；血管緊張素受體阻滯劑氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦、伊貝沙坦；高效(髓袢)利尿劑(含或不含保鉀利尿劑，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺內酯)速尿靈、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；醛甾酮拮抗劑利尿劑螺內酯、依普利酮；α-阻滯劑多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉貝洛爾(混合α-β阻滯劑)；中心α-阻滯劑可樂定、甲基多巴；咪唑啉莫索尼定；直接作用型血管擴張劑肼苯噠嗪、米諾地爾；腎上腺素能神經元阻滯劑胍乙啶。降脂藥包括他汀類洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀；貝特類(Fibrates)氯苯丁酯、苯扎貝特、非諾貝特、吉非貝齊、環(huán)丙貝特；其它ezetimide、煙酸、阿西莫司。本文公開的藥物組合是用于舉例說明而非限制本發(fā)明的范圍。關于本發(fā)明(其涉及將藥片分割成含有類似活性片段)的tablettes的藥片和tablettes的重要應用，多數可以進行劑量調節(jié)的藥物如果可以以最精確的方式分割，則會是優(yōu)選的。照這樣尤其受益于本發(fā)明的進步的藥物的例子包括窄治療指數藥，例如華法林、地高辛、L-甲狀腺素；血管活性藥，例如氨氯地平；降血糖藥，例如羅格列酮和格列甲嗪；和抗焦慮藥，例如阿普唑侖。這些只是獲益于本發(fā)明的各種實施方案和程序的大量藥物中的一小部分。本發(fā)明的劑型，包括其藥片和tablettes，有許多使用方法。醫(yī)療制藥領域的專業(yè)人員會認識到本發(fā)明的各種實施方案優(yōu)于現有產品的許多優(yōu)點。下面描述涉及僅含一個類似活性片段的藥片時本發(fā)明的益處的一些例子。1.華法林是在美國以商標Coumadin出售的抗凝血藥，其是刻痕片。研究表明，患者不能將華法林5毫克藥片分割成相等的2.5毫克片段。本發(fā)明論述了不同的藥片類型，其能夠將任何人類常用劑量的華法林分割成精確的兩等分，并可以分成精確的三等分、四等分，等等。由此，患者可以在與使用完整藥片時類似的信心下使用按照本發(fā)明制成的半片華法林。因為華法林劑量經常被分割，在許多臨床狀況中，本發(fā)明可以使患者受益。2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文稱作氨氯地平)在美國作為未刻痕的2.5、5和10毫克藥片出售。這些藥片具有不規(guī)則形狀并難以分割。FDA批準的劑量范圍是每日口服2.5至10毫克。本發(fā)明能夠改進氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本發(fā)明，對每日服用5毫克的患者，如果醫(yī)師希望增加至每日7.5毫克，則患者可以簡單地使用本發(fā)明的包含兩個分開的2.5毫克片段的藥片以精確地將劑量增加至7.5毫克，例如服用一個完整的5毫克藥片和一個2.5毫克tablette，后者是通過將5毫克藥片分割成兩個各含2.5毫克氨氯地平的tablettes而制成的。方便性和成本節(jié)約性顯而易見。類似地，對于服用10毫克劑量洛活喜的患者，如果被建議將劑量降至5毫克，其目前必須購買5毫克洛活喜藥片的新處方。本發(fā)明能夠將10毫克藥片分割成兩個tablettes，其各自精確地含有5毫克氨氯地平。本發(fā)明因此能夠為治療患者提供更大的靈活性，并節(jié)約成本。本發(fā)明的進一步益處在于各種實施方案能夠完全精確地將藥片分成包含整個藥片中存在的活性成分劑量的1/4劑量的tablette。對于氨氯地平，這可以如下實現提供四個活性片段，所有四個均含2.5毫克氨氯地平，且均與無活性外側片段的相同邊鄰接(參看實施方案#1；并參看改成四個而非兩個活性片段的圖6a)。因此，本發(fā)明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克劑量，或可用于提供四個2.5毫克劑量。本發(fā)明的進一步益處與不能以適當的劑量濃度制造的小兒或老人劑量有關。在氨氯地平的情況下，在患有高血壓的兒童或患有心絞痛和高血壓的虛弱老齡患者(其可能具有肝功能障礙)中，1.25毫克日劑量可能是有效的。即使美國食品藥品管理局(FDA)還沒有批準1.25毫克劑量，但批準的2.5毫克劑量的精確分割可以產生1.25毫克日劑量。此外，批準的2.5毫克劑量的精確分割可以精確地以3.75毫克的日劑量給藥。本發(fā)明的另一用途是首次為保險公司和患者提供節(jié)約成本的方法。本發(fā)明能夠實現這一點是因為，許多藥物，例如洛活喜和華法林納(Coumadin)不同劑量之間的定價差異很小(如果有差的話)。由于藥片分割對于多數刻痕片而言不精確，多數醫(yī)師和藥劑師機構都不贊成必須分割的實踐。由于在如本文所述分割本發(fā)明的藥片(或一些tablettes，如圖1b所示)時提供了精確的劑量分配，本發(fā)明使藥片分割具有可行性。從這種革新中可以預見相當多的益處。此外，在組合產品中將活性藥物彼此分離的能力還提供了成本節(jié)約優(yōu)點。要認識到，相關發(fā)明可以在本文所公開的精神內。而且，本申請中的省略并不意于將發(fā)明人限制在目前的權利要求書或公開中(Alsonoomissionincurrentapplicationisintendedtolimittheinventorstothecurrentclaimsordisclosures)。盡管已經列舉了本發(fā)明的某些優(yōu)選和可選擇的實施方案以公開本發(fā)明，但本領域技術人員可以想到對所公開的實施方案的變動。權利要求1.包含兩個片段的藥片，其中一個是頂部片段，另一個是底部片段，在所述藥片的至少一面為其提供一個或多個分離標記，該分離標記選自下列一種或多種(a)在一面上的刻痕，其中所述刻痕不是垂直取向；(b)在至少一面上的確定所述藥片的預定分割區(qū)域的位置的標記；(c)位于一個片段上或位于兩個片段界面處的條帶；或(d)所述藥片的芯層，其中第一下方片段和第二上方片段具有相同的顏色并包含藥理有效量的相同藥物或均缺乏藥理有效量的任何藥物，和第三內部插入片段，其具有與所述第一片段不同的顏色，并且當所述第一片段含有藥理有效量的藥物時其含有與所述第一片段相同的藥物，或當所述第一片段缺乏藥理有效量的任何藥物時，其不含任何藥理有效量的藥物。2.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記完全位于一個片段中或位于兩個片段的界面處。3.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記是在包含三個片段的藥片中，其中該分離標記位于不是頂部或底部片段的單個片段之上或之中。4.如權利要求3所述的藥片，其中在作為頂部或底部片段的一個或多個片段中含有至少一個附加分離標記。5.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記包括刻痕。6.如權利要求5所述的藥片，其中包含刻痕的所述分離標記在所述藥片上是基本平行地取向。7.如權利要求5所述的藥片，其中包含刻痕的所述分離標記基本限定在一個片段中。8.如權利要求5所述的藥片，其中包含刻痕的所述分離標記基本限定在片段之間的界面中。9.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記包括記號。10.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記包括印刷記號。11.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記包括包含印刷線、印刷標識、印刷箭頭、數字或其它類型的劑量指示或編碼數字的印刷記號。12.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記包括多個刻痕。13.如權利要求1所述的藥片，其中該分離標記是在含有三個垂直排列的片段的藥片中，其中該分離標記僅位于夾在頂部和底部片段之間的內部片段中，所述分離標記水平地位于藥片上，其中該水平軸與壓制所述藥片用的藥片模頭的水平軸對應。14.如權利要求3所述的藥片，其中該分離標記是在含有三個垂直排列的鄰接片段的藥片中，其中該分離標記位于不是頂部或底部片段的單個片段中，所述頂部片段和所述底部片段含有相同或不同的藥物。15.一種分割如權利要求1所述的藥片的方法，其包括在所述分離標記處或通過所述分離標記分割所述藥片。16.一種通過使所述藥片的與相鄰片段具有不同顏色的片段斷裂來分割如權利要求1所述的藥片的方法。17.一種通過在包括印刷線、印刷箭頭或表面的兩個或多個分離標記之間使所述藥片斷裂來分割如權利要求1所述的藥片的方法。18.一種施用如權利要求1所述的藥片中所含藥物的分劑量的方法，所述方法包括在所述分離標記處或如所述分離標記所指示分割所述藥片以形成兩個或多個tablettes并對人類患者或其它活人或動物施用至少一個所述tablettes。19.一種如權利要求1所述的藥片，其中所述藥物在心血管病癥、精神病、糖尿病、甲狀腺功能失調、疼痛或血栓形成的疾病的治療中是藥理有效的。全文摘要藥片含有兩個片段(segments)，其中之一是頂部片段，另一個是底部片段，在所述藥片的至少一面上為其提供一個或多個分離標記。文檔編號A61K9/28GK1997331SQ200580016276公開日2007年7月11日申請日期2005年5月23日優(yōu)先權日2004年5月21日發(fā)明者L·所羅門,A·S·卡普蘭申請人:阿庫-伯雷克技術公司