專利名稱：調節(jié)香草素－1受體(vr1)功能的取代氨基雜雙環(huán)類前藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的氨基雜雙環(huán)及其藥學上可接受的鹽的前藥，它們可用作治療化合物，尤其治療通過調節(jié)香草素-1受體(VR1)功能緩解的疼痛和其它病癥。本發(fā)明前藥具有出乎意料之外的使許多藥物可生物利用的優(yōu)良物理化學性質。
一段時間以來，公認紅辣椒(chilli peppers)的藥理活性成分是酚酰胺辣椒堿。辣椒堿應用于人粘膜或經(jīng)皮注射到人體時造成強烈的灼燒樣疼痛。作為鎮(zhèn)痛藥局部使用辣椒堿的有益作用也已公認。但是，對介導這些辣椒堿反應的基礎分子藥理學的認識最近才開始。
UCSF的Caterina及其同事在1997年已克隆出稱為香草素VR1受體的辣椒堿受體(Nature，398816，1997)。VR1受體是感覺神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)的陽離子通道，這類感覺神經(jīng)分布在皮膚、內臟、外周組織和脊髓。激活VR1引起感覺神經(jīng)纖維中的動作電位，它最終產生疼痛感覺。重要的是，不僅辣椒堿而且酸性pH和有害的熱刺激均能激活VR1受體。它也可被多種炎性介質敏化，并因此顯然是疼痛刺激的多覺型集合體。
原型VR1拮抗劑是抗辣椒堿(Walpole等，J.Med.Chem.，371942，1994)-IC50為420nM的VR1。近來，報道了一系列新的亞微摩爾拮抗劑(Lee等，Bioorg.Med.Chem.，91713，2001)，但這些報道未提供體內效力的證據(jù)。親和力高的多的拮抗劑衍生自‘超強’激動劑仙人掌毒素。碘-仙人掌毒素(Wahl等，Mol.Pharmacol.，599，2001)是VR1的納摩爾拮抗劑，但不具有適宜口服藥物的性質。后者同樣符合于Garcia-Martinez所述的微摩爾擬肽拮抗劑(Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，992374，2002)。最近，國際(PCT)專利公布號WO 02/08221描述了新的VR1系列拮抗劑，據(jù)稱，它們在多種動物模型中有效力。我們在本文中描述另一種新的系列VR1調節(jié)劑。這些調節(jié)劑主要包括VR1拮抗劑，但也包括VR1部分拮抗劑和VR1部分激動劑。已證明此類化合物在疼痛動物模型中有效。
本發(fā)明提供式(I)化合物 其中T1和T4中的一個為N，另一個為C；T2和T3中的一個為N，另一個為C(CH2)nR2或N；X、Y和Z獨立為N或C(CH2)nR3；R1為Ar1，或R1為任選被1個或2個Ar1基團取代的C1-6烷基；Ar1為環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、金剛烷基(adamantyl)、苯基、萘基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，存在至多一個O或S原子；或9元或10元雙環(huán)雜芳環(huán)，其中苯基或定義同上的6元雜芳環(huán)與定義同上的6元或5元雜芳環(huán)稠合；Ar1任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、氨基C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、氰基C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C3-6環(huán)烷基、苯基和含1、2或3個雜原子的5元雜芳環(huán)，其中存在至多一個O或S原子；其中苯基和5元雜芳環(huán)任選被C1-6烷基、鹵素、羥基或氰基取代；當兩個C1-6烷基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成含5或6個碳原子的部分飽和環(huán)；當兩個C1-6烷氧基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成部分飽和的5元或6元環(huán)；Ar為苯基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；或含1、2、3或4個選自O、N和S雜原子的5元雜芳環(huán)，至多一個雜原子為O或S；Ar任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中至多一個雜原子為O或S，并任選被C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基或氰基取代；R2和R3獨立為氫、鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6環(huán)烷基、嗎啉基、苯基、含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)或含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，其中存在至多一個O或S原子，其中苯基、6元雜芳環(huán)和5元雜芳環(huán)任選被鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、鹵素、氨基或氰基取代；R6和R7獨立為氫或C1-6烷基；當R6和R7都為C1-6烷基時，那么它們與它們所連接的氮原子一起可形成5元或6元飽和含氮環(huán)；n為0、1、2或3；R10和R11獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或NR12R13；
R12和R13獨立為氫或C1-6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起可形成含氮雜環(huán)；和A-為藥學上可接受的陰離子。
在一個實施方案中，Ar1任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰基、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、氨基C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、氰基C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C3-6環(huán)烷基、苯基和含1、2或3個雜原子的5元雜芳環(huán)，其中存在至多一個O或S原子；其中苯基和5元雜芳環(huán)任選被C1-6烷基、鹵素、羥基或氰基取代；當兩個C1-6烷基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成含5或6個碳原子的部分飽和環(huán)；當兩個C1-6烷氧基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成部分飽和的5元或6元環(huán)；和Ar為苯基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；或含1、2、3或4個選自O、N和S雜原子的5元雜芳環(huán)，其中至多一個雜原子為O或S，Ar任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的任選被C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基或氰基取代的5元雜芳環(huán)，其中至多一個雜原子為O或S。
當Y為C(CH2)nR3時，得到優(yōu)選的母核結構。在該情形中，通常優(yōu)選X為N，Z為C(CH2)nR3，T4為N，T2和T3為N或T2為C(CH2)nR2，T3為N或T2為N，T3為C(CH2)nR2；或X和Z為C(CH2)nR3，T2、T3和T4為N；或X為N，Z為C(CH2)nR3，T3為C(CH2)nR2，T2和T1為N；或X、Z、T2、T3和T4為N。其它母核結構包括其中X和Z為N，T2和T4為N，T3為C(CH2)nR2的那些結構；或X和Z為C(CH2)nR3，T2和T4為N，T3為C(CH2)nR2的那些結構；或X為C(CH2)nR3，Z為N，T3和T4為N，T2為C(CH2)nR2的那些結構。
優(yōu)選R1為Ar1或被1或2個、優(yōu)選1個Ar1基團取代的C1-4烷基尤其是C1-2烷基。特別是R1可以為Ar1。R1可以為丁基。R1可以為環(huán)己基、哌啶基或金剛烷基。
優(yōu)選Ar1為苯基、異喹啉基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、環(huán)己基、上述定義的6元雜芳環(huán)例如吡啶基或金剛烷基，未取代或被上述定義的1、2或3個取代基取代。因此，Ar1可以為苯基、吡啶基、哌啶基、丁基、金剛烷基或環(huán)己基。尤其是，取代基選自鹵素、羥基、氰基、CF3、SF5、OCF3、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亞磺酰基、C1-4烷基磺?；?、-NR6R7、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基羰基、C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基羰基、鹵代C1-4烷基、鹵代C2-4烯基、羥基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、氰基C3-6環(huán)烷基、(鹵素)(羥基)C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、苯基或上述定義的5元雜芳環(huán)，其中苯基或5元雜芳環(huán)未取代或被C1-4烷基或鹵素取代。更優(yōu)選取代基選自CF3、OCF3、SF5、鹵素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、C1-4烷基磺?；⑶杌鵆1-4烷基、氰基C3-6環(huán)烷基、C1-4烷基吡唑、鹵代苯基、鹵代C1-4烷基羰基、苯基、C1-4烷氧基羰基C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、(鹵素)(羥基)C1-4烷基、羥基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基和C1-4烷基羰基。因此，取代基可選自CF3、OCF3、SF5、甲基、叔丁基、氟、氯、甲氧基、異丙基、甲硫基、羥甲基、甲基磺?；?、乙?；?、1-三氟甲基乙烯-1-基、2-氰基丙-2-基、1-氰基環(huán)丙-1-基、溴、2-甲基吡唑-3-基、4-氟苯基、三氟甲基羰基、苯基、1-乙氧基羰基-1-甲基乙基、環(huán)己基、1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基、1-羥基-2-甲基-2-丙基、氰基、乙氧基羰基、-OCH2O-、-CH2CH2CH2-和二甲氨基。
因此，Ar1可以為苯基、萘基、異喹啉基或吡啶基，尤其是苯基或吡啶基，特別是苯基。尤其是，Ar1可未被取代或被1或2個取代基取代。Ar1可未被取代。Ar1可被取代。
因此，優(yōu)選的R1基團包括4-三氟甲基苯基、4-叔丁基苯基、苯基、2-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、2，4-二氟苯基、4-甲氧基苯基、2-異丙基苯基、3-甲基噻吩(thiophene)基、2-萘基、4-三氟甲氧基苯基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、2-氰基苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、4-二甲氨基苯基、2-甲基-4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2-氟-6-三氟甲基苯基、2-三氟甲基-4-氟苯基、3-三氟甲基-4-氟苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、2，3-二氫-1H-茚-5-基、2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基、5-異喹啉基、2-三氟甲基吡啶-6-基和3-三氟甲基吡啶-6-基。
進一步優(yōu)選的R1基團包括2-苯乙基、3-氟苯基甲基、二苯甲基、(1S)-1-苯乙基和3，4-二氯苯甲基。
還進一步優(yōu)選的R1基團包括4-氟苯基、4-乙?；交?、4-甲基噻吩基、1-三氟甲基乙烯-1-基苯基、4-(五氟硫基)苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-羥甲基苯基、4-甲磺?；交?-氯吡啶-5-基、4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基、4-(1-氰基-1-環(huán)丙基)苯基、4-溴苯基、4-(2-甲基吡唑-3-基)苯基、4-(4-氟苯基)苯基、丁基、金剛烷-1-基、1-三氟乙?；?4-哌啶基、環(huán)己基、1-苯基哌啶-4-基、4-異丙基苯基、4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基、4-環(huán)己基苯基、4-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基、4-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)苯基、4-三氟甲基苯乙基、4-氰基苯基、4-叔丁基環(huán)己基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基、3-甲基吡啶-6-基、2-三氟甲基吡啶-4-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基和3-氟-4-三氟甲基苯基。R1可以為4-三氟甲基苯基。
優(yōu)選Ar為苯基或含1或2個氮原子的5元或6元環(huán)。更優(yōu)選Ar為苯基、吡啶基或咪唑基，尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，例如3-取代吡啶-2-基。Ar也可以為噠嗪基。
優(yōu)選Ar未被取代或被1或2個取代基取代。更尤其是Ar被1個取代基取代，尤其在與分子其余部分連接位點的鄰位被取代。
優(yōu)選Ar上的取代基選自鹵素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基羰基、氰基、羥基C1-4烷基和上述定義的5元雜芳環(huán)，例如噻唑基或吡唑基，任選被C1-4烷基例如甲基取代。
更優(yōu)選Ar上的取代基選自鹵素、CF3、OCF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NR6R7、鹵代C1-4烷基和氨基C1-4烷基。更優(yōu)選它們選自鹵素、CF3、C1-2烷氧基和C1-2烷基，例如CF3、甲基和甲氧基。因此，Ar可以為3-三氟甲基吡啶-2-基、3-甲基吡啶-2-基、3-甲氧基吡啶-2-基、4-三氟甲基苯基或1-甲基咪唑-2-基。Ar也可以為3-氯吡啶-2-基、3-溴吡啶-2-基、3-(噻唑-2-基)吡啶-2-基、3-(2-甲基吡唑-3-基)吡啶-2-基、3-乙?；拎?2-基、3-氰基吡啶-2-基、3-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基、4-甲基噠嗪-3-基、4-三氟甲基噠嗪-3-基和2-甲氧基苯基。Ar可以為3-三氟甲基吡啶-2-基。
優(yōu)選R2為氫、鹵素、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、OCF3、-NR6R7、-CO2H、氰基、酰氨基、苯基、吡啶基、嗎啉基、咪唑基或C1-4烷基咪唑基。這些基團可通過亞乙基或亞甲基連接基團與分子的其余部分連接，當連接基團存在時，優(yōu)選為亞甲基。
因此，優(yōu)選R2和R3為氫、鹵素、CF3、C1-2烷基、C1-2烷氧基、OCF3或-NR6R7。R2和R3尤其是氫或鹵素，例如氯。R2和R3通常為氫。R2的具體實施方案為氫、氰基、溴、1-甲基咪唑-2-基、甲基、酰氨基、苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、嗎啉-4-基甲基、二甲氨基甲基、咪唑-1-基甲基和羧基。R3可以為氫、鹵素，例如溴或氯，或氰基。
優(yōu)選R6和R7為氫、甲基或乙基。R6和R7可都為氫，一個可以為氫，而另一個可以為甲基。在一個實施方案中，它們都為甲基。
n通常為0、1或2，優(yōu)選0或1，最通常優(yōu)選為0。
在優(yōu)選的實施方案中，T4為N，Y和Z為CR3。更優(yōu)選T4為N，Y和Z為CH。
為避免歧意，CH(R10)OC(O)R11部分總是與氮原子連接。
優(yōu)選A-為氯離子。
優(yōu)選R10為氫或C1-4烷基，例如甲基。
優(yōu)選R11為C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
優(yōu)選R12和R13為氫或C1-4烷基，或與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)。
R11的具體實施方案為2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
因此，本發(fā)明提供一類式I″化合物 其中X為CH或N；T2和T3中的一個為N，另一個為C(CH2)nR2；R2為氫、鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6環(huán)烷基、嗎啉基、苯基、含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)或含1、2、3或4個選自O、N和S雜原子的5元雜芳環(huán)，其中存在至多一個O或S原子，其中苯基、6元雜芳環(huán)和5元雜芳環(huán)任選被鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、鹵素、氨基或氰基取代；R6和R7獨立為氫或C1-6烷基；當R6和R7都為C1-6烷基時，那么它們與它們所連接的氮原子一起可形成5元或6元飽和含氮環(huán)；n為0、1、2或3；R10和R11獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或NR12R13，其中R12和R13獨立為氫或C1-6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)；R14和R15獨立為C1-6烷基、CF3、鹵代C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或OCF3；和A-為藥學上可接受的陰離子。
優(yōu)選R10為氫或C1-4烷基，例如甲基。
優(yōu)選R11為C1-4烷基、C1-4烷氧基或NR12R13。
優(yōu)選R12和R13為氫或C1-4烷基，或與它們連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)。
R11的具體實施方案為2-甲基丙-2-基、甲基、丙-2-基、吡咯烷-1-基和1-甲基乙氧基。
優(yōu)選R2為氫、C1-6烷基或氰基。R2可以為氫。
優(yōu)選R14為甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
優(yōu)選R15為甲基、CF3或OCF3，尤其CF3。
本發(fā)明還提供式IA化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定義同上。這些取代基優(yōu)選的定義適用于該亞類。
優(yōu)選這樣的式IA化合物其中R2為氫，Ar為未被取代或被甲基、CF3或甲氧基取代的苯基或吡啶基，R1為通常在4位被CF3取代的苯基。Ar更尤其是吡啶基，例如吡啶-2-基，優(yōu)選在3位被CF3取代。
本發(fā)明還提供式IB化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定義同上述式I，包括列舉的優(yōu)選項。在式IB化合物的一個實施方案中，T3為N。
優(yōu)選這樣的式IB化合物其中Ar為吡啶基，尤其當被羥基、甲基、甲氧基或CF3取代時；R1為苯基，尤其當被CF3取代時；和R3為氫或氯。Ar可被甲基、甲氧基或CF3取代。尤其優(yōu)選其中Ar為3位被取代的吡啶-2-基，R1為4-三氟甲基苯基的化合物。
本發(fā)明還提供式IC化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定義同上述式I，包括列舉的優(yōu)選項。尤其優(yōu)選這樣的化合物其中Ar為吡啶基，尤其被CF3取代時，且R1為苯基，尤其被CF3取代時。Ar通常為優(yōu)選3位被取代的吡啶-2-基，R1為4-三氟甲基苯基。
本發(fā)明還提供式ID化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定義同上述式I，包括列舉的優(yōu)選項。在一個實施方案中，式ID化合物中的T3為N。優(yōu)選這樣的化合物其中Ar為吡啶基，尤其被CF3或Cl取代時；R1為苯基，尤其被CF3、氰基或氯取代時。尤其優(yōu)選這樣的化合物其中Ar為吡啶基，尤其被CF3取代時；R1為苯基，尤其被CF3取代時。Ar通常為優(yōu)選3位被取代的吡啶-2-基，R1為4-三氟甲基苯基。R1可以為4-氯苯基或4-氰基苯基。
本發(fā)明提供式IE化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定義同上述式I，包括列舉的優(yōu)選項。尤其優(yōu)選這樣的化合物其中Ar為吡啶基，尤其被CF3取代時；R1為苯基，尤其被CF3取代時。Ar通常為優(yōu)選3位被取代的吡啶-2-基，R1為4-三氟甲基苯基。
本發(fā)明的具體實施方案包括1)氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；2)氯化5-(1-(2，2-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；3)氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；4)氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；5)氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；6)氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；7)氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪；
8)氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-1-；和9)氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-6-。
可轉化為本發(fā)明前藥的化合物實例包括1)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；2)N-(4-叔丁基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；3)N-苯基-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；4)N-[2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；5)N-(3-氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；6)N-[3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；7)N-(2，4-二氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；8)N-[4-甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；9)N-[2-(1-甲基乙基)苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；10)N-[3-甲基硫基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；11)N-(2-萘基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
12)N-{4-三氟甲氧基苯基}-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；13)N-(2-苯基乙基)-7-[3-三氟甲基-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；14)N-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；15)N-[3-氟苯基甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；16)2-({7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基}氨基)芐腈；17)N-(二苯甲基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；18)N-[(1S)-1-苯基乙基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；19)N-(2，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；20)N-(3，4-二氯苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；21)N-[4-二甲氨基苯基]-N-{7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基}胺；22)N-[(3，4-二氯苯基)甲基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；23)N-(4-氯-2-甲基苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；24)N-(3-氯-4-氟苯基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；25)N-[2-氟-6-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
26)N-[4-氟-2-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；27)N-[4-氟-3-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；28)N-[2-氯-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；29)N-(2，3-二氫-1H-茚-5-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；30)N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-7-[3-三氟甲基-2-吡啶基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；31)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；32)5-氯-7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；33)5-氯-7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；34)5-氯-N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；35)6-氯-N-(5-異喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；36)7-(3-甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；37)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；38)7-(2-甲氧基苯基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；39)N-(5-異喹啉基)-7-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
40)7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-N-(5-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；41)N-(4-三氟甲基苯基)-6-(3-三氟甲基吡啶-2-基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-胺；42)4-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-基胺；43)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；44)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[5-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；45)N-(5-甲基吡啶-2-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；46)[7-(3-甲基吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺；和47)[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)胺。
進一步優(yōu)選的可轉化為本發(fā)明前藥的化合物包括1)7-(3-氯-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；2)7-(3-溴-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；3)7-[3-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；4)7-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；5)7-(3-乙氧基羰基-2-吡啶基)-N-(4-三氟甲基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
6)7-(3-氰基-2-吡啶基)-N-4-三氟甲基苯基[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；7)N-(4-氯苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；8)N-(4-甲苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；9)N-(4-(2-羥乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；10)N-(4-甲磺?；交?-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；11)N-(2-氯-5-吡啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；12)N-(4-(1-氰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；13)N-(4-(1-環(huán)丙基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；14)N-(4-溴苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；15)N-(4-(2-甲基-3-吡唑并苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；16)N-(4-(4-氟苯基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；17)N-丁基-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；18)N-(1-金剛烷基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；19)N-(1-三氟乙?；?4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
20)N-(1-環(huán)己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；21)N-(1-苯基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；22)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-氰基苯基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；23)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-(1-羥基-1-甲基乙基)-2-吡啶基-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；24)N-(4-(1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；25)N-(4-(1-乙氧基羰基-1-甲基乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；26)N-(4-環(huán)己基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；27)N-(4-(1-羥基-1-三氟甲基-2，2，2-三氟乙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；28)N-(4-(1-羥基-2-甲基-2-丙基)苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；29)N-(2-4-三氟甲基苯乙基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；30)N-(反式)-(4-叔丁基環(huán)己基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；31)N-(1-乙氧基羰基-4-哌啶基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；32)7-(4-甲基噠嗪-3-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；33)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[5-三氟甲基嘧啶-4-基][1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
34)5-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；35)5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；36)N-(4-氯苯基)-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；37)5-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；38)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-5-甲腈；39)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-5-甲酰胺；40)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；41)3-(3-甲基吡啶-2-基)-7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}咪唑并[1，5-b]噠嗪-5-甲腈；42)5-苯基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；43)5-吡啶-4-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；44)5-吡啶-3-基-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；45)5-(嗎啉-4-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；46)5-[二甲氨基甲基]-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；47)5-(1H-咪唑-1-基甲基)-N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-胺；
48)7-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-5-甲酸；49)7-[1-氧化-3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；50)2-溴-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；51)3-{[4-三氟甲基苯基]氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈；52)2-甲基-N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；53)7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]-N-[6-三氟甲基吡啶-3-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；54)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；55)N-[2-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；56)N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；57)N-[4-三氟甲氧基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；58)N-[3-氟-4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；59)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；60)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺；61)[7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基]-(4-三氟甲基苯基)-胺；
62)N-(4-氯苯基)-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；63)4-({7-[3-三氟甲基吡啶-2-基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-基}氨基)芐腈；64)7-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基][1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；65)N-(4-氯苯基)-7-(3-氯吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b][1，2，4]三嗪-3-胺；66)3-(3-甲基吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；67)3-(3-氯吡啶-2-基)-N-[4-三氟甲基苯基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；68)N-[4-三氟甲基苯基]-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b][1，2，4]三嗪-7-胺；69)N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2a]吡啶-3-胺；70)N-[4-三氟甲基苯基]-2-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-a]嘧啶-6-胺；和71)N-(4-三氟甲基苯基)-7-(2-甲氧基苯基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺。
可轉化為本發(fā)明前藥的其它化合物包括1)N-(4-氟苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；2)N-(4-乙酰基苯基-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；3)N-(3-三氟甲基吡啶-4-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；
4)N-(4-甲基噻吩基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；5)N-(1-三氟甲基乙烯-1-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；6)N-(3-三氟甲基吡啶-6-基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-胺；7)N-(4-五氟硫基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺；和8)N-(4-氰基苯基)-7-(3-三氟甲基吡啶-2-基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺。
本文中作為基團或基團部分使用的術語“烷基”或“烷氧基”表示直鏈或支鏈基團。適宜的烷基實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。適宜的烷氧基實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。應按類似方式理解“烷硫基”、“烷基亞磺?；焙汀巴榛酋；薄?br> 本文中使用的術語“羥基C1-6烷基”表示其中一個或多個(尤其是1-3個，特別是1個)氫原子被羥基置換的C1-6烷基。尤其優(yōu)選羥基C1-3烷基，例如CH2OH、CH2CH2OH、CH(CH3)OH或C(CH3)2OH，最特別是CH2OH。應按類似方式理解“氨基烷基”、“氰基烷基”和“(鹵素)(羥基)烷基”。
本文中使用的術語“鹵代C1-6烷基”和“鹵代C1-6烷氧基”表示其中一個或多個(尤其是1-3個)氫原子被鹵原子、尤其是氟或氯原子置換的C1-6烷基或C1-6烷氧基。優(yōu)選氟代C1-6烷基和氟代C1-6烷氧基，尤其是氟代C1-3烷基和氟代C1-3烷氧基，例如CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、OCF3、OCH2CH2F、OCH2CHF2或OCH2CF3，最特別是CF3、OCF3和OCH2CF3。
本文中作為基團或基團部分使用的術語“烯基”和“炔基”表示直鏈或支鏈基團。適宜的烯基實例包括乙烯基和烯丙基。適宜的炔基為乙炔基或炔丙基。
本文中作為基團或基團部分使用的術語“環(huán)烷基”表示含環(huán)部分的基團。適宜的環(huán)烷基實例包括環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。當被取代時，環(huán)己基可具有順式或反式構型。應按類似于上述烷基衍生物的定義理解術語例如“鹵代環(huán)烷基”、“氰基環(huán)烷基”、“羥基環(huán)烷基”、“氨基環(huán)烷基”和“(鹵素)(羥基)環(huán)烷基”。
本文中使用的術語“鹵素”表示氟、氯、溴和碘。最優(yōu)選的鹵素為氟和氯。
本文中作為基團或基團部分使用的術語“羧基”指CO2H。
本文中使用的術語“C1-6烷氧基羰基”指C1-6烷氧基或鹵代C1-6烷氧基通過其氧原子與羰基(C＝O)連接，從而形成C1-6烷氧基羰基或鹵代C1-6烷氧基羰基。此類酯化羧基的適宜實例包括例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
6元雜環(huán)的實例有吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪和三嗪。
5元雜環(huán)的實例有噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、二唑、噻二唑和四唑。
本文中使用的術語“稠合的9或10元雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)”表示5，6-、6，5-或6，6-稠合的環(huán)系統(tǒng)，其中一個或兩個環(huán)含環(huán)雜原子。優(yōu)選環(huán)系統(tǒng)為芳族或部分飽和，因此優(yōu)選環(huán)系統(tǒng)包含與可不飽和、部分飽和或飽和的5元或6元環(huán)稠合的6元芳環(huán)。當環(huán)系統(tǒng)含大于一個的環(huán)雜原子時，至少一個這樣的雜原子為氮。應認識到當環(huán)雜原子中的一個為氮原子時，這樣的雜原子可在稠合環(huán)系統(tǒng)的橋頭位置。還應認識到當飽和環(huán)中的環(huán)雜原子中的一個為硫時，這樣的雜原子可被氧化為S(O)或S(O)2部分。同樣，飽和環(huán)中的任何碳原子可被氧化為C＝O部分。
“稠合的9元或10元雜雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)”的適宜實例包括異喹啉基、喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，5-二氮雜萘基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、吡啶并噠嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、吡咯并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、唑并吡啶基、異唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、唑并噠嗪基、異唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、異唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、異唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、喹啉酮基、異喹啉酮基、二氫喹啉酮基、二氫異喹啉酮基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫喹唑啉酮基、二氫苯并嗪酮基(dihydrobenzoxainonyl)、二氫苯并噻二嗪氧化物和二氫苯并噻二嗪二氧化物。
藥學上可接受的陰離子可衍生自以下酸鹽酸、富馬酸、對甲苯磺酸、馬來酸、琥珀酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸或硫酸。
本發(fā)明在其范圍內還包括上述式(I)化合物的N-氧化物。一般而言，可在任何可用的氮原子上形成此類N-氧化物?？赏ㄟ^常規(guī)方式，例如在濕氧化鋁的存在下，使式(I)化合物與過硫酸氫鉀制劑反應形成N-氧化物。
本發(fā)明在其范圍內包括式(I)化合物的溶劑合物。
本發(fā)明化合物可具有一個或多個不對稱中心，因而可存在對映體和非對映體。應理解所有此類異構體及其混合物均包括在本發(fā)明范圍內。另外，式(I)化合物還可存在互變異構形式，本發(fā)明在其范圍內包括單一互變異構體及混合物。
本發(fā)明還提供藥用組合物，該組合物包含一種或多種式(I)化合物以及組合應用的藥學上可接受的載體或賦形劑。
優(yōu)選本發(fā)明組合物是單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、滅菌腸胃外溶液或混懸液、定量氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動注射器裝置、栓劑、軟膏或凝膠；用于口服、腸胃外、鞘內、鼻內、舌下、直腸或局部給藥，或用于吸入或吹入給藥。尤其優(yōu)選口服組合物，例如片劑、丸劑、膠囊劑或糯米紙囊劑。為制備例如片劑的固體組合物，將主要活性成分與藥用載體例如常規(guī)壓片組分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠，和其它藥用稀釋劑例如水混和，形成含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽的均勻混合物的固體預制劑組合物。當這些預制劑組合物被稱為均勻時，表示活性成分均勻地分散在整個組合物中，以便該組合物可容易地細分為相同有效的單位劑型，例如片劑、丸劑和膠囊劑。然后將該固體預制劑組合物細分為含0.1至約500mg本發(fā)明活性成分的上述類型的單位劑型。優(yōu)選的單位劑型含1-500mg，例如1、5、10、25、50、100、300或500mg活性成分。新組合物的片劑或丸劑可包衣或另外組合以提供具有延長作用時間優(yōu)勢的劑型。例如，片劑或丸劑可包含內劑量和外劑量組分，后者以包封的形式包裹前者。兩種組分可被腸溶層隔離，腸溶層用于阻止在胃中崩解，使內組分完整通過十二指腸或延遲釋放。多種物質可用于此類腸溶層或包衣，此類物質包括多種高分子酸和高分子酸與此類物質例如蟲膠、鯨蠟醇和醋酸纖維素的混合物。
其中可加入本發(fā)明新組合物用于口服或注射的液體形式包括水溶液、適當矯味的糖漿、水或油混懸液和用食用油例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑，以及酏劑和類似藥用溶媒。適用于水混懸液的分散劑或懸浮劑包括合成和天然膠，例如黃芪膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、右旋糖酐、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或明膠。
在治療疼痛病癥例如下列那些病癥時，適宜的劑量水平是約1.0mg-15g/每日，優(yōu)選約5.0mg-1g/每日，更優(yōu)選約5mg-500mg/每日，尤其是10mg-100mg/每日?？砂疵咳?-4次的給藥方案給予化合物。
應認識到用于任何治療所需的式(I)化合物的量不僅隨選擇的具體化合物或組合物變化，而且隨給藥途徑、所治療病癥的性質、患者的年齡和狀況而變化，而最終取決于主治醫(yī)師的判斷。
本發(fā)明還提供用于治療人或動物體的上述定義的式(I)化合物。優(yōu)選所述治療針對對通過調節(jié)(優(yōu)選拮抗)VR1受體的治療敏感的病癥。
本發(fā)明化合物具有預防或治療其中疼痛和/或炎癥為主的、包括慢性和急性疼痛病癥的疾病和病癥的用途。此類病癥包括類風濕性關節(jié)炎；骨關節(jié)炎；術后疼痛；肌骨骼疼痛，尤其創(chuàng)傷后疼痛；脊柱疼痛；肌筋膜疼痛綜合征；包括偏頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、叢發(fā)性頭痛的頭痛、顳下頜疼痛和上頜竇疼痛；耳痛；外陰切開術痛；灼傷，和尤其與其有關的原發(fā)性痛覺過敏；深部和內臟疼痛例如心臟痛、肌肉痛、眼痛、口面部痛例如牙痛、腹痛、婦科疼痛例如痛經(jīng)、與膀胱炎和分娩痛有關的疼痛、慢性盆腔痛、慢性前列腺炎和子宮內膜異位；與神經(jīng)和根損害有關的疼痛，例如與周圍神經(jīng)紊亂有關的疼痛，例如神經(jīng)陷夾和臂叢撕脫、切斷術、周圍神經(jīng)病、三叉神經(jīng)痛、非典型性面部疼痛、神經(jīng)根損傷和蛛網(wǎng)膜炎；包括瘙癢、血液透析引起的癢和接觸性皮炎的瘙癢病癥；粘膜暴露(例如通過攝取、吸入或眼接觸)于辣椒堿和相關刺激物例如催淚瓦斯、辣椒或胡椒噴霧劑引起的疼痛(以及支氣管收縮和炎癥)；神經(jīng)病性疼痛病癥，例如糖尿病性神經(jīng)病、化療引起的神經(jīng)病和皰疹后神經(jīng)痛；“非疼痛性”神經(jīng)??；復雜性區(qū)域疼痛綜合征；與癌有關的疼痛，通常稱為癌痛；中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，例如脊髓或腦干損傷引起的疼痛；腰背痛、坐骨神經(jīng)痛和關節(jié)強硬性脊椎炎；痛風；瘢痕疼痛；過敏性腸綜合征；炎性腸??；包括膀胱逼肌反射亢進和膀胱過敏的尿失禁；呼吸疾病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、囊性纖維化、哮喘和鼻炎，鼻炎包括過敏性鼻炎例如季節(jié)性和常年性鼻炎，以及非過敏性鼻炎；自身免疫性疾??；和免疫缺陷疾病。
因此，按照再一方面，本發(fā)明提供用于制備藥物的式(I)化合物，該藥物用于治療或預防可通過調節(jié)VR1活性緩解的生理疾病。
本發(fā)明還提供治療或預防可通過調節(jié)VR1活性緩解的生理疾病的方法，該方法包括給予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的組合物。
按照再一或另一方面，本發(fā)明提供用于制備藥物的式(I)化合物，該藥物用于治療或預防其中疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥。
本發(fā)明還提供治療或預防其中疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者有效量的式(I)化合物或含式(I)化合物的組合物。
按照本發(fā)明的再一方面，可能需要用本發(fā)明化合物和一種或多種其它適用于治療具體病癥的藥理活性藥物聯(lián)合治療任何前述病癥。式(I)化合物和一種或多種其它藥理活性藥物可同時、序貫或聯(lián)合給予患者。
因此，例如為治療或預防疼痛和/或炎癥，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合使用其它鎮(zhèn)痛藥，例如乙酰氨基酚(對乙酰氨基酚)、阿司匹林和其它NSAID包括選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，以及阿片類鎮(zhèn)痛藥尤其嗎啡；NR2B拮抗劑；緩激肽拮抗劑；抗偏頭痛藥物；抗驚厥藥物，例如奧卡西平和卡馬西平；抗抑郁藥物(例如TCA、SSRI、SNRI、P物質拮抗劑等)、脊髓阻斷劑(spinal blocks)、加巴噴丁、普加巴林和哮喘治療藥(例如θ2-腎上腺素能受體激動劑或白三烯D4拮抗劑(例如孟魯司特)。
具體的抗炎藥包括雙氯芬酸、布洛芬、吲哚美辛、萘丁美酮、酮洛芬、萘普生、吡羅昔康和舒林酸、依托度酸、美洛昔康、羅非考昔、塞來考昔、艾托考昔、帕瑞考昔、伐地考昔和tilicoxib。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合的適宜的阿片類鎮(zhèn)痛藥包括嗎啡、可待因、二氫可待因、二乙酰嗎啡、氫可酮、氫嗎啡酮、左啡諾、羥嗎啡酮、阿芬太尼、丁丙諾啡、布托諾啡、芬太尼、舒芬太尼、杜冷丁、美沙酮、納布啡、丙氧芬和噴他佐辛；或其藥學上可接受的鹽。用于與本發(fā)明化合物聯(lián)合的適宜的抗偏頭痛藥物包括CGRP-拮抗劑、麥角胺或5-HT1激動劑，尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦(zolmatriptan)或利扎曲普坦。
因此，在本發(fā)明的再一方面中，提供含本發(fā)明化合物、鎮(zhèn)痛藥和至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。
在本發(fā)明的再一或另一方面中，提供含本發(fā)明化合物和鎮(zhèn)痛藥的聯(lián)合制劑產品，用于在治療或預防其中疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥中同時、分別或序貫使用。
在無水溶劑例如無水乙腈中，在鹽例如碘化鈉的存在下，在約90℃下，可通過使式I′化合物與式XXX化合物反應約15h制備式I化合物 其中A、X、Y、Z、T1、T2、T3、T4、Ar、R1、R10和R11定義同上。
可通過使式II化合物與式III化合物反應，制備其中T3和T4為N的式I′化合物 W-R1(III)其中Ar、R1、R2、T2、X、Y和Z定義同上，W為異氰酸酯或異硫氰酸酯基。當W為異氰酸酯基時，反應在乙腈的存在下進行，加熱至約90℃，保持約12h，隨后加入氧氯化磷，通常加熱回流約12h，通常重復該最后步驟。
當W為異硫氰酸酯基時，通常將反應物在溶劑例如對-二甲苯/N，N-二甲基乙酰胺中加熱至60℃-100℃，保持約1h，之后可加入活化劑如二環(huán)己基碳二亞胺，再在約100℃下加熱約1h。反應也可在溶劑例如乙腈中，在約室溫下進行約15h，隨后在微波中，在約150℃下和乙酸銀(I)一起加熱約10分鐘。
可通過使式IV化合物 其中Ar、X、Y和Z定義同上，在溶劑例如異丙醇中，在約100℃下，與肼通常為其一水合物反應約15h，制備其中T2為N的式II化合物?？芍貜驮摬襟E一次或兩次以提高收率。
可通過用式VI化合物處理式V化合物，制備式IV化合物Ar-Cl (V)其中Ar、X、Y和Z定義同上，R40為Cl或Sn(烷基)3，例如Sn(甲基)3或Sn(正丁基)3。當R40為Cl時，在適用于Suzuki偶聯(lián)反應的條件下(參見例如A.Suzuki，Pure Appl.Chem.，1991，63，419-422)，例如在鈀催化劑例如四(三苯膦)合鈀(O)、(1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵)二氯化鈀或(1，4-二(二苯膦基)丁烷)二氯化鈀的存在下，在適宜的溶劑例如醚，例如二甲氧基乙烷或二烷，或芳烴例如甲苯中，在高溫下和在堿例如碳酸鈉的存在下，它可被引發(fā)轉化為基團B(OH)2。當R40為Sn(烷基)3時，在適用于Stille偶聯(lián)反應的條件下(參見例如J.K.Stille，Angew.Chem.Int.Ed.，1986，25，508-524)，例如在鈀催化劑例如四(三苯膦)合鈀(O)或二(三苯膦)氯化鈀(II)的存在下，在適宜的溶劑例如醚，例如二烷，或芳烴例如甲苯中，在高溫下，和在催化劑例如LiCl和CuI的存在下，便利地進行反應。
可通過在約100℃下，與氧氯化磷反應約1h，將得到的化合物轉化為需要的氯化物IV。
或者，可通過使式ArH化合物與式X化合物反應 其中X、Y和Z定義同上，V為保護基團例如四氫吡喃基，制備式IV化合物。通常使反應在強堿例如BuLi的存在下，在氯化鋅和催化劑例如Pd(PPh3)4的存在下，在溶劑例如四氫呋喃中，在約-78℃至室溫下進行約2h。得到的產物可用氧氯化磷脫保護，其中在約90℃加熱約10min。
可通過使式VII化合物 其中n、Ar、X、Y和Z定義同上，在氫化環(huán)境例如H2/Pd/C中，通常在溶劑例如甲醇中，在約室溫下與氨水反應約1h，制備其中T2為C(CH2)nR2的式II化合物。
可通過使相應的酰胺與脫水劑例如Burgess試劑在溶劑例如二氯甲烷中反應最長達6h，制備式VII腈?？捎上鄳聂人狨ヅc氨水在溶劑例如甲醇中反應約3h，制備該酰胺。
可使相應的式IV化合物在一氧化碳氣氛下，在乙醇中，在鈀催化劑例如Pd(dppf)Cl2.CHCl3和堿例如乙酸鈉的存在下，在約90℃下保持約2h，制備該羧酸乙酯。
在備選的路線中，可通過使式VIII化合物與式IX化合物反應制備式I化合物 Hal-R1(IX)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定義同上，Hal為溴或碘。反應通常在催化劑例如三(二亞芐基)合二鈀和碳酸銫存在下，在溶劑例如1，4-二烷中，在約100℃下進行15min-18h。用催化劑例如xantphos促進反應。
可通過使相應的硝基化合物用例如Lindlar催化劑在MeOH∶EtOAc中，在Parr氫化器中，在H2下還原約30min，制備式VIII化合物。
可通過在約0℃下，用例如濃H2SO4和發(fā)煙硝酸的混合物硝化式XI化合物約30min，制備該硝基化合物 其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z和Ar定義同上。
可通過使式XVII化合物與溴乙醛或氯乙醛，在溶劑例如乙醇中，在弱堿例如碳酸氫鈉的存在下，在約回流下反應約18h，制備其中T2和T4為N，T3為C(CH2)nR2的式XI化合物?？赏ㄟ^使溴乙醛二甲縮醛與酸例如氫溴酸，在溶劑例如水中反應，原位制備溴乙醛。
如上所述，也可通過Suzuki反應，例如用雙(頻哪醇基)二硼使式V化合物與式XII化合物反應 其中X、Y、Z、T1、T2、T3和T4定義同上，制備式XI化合物。
可通過使式XIII化合物與式XIV化合物反應 其中n、R2和R3定義同上，在乙酸的存在下，在溶劑例如乙醇中回流約4h，制備式XII化合物，其中T1＝T2＝X＝N，T3＝C(CH2)nR2和Y＝Z＝C(CH2)nR3。
也可通過在約80℃下，用例如甲酸使式II化合物環(huán)合約30min，制備式XI化合物。
可通過通常在冰乙酸中，在約135℃下，使式IV化合物與氨基硫脲反應約12h，制備其中T2＝T3＝T4＝N的式VIII化合物。
通過使式XV化合物 其中Ar定義同上，依次與一水合肼和氧氯化磷反應，提供制備其中X＝N，Y＝CCl和Z＝CH的式IV化合物的備選路線。前一個反應通常在冰乙酸中進行，逐步加入濃硫酸，隨后加熱至約125℃，保持約3h。
可通過使式XVI化合物
其中Ar定義同上，在約室溫下，在溶劑例如甲醇中，在堿例如碳酸鉀的存在下，與乙醛酸一水合物反應約15h，隨后通過與甲酸和硫酸的混合物反應，通常回流約3h，制備式XV化合物。
可通過使式XVII化合物 其中Ar、X、Y和Z定義同上，與氯乙醛反應，通常在溶劑例如乙醇中，在堿例如碳酸氫鈉的存在下回流約18h，制備其中T2＝T4＝N，且T3＝CH的式XI化合物。也可通過使式XVIII化合物與氨水反應制備式XVII化合物，通常在溶劑例如水中，在微波中，在約140℃下反應約30分鐘。
可通過例如在H2下，在約室溫下，用Raney鎳將其中T2為N的式II化合物還原約48h，制備式XVII化合物。
按備選的方法，可通過使式XVIII化合物 其中Ar、X、Y和Z定義同上，在溶劑例如乙醇中，與一水合肼反應，回流約16h，制備式II化合物。
可通過使式XIX化合物
其中Ar定義同上，在溶劑例如水中，在約0℃至室溫下，與通常為氫碘酸鹽的aminomethanehydrazonathionate反應約1h，可制備其中X＝Z＝N，且Y＝CH的式XVIII化合物。
也可通過使式XX化合物與式XXI化合物反應，制備式I化合物 R1-NH2(XXI)其中T1、T2、T3、T4、X、Y、Z、Ar和R1定義同上。反應通常在溶劑例如二烷中，在酸催化劑例如氫溴酸的存在下，在微波中進行約15min。
可通過例如用溴，在緩沖液例如乙酸和乙酸鈉的混合物的存在下，在約120℃下，使式XI化合物溴化約2h，制備式XX化合物。
可通過本領域中已知方法將式I化合物轉化為式I的其它化合物。甚至可通過常規(guī)方法將任何中間體官能化。例如，通過在催化劑例如Pd/C的存在下，在溶劑例如無水乙醇中，在約80℃下與甲酸銨反應約15h，可將具有R3基團為氯的化合物轉化為R3基團為氫的化合物。
通過進行適當?shù)纳鲜鯯tille Compling反應，可將其中Ar或Ar1被溴取代的化合物轉化為其中Ar或Ar1被芳基取代的化合物。
可使具有乙?；幕衔镌谌軇┤缢臍溥秽?，在-40℃至0℃下，與甲基化試劑例如甲基溴化鎂反應約15h，得到2-羥基丙-2-基類似物?？赏ㄟ^與例如過硫酸氫鉀制劑，在溶劑例如氯仿中，在催化劑例如氧化鋁的存在下反應，通?；亓骷s18h，制備其中吡啶部分的氮原子被氧化的化合物。
可通過與溴化劑例如N-溴代琥珀酰亞胺，在溶劑例如二氯甲烷中，在約室溫下反應約5min，使其中R2為H的式I′化合物溴化為其中R2為Br的式I′化合物。該化合物可經(jīng)歷Suzuki偶聯(lián)反應，得到其中R2為芳基的式I化合物。可通過在催化劑例如鋅粉和偶聯(lián)劑例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物的存在下，在溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺中，在約160℃下，在微波中與氰化鋅反應約20min，使溴原子被氰基置換。可通過例如在約80℃下，在微波中用濃鹽酸水解約20分鐘，將氰基轉化為甲酰胺基團?？赏ㄟ^使其中R2為氫的式I′化合物在酸例如乙酸的存在下，在溶劑例如水中，在約室溫下與甲醛和含氮部分例如嗎啉或二甲胺反應20-24h，制備其中在(CH2)nR2中n為1，和其中R2通過氮原子與亞甲基結合的化合物?？赏ㄟ^與一氧化碳，在乙醇中，在乙酸鈉和偶聯(lián)劑例如[1，1′-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷復合物的存在下，在約回流下反應約3h，隨后例如在甲醇、水和四氫呋喃的混合物中，在堿例如氫氧化鋰的存在下，在約室溫下水解酯約24h，由其中R2為溴的式I′化合物制備其中R2為羧基的式I′化合物。
上述未提及制備的中間體有市售或可按本領域中已知方法用市售化合物制備。制備這些中間體的一些中間體的方法在描述和實施例中提供。
在任一上述合成順序的過程中，可能必須和/或需要保護任何有關分子上的敏感或活性基團。這可通過常規(guī)保護基團，例如在Protective Groups in Organic Chemistry.J.F.W.McOmie編輯，PlenumPress，1973；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中描述的那些實現(xiàn)。可用本領域中的已知方法，在適宜的隨后階段除去保護基團。
以下實施例用于舉例說明本發(fā)明化合物的制備。
注and＝和通用中間體描述13-氯-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)噠嗪向5-氯噠嗪-3-酮(8.6g，62.9mmol)和二硼酸二(頻哪醇)酯(16.8g，66.2mmol)在無水1，4-二烷(100ml)中的混合物中加入二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.3g，3.1mmol)和乙酸鉀(18.5g，188.5mmol)，向混合物鼓泡通入氮氣10min。在100℃下，將混合物加熱15h。冷卻至室溫，將2-氯-3-(三氟甲基)吡啶(10.9g，60mmol)和二(二苯膦基)二茂鐵二氯化鈀(2.3g，3.1mmol)的混合物和2M碳酸鈉(100ml)依次加入黑色混合物中，鼓泡通入氮氣10min。將得到的混合物在100℃下加熱15h，冷卻至室溫，傾入乙酸乙酯/乙醇/水(500/100/100ml)的混合物中。分離各相，將水相用乙酸乙酯萃取兩次(每次200ml)。將合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，吸附到硅膠上。經(jīng)閃層析(乙酸乙酯)純化，得到5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)噠嗪-3-酮(4.9g，32％)，為灰白色固體，MS(ES(M+1))242。
將該噠嗪酮(4.8g，20mmol)懸浮于氧氯化磷(30ml，322mmol)中，將混合物在100℃下加熱1h。冷卻至室溫后，將均一的深色溶液減壓蒸發(fā)，在氯仿和水(各50ml)之間再分配。通過分次加入飽和碳酸鈉水溶液將pH調至8，分離各相。再經(jīng)過兩次萃取后，將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，使化合物吸附到硅膠上，經(jīng)閃柱(50％乙酸乙酯-異己烷)純化，得到標題化合物(3.9g，75％)，MS(ES(M+1))260/262。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.85(1H，dd，J＝7.5and 4.5)，8.16(1H，d，J＝1.5)，8.45(1H，d，J＝7.5)，9.02(1H，d，J＝4.5)，9.43(1H，d，J＝1.5)ppm.
描述2N-(4-三氟甲基苯基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪-3-胺向描述1(3.5g，13.8mmol)在無水異丙醇(20ml)中的混合物中加入一水合肼(3,4ml，70mmol)，將混合物在100℃下加熱15h。冷卻至室溫后，將溶液減壓濃縮，將甲苯加入得到的油狀物中。再將混合物減壓濃縮，將整個過程重復兩次，得到3-肼基-5-(3-三氟甲基-2-吡啶基)噠嗪(3.2g，91％)，為紅色漿狀物，它在室溫下經(jīng)過3天結晶。
將該噠嗪(0.56g，2.2mmol)溶于無水乙腈(10ml)，滴加入異氰酸4-三氟甲基苯基酯(0.43g，2.3mmol)的3ml乙腈溶液，同時在室溫下攪拌。將溶液在90℃下加熱12h，冷卻至室溫。將氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)滴加到懸浮液中，將得到的混合物加熱回流12h。再加入氧氯化磷(0.41ml，4.4mmol)后，將混合物再加熱回流12h，tlc表明原料完全轉化。將得到的黃色溶液傾入氯仿和水的混合物(200/20ml)中，通過分次加入飽和碳酸鈉水溶液將pH調至8，分離各相。再經(jīng)過兩次萃取后，將合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾后，使化合物吸附到硅膠上，經(jīng)閃柱(50％乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.45g，48％)，為淡黃色-黃色固體，MS(ES(M+1))425。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ7.70(2H，d，J＝8.7)，7.81(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.07(2H，d，J＝8.7)，8.37(1H，d，J＝1.4)，8.45(1H，d，J＝8.0)，8.77(1H，d，J＝1.4)，9.03(1H，d，J＝4.6)，10.32(1H，s)ppm.
描述35-[3-三氟甲基吡啶-2-基]噠嗪-3-胺將Raney鎳(50％水懸浮液，2ml)加入3-肼基-5-[3-三氟甲基吡啶-2-基]噠嗪(取自描述2；1.10g，4.31mmol)的乙醇(100ml)溶液。然后在氫氣球下，將混合物攪拌48h。然后在玻璃纖維墊上將催化劑濾除，將固體用乙醇徹底洗滌。將濾液蒸發(fā)，然后用強陽離子交換(SCX)離子交換柱將殘渣純化，用甲醇洗去非堿性雜質，然后用2M甲醇氨水溶液洗脫。將堿性組分蒸發(fā)，得到標題化合物，為紅色-棕色固體(573mg)1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.97(1H，br.d，J5)，8.48(1H，d，J2)，8.37(1H，d，J8)，7.75(1H，dd，J8，5)，6.82(1H，d，J2)，6.60(2H，br.s)；m/z(ES+)241(M+H+).
描述47-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪將描述3(570mg，2.38mmol)溶于乙醇(10ml)。然后加入碳酸氫鈉(400mg，4.75mmol)，隨后加入氯乙醛(45％水溶液，450μl，約3.25mmol)，將反應混合物加熱回流18h。冷卻至室溫后，加入閃式二氧化硅，將溶劑除去，殘渣經(jīng)閃柱層析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脫液)純化，得到標題化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.01(1H，d，J5)，8.68(1H，d，J2)，8.44(1H，br.s)，8.42(1H，d，J8)，8.25(1H，br.s)，7.93(1H，s)7.78(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)265(M+H+).
描述53-硝基-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪在0℃下，將描述4(337mg，1.28mmol)溶于濃硫酸(3ml)。然后在10min內，滴加濃硫酸和發(fā)煙硝酸的硝化混合物(1∶1，2ml)。然后將混合物升溫至室溫，攪拌20h，然后傾入冰水(150ml)中。通過加入33％氨水溶液使混合物呈堿性，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并的有機層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)，殘渣經(jīng)閃柱層析(1∶19的MeOH-CH2Cl2洗脫液)純化，得到標題化合物(240mg)，為無色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.14(1H，d，J2)，9.06(1H，d，J5)，8.93(1H，s)，8.2(1H，d，J2)，8.47(1H，d，J8)，7.84(1H，dd，J8，5)；m/z(ES+)310(M+H+).
描述6
7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺將Lindlar催化劑(100mg)的乙醇(1ml)漿狀物加入描述5(170mg，0.55mmo)的乙醇-乙酸乙酯(1∶1，10ml)混合物溶液中。然后在室溫下，在氫氣球下將反應混合物攪拌5h。然后將混合物過濾，將催化劑用乙醇(5ml)洗滌，然后將濾液蒸發(fā)。將甲苯(5ml)加入殘渣，再蒸發(fā)，得到標題化合物(153mg)，為紅色油狀物，它不含乙醇，使用時無須進一步純化。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ8.98(1H，d，J5)，8.54(1H，s)，8.38(1H，d，J8)，7.96(1H，s)，7.71(1H，dd，J8，5)，7.21(1H，s)，5.74(2H，s)；m/z(ES+)280(M+H+).
描述7N-[4-三氟甲基苯基]-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-胺將描述6(150mg，0.55mol)、4-溴三氟甲苯(125mg，77μl，0.55mmol)和碳酸銫(254mg，0.78mmol)在1，4-二烷(5ml)中的混合物脫氣(N2×3)，然后加入9，9-二甲基-4，5-二(二苯膦基)呫噸[xantphos](19.3mg，0.033mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0)(10.2mg，0.011mmol)，將混合物再次脫氣(N2×3)。然后在氮氣下，將反應物加熱至100℃，保持24h，然后冷卻至室溫，用四氫呋喃(20ml)稀釋。然后使混合物通過玻璃纖維墊過濾，將濾液蒸發(fā)。殘渣經(jīng)閃柱層析(1∶39的MeOH-CH2Cl2洗脫液)純化，還通過質譜引導的制備HPLC純化，得到標題化合物，為黃色-橙色固體(115mg)。
1HNMR(500MHz，DMSO)δ9.06(1H，s)，9.02(1H，d，J5Hz)，8.70(1H，d，J1.5Hz)，8.43(1H，d，J8Hz)，8.24(1H，d，J1.5Hz)，7.94(1H，s)，7.78(1H，dd，J8，5Hz)，7.53(2H，d，J8Hz)，6.96(2H，d，J8Hz)；MS(ES(M+1))，424.
描述8
5-(3-三氟甲基吡啶-2-基)噠嗪-3-甲酸乙酯向在裝有冷凝器和鼓泡器的3頸燒瓶中的描述1(0.50g，1.93mmol)的乙醇溶液中加入乙酸鈉(0.32g，3.86mmol)。將氮氣鼓泡通入得到的溶液，連續(xù)10min。加入Pd(dppf)Cl2.CHCl3(0.10g，0.14mmol)，將反應物用一氧化碳沖洗。經(jīng)過5min快速CO鼓泡后，橙色溶液變深。減慢氣流速度，將反應物加熱至90℃。2h后，原料消耗完，將溶液用氮氣沖洗。將反應物濃縮，在pH 7磷酸鹽緩沖液和乙酸乙酯之間分配，將水層用乙酸乙酯再次洗滌。合并有機層，經(jīng)MgSO4干燥，粗產物經(jīng)閃柱層析純化，用50％-25％己烷/乙酸乙酯洗脫，得到該乙酯(0.37g，66％)。m/z(ES+)297(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.51(3H，t，J7.1)，4.59(2H，q，J7.1)，7.63(1H，m)，8.20(1H，dd，J8.1，0.8)，8.38(1H，d，J2.1)，8.96(1H，d，J0.7)，9.51(1H，d，J2.1).
描述95-(3-三氟甲基吡啶-2-基)噠嗪-3-甲酰胺向描述8(150mg)中加入氨的甲醇溶液(2M，10ml)，將反應物攪拌3h。將反應物濃縮，得到需要的酰胺(140mg，100％)。
m/z(ES+)269(M+H+).1H NMR(400MHz，CDCl3)5.96(1H，s)，7.61(1H，ddd，J7.8，4.7，0.9)，8.07(1H，s)，8.19(1H，dd，J7.9，1.0)，8.50(1H，d，J2.2)，8.96(1H，d，J5.0)，9.47(1H，d，J2.2).
描述104-三氟甲基苯基-3-(3-三氟甲基吡啶-2-基)咪唑并[1，5-b]噠嗪-7-基胺在1h內，分3批向描述9(5mg)的二氯甲烷(0.5ml)溶液中加入Burgess試劑(9mg)。3h后，再加入3mg Burgess試劑。6h后，將反應物濃縮，將產物經(jīng)梯度柱層析分離，用50％乙酸乙酯/己烷-純乙酸乙酯洗脫，得到需要的腈(4mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)7.59(1H，ddd，J8.2，4.1，1.3Hz)，7.95(1H，d，J2.2Hz)，8.15(1H，dd，J8.0，1.0Hz)，8.91(1H，s)，9.48(1H，d，J2.2Hz).
將該腈(4mg)溶于氨的甲醇溶液(2M，0.75ml)中。加入2滴10％Pd/C的水漿狀物，在氫氣球下將反應物攪拌。1h后，產物消耗完，將反應物過濾，將濾液真空濃縮。將粗胺溶于甲苯(1ml)，加入異硫氰酸4-三氟甲基苯基酯(4mg)，將反應物在室溫下攪拌2h。再加入異硫氰酸酯(1mg)，將反應物再攪拌90min。加入二環(huán)己基碳二亞胺(4mg)，將反應物加熱至100℃。45min后，將反應物濃縮，經(jīng)梯度柱層析純化，用3∶1-1∶1的己烷∶乙酸乙酯洗脫，隨后進行SCX柱層析，依次用甲醇、氨的甲醇溶液(2M)洗脫，得到需要的咪唑并噠嗪(pyridizine)(2.75mg)。
MS(ES(M+1))，4241H NMR(500MHz，MeOH-d4)7.46(1H，s)，7.57(2H，d，J8.6Hz)，7.65(1H，ddd，J8.1，4.9，0.8Hz)，7.76(2H，d，J8.5Hz)，8.04(1H，d，J2.1Hz)，8.27(1H，d，J2.2Hz)，8.30(1H，dd，J8.1，1.3Hz)，8.90(1H，s).
終產物實施例1氯化5-(2，2-二甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪向描述2(0.712g，1.68mmol)在無水乙腈(10ml)中的混合物中，加入新戊酸氯甲酯(1.22ml，8.40mmol)和碘化鈉(25mg，0.17mmol)，將混合物在90℃下加熱15小時。冷卻至室溫后，將溶液減壓濃縮，將乙醚(10ml)加入得到的棕色膠狀物中以誘導結晶。將得到的固體過濾，再用乙醚洗滌，在燒結制品上干燥，得到棕色固體，將其溶于二甲亞砜，經(jīng)過反相HPLC純化(用二乙胺水溶液/乙腈梯度)。合并紫色產物組分，減壓蒸發(fā)至干，得到375mg紫色固體，將其溶于乙腈(5ml)，加入1M氯化氫的乙醚溶液直至顏色由紫色變亮黃色(0.7ml；0.7mmol)。加入乙醚(5ml)誘導結晶，將黃色產物過濾，用乙醚(5ml)洗滌，在燒結制品上干燥，得到目標化合物(0.36g；37％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))539。
1H NMR(360MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.60(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.7)，8.58(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝4.6)，9.17(1H，d，J＝1.6)，9.49(1H，d，J＝1.6)，11.46(1H，s)ppm.
實施例2氯化5-(1-(22-二甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.045g，25％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))553.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.15(9H，s)，1.92(3H，d，J＝6.0)，7.47(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.0)，7.97(1H，dd，J＝8.0 and 4.6)，8.01(2H，d，J＝8.6)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.13(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.3)，11.42(1H，s)ppm.
實施例3氯化5-(1-乙酰氧基-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.038g，20％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))511.1HNMR(500MHz，DMSO)δ1.92(3H，d，J＝6.0)，2.07(3H，s)，7.52(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝7.9)，7.95(1H，m)，8.03(2H，d，J＝7.9)，8.57(1H，d，J＝8.3)，9.13(2H，m)，9.45(1H，s)，11.43(1H，s)ppm.
實施例4氯化5-(2-甲基丙酰氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.065g，37％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))525.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.11(6H，d，J＝7.0)，2.64(1H，q，J＝7.0)，6.61(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.02(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(1H，d，J＝5.0)，9.18(1H，d，J＝1.5)，9.48(1H，d，J＝1.5)，11.48(1H，s)ppm.
實施例5氯化5-(1-吡咯烷基羰基氧基甲基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.13g，42％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))552.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.79(4H，m)，3.24(2H，t，J＝6.6)，3.35(2H，t，J＝6.6)，6.55(2H，s)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.95(1H，dd，J＝8.0 and 5.1)，8.03(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.0)，9.12(1H，d，J＝1.5)，9.15(1H，d，J＝5.1)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.42(1H，s)ppm.
實施例6氯化5-(1-(2-甲基丙酰氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.135g，48％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))539.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.05(3H，d，J＝7.0)，1.12(3H，d，J＝7.0)，1.92(3H，d，J＝6.0)，2.60(1H，sept，J＝7.0)，7.50(1H，q，J＝6.0)，7.84(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.0 and 5.0)，8.03(2H，d，J＝8.7)，.57(1H，d，J＝8.0)，9.14(2H，m)，9.45(1H，d，J＝1.5)，11.44(1H，s)ppm.
實施例7氯化5-(1-(1-甲基-1-乙氧基羰基氧基)-1-乙基)-3-(4-三氟甲基苯基氨基)-7-(3-三氟甲基-2-吡啶基)-[1，2，4]三唑并[4，3-b]噠嗪按與實施例1相似的方法，得到目標化合物(0.14g，39％)，為亮黃色固體，MS(ES(M+))555.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(3H，d，J＝6.3)，1.24(3H，d，J＝6.3)，1.94(3H，d，J＝6.0)，4.74(1H，sept，J＝6.3)，7.46(1H，q，J＝6.0)，7.85(2H，d，J＝8.7)，7.96(1H，dd，J＝8.1 and 5.0)，8.05(2H，d，J＝8.7)，8.57(1H，d，J＝8.1)，9.13(1H，d，J＝1.5)，9.16(1H，d，J＝5.0)，9.46(1H，d，J＝1.5)，11.49(1H，s)ppm.
實施例8氯化1-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-3-{4-三氟甲基苯基氨基}-7-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，2-b]噠嗪-1-按與實施例1相似的方法，用描述7得到目標化合物(0.07g，23％)，為亮黃色固體，
MS(ES(M+))538.1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.17(9H，s)，6.50(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5)，7.63(2H，d，J＝8.7)，7.92(1H，dd，J＝4.9，8.1)，8.54(1H，d，J＝8.1)，8.76(1H，s)，9.10(1H，d，J＝4.5)，9.17(1H，d，J＝1.8)，9.37(1H，d，J＝1.7)，9.74(1H，s).
實施例9氯化6-{[2，2-二甲基丙酰氧基]甲基}-7-{4-三氟甲基苯基氨基}-3-[3-三氟甲基吡啶-2-基]咪唑并[1，5-b]噠嗪-6-按與實施例1相似的方法，用描述10得到目標化合物(0.06g，20％)，為黃色固體，MS(ES(M+))538。
生物學方法測定體外活性將穩(wěn)定表達重組人VR1受體的CHO細胞接種到黑壁384孔板中，用測定緩沖液(Hepes-緩沖鹽水)沖洗兩次，然后和1μM Fluo-3-AM一起在暗處溫育60分鐘。再將細胞洗滌兩次，除去過量染料，然后與含有辣椒堿和待試化合物的板一起放入Molecular Devices FLIPR。該FLIPR同時進行自動的藥理加入和記錄從Fluo-3發(fā)射的熒光。在所有的實驗中，記錄基礎熒光，然后加入待測化合物，隨后加入預先測定濃度的引起最大響應80％的辣椒堿。辣椒堿引起細胞內[Ca2+]增加的抑制，以相對于加入辣椒堿但不存在待測化合物的同一板上的孔數(shù)表示。在加入辣椒堿前，單獨加入待測化合物后，出現(xiàn)細胞內[Ca2+]增加，如果存在，允許測定內在激動劑或部分激動劑活性。所有上述化合物的IC50小于2μM。
在辣椒堿爪收縮模型中測定體內效力(方法取自Taniguchi等，1997，Br J Pharmacol 122(5)809-12)為在體內測定VR1受體的功能性占據(jù)，通常經(jīng)口給予雄性Sprague Dawley大鼠化合物，在1小時后足底內注射給予辣椒堿(2Tg溶于乙醇)，然后立即記錄5分鐘內注射后爪收縮的次數(shù)。依次用單側ANOVA、Dunnett檢驗進行統(tǒng)計分析；與辣椒堿/溶媒處理的大鼠相比，p值＜0.05認為有顯著意義。
在炎性疼痛模型中測定體內效力(方法取自Hargreaves等，1988 Pain 32(1)77-88)。
用大鼠角叉菜膠誘發(fā)的熱痛覺過敏試驗測定抗傷害活性。通過將角叉菜膠(0.1ml，在鹽水中制成1％λ-角叉菜膠溶液)足底內注射到一只后爪誘發(fā)炎性痛覺過敏。通常注射角叉菜膠后2小時經(jīng)口給予化合物，并在1小時后測定爪縮回潛伏期。用Hargreaves裝置測量施用有害熱刺激到后爪足底表面的爪縮回潛伏期。熱痛覺過敏定義為鹽水/溶媒-與角叉菜膠/溶媒-處理的大鼠的爪縮回潛伏期之差。藥物處理大鼠的爪縮回潛伏期表示為該反應的百分率。依次用單側ANOVA、Dunnett檢驗進行統(tǒng)計分析；與角叉菜膠/溶媒-處理的大鼠相比，p值＜0.05認為有顯著意義。
權利要求
1.一種式(I)化合物 其中T1和T4中的一個為N，而另一個為C；T2和T3中的一個為N，而另一個為C(CH2)nR2或N；X、Y和Z獨立為N或C(CH2)nR3；R1為Ar1，或R1為任選被1或2個Ar1基團取代的C1-6烷基；Ar1為以下基團環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、金剛烷基、苯基、萘基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，存在至多一個O或S原子；或9元或10元雙環(huán)雜芳環(huán)，其中苯基或定義同上的6元雜芳環(huán)與定義同上的6元或5元雜芳環(huán)稠合；Ar1任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、羥基、氰基、硝基、胩基、CF3、OCF3、SF5、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺?；?、-NR6R7、CONR6R7、-COH、-CO2H、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、鹵代C2-6烯基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基C3-6環(huán)烷基、氨基C3-6環(huán)烷基、鹵代C3-6環(huán)烷基、氰基C3-6環(huán)烷基、鹵代C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C1-6烷基、(鹵素)(羥基)C3-6環(huán)烷基、苯基和含1、2或3個雜原子、存在至多一個O或S原子的5元雜芳環(huán)；其中苯基和5元雜芳環(huán)任選被C1-6烷基、鹵素、羥基或氰基取代；當兩個C1-6烷基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成含有5或6個碳原子的部分飽和環(huán)；當兩個C1-6烷氧基在Ar1上的相鄰位置取代時，那么它們與它們所連接的碳原子一起可形成部分飽和的5元或6元環(huán)；Ar為以下基團苯基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；或含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，至多一個雜原子為O或S，Ar任選被1、2或3個選自以下的基團取代鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基和含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，至多一個雜原子為O或S，并任選被C1-6烷基、鹵素、氨基、羥基或氰基取代；R2和R3獨立為以下基團氫、鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6環(huán)烷基、嗎啉基、苯基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；或含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，存在至多一個O或S原子，其中苯基、6元雜芳環(huán)和5元雜芳環(huán)任選被鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、鹵素、氨基或氰基取代；R6和R7獨立為氫或C1-6烷基；當R6和R7都為C1-6烷基時，那么它們與它們所連接的氮原子一起可形成5元或6元飽和含氮環(huán)；n為0、1、2或3；R10和R11獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或NR12R13；R12和R13獨立為氫或C1-6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起可形成含氮雜環(huán)；和A-為藥學上可接受的陰離子。
2.權利要求1的化合物，所述化合物為式(I″)化合物 其中X為CH或N；T2和T3中的一個為N，而另一個為C(CH2)nR2；R2為以下基團氫、鹵素、CF3、OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、硝基、氰基、胩基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-NR6R7、-CONR6R7、-COH、CO2H、C1-6烷氧基羰基、鹵代C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、酰氨基、哌啶基、哌嗪基、C3-6環(huán)烷基、嗎啉基、苯基；含1、2或3個氮原子的6元雜芳環(huán)；或含1、2、3或4個選自O、N和S的雜原子的5元雜芳環(huán)，存在至多一個O或S原子，其中苯基、6元雜芳環(huán)和5元雜芳環(huán)任選被鹵代C1-6烷基、C1-6烷基、羥基、鹵素、氨基或氰基取代；R6和R7獨立為氫或C1-6烷基；當R6和R7都為C1-6烷基時，那么它們與它們所連接的氮原子一起可形成5元或6元飽和含氮環(huán)；n為0、1、2或3；R10和R11獨立為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷基或NR12R13，其中R12和R13獨立為氫或C1-6烷基，或R12和R13與它們所連接的氮原子一起形成含氮雜環(huán)；R14和R15獨立為C1-6烷基、CF3、鹵代C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基或OCF3；和A-為藥學上可接受的陰離子。
3.權利要求1的化合物，所述化合物為式(IA)化合物 其中T2、T3、Ar、R1、R10、R11和A-定義同權利要求1。
4.權利要求1的化合物，所述化合物為式(IB)化合物 其中Ar、R1、R3、T3、R10、R11和A-定義同權利要求1。
5.權利要求1的化合物，所述化合物為式(IC)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定義同權利要求1。
6.權利要求1的化合物，所述化合物為式(ID)化合物 其中Ar、R1、T3、R10、R11和A-定義同權利要求1。
7.權利要求1的化合物，所述化合物為式(IE)化合物 其中Ar、R1、R10、R11和A-定義同權利要求1。
8.一種藥用組合物，所述組合物包含一種或多種權利要求1-7中任一項的化合物以及組合應用的藥學上可接受的載體或賦形劑。
9.權利要求1-7中任一項的化合物，所述化合物用于治療人或動物體。
10.權利要求1-7中任一項的化合物，所述化合物用于制備藥物，該藥物用于治療或預防可通過調節(jié)VR1活性緩解的生理疾病。
11.權利要求1-7中任一項的化合物，所述化合物用于制備藥物，該藥物用于治療或預防其中疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥。
12.一種治療或預防可通過調節(jié)VR1活性緩解的生理疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1的化合物或包含權利要求1的化合物的組合物。
13.一種治療或預防其中疼痛和/或炎癥為主的疾病或病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權利要求1的化合物或包含權利要求1的化合物的組合物。
全文摘要
式(I)化合物可用作治療化合物，尤其用于治療通過調節(jié)香草素－1受體(VR1)功能緩解的疼痛和其它病癥。
文檔編號A61K31/4985GK1918159SQ200580005016
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月16日 優(yōu)先權日2004年2月20日
發(fā)明者F·布爾坎普, J·L·卡斯特洛皮內羅, G·J·霍林沃思 申請人:默沙東有限公司