專利名稱：趨化因子ccr5受體調控劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及哌啶衍生物，其可用于治療多種障礙，包括其中牽涉CCR5受體調控的那些。更具體而言，本發(fā)明涉及1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮和1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物和相關衍生物，涉及含有這類衍生物的組合物和這類衍生物的用途?？梢杂帽景l(fā)明的衍生物治療或預防的障礙包括HIV和遺傳相關性逆轉錄病毒感染(和所導致的獲得性免疫缺陷綜合征，AIDS)、免疫系統(tǒng)疾病和炎性疾病。
本發(fā)明的化合物調控趨化因子CCR5受體的活性。趨化因子是一大家族促炎性肽，它們通過G-蛋白-偶聯(lián)受體發(fā)揮它們的藥理效應。“趨化因子”的名稱是“趨化性細胞因子”的縮寫。趨化因子是一個能夠吸引白細胞至各種組織(這是對炎癥和感染的重要反應)的白細胞趨化性蛋白家族。人趨化因子包括大約50種50-120個氨基酸的小蛋白質，它們在結構上是同源的(M.Baggiolini等人，Annu.Rev.Immunol.1997 15675-705)。
CCR5受體調控劑可用于治療多種炎性疾病與病癥、治療HIV-1和遺傳相關性逆轉錄病毒的感染。作為白細胞趨化性因子，趨化因子在吸引白細胞至機體各組織中(對于炎癥和機體對感染的反應而言一個重要的過程)發(fā)揮不可缺少的作用。因為趨化因子和它們的受體是炎性和感染性疾病的病理生理學的核心，在調控、優(yōu)選拮抗趨化因子和它們的受體的活性中有活性的物質可用于這類炎性和感染性疾病的治療性處置。趨化因子受體CCR5在治療炎性和感染性疾病的情況中是特別重要的。CCR5是趨化因子、尤其是被稱為MIP-1a和MIP-1b的巨噬細胞炎性蛋白(MIP)和在活化后被調節(jié)并且被正常T-細胞表達和分泌的蛋白質(RANTES)的受體。
利用病毒被膜糖蛋白(Env)與CD-4抗原的高親和性相互作用，HIV-1感染單核細胞-巨噬細胞譜系的細胞和輔助性T-細胞淋巴細胞。然而，CD-4抗原似乎是細胞進入的必要但非充分條件，還需要至少一種其它表面蛋白來感染細胞(E.A.Berger等人，Ann.Rev.Immunol.1999 17657-700)。隨后發(fā)現(xiàn)兩種趨化因子受體CCR5或CXCR4受體連同CD4一起是共同受體，它們是人免疫缺陷病毒(HIV)感染細胞所需要的。通過天然存在的無效等位基因CCR5 Δ32的強大疾病調節(jié)效應的流行病學鑒別推斷出了CCR5在HIV發(fā)病機理中的核心角色。Δ32突變在CCR5基因中產生32-堿基對缺失，導致截短的蛋白質，被稱為Δ32。相對于一般人群，Δ32/Δ32純合子在已暴露/未感染的個體中非常普遍，提示了CCR5在HIV細胞進入中的作用(R.Liu等人，Cell 1996 86(3)367-377；M.Samson等人，Nature 1996382(6593)722-725)。HIV的gp120上的CD-4結合位點似乎與細胞表面上的CD4分子相互作用，發(fā)生構象變化，從而使得其可與另一個細胞表面受體結合，例如CCR5和/或CXCR-4。這導致病毒被膜更接近于細胞表面，使得病毒被膜上的gp41與細胞表面上的融合結構域之間發(fā)生相互作用、與細胞膜融合和病毒內核進入細胞。因此，能夠阻滯具備正常趨化因子受體的人體中的趨化因子受體的物質應防止健康個體感染，延緩或停止已感染患者中的病毒進展。
發(fā)現(xiàn)RANTES(CCR5受體的天然配體)和在N-末端經過化學修飾的類似物氨基氧基戊烷RANTES阻滯HIV進入細胞(G.Simmons等人，Science19972 76276-279)。其它化合物也被證明抑制HIV的復制，包括可溶性CD4蛋白與合成衍生物(Smith，等人，Science 1987 2381704-1707)、硫酸葡聚糖、染劑Direct Yellow 50、Evans Blue和某些偶氮染劑(美國專利No.5,468,469)。已經證明這些抗病毒劑中的一些通過阻滯gp120、即HIV的包衣蛋白與其靶標、即細胞CD4糖蛋白的結合來發(fā)揮作用。
A-M.Vandamme等人(Antiviral Chemistry & Chemotherapy，19989187-203)公開了現(xiàn)行人HIV-1感染的HAART臨床治療，包括至少三重藥物的組合。高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)通常包括核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)與蛋白酶抑制劑(PI)的聯(lián)合療法。這些化合物抑制病毒復制所需的生化過程。在順應性好的首次用藥的患者中，HAART可有效降低死亡率和HIV-1向AIDS的進展。盡管HAART已經大大改變了HIV感染者的預后，但是現(xiàn)行療法仍然存在很多缺點，包括非常復雜的給藥方案和可能非常嚴重的副作用(A.Carr和D.A.Cooper，Lancet 2000 356(9239)1423-1430)。而且，這些多藥療法不會消除HIV-1，長期治療通常導致多藥耐受性，從而限制它們在長期療法中的效用。開發(fā)新的藥物療法以提供更好的HIV-1治療仍然是需要優(yōu)先考慮的事情。趨化因子受體活性、尤其是CCR5趨化因子受體活性的不同種類的調控劑的研究提示了抑制CCR5是新的治療方式。
典型的適合的NRTI包括齊多夫定(AZT)，其可從Glaxo-Wellcome Inc.以RETROVIR的形式獲得；地達諾新(ddl)，其可從Bristol-Myers SquibbCo.以VIDEX的形式獲得；扎西他濱(ddC)，其可從RochePharmaceuticals以HIVID的形式獲得；司他夫定(d4T)，其可從Bristol-Myers Squibb Co.以ZERIT的形式獲得；拉米夫定(3TC)，其可從Glaxo-Wellcome以EPIVIR的形式獲得；阿巴卡韋(1592U89)，其公開在WO96/30025中，并且可從Glaxo-Wellcome以ZIAGEN的形式獲得；阿德福韋二匹伏酯[bis(POM)-PMEA]，其可從Gilead Sciences以PREVON的形式獲得；洛布卡韋(BMS-180194)，一種核苷逆轉錄酶抑制劑，公開在EP-0358154和EP-0736533中，由Bristol-Myers Squibb開發(fā)；BCH-10652，一種逆轉錄酶抑制劑(BCH-10618與BCH-10619的外消旋混合物形式)，由Biochem Pharma開發(fā)；恩曲他濱[(-)-FTC]，獲得EmoryUniversity的美國專利No.5,814,639的許可，由Triangle Pharmaceuticals開發(fā)；β-L-FD4(也稱為β-L-D4C和β-L-2′，3′-二脫氧-5-氟-胞苷)，由YaleUniversity許可給Vion Pharmaceuticals；DAPD，一種嘌呤核苷，即(-)-b-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán)，公開在EP-0656778中，由EmoryUniversity和the University of Georgia許可給Triangle Pharmaceuticals；和洛德腺苷(FddA)，即9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇-呋喃戊糖基)腺嘌呤，一種酸穩(wěn)定的嘌呤類逆轉錄酶抑制劑，由NIH發(fā)現(xiàn)，由U.S.Bioscience Inc.開發(fā)。
典型的適合的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)，其可從RoxaneLaboratories以VIRAMUNE的形式獲得；德拉維拉丁(delaviradine)(BHAP，U-90152)，其可從Pfizer以RESCRIPTOR的形式獲得；依非韋侖(DMP-266)，一種苯并嗪-2-酮，公開在WO94/03440中，可從Bristol-Myers Squibb Co.以SUSTIVA的形式獲得；PNU-142721，一種呋喃并吡啶-硫基-嘧啶，由Pfizer 08807開發(fā)；AG-1549(以前稱為Shionogi#S-1153)；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫基-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲基酯，公開在WO96/10019中，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.開發(fā)；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，由Mitsubishi Chemical Co.發(fā)現(xiàn)，由Triangle Pharmaceuticals開發(fā)；和(+)-calanolide A(NSC-675451)與B，為香豆素衍生物，公開在NIH的美國專利No.5,489,697中，許可給Med Chem Research，其與Vita-invest共同將(+)calanolide A開發(fā)為可口服施用的產品。
典型的適合的PI包括沙奎那韋(Ro 31-8959)，其可從RochePharmaceuticals，Nutley，N.J.07110-1199以硬膠囊劑INVIRASE的形式和以軟膠囊劑FORTOVASE的形式獲得；利托那韋(ABT-538)，其可從Abbott Laboratories以NORVIR的形式獲得；茚地那韋(MK-639)，其可從Merck & Co.，Inc.以CRIXIVAN的形式獲得；奈非那韋(AG-1343)，其可從Agouron Pharmaceuticals，Inc.以VIRACEPT的形式獲得；安潑那韋(141W94)，即AGENERASE，一種非肽蛋白酶抑制劑，由VertexPharmaceuticals，Inc.開發(fā)，其可從Glaxo-Wellcome獲得，處于擴展使用程序(expanded access program)；拉西那韋(BMS-234475)，其可從Bristol-Myers Squibb獲得；DMP-450，一種環(huán)狀脲，由Dupont發(fā)現(xiàn)，由Triangle Pharmaceuticals開發(fā)；BMS-2322623，一種氮雜肽，由Bristol-Myers Squibb開發(fā)為第2代HIV-1PI；ABT-378，由Abbott開發(fā)；和AG-1549，一種口服有效的咪唑氨基甲酸酯，由Shionogi Shionogi發(fā)現(xiàn)，由Agouron Pharmaceuticals，Inc.開發(fā)。
其它抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西。羥基脲(Droxia)是一種核糖核苷三磷酸還原酶(一種參與T-細胞活化的酶)抑制劑，在NCI被發(fā)現(xiàn)，正在進行臨床前研究，已經證明其對地達諾新的活性具有協(xié)同作用，已經與司他夫定一起進行了研究。IL-2被公開在Ajinomoto的EP-0142268、Takeda的EP-0176299和Chiron的美國專利No.RE 33,653，4,530,787，4,569,790，4,604,377，4,748,234，4,752,585和4,949,314中，其可以以PROLEUKIN(阿地白介素)的形式獲得，為凍干粉末，用水重構和稀釋后供靜脈內輸注或皮下施用；優(yōu)選約1百分至約2億IU/天的皮下施用劑量；更優(yōu)選約1億5千萬單位/天的皮下注射劑量。IL-12被公開在WO96/25171中，優(yōu)選約0.5微克/kg/天至約10微克/kg/天的皮下施用劑量。噴他夫西(FUZEON)是一種36氨基酸的合成肽，公開在美國專利No.5,464,933中，它通過抑制HIV-1與靶膜的融合來發(fā)揮作用。噴他夫西(3-100mg/天)以連續(xù)皮下輸注或注射的形式與依非韋侖和2種PI一起給藥，用于三重聯(lián)合療法難以治療的HIV-1陽性患者；優(yōu)選100mg/天的用量。利巴韋林(即1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)可從ICNPharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，Calif.獲得；其制備和制劑在美國專利No.4,211,771中有描述。
除了CCR5調控劑在控制HIV感染中的潛力以外，CCR5受體也是重要的免疫功能調節(jié)劑，可以證明本發(fā)明的化合物在免疫系統(tǒng)障礙的治療中有價值。通過對需要這類治療的人施用有效量的本發(fā)明的CCR5拮抗劑化合物來治療實體器官移植物排斥、移植物抗宿主病、關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、炎癥性腸病、特應性皮炎、銀屑病、哮喘、變態(tài)反應或多發(fā)性硬化也是可能的。
與大分子、蛋白質和肽有關的藥動學問題導致了用于鑒別低分子量CCR5拮抗劑的程序的建立。鑒別趨化因子調控劑的努力已有綜述(W.Kazmierski等人Biorg Med.Chem.2003 112663-76；L.Agrawal和G.Alkhatib，Expert Opin.Ther.Targets 2001 5(3)303-326；含有4-氨基哌啶骨架的趨化因子CCR5拮抗劑(Chemokine CCR5 antagonists incorporating4-aminopiperidine scaffold)，Expert Opin.Ther.Patents 200313(9)1469-1473；M.A.Cascieri和M.S.Springer，Curr.Opin.Chem.Biol.20004420-426，以及其中引用的參考文獻)。
Takeda的程序首次實現(xiàn)了TAK-779的鑒別(M.Shiraishi等人，J.Med.Chem.200043(10)2049-2063)。Sehering已經開始進行Sch-351125的I/II期臨床研究，并且報道更有效的隨后的化合物Sch-417690進入了I期臨床研究(S.W.McCrombie等人，WO00066559；B.M.Baroudy等人WO00066558；A.Palani等人，J.Med Chem.200144(21)3339-3342；J.R.Tagat等人，J.Med Chem.200144(21)3343-3346；J.A.Esté，Cur.Opin.Invest.Drugs 20023(3)379-383)。
Merck已經公開了(2S)-2-(3-氯苯基)-1-N-(甲基)-N-(苯磺?；?氨基-4-螺(2，3-二氫苯并噻吩-3，4′-哌啶-1′-基)丁烷S-氧化物(1)與相關衍生物、三取代的吡咯烷2和取代的哌啶3的制備，所述化合物具有良好的CCR5受體親和性和有力的HIV活性(P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，200111265-270；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112469-2475；P.E.Finke等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112475-2479；J.J.Hale等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 112741-22745；D.Kim等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2001 113099-3102)。
WO0039125(D.R.Armour等人)和WO0190106(M.Perros等人)公開了雜環(huán)化合物，它們是有力的和選擇性的CCR5拮抗劑。UK-427857已經進入了臨床試驗，顯示出對抗HIV-1分離株和實驗室株的活性(M.J.Macartney等人，43rdIntersci.Conf.Antimicrob.Agents Chemother.(2003年9月14日-17日，Abstract H-875)。
EP1236726(H.Habashita等人)公開了調控細胞因子受體的三氮雜螺[5.5]十一烷衍生物，例如AK602。這些化合物落在本發(fā)明的范圍之外(H.Nakata等人Poster 546a，11thConference on Retroviruses andOpportunistic Infections，San Francisco，CA，2004年2月8日-11日；其它類似物也有公開，例如參見K.Maeda等人，J.Biol.Chem.2001276(37)35194-35200)。
WO03/057698(N.Schlienger)描述了1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。更具體而言，鑒別了3，4-二(任選地被取代的)芐基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物4，其中R是任選地被環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜芳基或芳基環(huán)取代的烷基。該發(fā)明的化合物調控單胺受體，對5HT2A受體具有選擇性。該參考文獻進一步教導、但是沒有例舉其中R2和R3一起是亞烷基鏈的二環(huán)化合物。這些1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物和方法不落在本發(fā)明的范圍之內。1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮5和1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮已被公開是速激肽NKa受體拮抗劑(P.W.Smith等人，J.Med.Chem.1995 38(19)3772-79)。其它1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物已被公開具有□-腎上腺素能阻滯活性(J.M.Caroon等人，J.Med Chem.1981 24(11)1320；R.M.Clark等人，J.Med.Chem.198326(6)855-861)。美國專利No 3,399,192(G.Regnier等人)公開了具有止痛、抗炎、CNS抑制和支氣管擴張活性的1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。EP414422(E.Toth等人)公開了可用作抗變態(tài)反應和精神病藥物的1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮化合物。
JP 63208590(Yamanouchi Pharmaceuticals KK)公開了1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮化合物6，其可用于治療CNS障礙。WO2002102313(J.Guo)公開了含有1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2，4-二酮原子團的嘧啶化合物，其可用于抑制磷酸二酯酶。這些化合物均落在本發(fā)明的范圍之外。
1，3，8-三氮雜-螺[4.5]癸烷-4-酮化合物7已被公開可阻滯緩激肽B2受體的結合和體內拮抗緩激肽介導的作用(B.J.Mavunkel等人J.Med.Chem.1996 39(16)3169-73)。還公開了其它相關的1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮GB 1478932(G.Regnier等人)，抗過敏和支氣管擴張化合物；J.Maillard，Eur.J.Med.Chem.1974 9(2)128-132，抗腎上腺素化合物；J.Maillard，Chim.Ther.1972 7(6)458-466；J.Maillard，J.Med Chem.197215(11)1123-1128，止痛和抗腎上腺素化合物；US 3,721,675(J.Maillard)。1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮也被公開具有神經安定活性(J.Maillard，Eur.J.Med.Chem.1974 9(4)416-423)。WO200130780(R.M.Scarborough等人)和WO9711940(J.M.Fisher)公開了一般涵蓋1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮環(huán)系的化合物，其是血栓形成和血小板聚集的抑制劑。WO9965494(M.W.Embry等人)公開了氧雜二氮雜-與三氮雜-螺[4.5]癸基甲基咪唑和類似物，它們是異戊烯基-蛋白轉移酶抑制劑。
WO200292604(H.Cai等人)公開了與9-苯甲酰基-5-苯基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮8有關的化合物，它們可用于治療與神經激肽1受體有關的疾病。WO9711940(M.J.Fisher等人)公開了1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物，其是纖維蛋白原-介導的血小板聚集的抑制劑。WO200157044(H.Horino等人)公開了稠合的1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，它們是單核細胞趨化性蛋白-1(MCP-1)拮抗劑。4-取代的-1-氧雜-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮化合物已被公開，它們被聲稱具有神經安定性質(J.Bassus等人Eur.J.Med.Chem.1974 9(4)416-423)。這些化合物均落在本發(fā)明的范圍之外。
本發(fā)明涉及式I的化合物、治療通過施用為CCR5拮抗劑的式I化合物可被減輕的疾病的方法和用于治療疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有式I化合物以及與之混合的至少一種載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明的一個目的是(i)式I的化合物， 其中R12是 A是(CH2)q；R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a和R2b(a)獨立地是氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基、其中w是2至6的整數(shù)并且C2-6亞烷基鏈任選地含有一條雙鍵的-(CH2)wR8、其中w是2至6的整數(shù)的-(CH2)wCH＝NR9；或者(b)與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基，條件是如果R2a、R2b與它們所連接的碳原子一起是任選地被取代的鄰-亞苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基雜環(huán)、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基、C(＝O)R3a，其中R3a是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或者式IIa-IIc的片段 R4是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-10取代的烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基；R5和R6(a)彼此獨立地是H、C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基；或者(b)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R5a和R6a(a)彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(b)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R7是氫、氰基或C1-6烷基；R8是-CN、-NO2、-CONR5aR6a、COR9、-NHSO2C1-6烷基；R9是OH或C1-6烷氧基；R10是N或N+-O-；R11是C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基；m是0或1；n獨立地是0至2；o獨立地是0或1；p是0至2；q是1至3；其中，每一所述的雜芳基獨立地選自下組吡啶基、1-氧化-吡啶基、嘧啶基、氧化嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二氫吲哚基、N-Boc-二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基和1，2，3，4-四氫吖啶基；每一所述的芳基和所述的雜芳基任選地獨立地被1至3個選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫烷基、芳基、芳基C1-3烷基、芳氧基、雜芳氧基、硫芳基、硫雜芳基、芳基C1-3烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6烷基雜環(huán)、C1-6烷基磺?；?、-NHSO2C1-6烷基、SO2NR5aR6a、(CH2)uCO2R9、(CH2)uCONR5aR6a、-X1C(＝O)X2、C1-10烷基羰基、鹵素、NR5aR6a、氰基、硝基和其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基，其中u是0至6的整數(shù)，X1是NR5b或O；X2是NR5R6或OR3，R5b是H或C1-6烷基；每一所述的雜環(huán)獨立地選自下組吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基和吡喃基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基；其純的對映體、部分拆分的對映體、外消旋混合物、藥學上可接受的酸加成鹽、水合物和溶劑合物。
本發(fā)明的進一步的目的是(ii)根據(i)所述的化合物，其具有式Ia或Ib， 其中R2a和R2b(a)獨立地是氫、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基、-(CH2)qR8、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基，或者(b)與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、NR5aR6a、氰基和硝基，條件是如果R2a、R2b與它們所連接的碳原子一起是任選地被取代的鄰-亞苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基；A、X、R1、R5、R6、R5a、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、o、p、q如(i)中所定義，其中，每一所述的雜芳基獨立地選自下組吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基和異噻唑基；每一所述的芳基和所述的雜芳基任選地獨立地被1至3個選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基；每一所述的雜環(huán)獨立地選自下組吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基；哌啶基、四氫呋喃基和吡喃基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基。
(iii)根據(i)所述的化合物，其具有式Ic， R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；
R2a是C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基或其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R2b是氫；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基-C1-3烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基-C1-3烷基；R4是C1-10烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基；R7是氫或C1-6烷基；m是0或1；p是2；X、R5、R6和R11如(i)中所定義。
(iv)根據(iii)所述的化合物，其中R7是氫或甲基。
(v)根據(iii)所述的化合物，其中R1是COR4；R2a是C1-10烷基、C1-10雜烷基或其中烷基鏈中的2或3個不相鄰的碳原子任選地可以獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基。
(vi)根據(v)所述的化合物，其中R4是任選地被取代的芳基。
(vii)根據(vi)所述的化合物，其中R4是任選地被取代的苯基。
(viii)根據(v)所述的化合物，其中R4是任選地被取代的雜芳基。
(ix)根據(viii)所述的化合物，其中R4是任選地被取代的吡啶基、任選地被取代的嘧啶基、任選地被取代的吡唑基、任選地被取代的唑基、任選地被取代的異唑基或任選地被取代的吡咯基。
(x)根據(i)所述的化合物，其具有式Id，
其中A是(CH2)q；R2a是C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基或其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基-C1-3烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基-C1-3烷基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R7是氫或C1-6烷基；q是1至3。
(xi)根據(x)所述的化合物，其中A是(CH2)2。
(xii)根據(i)所述的化合物，其具有式Ie， 其中R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基-C1-3烷基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜芳基-C1-3烷基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R5a和R6a(A)彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(B)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R7是氫或C1-6烷基。
(xiii)用作藥物的(i)至(xii)中任意一項所述的化合物。
(xiv)一種或多種(i)至(xii)中任意一項所述的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防障礙，包括其中牽涉CCR5受體調控的那些。
(xv)根據(xiv)所述的用途，其中所述的障礙包括免疫系統(tǒng)疾病和炎性疾病。
(xvi)根據(xv)所述的用途，其中所述的疾病包括人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或者治療AIDS或ARC。
(xvii)藥物組合物，其包含治療有效量的(i)至(xii)的化合物和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療人的由人免疫缺陷病毒介導的疾病。本發(fā)明的化合物和組合物也可用于治療呼吸障礙，包括成人型呼吸窘迫綜合征(ARDS)、支氣管炎、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化、哮喘、肺氣腫、鼻炎和慢性鼻竇炎。不同器官中由T-細胞運輸所觸發(fā)、受其影響或者以任意其它方式與其相關的病癥都可以用本發(fā)明的化合物治療。本發(fā)明的化合物可用于治療這類病癥，特別是但不限于下列已經確定與CCR5或CCR5趨化因子有關的病癥炎癥性腸病，包括克隆病和潰瘍性結腸炎；多發(fā)性硬化；類風濕性關節(jié)炎；移植物排斥，特別是但不限于腎和肺的同種異體移植物；子宮內膜異位癥；I型糖尿?。荒I疾?。宦砸认傺?；炎性肺病癥；或者慢性心力衰竭。關于趨化因子和趨化因子受體阻滯劑的可能應用的近期綜述，請參見Cascieri，M.A.和Springer，M.S.，趨化因子/趨化因子受體家族用于治療性干預的潛能和進展(Thechemokine/chemokine receptor familypotential and progress for therapeuticintervention)，Curr.Opin.Chem.Biol.2000 4(4)420-7；A.E.I.Proudfoot阻滯趨化因子系統(tǒng)以對抗疾病的策略(The Strategy of Blocking theChemokine System to Combat Disease)，Immunol.Rev.2000 177246-256。
本文所用的措辭“一個”或“一種”實體表示一個/種或多個/種該實體；例如，一種化合物表示一種或多種化合物或者至少一種化合物。因此，術語“一個”(或“一種”)、“一種或多種/一個或一個以上”和“至少一種/至少一個”在本文中可以互換使用。
措辭“如上文所定義”表示在發(fā)明概述中提供的第一個定義。
本文所用的術語“任選的”或“任選地”意指隨后描述的事件或情況可以發(fā)生但是不必需發(fā)生，并且該描述包括其中事件或情況發(fā)生的情形和不發(fā)生的情形。例如，“任選地被取代”意指該部分可以是氫或取代基。
應當理解本文本文所述的定義可以附加構成化學上有關的組合，例如“雜烷基芳基”、“鹵代烷基雜芳基”、“芳基烷基雜環(huán)基”、“烷基羰基”、“烷氧基烷基”等。
本文所用的術語“烷基”表示含有1至10個碳原子的直鏈或支鏈的飽和的一價烴殘基。術語“低級烷基”表示含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈的烴殘基。本文所用的“C1-10烷基”表示由1至10個碳組成的烷基。烷基的實例包括但不限于低級烷基，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基或者戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基和辛基。
當術語“烷基”被用作另一術語后的后綴時，如在“苯基烷基”或“羥基烷基”中，這用于表示被一個至兩個選自其它具體指定的基團的取代基(優(yōu)選一個取代基)取代的上文所定義的烷基。因此，例如，“苯基烷基”表示具有一個至兩個苯基取代基的烷基，因此包括芐基、苯基乙基和聯(lián)苯基?！巴榛被榛笔蔷哂幸粋€至兩個烷基氨基取代基的烷基?！傲u基烷基”包括2-羥基乙基、2-羥基丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-(羥甲基)-3-羥基丙基等。因此，本文所用的術語“羥基烷基”用于定義下文所定義的雜烷基的一個子集。
本文所用的術語“鹵代烷基”表示其中1、2、3個或3個以上的氫原子被鹵素取代的上文所定義的直鏈或支鏈烷基。實例有1-氟甲基、1-氯甲基、1-溴甲基、1-碘甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、三碘甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-碘乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2-二氯乙基、3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。
本文所用的術語“環(huán)烷基”表示含有3至8個碳原子的飽和碳環(huán)，即，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。本文所用的“C3-7環(huán)烷基”表示在碳環(huán)中由3至7個碳組成的環(huán)烷基。
本文所用的術語“環(huán)烷基烷基”表示原子團R′R″-，其中R′是本文所定義的環(huán)烷基原子團，R″是本文所定義的亞烷基原子團，應當理解，環(huán)烷基烷基部分的連接點將在亞烷基原子團上。環(huán)烷基烷基原子團的實例包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基、環(huán)戊基乙基。C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基表示原子團R′R″，其中R′是本文所定義的C3-7環(huán)烷基，R″是本文所定義的C1-3亞烷基。
本文所用的術語“雜烷基”表示其中一個、兩個或三個氫原子已經被獨立地選自下組的取代基所代替的本文所定義的烷基原子團-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n是0至2的整數(shù))，應當理解，雜烷基原子團的連接點為碳原子，其中Ra是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨立地是氫、酰基、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n是0時，Rd是氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；當n是1或2時，Rd是烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、?；被蛲榛被；蛘?，雜烷基是其中一個或一個以上碳原子被-O-、NRb-或-S(O)n-代替的烷基原子團。代表性的實例包括但不限于2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-羥基丙基、1-羥甲基乙基、3-羥基丁基、2，3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲磺?；一?、氨基磺?；谆?、氨基磺酰基乙基、氨基磺酰基丙基、甲基氨基磺?；谆?、甲基氨基磺酰基乙基、甲基氨基磺酰基丙基等。
本文所用的術語“亞烷基”表示1至10個碳原子的二價飽和直鏈烴原子團或者3至10個碳原子的支鏈飽和二價烴原子團，另有規(guī)定者除外。亞烷基原子團的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞丙基、2-甲基-亞丙基、亞丁基和2-乙基亞丁基。
本文所用的術語“亞雜烷基”意指二價原子團＝CRR′，其中R是本文所定義的雜烷基原子團、鹵代烷基原子團、烷基原子團或氫，R′是本文所定義的雜烷基原子團或鹵代烷基原子團。亞雜烷基原子團的實例包括但不限于3，3，3-三氟亞丙基、2-羥基亞丁基、3-氨基亞丙基等。
本文所用的術語“芳基”表示一價芳族碳環(huán)原子團，含有5至15個碳原子，由一個獨立的環(huán)或者一個或一個以上稠合的環(huán)組成，其中至少一個環(huán)在屬性上是芳族的，其可以任選地被一個或一個以上、優(yōu)選一個或三個取代基取代，所述取代基獨立地選自羥基、硫基、氰基、烷基、烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、氨基甲?；⑼榛被柞；?、二烷基氨基甲?；?、芳基氨基甲?；⑼榛驶被?、芳基羰基氨基，另有規(guī)定者除外?；蛘撸蓟h(huán)的兩個相鄰原子可以被亞甲二氧基或亞乙二氧基取代。芳基原子團的實例包括但不限于苯基、萘基、二氫化茚基、蒽二酚基、四氫萘基、3，4-亞甲二氧基苯基、1，2，3，4-四氫喹啉-7-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基等。
本文所用的術語“芳基烷基”或“芳烷基”表示原子團R′R″-，其中R′是本文所定義的芳基原子團，R″是本文所定義的亞烷基原子團，應當理解，芳基烷基部分的連接點將在亞烷基原子團上。芳基烷基原子團的實例包括但不限于芐基、苯基乙基和3-苯基丙基。
本文所用的術語“雜芳基”或“雜芳族”意指5至12個環(huán)原子的單環(huán)或二環(huán)原子團，其具有至少一個芳族環(huán)，每個環(huán)含有四個至八個原子，摻有一個或一個以上N、O或S雜原子，其余環(huán)原子是碳，應當理解，雜芳基原子團的連接點將在芳族環(huán)上。正如本領域技術人員所熟知的，雜芳基環(huán)的芳族特性弱于它們的全碳對應物。因此，就本發(fā)明的目的而言，雜芳基僅需具有一定程度的芳族特性。雜芳基部分的實例包括具有5至6個環(huán)原子和1至3個雜原子的單環(huán)芳族雜環(huán)，包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑、異唑、噻唑、異噻唑、三唑啉(triazoline)、噻二唑和二唑啉(oxadiaxoline)，其可以任選地被一個或一個以上、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、烷基亞磺?；⑼榛酋；?、鹵素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基甲?；⑼榛被柞；⒍榛被柞；?、芳基氨基甲酰基、烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。二環(huán)部分的實例包括但不限于喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑、苯并異唑、苯并噻唑和苯并異噻唑。二環(huán)部分可以任選地在任一環(huán)上被取代。
術語“雜芳基烷基”或“雜芳烷基”意指式R′R″原子團，其中R′是本文所定義的任選地被取代的雜芳基原子團，R″是本文所定義的亞烷基原子團，應當理解，雜芳基烷基原子團的連接點將在亞烷基原子團上。雜芳基烷基原子團的實例包括但不限于2-咪唑基甲基、3-吡咯基乙基。
本文所用的術語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”表示一價飽和環(huán)狀原子團，由一個或一個以上的環(huán)、優(yōu)選一個至兩個環(huán)組成，每個環(huán)含有三個至八個原子，摻有一個或一個以上環(huán)雜原子(選自N、O或S(O)0-2)，其可以任選地獨立地被一個或一個以上、優(yōu)選一個或兩個取代基取代，所述取代基選自羥基、氧代基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、低級鹵代烷氧基、烷硫基、鹵代基、鹵代烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、烷基氨基磺?；?、芳基氨基磺?；?、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基，另有規(guī)定者除外。雜環(huán)原子團的實例包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、唑烷基、異唑烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡喃基、硫嗎啉基、奎寧環(huán)基。
本文所用的術語“烷氧基”意指-O-烷基，其中烷基如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基，包括它們的異構體。本文所用的“低級烷氧基”表示具有前文所定義的“低級烷基”的烷氧基。本文所用的“C1-10烷氧基”表示其中烷基是C1-10的-O-烷基。
術語“烷硫基”或“硫烷基”表示其中烷基如上文所定義的-S-烷基，例如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、己硫基，包括它們的異構體。本文所用的“低級烷硫基”或“低級硫烷基”表示具有前文所定義的“低級烷基”的烷硫基。本文所用的“C1-10烷硫基”表示其中烷基是C1-10的-S-烷基。
本文所用的術語“烷基磺酰基”和“芳基磺?；北硎臼?S(＝O)2R的基團，其中R分別是烷基或芳基，所述的烷基和芳基如本文所定義。
本文所用的術語“鹵素”或“鹵代基”表示氟、氯、溴或碘。
本文所用的術語“亞苯基”表示通過代替2個H原子而從苯衍生的C6H4＝原子團?？赡苡腥N異構體，即鄰(o-)、間(m-)和對(p-)。
本文所用的術語“?；北硎臼?C(＝O)R的基團，其中R是氫或者本文所定義的低級烷基。本文所用的術語“烷基羰基”表示式C(＝O)R的基團，其中R是本文所定義的烷基。本文所用的術語“芳基羰基”意指式C(＝O)R的基團，其中R是芳基；本文所用的術語“苯甲?；北硎酒渲蠷是苯基的“芳基羰基”。
式I化合物表現(xiàn)出互變異構現(xiàn)象。互變異構化合物可以以兩種或兩種以上可相互轉化的形式存在。質子轉移互變異構體來自兩個原子之間共價鍵合的氫原子的遷移?；プ儺悩嬻w一般存在著平衡，分離單個互變異構體的嘗試通常產生化學和物理性質均與化合物混合物相一致的混合物。平衡的位置取決于分子內的化學特征。例如，在很多脂族醛和酮中，例如乙醛，酮形式占優(yōu)勢；而在酚中，烯醇形式占優(yōu)勢。常見的質子轉移互變異構體包括酮/烯醇(-C(＝O)-CH--C(-OH)＝CH-)、酰胺/亞氨酸(-C(＝O)-NH--C(-OH)＝N-)和脒(-C(＝NR)-NH--C(-NHR)＝N-)互變異構體。后兩種在雜芳基和雜環(huán)基環(huán)中特別常見，本發(fā)明涵蓋化合物的所有互變異構形式。
技術人員應當領會的是，式Ia和Ib的化合物可以含有一個或一個以上手性中心，因此存在兩種或兩種以上立體異構形式。這些異構體的外消旋物、單個異構體和富集一種對映體的混合物以及當存在兩個手性中心時的非對映體和部分富集特定非對映體的混合物都在本發(fā)明的范圍內。技術人員還應當領會的是，托烷環(huán)的取代可以是內-或外-構型，本發(fā)明涵蓋這兩種構型。本發(fā)明包括式Ia和Ib化合物的所有單個立體異構體(例如對映體)、外消旋混合物或部分拆分的混合物，適宜時，還包括其單個的互變異構形式。
可以直接使用外消旋物，或者可以將外消旋物拆分為它們的單個異構體。通過拆分可提供立體化學純的化合物或者富集一種或一種以上異構體的混合物。異構體的分離方法是眾所周知的(參見Allinger N.L.和Eliel E.L.″Topics in Stereochemistry″，第6卷，Wiley Interscience，1971)，包括物理方法，例如使用手性吸附劑的色譜法。從手性前體可以制備手性形式的單個異構體?；蛘?，可以通過以下方法從混合物中化學分離單個異構體與手性酸生成非對映體鹽，所述的手性酸例如10-樟腦磺酸、樟腦酸、α-溴樟腦酸、酒石酸、二乙?；剖?、蘋果酸、吡咯烷酮-5-甲酸等，將這些鹽分步結晶，然后游離出一種或兩種拆分的堿，任選地重復該過程，以便得到基本上不含另一種異構體的一種異構體，即，光學純度＞95％的形式?；蛘?，可以將外消旋物共價連接到手性化合物(助劑)上，生成非對映體，其可以借助色譜法或分步結晶被分離，然后化學除去手性助劑，得到純的對映體。
式Ia或Ib的化合物含有至少兩個堿性中心，從生成無毒性鹽的酸生成適合的酸加成鹽。無機酸鹽的實例包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽。有機酸鹽的實例包括乙酸鹽、富馬酸鹽、撲姆酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、樟腦磺酸鹽、D和L-乳酸鹽、D和L-酒石酸鹽、乙磺酸鹽、甲磺酸鹽、丙二酸鹽、乳清酸鹽、葡庚糖酸鹽、甲基硫酸鹽、硬脂酸鹽、葡糖醛酸鹽、2-萘磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、海苯酸鹽、煙酸鹽、羥乙基磺酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、乙磺酸鹽和撲姆酸鹽。關于適合的鹽的綜述，參見Berge等人，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。
本文所用的術語“溶劑合物”意指進一步包括通過非共價分子間力鍵合的化學計量或非化學計量的溶劑的本發(fā)明的化合物或其鹽。優(yōu)選的溶劑是揮發(fā)性的、無毒性的和/或以痕量施用于人是可接受的。
本文所用的術語“水合物”意指進一步包括通過非共價分子間力鍵合的化學計量或非化學計量的水的本發(fā)明的化合物或其鹽。
本文所用的術語“包合物”意指為晶格形式的本發(fā)明的化合物或其鹽，所述的晶格含有捕集客體分子(例如溶劑或水)在內的空間(例如通道)。
本文所用的術語“野生型”表示具有天然存在于尚未暴露于逆轉錄酶抑制劑的正常群體中的顯性基因型的HIV病毒株。本文所用的術語“野生型逆轉錄酶”表示被野生型株表達的逆轉錄酶，它們已經被測序和保藏在SwissProt數(shù)據庫中，登記號為P03366。
本文所用的術語“敏感性減低”表示在相同實驗系統(tǒng)中，特定病毒分離物的敏感性與由野生型病毒所表現(xiàn)的敏感性相比改變約10倍或10倍以上。
本文所用的術語“核苷和核苷酸逆轉錄酶抑制劑”(“NRTI”)意指抑制HIV-1逆轉錄酶(一種催化病毒基因組HIV-1RNA向前病毒HIV-1DNA轉化的酶)活性的核苷和核苷酸及其類似物。
本文所用的術語“非核苷逆轉錄酶抑制劑”(“NNRTI”)意指抑制HIV-1逆轉錄酶活性的非核苷類物質。
本文所用的術語“蛋白酶抑制劑”(“PI”)意指HIV-1蛋白酶的抑制劑，該酶是病毒多聚蛋白前體(例如病毒GAG和GAG Pol多聚蛋白)裂解成見于感染性HIV-1中的單個功能性蛋白質所需要的。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結構、高分子量(7600道爾頓)和基本肽特性的化合物，例如CRIXIVAN，以及非肽類蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT。
下列縮寫用在本說明書和權利要求書全文中(atm)大氣，(BBN或9-BBN)9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷，(Boc)叔丁氧羰基，((BOC)2O)焦碳酸二叔丁酯或boc酸酐，(Bn)芐基，(Bu)丁基，(cbz或Z)芐氧羰基，(DABCO)二氮雜二環(huán)辛烷，(DAST)二乙氨基三氟化硫，(DBU)1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，(DCE)1，2-二氯乙烷，(DCM)二氯甲烷，(DEAD)偶氮二甲酸二乙酯，(DIAD)偶氮二甲酸二異丙酯，(DEIPA)二乙基異丙基胺，(DIBAL-H)二異丁基氫化鋁，(DMA)N，N-二甲基乙酰胺，(DMAP)4-N，N-二甲氨基吡啶，(DMF)N，N-二甲基甲酰胺，(dppf)1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵，(EDCI)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，(EtOAc)乙酸乙酯，(Et2O)乙醚，(Et)乙基，(EtOH)乙醇，(LiHMDS)六甲基二硅基氨基鋰(lithium hexamethyldisilazane)，(HOAc)乙酸，(HPLC)高效液相色譜，(i-Pr)異丙基，(Me)甲基，(MeCN)乙腈，(MeOH)甲醇，(MTBE)甲基叔丁基醚，(mp)熔點，(ms)質譜，(NBS)N-溴琥珀酰亞胺，(NMP)N-甲基吡咯烷酮，(PCC)氯鉻酸吡啶，(PDC)重鉻酸吡啶，(Pr)丙基，(psi)磅/平方英寸，(pyr)吡啶，(rt或RT)室溫，(TEA或Et3N)三乙胺，(Tf)三氟甲磺酸根CF3SO2-，(TFA)三氟乙酸，(THF)四氫呋喃，(TLC)薄層色譜法，(TMHD)2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮，(TsOH)對-甲苯磺酸一水合物。
下表中提供了本發(fā)明所涵蓋的并且屬于本發(fā)明范圍內的代表性化合物的實例。這些實例和后面的制備使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應被認為限制本發(fā)明的范圍，僅僅是對本發(fā)明的舉例說明和本發(fā)明的代表。
一般而言，本申請中所用的命名均基于AUTONOMTM 4.0版，其是一種用于產生IUPAC系統(tǒng)命名的Beilstein Institute計算機系統(tǒng)。如果在所描繪的結構與針對該結構給出的名稱之間存在偏差，以所描繪的結構為準。另外，如果結構的立體化學或結構的一部分沒有用例如粗線或虛線標示，那么該結構或結構的一部分被解釋為涵蓋它的所有立體異構體。

給出下列制備和實例的目的在于使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應被認為是對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是對本發(fā)明的舉例說明和本發(fā)明的代表。
已經努力確保所用數(shù)字的準確度(例如量、溫度)，但是允許一定的實驗誤差和偏差，包括校準的差異、數(shù)字的湊整等。
本發(fā)明的化合物可以借助下文所示和所述的說明性合成反應流程所描繪的多種方法加以制備。用于制備這些化合物的原料和試劑一般是可從供應商例如Aldrich Chemical Co.處獲得的，或者是按照參考文獻中所述的工藝借助本領域技術人員已知的方法制備的，例如Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(編輯)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；Comprehensive HeterocyclicChemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，第1-40卷。下列合成反應流程僅僅是對一些能夠合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，對這些合成反應流程可以進行各種改變，參照本申請所包含的公開內容本領域技術人員將得到這類改變的啟示。
如果需要，可以利用常規(guī)技術分離和純化合成反應流程中的原料和中間體，所述常規(guī)技術包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。可以利用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據在內的常規(guī)手段表征這類物質。
除非有相反的規(guī)定，否則本文所述的反應優(yōu)選地是在惰性氣氛下、在大氣壓下進行的，反應溫度范圍為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，最優(yōu)選和適宜地在約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。
在下列流程中一些化合物被用概括的取代基進行描述；然而，本領域技術人員將立即領會到R基團的屬性可以變化以得到各種為本發(fā)明所涵蓋的化合物。而且，反應條件是示范性的，作為替代選擇的條件是眾所周知的。下列實例中的反應順序不表示限制權利要求書所闡明的發(fā)明范圍。
1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮環(huán)系可以從N-保護的4-氧代-哌啶衍生物來合成。母體4-哌啶酮是可商購獲得的，或者作為替代選擇，可以通過將3-(2-乙氧羰基-乙基氨基)-丙酸乙酯環(huán)化來制備(L.Ruzicka等人，Helv.Chim，Acta 19203812)。盡管流程1被描繪有芐氧羰基保護基1a(Z＝CO2CH2Ph)(利用芐氧基碳酰氯通過標準方案可容易地引入該保護基)，然而應當理解的是多種其它眾所周知的氮保護基也能滿足需要(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley &Sons，New York 1999)。唑烷酮環(huán)的構建按照P.W.Smith等人(J.Med.Chem.1995383772)和J.M.Caroon等人(J.Med.Chem.1982241320)所報道的途徑的一般方法進行。
流程1 將丁酸的二價陰離子用4-氧代-哌啶-1-甲酸芐酯處理，得到叔醇11a。通過將羧酸用兩當量堿處理制備羧酸二價陰離子(J.C.Stowell，Carbanionsin Organic Synthesis，Wiley-Interscience，New York，1979，第127-216頁；N.Petragnani等人Synthesis 1982 521)。盡管反應可方便地用二異丙基氨基鋰進行，但是也可以使用多種其它非親核性強堿，例如2，2′，6，6′-四甲基胡椒脂基鋰(lithium 2，2′，6，6′-tetramethylpiperidide)或六甲基二硅基氨基鋰。通常在-78℃下合并堿和羧酸，最初生成羧酸鹽，升溫至0至20℃，定量生成二價陰離子。反應是在極性惰性溶劑中進行的，普遍使用THF、二烷、二甲氧基乙烷。利用不同的羧酸，可容易地改變唑烷酮4-位上的取代基。
采用Curtius反應的變體引入氮原子，伴隨生成捕獲羥基的反應性?；?，完成螺環(huán)的形成。酰疊氮的Curtius型重排的特有特性是失去氮和形成荷正電的“硝離子”，后者經歷1，2-烷基轉移，生成捕獲醇的異氰酸根。已經證實二苯氧基磷酰基疊氮化物(DPPA)是原位形成酰疊氮的適宜試劑?？梢岳靡恍┳凅w將羧酸衍生物轉化為相應的胺，包括Hofmann、Schmidt或Lossen反應(J.March Advanced Organic Chemistry第4版JWiley & SonsNew York，1991；第1090-1095頁；T.Shioiri降解反應(Degradation Reactions)，Comprehensive Organic Synthesis，第6卷，E.Winterfeldt(編輯)Pergamon，Oxford 1991第795-825頁)。
酰胺的烷基化通過以下方法完成將胺或胺的金屬鹽(即去質子化的形式)用化合物RZ1處理，其中Z1是離去基團，例如鹵代基、C1-4烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或對-甲苯磺酰氧基，該反應任選地在堿和/或相轉移催化劑的存在下進行。反應通?？梢栽谝韵聴l件下進行在堿的存在下，例如三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺；DBU(1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯；或者無機堿，例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3或Cs2CO3，任選地在相轉移催化劑的存在下，在溶劑例如乙腈、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、1，4-二烷、THF或甲苯中。金屬鹽可以通過以下方法生成用堿例如氫化鈉或氫化鉀、二異丙基氨基鋰、叔丁醇鉀或戊醇鈉(sodiumamylate)在非質子化溶劑例如THF、DMF或1，4-二烷中對酰胺進行處理，然后用化合物RZ1處理。向尿烷的氮上引入取代基是通過將胺的鈉鹽進行N-烷基化來完成的，所述的胺的鈉鹽是這樣產生的將12用氫化鈉處理并隨后將該鹽用烷基鹵處理，得到13。
芐氧羰基保護基的除去是通過催化氫化進行的。去保護的條件當然將因N-保護基的屬性而異。也可以利用酸性條件除去芐氧羰基保護基。叔丁氧羰基是芐氧羰基保護基的適宜的替代選擇，用三氟乙酸處理除去。本領域技術人員將認識到供替代選擇的保護基可以互換使用，這可以改變去保護條件。
第二個哌啶環(huán)的結合是通過將N-?；?-哌啶酮進行還原性氨基化進行的。還原性氨基化優(yōu)選地通過在以下條件下合并胺和羰基化合物來進行在復合金屬氫化物例如硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、硼氫化鋅、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼烷/吡啶的存在下，適宜地在pH1-7下，任選地在脫水劑例如分子篩或Ti(IV)(O-i-Pr)4的存在下以有利于中間體亞胺的生成，在環(huán)境溫度下，或者在氫化催化劑的存在下、例如在鈀/炭的存在下用氫進行，氫壓為1至5巴，優(yōu)選地在20℃至所用溶劑沸點的溫度下進行。在反應期間也可能有利的是在反應期間用常規(guī)保護基保護反應性基團，在反應后再用常規(guī)方法將保護基裂解掉。還原性氨基化方法已有文獻綜述R.M.Hutchings和M.K.Hutchings用金屬氫化物將C＝N還原為CHNH(Reduction of C＝N to CHNH by Metal Hydrides)，Comprehensive OrganicSynthesis col.8，I.Fleming(編輯)Pergamon，Oxford 1991第47-54頁。
流程2 為了制備化合物庫，利用可與多種片段反應的后期中間體經常是有利的。因而，一種替代流程(流程2)包括用10進行14的還原性烷基化(R＝CBZ或Boc)。還原性氨基化和隨后的哌啶氮的去保護得到17。用2，6-二甲基苯甲酸將游離胺?；玫?6；然而，應當顯而易見的是，可以將17用多種化合物?；蛲榛玫皆谶哙ど暇哂胁煌倌軋F的化學庫，可以用于前導鑒別和優(yōu)化程序。
17的酰胺化可以通過常規(guī)酰胺鍵形成技術來實現(xiàn)，例如首先將羧酸活化為酰氯或酸酐。被活化的酸和胺17可以在下列條件下反應在過量的適合堿例如Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、三乙胺或N，N-二異丙基乙基胺的存在下，在適合的溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中，有或沒有水作為助溶劑。作為替代選擇，酯和胺或其金屬鹽可以一起在下列條件下反應在堿例如三乙胺和任選的催化劑的存在下，在溶劑例如二氯甲烷、乙酸乙酯、THF或甲苯中。在另一種替代方式中，可以將酸用1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(WCDI)、1，1′-羰基二咪唑(CDI)或1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)或1-羥基苯并三唑水合物(HOBT)活化，并且與胺在下列條件下反應在堿例如三乙胺的存在下，在溶劑例如THF、二氯甲烷或甲苯中。本領域技術人員將領會到以相似方式活化羧酸的上述試劑有很多替代選擇。這些反應通常在約-10至+10℃的適度降低的溫度下進行，通常在數(shù)小時內進行完全。通過常規(guī)手段回收產物。
仲胺17也可以通過在Schotten-Bauman條件下將17用芳基磺酰氯處理而被轉化為磺酰胺(17a；R＝SO2Z1，其中Z1是烷基或芳基)。也可以從17得到脲和硫脲(17aR＝CONR′R″或CSNHR′R″)。制備脲和硫脲的工藝已有文獻描述(J.Barluenga等人含有帶有兩個鹵素或硫族元素的以外的雜原子的硫代羰基的官能團(Functions Containing a Thiocarbonyl GroupBearing Two Heteroatoms Other than Halogen or a Chalcogen)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，第6卷，Thomas L.Gilchrist(編輯)Elsevier Science Ltd.，Oxford UK)。烷基或芳基異硫氰酸酯與氨、伯胺和仲胺反應，分別得到1-取代的、1，3-二取代的和三取代的硫脲。該反應一般具有良好的收率，通常優(yōu)選極性溶劑，例如乙醚、乙醇、水和丙酮。作為替代選擇，可以將胺用光氣或光氣等價物(例如羰基二咪唑)處理，得到氨基碳酰氯，將其用氨、伯胺或仲胺處理。使用異硫氰酸酯或硫光氣或其等價物通過類似工藝制備硫脲。
流程3 在4-位引入甲基原子團通過一些方法完成將來自14與N-Boc-4-氧代哌啶的Ti(O-i-Pr)4催化的縮合反應的中間體氨基腈18用二乙基氰化鋁處理，隨后用甲基溴化鎂置換腈，得到19(A.Palani等人J.Med.Chem.200144(21)3339-42)。
流程4 4-亞烷基(23R′＝烷基)、4-亞芳烷基(23R′＝芳烷基)、4-雜芳基亞烷基(23R′＝雜芳基烷基)和4-亞雜環(huán)烷基(23R′＝雜環(huán)基烷基)化合物可以通過利用炔對氮親核試劑的親核性攻擊的敏感性以得到4-亞烷基化合物23來制備(M.Kimura等人，Tetrahedron Lett.1990 31(30)4887-4890；N.Shachat和J.J.Bagnell，Jr.，J.Org Chem.1963 28991；S.J.Miller和R.Tanaka，炔烴的親核加成(Nucleophilic Additions to Acetylenes)，SelectiveOrganic Transformations，第1卷，B.S.Thyagarajan(編輯)Wiley & Sons，New York，NY，1970，第143頁)，如流程4所示。
通過炔化物陰離子向N-芐基-4-哌啶酮的加成制備炔丙基甲醇21。炔化物陰離子是通過將末端炔用強堿處理制備的。典型的強堿包括烷基鋰、二烷基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鋰和氫化鈉。該反應在極性質子惰性溶劑例如THF、DME或二烷中于-70至0℃的溫度下進行。環(huán)化作用可以通過在醇溶劑中將所得的炔丙基氨基甲酸酯用醇化鈉處理來進行，得到23。作為替代選擇，可以在回流的THF中用氯化銅(I)和三乙胺誘發(fā)環(huán)化作用。
所得的環(huán)外烯烴23(R＝CH2Ph)對在溫和條件下的氫化作用較具耐受力，使得可選擇性除去芐基保護基，得到23(R＝H)，通過還原性氨基化可將23轉化為式26的化合物，如前文流程1和2所述。高壓氫解(1000psi)還原外-烯烴，同時也除去芐基保護基，得到24，如前文所述將其轉化為哌啶類化合物。
流程5 腈的酰化和烷基化是通過將腈用強堿去質子化以生成相應的腈穩(wěn)定化的負碳離子來完成的?？捎糜谏搔?氰基負碳離子的堿包括二烷基氨基鋰、六甲基二硅基氨基鈉、氫化鈉或氫化鉀或者氨基鉀。該反應是在極性質子惰性溶劑例如THF、DME和二烷中進行的。該反應是在-20至-78℃下進行的。N-芐基哌啶-4-酮10(R＝CH2Ph)化合物向衍生自戊腈的負碳離子的加成產生羥基腈27(J.March，Adv.Organic Chemistry，John Wiley &Sons，New York，1992，第468-474頁；S.Arseniyadis等人Org.Reactions1984 311-364；H.O.House，Modern Synthetic Reactions，Benjamin Inc，Menlo Park，CA 1972，第546-550頁)。
羥基腈可以被金屬氫化物還原劑轉化為氨基醇(參見R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，Verlag Chemie，New York，NY1989，第993頁)。適合于腈還原的金屬氫化物包括二硼烷-THF復合物、氫化鋁鋰和二異丁基氫化鋁。二硼烷還原是在質子惰性醚溶劑、尤其是THF中進行的。氫化鋁鋰還原可以在THF或乙醚中進行。DIBAL還原是在甲苯或THF中進行的。DIBAL可以以甲苯溶液的形式獲得。
氨基醇30與光氣或光氣等價物(例如羰基二咪唑)的分子內環(huán)化產生氨基甲酸酯29。該反應是在質子惰性溶劑中、在三烷基胺堿的存在下、在0-100℃的溫度下進行的。
本發(fā)明的1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物合成的其余部分(包括N-烷基化、哌啶基氮的去保護和用適當N-衍生化的4-氧代哌啶進行的還原性氨基化)是利用與流程1和2中關于1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮所述的那些方法相類似的方法進行的。
流程6 苯并-稠合的1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物是通過將金屬化的α-氨基烷氧基羰基芳基化合物10用適當N-保護的4-氧代-哌啶處理制備的(流程6)。氨基烷氧基羰基原子團引導芳基環(huán)的金屬化區(qū)域專一性地與雜原子相鄰(關于類似的氨基?；蓟衔锏泥徫唤饘倩?，參見H.Takai等人，Chem.Pharm.Bull.198533(3)1129-39；W.Fuhrer和H.W.Geschwend，J.Org.Chem.1979 44113-36)，得到中間體烷氧基碳酰氨基醇化合物，它自發(fā)地環(huán)化，得到4，4-二取代的1，4-二氫-苯并[d][1，3]嗪-2-酮33。本發(fā)明的苯并-稠合的1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物合成的其余部分(包括N-烷基化、哌啶基氮的去保護和用適當N-衍生化的4-氧代哌啶10進行的還原性氨基化)是利用與流程1和2中關于1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮所述的那些方法相類似的方法進行的。
流程7 4-丁基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(12)含有不對稱碳，因此是兩種對映體的混合物。非對映體的分離是通過以下方法完成的將12用(-)-莰烷酸?；⒎蛛x所得非對映體38a和38b，它們表現(xiàn)出不同的物理性質，可以通過常規(guī)手段分離，包括硅膠色譜法、分步結晶和高效液相色譜法(流程7)。將單個的非對映體莰烷酰胺用氫氧化鋰水解，得到39a和39b，如前文所述的那樣進行。
本發(fā)明的化合物可以和載體被配制成多種口服施用劑型?？诜┯每梢允瞧瑒?、包衣片、糖衣丸、硬與軟明膠膠囊劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或混懸劑的形式。本發(fā)明的化合物在通過其它施用途徑進行施用時也是有效的，所述的其它施用途徑包括連續(xù)(靜脈內滴注)局部腸胃外、肌內、靜脈內、皮下、透皮(其可以包含滲透促進劑)、口腔、鼻、吸入和栓劑施用等施用途徑。優(yōu)選的施用方式一般是口服，采用適宜的日給藥方案，所述給藥方案可以根據病患的程度和患者對活性成分的響應來調節(jié)。
本發(fā)明的化合物以及它們可藥用的鹽和一種或多種常規(guī)賦形劑、載體或稀釋劑一起可以被制成藥物組合物和單元劑型的形式。藥物組合物和單元劑型可以包含常規(guī)比例的常規(guī)成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，單元劑型可以含有任何適合的有效量的活性成分，與欲采用的日劑量范圍相稱。藥物組合物可以是用于口服使用的固體例如片劑或填充膠囊劑、半固體、粉末、緩釋制劑或者液體例如溶液劑、混懸劑、乳劑、酏劑或填充膠囊劑的形式；或者用于直腸或陰道施用的栓劑形式；或者用于腸胃外使用的無菌可注射溶液形式。典型的制劑將含有約5％至約95％的一種或多種活性化合物(w/w)。術語“制劑”或“劑型”旨在包括活性化合物的固體和液體制劑，本領域技術人員將領會到，活性成分可以存在于不同的制劑中，這取決于靶器官或組織，并取決于所需的劑量和藥動學參數(shù)。
本文所用的術語“賦形劑”表示這樣的化合物，其可用于制備藥物組合物，一般是安全的、無毒的、在生物學或其它方面沒有不希望的性質，包括在獸醫(yī)用途以及人藥用上可接受的賦形劑。本文所用的術語“賦形劑”包括一種和一種以上的這類賦形劑。
固體形式的制劑包括散劑、片劑、丸劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒劑。固體載體可以是一種或一種以上的這類物質，它們也可以充當稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、助懸劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包封材料。在散劑中，載體一般是微細粉碎的固體，它是與微細粉碎的活性組分的混合物。在片劑中，一般將活性組分與具有必要粘合能力的載體按適合比例混合，并壓制成所需的形狀和大小。適合的載體包括但不限于碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、蔗糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂等。固體形式的制劑除了活性組分以外還可以含有著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工與天然的甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑等。
液體制劑也適合用于口服施用，包括乳劑、糖漿劑、酏劑、水性溶液劑、水性混懸劑。它們包括旨在在使用前即刻轉化為液體形式的制劑的固體形式的制劑。乳劑可以在溶液中、例如在丙二醇水溶液中制備，或者可以含有乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇單油酸酯或阿拉伯膠。水性溶液可以通過將活性組分溶于水并加入適合的著色劑、矯味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備。水性混懸劑可以通過將微細粉碎的活性組分分散在含有粘性材料的水中來制備，所述的粘性材料例如天然或合成的樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的助懸劑。
本發(fā)明的化合物可以被制成供腸胃外施用(例如通過注射，例如推注或連續(xù)輸注)，可以是在安瓿、預填充注射器、小體積輸液或其中加入有防腐劑的多劑量容器中的單元劑量形式。組合物可以采取例如在油性或水性介質中的混懸劑、溶液劑或乳劑等形式，例如在含水聚乙二醇中的溶液。油性或非水性載體、稀釋劑或溶劑或介質的實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)和可注射的有機酯(例如油酸乙酯)，可以含有制劑物質，例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。作為替代選擇，活性成分可以是粉末的形式，其通過將無菌固體進行無菌分裝或通過將溶液冷凍干燥而得到，在使用前用適合的介質例如無菌無熱原的水進行構建。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以軟膏劑、乳膏劑或洗劑形式或以透皮貼劑形式局部施用于表皮。軟膏劑和乳膏劑可以例如用添加了適宜的增稠劑和/或膠凝劑的水性或油性基質進行配制。洗劑可以用水性或油性基質配制并且通常還含有一種或一種以上乳化劑、穩(wěn)定劑、分散劑、助懸劑、增稠劑或著色劑。適于在口中局部施用的制劑包括包含處于矯味基質、通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠中的活性成分的錠劑；包含處于惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的活性成分的軟錠劑；以及包含處于適宜液體載體中的活性成分的漱口劑。
本發(fā)明的化合物可被配制用于以栓劑形式施用。可首先將低熔點蠟如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并將活性成分例如通過攪拌均勻分散。然后將熔融的均勻混合物倒入合適大小的模具中，使其冷卻并固化。
本發(fā)明的化合物可被配制用于陰道施用。陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏劑、凝膠劑、糊劑、泡沫劑(foam)或噴霧劑除活性成分外還含有載體，例如本領域公知的適合的那些載體。
本發(fā)明的化合物可被配制用于經鼻施用?？蓪⑷芤簞┗蚧鞈覄┩ㄟ^常規(guī)方法、例如用滴管、吸管或噴霧器直接應用于鼻腔。制劑可以是單劑量或多劑量形式。對于滴管或吸管的多劑量形式，這可以通過由患者施用適宜的、預定體積的溶液劑或混懸劑來實現(xiàn)。對于噴霧器，這可以例如通過計量霧化噴霧泵來實現(xiàn)。
本發(fā)明的化合物可被配制用于氣霧劑施用，特別是施用于呼吸道并且包括鼻內施用?；衔镆话憔哂行〉牧６?，例如5微米或更小數(shù)量級的粒度。所述的粒度可通過本領域公知的方法、例如通過微粉化獲得。活性成分以含有適宜拋射劑如含氯氟烴(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它適宜氣體的加壓包裝提供。氣霧劑還可適當?shù)睾斜砻婊钚詣┤缏蚜字?。藥物劑量可通過計量閥控制。作為替代選擇，活性成分可以以干燥粉末形式、例如在適宜粉末基質如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末載體將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以以單元劑量形式例如以例如明膠膠囊劑或藥筒或泡罩包裝形式存在，可通過吸入器由其中施用粉末。
需要時，制劑可以用適于緩釋或控釋施用活性成分的腸溶包衣進行制備。例如，本發(fā)明的化合物可被配制成透皮或皮下藥物遞送裝置。當必須緩釋化合物時和當患者對治療方案的依從性至關重要時，這些遞送系統(tǒng)是有利的。透皮遞送系統(tǒng)中的化合物經常附著在皮膚粘著性固體載體上。所關注的化合物也可以與滲透促進劑、例如月桂氮酮(1-十二烷基氮雜環(huán)庚-2-酮)組合使用?？赏ㄟ^手術或注射將緩釋遞送系統(tǒng)皮下插入到皮下層。皮下植入物將化合物包囊在液體可溶性膜、例如硅橡膠或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
適合的制劑以及藥用載體、稀釋劑和賦形劑在E.W.Martin編輯的RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy 1995，Mack PublishingCompany，第19版，Easton，Pennsylvania中有描述。制劑領域的技術人員可以在說明書的教導范圍內對制劑進行調整，以提供大量制劑用于特定的施用途徑，而不使本發(fā)明的組合物不穩(wěn)定或者損害它們的治療活性。
為了使它們在水或其它介質中具有更大溶解性而對本發(fā)明的化合物進行的修飾例如可以容易地通過微小的修飾(成鹽、酯化等)來完成，這些完全在本領域的普通技能范圍內。為了在患者中達到最大有益效果而調整特定化合物的施用途徑和劑量方案以控制本發(fā)明的化合物的藥動學也完全在本領域的普通技能范圍內。
本文所用的術語“治療有效量”意指減少個體疾病癥狀所需的量。劑量將在每一特定情況中根據個體需要加以調節(jié)。劑量可以在寬限度內變化，這取決于大量因素，例如所要治療的疾病的嚴重性、患者的年齡和總體健康狀況、所治療的患者的其它用藥、施用的途徑和方式以及所涉及的醫(yī)務人員的偏愛與經驗。就口服施用而言，在單一藥物療法和/或組合療法中，約0.01至約100mg/kg體重/天的日劑量應當是適當?shù)?。?yōu)選的日劑量為約0.1至約500mg/kg體重，更優(yōu)選0.1至約100mg/kg體重，最優(yōu)選1.0至約10mg/kg體重/天。因此，對70kg的人的施用而言，劑量范圍將是約7mg至0.7g/天。日劑量可以以單劑量或者以多個分劑量、通常每天1至5個劑量的形式進行施用。一般而言，治療開始于低于化合物最佳劑量的更小劑量。其后，劑量以小的增幅逐漸增加，直至達到對單個患者的最佳效果。在治療本文所述的疾病時，普通技術人員將無需過多實驗并且依賴于個人的知識、經驗和本申請的公開內容就能夠確定本發(fā)明的化合物用于給定疾病和患者的治療有效量。
在本發(fā)明的實施方案中，活性化合物或鹽可以與另一種抗病毒劑例如核苷逆轉錄酶抑制劑、另一種非核苷逆轉錄酶抑制劑或HIV蛋白酶抑制劑組合施用。當活性化合物或者其衍生物或鹽與另一種抗病毒劑組合施用時，與母體化合物相比，活性可增加。當治療是組合療法時，相對于核苷衍生物的施用而言這類施用可以是并行的或先后的。本文所用的“并行施用”因而包括各藥物在相同時間或在不同時間施用。兩種或兩種以上藥物在同一時間的施用可以通過含有兩種或兩種以上活性成分的單一制劑或者通過基本上同時施用兩種或兩種以上含有單一活性劑的劑型來實現(xiàn)。
應當理解的是，本文所提及的治療擴展至現(xiàn)有病癥的預防以及治療，對動物的治療包括對人類以及其它動物的治療。此外，本文所用的“治療HIV感染”也包括治療或預防與HIV感染有關或由其介導的疾病或病癥或者其臨床癥狀。
藥物制劑優(yōu)選地是單元劑型。在這類劑型中，制劑被細分為含有適量活性組分的單元劑量。單元劑型可以是包裝的制劑，所述包裝含有離散量的制劑，例如片劑、膠囊劑和包裝在小瓶或安瓿中的粉末。而且，單元劑型可以是膠囊劑、片劑、扁囊劑或錠劑本身，或者可以是在包裝形式中的適宜數(shù)量的這些形式中的任何一種。
本發(fā)明的化合物可以通過下文所示和所述的說明性合成反應流程所描繪的多種方法加以制備。用于制備這些化合物的原料和試劑一般是可從供應商例如Aldrich Chemical Co.處獲得的，或者是按照參考文獻中所述的工藝通過本領域技術人員已知的方法制備的，所述的參考文獻例如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley & SonsNew York，第1-21卷；R.C.LaRock，Comprehensive Organic Transformations，第2版Wiley-VCH，New York 1999；Comprehensive Organic Synthesis，B.Trost和I.Fleming(編輯)第1-9卷Pergamon，Oxford，1991；ComprehensiveHeterocyclic Chemistry，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1984，第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，A.R.Katritzky和C.W.Rees(編輯)Pergamon，Oxford 1996，第1-11卷；和Organic Reactions，Wiley & SonsNew York，1991，第1-40卷。下列合成反應流程僅僅是對一些能夠合成本發(fā)明化合物的方法的舉例說明，這些合成反應流程可以進行各種變化，參照本申請所含有的公開內容本領域技術人員將得到關于這些變化的啟示。
如果需要，可以利用常規(guī)技術分離和純化合成反應流程中的原料和中間體，包括但不限于過濾、蒸餾、結晶、色譜法等。這類材料可以利用包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據在內的常規(guī)手段進行表征。
除非有相反的規(guī)定，否則本文所述的反應優(yōu)選地是在惰性氣氛下、在大氣壓下進行的，反應溫度為約-78℃至約150℃，更優(yōu)選約0℃至約125℃，最優(yōu)選和適宜地在約室溫(或環(huán)境溫度)下，例如約20℃。
在下列流程中一些化合物被用概括的取代基進行描述；然而，本領域技術人員將立即領會到R基團的屬性可以變化以得到各種為本發(fā)明所涵蓋的化合物。而且，反應條件是示范性的，作為替代選擇的條件是眾所周知的。給出下列實施例(見下)的目的是使本領域技術人員能夠更清楚地理解和實施本發(fā)明。它們不應被視為對本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是其舉例說明和代表。
實施例14-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-1) 步驟14-(1-羧基-戊基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯 (11R＝CBZ；R′＝n-Bu)向在-40℃下的15mL(124mmol)二異丙胺在90mL無水THF中的溶液中滴加45mL(113mmol)正丁基鋰(2.5M己烷溶液)。將反應混合物升溫至0℃。滴加6.7mL(62.1mmol)己酸在60mL無水THF中的溶液。將反應混合物在-20℃下攪拌另外20m。將反應混合物冷卻至-78℃。滴加15g(64.3mmol)4-氧代-1-哌啶-甲酸芐酯在60mL無水THF中的溶液。將反應混合物歷經18h緩慢升溫至室溫。加入25mL水猝滅反應。將混合物用6NHCl酸化至pH 2。用EtOAc萃取水層三次。合并有機相，用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)。向淺黃色油狀物中加入甲苯，在減壓下蒸發(fā)，得到21.5g(99％)4-(1-羧基-戊基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯ms[M]+＝350。
步驟24-丁基-2-氧代-1-氧雜-3，8--二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯 (12R＝CBZ；R′＝n-Bu)向27g 4-(1-羧基-戊基)-4-羥基-哌啶-1-甲酸芐酯(61.5mmol)在500mL甲苯中的溶液中先后加入20.4mL TEA(68.5mmol)和14.8mL二苯基磷酰基疊氮化物(68.5mmol)。將反應混合物在氮氣氛下回流18h。將反應混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于乙酸乙酯。將混合物用1N HCl洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化(1∶5EtOAc∶DCM)，得到16.2g(75％)4-丁基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯ms[M]+＝347。
步驟34-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯 (13R＝CBZ；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)向5.0g 4-丁基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯(14.4mmol)在50mL DMF中的溶液中加入994mg氫化鈉(21.6mmol，60％在礦物油中的分散物)。將反應混合物攪拌5分鐘，然后加入2.2mL環(huán)己基甲基溴(15.8mmol)。將反應混合物在氮下攪拌18h。將反應混合物加熱至70℃達3h。將反應混合物冷卻至室溫，用500mL EtOAc稀釋，用水洗滌兩次，用鹽水洗滌一次。將有機相用硫酸鎂干燥，在減壓下蒸發(fā)。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，利用梯度洗脫(10％至15％EtOAc/DCM)，得到4.1g(65％)4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯ms[M]+＝443。
步驟44-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 (14R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)將披鈀活性炭(10mol％；10重量％，以干燥狀態(tài)計，Degussa型)混懸在2.07g(4.7mmol)4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯和50mL EtOH的溶液中。將反應混合物在氫氣氛下攪拌18h。將溶液通過CELITE墊過濾除去催化劑。在減壓下蒸發(fā)EtOH，得到1.4g(95％)4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮ms[M]+＝309。
步驟54-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 向0.75g(2.4mmol)14(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)與0.59g(2.55mmol)15在30mL二氯乙烷中的溶液中加入1.0mL(3.4mmol)異丙醇鈦(IV)。將反應混合物在RT下攪拌。16h后，加入0.77g(3.85mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，繼續(xù)在RT下攪拌。4h后，加入CELITE和15mL 2N NaOH。將混合物在RT下攪拌。0.5h后，過濾CELITE，用二氯甲烷洗滌，分離有機層。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化，用梯度洗脫(50％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，5％甲醇/乙酸乙酯/0.4％氫氧化銨)，得到0.7g(56％)I-1，為白色泡沫狀物。
實施例24-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(I-80) 步驟14-(4-丁基)-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4，5]癸-8-基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在RT下，向14(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；2.46mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液中加入N-Boc-4-哌啶酮(10R＝Boc；515mg2.58mmol)。將攪拌著的反應在氮氣氛下維持30m。向反應中加入Ti(IV)(O-i-Pr)4(1mL；3.44mmol)，將混合物在RT下攪拌12h，然后回流4h。將反應混合物冷卻至室溫，加入二乙基氰化鋁(3.8mL；3.87mmol)，繼續(xù)攪拌另外5天。將反應混合物用50mL二氯甲烷稀釋，加入幾滴1N NaOH，直至能夠通過CELITE過濾除去鋁顆粒。在真空中除去有機層，將殘余物通過硅膠快速色譜法純化(50％EtOAc/己烷)，得到標題化合物(933mg；78％理論收率)。
步驟24-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在RT下，向在氮氣氛下的4-(4-丁基-(3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(18R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；700mg；1.35mmol)在25mL THF中的溶液中加入甲基溴化鎂(1.3mL；4.06mmol；3.0M Et2O溶液)。將反應混合物攪拌24h。加入水和EtOAc(1∶1；100mL)猝滅反應，通過CELITE過濾。分離有機相，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到545mg(79％)19(R＝Boc；R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)ms[M]+＝506。
步驟34-丁基-3-環(huán)己基-甲基-8-(4-甲基-哌啶-4-基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11) 在室溫下，向4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(19aR＝n-Bu；R″＝c-C5H11；545mg；1.07mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液中加入1mL TFA，回流3h，然后在室溫下攪拌24h。將二氯甲烷溶液用1N NaOH和水(2×50mL)以及鹽水(50mL)洗滌。分離有機層，用硫酸鈉干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到300mg(80％理論收率)19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)；ms[M]+＝406。
步驟44-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-4-甲基-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺(I-80)將2，6-二甲基苯甲酸(333mg，1.47mmol)、HOBT(225mg，1.66mmol)與PS-碳二亞胺(610mg，196mmol)在20mL 10％DMF/二氯甲烷中的混合物在RT下攪拌。16h后，加入19b(400mg，0.98mmol；R＝n-Bu；R″＝c-C5H11)在20mL DCM中的溶液。將反應混合物在RT下攪拌48h。將所得混合物通過CELITE過濾，用10％DMF/DCM洗滌。將濾液在減壓下蒸發(fā)至干，將粗產物通過硅膠快速色譜法純化(25％MeOH/EtOAc)，將所得的胺用HCl/Et2O轉化為相應的鹽酸鹽，得到I-80(34.5mg；6％理論收率)；ms[M+H]+＝538。
實施例38-(1-苯磺酰基-哌啶-4-基)-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-71) 向19b(R＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.0g；2.24mmol)、TEA(0.311mL；0.226g；2.24mmol)與25mL Et2O的溶液中加入1.79g甲苯磺酰氯(9.78mmol)。將反應混合物在RT下攪拌18h。過濾固體三乙基氯化銨，在真空中蒸發(fā)揮發(fā)性溶劑。使殘余物在EtOAc與1N NaOH之間分配。將有機層用水和鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到I-71。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化。
實施例44-亞丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮(I-14)
步驟11-芐基-4-戊-1-炔基-哌啶-4-醇 (21R＝Bn；R′＝n-Pr)向在-78℃下的5.47g(80.3mmol)1-戊炔在65mL THF中的溶液中加入32.1mL正丁基鋰(80.3mmol；2.5M己烷溶液)。加入完全后，將反應混合物升溫至0℃，滴加8.44g(44.6mmol)1-芐基-4-哌啶酮和40mL THF的溶液。除去冷卻浴，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌。17h后，加入飽和氯化銨猝滅反應，用EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水相兩次。合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到微紅色-金色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化(EtOAc/己烷1∶1→65∶35)。將淺金色油狀物用硫酸鈉干燥，得到8.91g(78％)1-芐基-4-戊炔基-4-哌啶醇ms(ESI)[M+H]+258。
步驟28-芐基-4-亞丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 (23R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)向21(R＝Bn；R′＝n-Pr；1.43g；5.56mmol)在25mL甲苯中的溶液中加入9.8mL叔戊醇鉀(16.68mmol；1.7M甲苯溶液)。將混合物加熱至50℃，加入851mg(6.11mmol)異氰酸環(huán)己基甲基酯(J.Med.Chem.1996 391157-1163)在6mL甲苯中的溶液。將反應在70℃下攪拌17h，用飽和氯化銨猝滅，用乙酸乙酯稀釋。用EtOAc洗滌水相兩次，合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化(EtOAc/己烷25∶75)，得到190mg(9％)23(R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)，為不穩(wěn)定的淺黃色油狀物ms(ESI)[M+H]+＝397。
步驟34-亞丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[45]癸烷-2-酮(I-14)
通過在約40psi下于20％Pd(OH)2/C和EtOH的存在下進行催化氫解從23(R＝Bn；R′＝n-Pr；R″＝c-C5H11)中除去芐基保護基。如實施例1的步驟5中所述進行最后一步。得到標題化合物(I-14)，為澄清的玻璃狀物(3％)MS(ESI)m/z[M+H]+522。
實施例53-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-12) 步驟11-芐基-4-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-哌啶-4-醇 (21R＝Bn；R′＝CH2OMe)向在-78℃下的4.67g(66.6mmol)3-甲氧基丙炔在50mL THF中的溶液中加入26.7mL正丁基鋰(66.6mmol；2.5M己烷溶液)。加入完全后，將反應混合物升溫至0℃，滴加7.01g(37.0mmol)1-芐基-4-哌啶酮和35mL THF的溶液。除去冷卻浴，將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌。18h后，用飽和氯化銨猝滅反應，用水和EtOAc稀釋。用EtOAc洗滌水相，合并有機相，先后用水和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥EtOAc，過濾，在真空中蒸發(fā)，得到微紅色-金色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(8∶2)洗脫。將金色油狀物干燥，得到8.30g(86％)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)ms(ESI)[M+H]+＝260。
步驟28-芐基-3-環(huán)己基甲基-4-[2-甲氧基-亞乙-(Z)-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮向220mg(0.85mmol)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)在10mL甲苯中的溶液中加入1.2mL叔戊醇鉀(1.88mmol；1.7M甲苯溶液)。將混合物加熱至75℃，加入異氰酸環(huán)己基甲基酯(22R＝c-C5H11；186mg；1.88mmol)在3mL甲苯中的溶液。將反應在75℃下加熱17h，用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋。分離各相，用EtOAc洗滌水相兩次。合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，在真空中蒸發(fā)，得到金色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用梯度EtOAc/己烷(1∶1→7∶3)洗脫，得到100mg(29％)23(R＝Bn；R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)，為淺黃色油狀物ms(ESI)[M+H]+＝399。
步驟33-環(huán)己基甲基-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 (24R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)向500mg(1.25mmol)21(R＝Bn；R′＝CH2OMe)在15mL EtOH中的溶液中加入200mg 20％Pd(OH)2/炭和5滴HClO4。在鋼反應容器中將混合物加壓至1000psi H2，在環(huán)境溫度下攪拌17h。將反應經過CELITE過濾，用EtOH洗滌濾餅。在真空中蒸發(fā)濾液，使殘余物在1M NaOH與EtOAc之間分配。將有機相先后用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到268mg(69％理論收率)24(R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11)，為黃色油狀物ms(ESI)[M+H]+＝311。
步驟43-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 (25R′＝CH2OMe；R″＝c-C5H11；R＝2，6-二基-苯甲?；?如實施例1的步驟5中所述進行還原性氨基化。將粗產物通過快速色譜法純化，用二氯甲烷/乙醇梯度(45∶2→45∶4)洗脫，得到46mg(10％理論收率)I-12，為澄清玻璃狀物ms(ESI)(M+H)+＝526。
實施例63-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-11) 步驟18-芐基-3-環(huán)己基甲基-4-亞甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮利用實施例3的步驟2中所述的方法制備標題化合物，但是用1-芐基-4-乙炔基-哌啶-4-醇(21R＝Bn；R′＝H；J.J.DeVoss，J.Med.Chem.199437(5)665)替換1-芐基-4-戊-1-炔基-哌啶-4-醇，收率57％。將粗產物通過快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到23(R＝Bn；R′＝H；R″＝c-C5H11)，為黃色糖漿狀物ms(ESI)[M+H]+＝355。
步驟28-芐基-3-環(huán)己基甲基-4-羥甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮
(50aR＝Bn；R′＝OH；R″＝c-C5H11)向2.0g(5.64mmol)23(R＝Bn；R′＝H；R″＝c-C5H11)在100mL THF中的溶液中加入2.75g(11.28mmol)9-BBN，將反應回流2h。將反應冷卻至0℃，加入30mL 1M NaOH，然后緩慢加入40mL 30％H2O2。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5h，倒入冰水混合物中，用1M Na2SO3猝滅。將粗混合物用EtOAc稀釋，用EtOAc洗滌水相兩次。合并有機萃取液，用1M Na2SO3洗滌兩次，然后用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥，過濾，在真空中濃縮，得到黃色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(85∶15)、然后用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脫，得到2.9g不純的50a(R″＝c-C5H11)，為濃的金色色糖漿狀物ms(ESI)(M+H)+＝373。
步驟33-環(huán)己基甲基-4-羥甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 (50cR＝H；R″＝c-C5H11)向24a(R＝Bn；R′＝OH；R″＝c-C5H11；2.0g；5.37mmol)在20mLEtOH中的溶液中加入200mg 20％Pd(OH)2/炭。將混合物在環(huán)境溫度、H2氣囊壓力下攪拌3.5天。將反應通過celite過濾，用EtOH洗滌濾餅。在真空中蒸發(fā)溶劑，干燥殘余物，得到1.52g(100％)50c(R″＝c-C5H11)，為黃色糖漿狀物ms(ESI)(M+H)+＝283。
步驟43-環(huán)己基甲基-4-羥甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向50c(R″＝c-C5H11；1.52g；5.37mmol)在20mL MeOH與10mL 1MNaOH中的溶液中加入(Boc)2O(1.17g；5.37mmol)，將反應在環(huán)境溫度下攪拌21h。減小反應的體積，用水和EtOAc稀釋。用EtOAc萃取水相兩次。合并有機相，先后用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到黃色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷梯度(1∶1→7∶3)洗脫，得到650mg(32％)50b(R″＝c-C5H11)，為澄清玻璃狀物ms(ESI)(M+H)+＝383。
步驟53-環(huán)己基甲基-4-乙氧基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯 向NaH(25mg；0.62mmol；60％NaH在礦物油中的分散物)在5mLTHF中的混懸液中加入50b(R″＝c-C5H11；217mg；0.57mmol)和10mLTHF。15分鐘后，加入乙基碘(97mg；0.62mmol)，將反應在環(huán)境溫度下攪拌2.5天。將反應用水猝滅，用乙酸乙酯稀釋。分離各相，用EtOAc萃取水相兩次。合并有機相，先后用水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到黃色油狀物。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到157mg(67％)51c(R″＝c-C5H11)，為澄清玻璃狀物ms(ESI)(M+H)+＝411。
步驟63-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮 利用實施例2的步驟3和實施例1的步驟5中的方法，從51c(c-C5H11)得到3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(I-11)。將粗產物通過硅膠快速色譜法純化，用二氯甲烷/MeOH梯度(90∶1→90∶4)洗脫，得到189mg(95％理論收率)I-11，為澄清油狀物ms(ESI)(M+H)+＝526。
實施例75-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-(2，6-二甲基-苯甲?；?-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮(I-76) CF3CO2H步驟12-(1-芐基-4-羥基-哌啶-4-基)-己腈 歷經10m向在-78℃下的10g(12.4mmol)己腈在100mL THF中的溶液中滴加n-BuLi(41.2mL，103mmol 2.5M己烷溶液)。4h后，將反應倒在飽和NH4Cl的混合物上，用EtOAc萃取，合并EtOAc萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥有機層。過濾后，在真空中除去溶劑，將粗殘余物通過硅膠快速色譜法純化，利用梯度(10-50％EtOAc/己烷)洗脫，得到15.7g 27(R′＝n-Bu)，為橙色油狀物(53％理論收率)。
步驟29-芐基-5-丁基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 向冰冷的10g(34.9mmol)27(R′＝n-Bu)在100mL THF中的溶液中加入氫化鋁鋰(52.4mL；52.4mmol；1.0M LAH的THF溶液)。1h后，加入2mL水、2mL 2N NaOH和6mL水猝滅反應，同時進行攪拌。將反應攪拌30m，然后過濾，用EtOAc洗滌濾液。合并有機相，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)至干。將粗產物用60mL THF吸收，加入羰基二咪唑(17g，104.7mmol)。攪拌48h后，將反應混合物倒在鹽水上，分離有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用梯度(50％EtOAc/己烷至1％MeOH/EtOAc)洗脫，得到2.3g純的29(R′＝Bu)以及9g部分純化的產物。
步驟39-芐基-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 向27(R′＝n-Bu；1.8g，19mmol)在30mL NMP中的溶液中加入NaH(0.27g，6.8mmol)。將反應在RT下攪拌。30分鐘后，加入環(huán)己基甲基溴(1.2mL，8.5mmol)。將反應混合物加熱至80℃達16h，冷卻至RT，將反應混合物倒在鹽水上。分離有機層，用硫酸鈉干燥，濃縮至干。將殘余物通過二氧化硅快速色譜法純化，用梯度(10-50％丙酮/己烷)洗脫，得到30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.5g；65％理論收率)。
步驟45-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮 將30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；1.5g，3.6mmol)、0.24g Pd(OH)2與甲酸銨(3g，36.4mmol)在30mL EtOH中的混合物在回流下加熱。3h后，加入10％氫氧化銨水溶液，將混合物重新加熱至回流。1h后，將反應混合物冷卻至RT，通過CELITE過濾，用EtOH洗滌，濃縮至干，將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用梯度(EtOAc至20％MeOH/EtOAc，含有0.4％NH4OH)洗脫，得到30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11；0.92g，79％理論收率)，為澄清的油狀物。
通過如實施例1的步驟5中所述處理哌啶30(R′＝n-Bu；R″＝c-C5H11)制得終產物I-76。
實施例8 步驟1(4-氟-苯基)氨基甲酸，叔丁酯分三份向25mL對-氟苯胺(264mmol)在400mL無水THF中的溶液中加入59.3g焦碳酸二叔丁酯(272mmol)。將反應混合物維持在氮氣氛下，在回流下加熱3h。將混合物冷卻至室溫，在減壓下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于300mL EtOAc。將有機相先后用2N HCl和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)溶劑。使固體從沸騰的己烷中重結晶，得到47.4g(85％理論收率)(4-氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(10)ms M+＝212。
步驟2螺[6-氟-4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-氨基甲酸叔丁基酯 向在-78℃下的(4-氟-苯基)氨基甲酸叔丁酯(16.0g；75.8mmol)在300mL無水THF中的溶液中滴加叔丁基鋰，加入速率應足以維持內部溫度低于-75℃。將反應混合物在-78℃下攪拌另外30m。將反應混合物升溫至-25℃，攪拌2h。將反應混合物冷卻回到-78℃，滴加15.1g 4-氧代-哌啶-1-甲酸酯(75.8mmol)在160mL無水THF中的溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌4h。加入1mL叔丁醇鉀溶液(1.0M四氫呋喃溶液)。使反應混合物歷經18h緩慢升溫至RT。將粗混合物用300mL Et2O稀釋，先后用2N HCl、水和鹽水洗滌有機相。將有機相用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。將殘余物用EtOAc研磨，得到10.61g(42％)螺[4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-BOC(33)，為固體ms M+＝337。
步驟34-環(huán)己基甲基-螺[6-氟-4H-3，1-苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮-氨基甲酸叔丁酯 向2.0g 33(5.9mmol)在40mL DMF中的溶液中加入492mg氫化鈉(10.7mmol，60％在礦物油中的分散物)。將反應混合物攪拌1h，滴加1.86mL環(huán)己基甲基溴(13.3mmol)。將反應混合物加熱至70℃達18h，然后冷卻至室溫，用200mL水稀釋。將混合物用EtOAc萃取三次。合并有機相，用硫酸鈉干燥，在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠快速色譜法純化(10％EtOAc/己烷)，得到1.21g(47％)34(R″＝c-C5H11)ms M+＝433。
步驟43-環(huán)己基甲基-螺[4H-3，1-6-氟苯并嗪-4，4’-哌啶]-2(1H)-酮 向1.2g 34(R″＝c-C5H11；2.8mmol)在10mL二氯甲烷中的溶液中加入10mL TFA。將反應混合物在氮氣氛下攪拌18h。在減壓下除去溶劑，得到35的三氟乙酸鹽(R″＝c-C5H11)。將該三氟乙酸鹽溶于20mL二氯甲烷，加入20mL飽和碳酸氫鈉水溶液。將反應混合物攪拌20m，然后加入40mL二氯甲烷。分離有機層，用二氯甲烷萃取水層。合并有機層，用硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到918mg(99％)35(R″＝c-C5H11)ms M+＝333。
如實施例1的步驟5中所述用N-(2，6-二甲基苯甲?；?-4-哌啶酮進行還原性氨基化，得到I-414。
實施例94-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物(I-81) 步驟14-丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮將2.0g(5.8mmol)4-丁基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-8-甲酸芐酯12(R＝CBZ；R′＝n-Bu)溶于25mL EtOH，加入Pd/C(10mol％；10重量％，以干燥狀態(tài)計，Degussa型)。將反應混合物在氫氣氛下攪拌18h。將溶液通過celite墊過濾，用EtOH洗滌兩次。合并濾液和洗液，在減壓下蒸發(fā)，得到1.09g(88％)4-丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮12(R＝H；R′＝n-Bu)ms[M]+＝213。
步驟24-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶基-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮向4-丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(12R＝H；R′＝n-Bu；1.09g；5.1mmol)在30mL DCM中的溶液中加入1.24g(5.4mmol)1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-酮，然后加入2.1mL(7.1mmol)Ti(IV)(O-i-Pr)4。將反應混合物在氮下攪拌18h。向反應混合物加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.6；7.7mmol)，然后加入冰HOAc(0.365mL；6.4mmol)。將反應混合物攪拌24h。加入氨水(20mL；10％水溶液)，將溶液攪拌另外10min。借助重力通過ChemEluteTM柱過濾混合物。在減壓下蒸發(fā)有機相，將殘余物通過硅膠快速色譜法純化，用梯度洗脫(2％至10％甲醇的乙酸乙酯溶液，含有0.4％氨)，得到1.6g(73％)4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮ms[M]+＝428。
步驟35-丁基-3-(2-甲氧基乙基)-9-[2-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.4]癸烷-2-酮在帶有螺帽的試管中，向21mg(0.05mmol)4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-1-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-2-酮在1mL干燥1，4-二烷中的溶液中加入100mg 10％KF/氧化鋁和7.1μL(.075mmol)2-溴乙基甲基醚。將試管密封，在110℃下加熱18h。將反應通過CELITE過濾，濾床用二氯甲烷洗滌(3×.5mL)。合并濾液和洗液，在減壓下濃縮。將殘余物在Aquisil上用反相半制備型HPLC純化，用梯度洗脫(10％-90％乙腈/.1％TFA緩沖水溶液)，得到16mg(52％)I-81，為三氟乙酸鹽。
實施例10對映體的拆分
步驟1向在-78℃下的600mg(1.73mmol)12(R＝Z；R′＝n-Bu)在10mL THF中的溶液中加入n-BuLi(0.70mL；1.90mmol；2.5M己烷溶液)。將反應混合物在-78℃下攪拌30min，然后滴加溶于3mL THF的(1S)(-)-莰烷酸酰氯(412mg；1.90mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌15min，然后在環(huán)境溫度下攪拌4h。將反應用飽和氯化銨猝滅，用EtOAc和水稀釋。分離各相，用EtOAc萃取水相三次。合并有機萃取液，先后用飽和NaHCO3、水和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到金色油狀物。通過快速色譜法分離非對映體38a和38b，用己烷/EtOAc(8∶2至7∶3)梯度洗脫，得到150mg(16％)高非極性異構體，為無色濃油狀物ms(ESI)[M+H]+＝527。分離出第二級分的210mg(23％)低非極性異構體，為白色結晶性固體ms(ESI)[M+H]+＝527。
步驟2向在0℃下的210mg(0.40mmol)來自步驟1的38a或38b在6mL THF與2mL水中的溶液中加入LiOH一水合物(36mg；0.86mmol)。在0℃下攪拌2h后，除去THF，用飽和NaHCO3和乙醚稀釋殘余物。分離各相，用乙醚萃取水相兩次。合并萃取液，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到灰白色粉末，將其在真空中干燥，得到135mg(97％)氨基甲酸酯39ms(ESI)[M+H]+＝347。
如實施例1所述將所拆分的唑啉酮39a和39b轉化為(R)-和(S)-I-1。
實施例11人CCR5受體-配體結合測定方案將人CCR5受體(Genebank ID29169292)克隆到哺乳動物表達載體pTarget(Promega)中。使用Fugene試劑(Roche)將構建體轉染到CHO-Gα16細胞中。在抗生素壓力(G418和潮霉素)下選擇克隆，利用熒光活化細胞分選器和CCR5受體特異性單克隆抗體分選4次(BD Biosciences Pharmigen，Mab 2D7，Cat.No.555993)。選擇具有最高表達的克隆(每個細胞100,000副本)進行結合測定。
使用沒有Ca2+和Mg2+的1mM EDTA的PBS(磷酸鹽緩沖鹽水)溶液在225mL組織培養(yǎng)燒瓶中收獲粘著細胞(～90％匯合)。將細胞用不含Ca2+和Mg2+的PBS洗滌兩次。然后將CHO-Gα16-hCCR5細胞重新混懸(1×106/ml)在冰冷的結合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.05％NaN3，pH 7.24)，pH 7.4)中，其中補充有新鮮制備的0.5％BSA和0.05％NaN3。
向96孔板中加入80μl CHO-Gα16-hCCR5(1×106/ml)細胞。所有稀釋液均是在結合緩沖液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，0.5％BSA，0.05％NaN3，pH 7.24)中制備的。
將板與終濃度為0.1nM的125I RANTES或125I MIP-1α或125I MIP-1β一起在細胞振蕩器上于RT下溫育2h。在PBS，1％BSA中制備化合物稀釋液?？偡磻w積為100μl/孔。在加入放射性配體之前向細胞中加入供試化合物。
溫育后，利用Packard細胞收獲器將細胞收獲到GF/C過濾板上。濾器用0.3％PEI/0.2％BSA預處理30min。將過濾板用調節(jié)至pH 7.1的25mM HEPES、500mM NaCl、1mM CaCl2和5mM MgCl2迅速洗滌5次。將板在烘箱(70℃)中干燥20min，加入40μl閃爍流體，用PackardTopSeal-A密封。利用Packard Top Count測量每個孔的放射性達1min。
利用加有放射性同位素和緩沖液的對照孔測定總結合，通過向一些對照孔中加入過量冷的RANTES來測定非特異性結合。從總結合中減去非特異性結合，測得特異性結合。結果以特異性125I RANTES結合的百分比表示。使用不同濃度的供試配體一式三份地測定IC50值，利用GraphPadPrism(GraphPad，San Diego，CA)對數(shù)據進行分析。
下面給出了人CCR5受體-配體結合測定所得的一些示范性IC50數(shù)據
實施例12HIV被膜-介導的細胞-細胞融合測定在細胞-細胞融合誘導的螢光素酶報道基因活性中測試化合物。所用的細胞系(效應細胞)之一衍生自過度表達來自R5病毒的HIV-1tat蛋白和HIV-1gp160的Hela細胞。第二種細胞系(靶細胞)是構成性表達CD4和共同受體CCR5的CEM-NKr-CCR5-luc。靶細胞也攜帶HIV-1LTR-驅動的螢光素酶基因表達框。當效應器和靶細胞被共同培養(yǎng)時，在效應細胞表面上表達的gp160蛋白識別其在靶細胞上的受體CD4和CCR5，引發(fā)這兩種細胞類型的融合。在被靶細胞攜帶的HIV LTR元件(tat-響應性的)的控制下，tat蛋白活化螢光素酶基因的表達。通過測量螢光素酶活性的降低，監(jiān)測CCR5拮抗劑阻滯細胞-細胞融合的能力。
用于本測定的試劑是如下制備的1)Hela-R5-16細胞(單層)穩(wěn)定的HeLa tet-on細胞系(BD Bioscience，Cat#630901)，其包含在Dox誘導后表達HIV gp160的pTRE2-Hyg-gp160和表達HIV Tat-GFP融合蛋白的pTat-GFP。將細胞供養(yǎng)在DMEM+10％FBS+400μg/mL G418+200μg/mL潮霉素B中。將細胞以1∶10每周分開兩次。2)CEM-NKr-CCR5-Luc細胞(混懸液)從USA NIH AIDS Reagents Program獲取的淋巴細胞源細胞系(Ref#5198)，其表達人CD4和CCR5，并且攜帶HIV LTR-驅動的螢光素酶報道基因。將細胞供養(yǎng)在RPMI 1640+10％FBS+4mM谷氨酰胺+0.8mg/mL G418中。將細胞以1∶10每周分開兩次，以維持良好的活性。3)Steady-Glo螢光素酶測定系統(tǒng)Promega，Cat#E2550；用所提供的緩沖液溶解后以等分試樣貯存在-80℃下。4)多西環(huán)素(Dox)BD Bioscience，Cat#8634-1；在水中稀釋至2mg/mL儲備液，貯存在-20℃下。
測定是如下進行的第1天將Hela-R5-16細胞用1×胰蛋白酶(0.25％)脫離，在384孔細胞培養(yǎng)白色板的每個孔中接種7,500個細胞，所述細胞處于25μl補充有10％FBS和1μg/mL Dox的無酚紅的DMEM中。第2天加入10μl在含有5％DMSO(測定中的終DMSO濃度＝1％)的無酚紅RPMI-1640中的稀釋的化合物。加入15μl處于含10％FBS培養(yǎng)基的無酚紅的RPMI-1640中的CEM-NKr-CCR5-Luc細胞(15,000個細胞/孔)。第3天向每個孔中加入15μl Steady-Glo底物，在RT下輕微振蕩60min，在top-counter或發(fā)光計上讀取螢光素酶活性(實驗對照標準CCR5拮抗劑對照；無化合物對照；無靶細胞對照)。
下面給出了HIV被膜-介導的細胞-細胞融合測定所得的一些示范性IC50數(shù)據
實施例13制劑如本實施例所述制備經由若干途徑施用的主題化合物的藥物組合物。
用于口服施用的組合物(A)
將各成分混合，分裝到膠囊中，每粒膠囊含有約100mg；一粒膠囊約為一個總日劑量。
用于口服施用的組合物(B)
將各成分合并，用溶劑例如甲醇造粒。然后將制劑干燥，用適當?shù)膲浩瑱C制成片劑(含有約20mg活性化合物)。
用于口服施用的組合物(C)
將各成分混合，形成供口服施用的混懸劑。
腸胃外制劑(D)
將活性成分溶于一部分注射用水。然后在攪拌下加入足量氯化鈉以使溶液等滲。向溶液中加入其余注射用水至所需重量，通過0.2微米濾膜過濾，在無菌條件下包裝。
栓劑(E)
在蒸汽浴上將各成分熔化在一起并混合，倒入含有2.5g總重量的模具中。
局部制劑(F)
將除了水以外的所有成分合并，加熱至約60℃，同時進行攪拌。然后加入足量的約60℃的水，同時進行劇烈攪拌，以使各成分乳化，然后加入適量水至約100g。
鼻噴霧制劑(G)將若干含有約0.025-0.5％活性化合物的水性混懸液制成鼻噴霧制劑。制劑任選地含有非活性成分，例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、葡萄糖等?？梢约尤臌}酸調節(jié)pH。鼻噴霧制劑可以經由鼻噴霧計量泵遞送，通常每按動一次遞送約50-100微升制劑。典型的給藥方案是每4-12小時噴2-4次。
以上說明書或以下權利要求書中所公開的以它們的特定形式或者以完成所公開的功能的手段或達到所公開的結果的方法或過程的形式表示的特征可以單獨地或以這類特征的任意組合被用于以不同形式實現(xiàn)本發(fā)明。
出于清楚和便于理解的目的，已經借助舉例說明和實施例詳細描述了上述發(fā)明。對本領域技術人員而言顯而易見的是，在所附權利要求的范圍內可以進行改變和調整。因此，應當理解的是，以上說明是說明性的而非限制性的。因此，本發(fā)明的范圍應當不取決于上述說明，而取決于以下所附的權利要求，以及這些權利要求的等價物的完整范圍。
在此將本申請所引用的所有專利、專利申請和出版物全文引入作為參考，就如同每一個單個的專利、專利申請或出版物被逐一給出一樣。
權利要求
1.式I化合物， 其中R12是 A是(CH2)q；R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a和R2b(a)獨立地是氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基、其中w是2至6的整數(shù)并且C2-6亞烷基鏈任選地含有一條雙鍵的-(CH2)wR8、其中w是2至6的整數(shù)的-(CH2)wCH＝NR9；或者(b)與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基，條件是如果R2a、R2b與它們所連接的碳原子一起是任選地被取代的鄰-亞苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基雜環(huán)、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基、C(＝O)R3a，其中R3a是C1-10烷基、C2-10鏈烯基或C3-7環(huán)烷基，或者式IIa-IIc的片段 R4是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-10取代的烷基、雜環(huán)、芳基或雜芳基；R5和R6(a)彼此獨立地是H、C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基；或者(b)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R5a和R6a(a)彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(b)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R7是氫、氰基或C1-6烷基；R8是-CN、-NO2、-CONR5aR6a、COR9、-NHSO2C1-6烷基；R9是OH或C1-6烷氧基；R10是N或N+-O-；R11是C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)-C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基；m是0或1；n獨立地是0至2；o獨立地是0或1；p是0至2；q是1至3；其中，每一所述的雜芳基獨立地選自下組吡啶基、1-氧化-吡啶基、嘧啶基、氧化嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基、異噻唑基、二氫吲哚基、N-Boc-二氫吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、4，5，6，7-四氫苯并呋喃基和1，2，3，4-四氫吖啶基；每一所述的芳基和所述的雜芳基任選地獨立地被1至3個選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫烷基、芳基、芳基C1-3烷基、芳氧基、雜芳氧基、硫芳基、硫雜芳基、芳基C1-3烷氧基、雜芳基、雜環(huán)基、C1-6烷基雜環(huán)、C1-6烷基磺?；?、-NHSO2C1-6烷基、SO2NR5aR6a、(CH2)uCO2R9、(CH2)uCONR5aR6a、-X1C(＝O)X2、C1-10烷基羰基、鹵素、NR5aR6a、氰基、硝基和其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基，其中u是0至6的整數(shù)，X1是NR5b或O；X2是NR5R6或OR3，R5b是H或C1-6烷基；每一所述的雜環(huán)獨立地選自下組吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫呋喃基、二氧戊環(huán)基和吡喃基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基；其純的對映體、部分拆分的對映體、外消旋混合物、藥學上可接受的酸加成鹽、水合物和溶劑合物。
2.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Ia或Ib， 其中R2a和R2b(a)獨立地是氫、C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基、-(CH2)qR8、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、雜芳基-C1-3烷基、其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基，或者(b)與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基，條件是如果R2a、R2b與它們所連接的碳原子一起是任選地被取代的鄰-亞苯基，那么m是1；R3是C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基；A、X、R1、R5、R6、R5a、R6a、R7、R8、R9、R10、R11、m、n、o、p、q如權利要求1中所定義，其中，每一所述的雜芳基獨立地選自下組吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、唑基、噻唑基、異唑基和異噻唑基；每一所述的芳基和所述的雜芳基任選地獨立地被1至3個選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；Ⅺu素、NR5aR6a、氰基和硝基；每一所述的雜環(huán)獨立地選自下組吡咯烷基、1-甲基-吡咯烷基；哌啶基、四氫呋喃基和吡喃基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺酰基、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基。
3.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Ic， R1是C(＝O)R4、S(O)pR4或C(＝O)X，其中X是NR5R6或OR11；R2a是C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基或其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R2b是氫；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基-C1-3烷基、任選地被取代的雜芳基、任選地被取代的雜芳基-C1-3烷基；R4是C1-10烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的雜芳基；R7是氫或C1-6烷基；m是0或1；p是2；X、R5、R6和R11如權利要求1中所定義。
4.根據權利要求3所述的化合物，其中R7是氫或甲基。
5.根據權利要求3所述的化合物，其中R1是COR4；R2a是C1-10烷基、C1-10雜烷基或其中烷基鏈中的2或3個不相鄰的碳原子任選地可以獨立地被-O-、-S-、-NH-或-NR5-代替的C1-10烷基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基。
6.根據權利要求5所述的化合物，其中R4是任選地被取代的芳基。
7.根據權利要求6所述的化合物，其中R4是任選地被取代的苯基。
8.根據權利要求5所述的化合物，其中R4是任選地被取代的雜芳基。
9.根據權利要求8所述的化合物，其中R4是任選地被取代的吡啶基、任選地被取代的嘧啶基、任選地被取代的吡唑基、任選地被取代的唑基、任選地被取代的異唑基或任選地被取代的吡咯基。
10.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Id， 其中A是(CH2)q；R2a是C1-10烷基、C1-10鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-3烷基、C1-10雜烷基、C1-10亞烷基、C1-10亞雜烷基或其中2或3個不相鄰的碳原子獨立地被-O-、-S-、-NH-或NR5代替的C1-10烷基；R3是C1-10烷基、C1-10雜烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)C1-6烷基、芳基、芳基-C1-3烷基、雜芳基、C1-6烷基雜芳基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R7是氫或C1-6烷基；q是1至3。
11.根據權利要求10所述的化合物，其中A是(CH2)2。
12.根據權利要求1所述的化合物，其具有式Ie， 其中R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起是鄰-亞苯基，其任選地被1至3個獨立地選自下組的取代基取代羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6硫烷基、C1-6烷基磺?；?、鹵素、NR5aR6a、氰基和硝基；R3是C1-10烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基-C3-7環(huán)烷基、任選地被取代的芳基、任選地被取代的芳基-C1-3烷基、任選地被取代的雜芳基和任選地被取代的雜芳基-C1-3烷基；R4是任選地被取代的芳基或任選地被取代的雜芳基；R5a和R6a(A)彼此獨立地是氫、C1-6烷基或C1-6烷基羰基；或者(B)一起是C3-6亞烷基或[(CH2)2]2O；R7是氫或C1-6烷基。
13.根據權利要求1所述的化合物，其是4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-芐基-4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-異丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-異丁基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-丁基-4-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-乙氧基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物4-亞丁-(E)-基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[8-(2，6-二甲基-苯甲?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[8-(2，6-二甲基-苯甲?；?-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-6-氧代-6H-吡喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲氧基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-氟-2-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，3-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基氨基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-二甲基氨基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(1-乙?；?哌啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-(1-苯甲?；?哌啶-4-基)-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-芐腈；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-(1-環(huán)己烷羰基-哌啶-4-基)-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-苯甲酸；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-三氟甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(5-甲氧基-1H-吲哚-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(5-甲基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-甲基-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(吡嗪-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2-氯-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(5-甲基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基-噻唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1-甲基-1H-咪唑-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(四氫-呋喃-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-{1-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙?；鵠-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-(1-苯基乙酰基-哌啶-4-基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-咪唑-1-基-乙?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-嗎啉-4-基-丙?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-{1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙?；鵠-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-1H-四唑-5-基-乙酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-吡啶-3-基-丙?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-甲酸芐酯4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-異唑-4-磺酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-磺酰基]-2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸甲酯；與三氟乙酸的復合物8-(1-苯磺?；?哌啶-4-基)-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(噻吩-2-磺?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4，6-三甲基-苯磺?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；與三氟乙酸的復合物1-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1，4，9-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，5-二酮1-丁基-3-((S)-環(huán)己基-羥基-甲基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1，4，9-三氮雜-螺[5.5]十一烷-2，5-二酮(m.p.246.9-248)5-丁基-3-甲基-9-{1-[(E)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-(5-丁基-3-甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-甲酸(2，6-二甲基-苯基)-酰胺；與三氟乙酸的復合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-乙基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與甲烷的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-己基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)丙基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(5-甲基-己基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-乙基-丁基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-戊基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-(2-環(huán)己基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-氟-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(1-苯基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)丁基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-羥基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-甲基-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-三氟甲基-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-(2，6-二氟-芐基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-(2-二乙基氨基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-丙基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3，4-二丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-3-基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基甲基}-呋喃-3-甲酸甲酯；與三氟乙酸的復合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-N，N-二乙基-乙酰胺；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物2-{4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基}-N，N-二甲基-乙酰胺；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3-(2-叔丁氧基-乙基)-4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)戊基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-噻唑-4-基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-吡咯-1-基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(4-甲基-戊-3-烯基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(1-甲基-丁基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-乙氧基-乙基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(3，5-二甲基-異唑-4-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(5-甲基-異唑-3-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-吡啶-2-基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(4-氟-丁基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酸；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-4-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酸乙酯；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4-碘-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-噻吩-2-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-芐腈；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-吡啶-3-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[2，6-二甲基-4-(4-甲基-噻唑-5-基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物{4-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二氟-苯基}-氨基甲酸叔丁酯8-[1-(4-氨基-2，6-二氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮N-{4-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二氟-苯基}-乙酰胺2-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-3-甲基-芐腈2-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3-甲基-芐腈5-丁-3-烯基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[4-甲基-1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[4-甲基-1-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(S)-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮(R)-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-8-氧化-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-8-氧化-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(1-羥基-環(huán)己基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己烷羰基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮1-{5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-3-基甲基}-環(huán)己烷甲腈(E)-4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯酸甲酯(E)-4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯腈4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁酸甲酯4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁腈3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-4-氧代-戊-2-烯基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮(E)-4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁-2-烯酸3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-((E)-4-羥基-戊-2-烯基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(4-氧代-戊基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮4-{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-丁酸3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(4-羥基-戊基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮{3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-5-基}-乙醛肟3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-((E)-戊-2-烯基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-戊基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-((E)-3-甲磺酰基-烯丙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(3-甲磺酰基-丙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-烯丙基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丙基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-(3，3，3-三氟-2-羥基-丙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮3-環(huán)己基甲基-5-(2-環(huán)丙基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮7-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-2，3-二氫-吲哚-1-甲酸叔丁酯5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，3-二氫-1H-吲哚-7-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮(R)-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮(S)-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮4-丁基-3-甲基-8-[1-(2，4，6-三甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2-氯-6-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2-氯-6-氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-4-丁基-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-甲基-8-[1-(2，4，6-三甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，3-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(2-二甲基氨基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-甲基-8-[1-(1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(3，5-二甲基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-羥基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(1-芐基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二氯-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物8-[1-(4-芐氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與鹽酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2-甲基-5-丙基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲基-2-苯基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲基-2-吡啶-3-基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(5-乙基-2-甲基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，4-二甲基-噻唑-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-[4-(4-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸-8-基)-哌啶-1-羰基]-1-甲基-1H-吡咯-2-磺酸酰胺；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-{1-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-2，6-二甲基-苯甲酰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(4-丁氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4-乙氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氟-4-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-3，5-二甲基-苯甲酰胺；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(4-氯-2-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，3-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4-甲硫基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-二甲基氨基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-溴-6-氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(1-芐基-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(5-乙酰基-2，4-二甲基-1H-吡咯-3-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2，6-二甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，6-二氯-2-甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲氧基-3-硝基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，6-三氯-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2，6-二氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-3，6-二氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-氟-6-三氟甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(6-氯-2-氟-3-甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-3-甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，6-三氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(3-氯-2-氟-6-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，3，6-三氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-硝基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-乙基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-苯乙基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-氟-乙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-((S)-2-甲基-丁基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(3-甲基-丁基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)丙基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-乙基-丁基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲基-芐基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-(2-環(huán)己基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-氟-芐基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)丁基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-甲氧基-乙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-丙基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3，5-二丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-4-基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-(2-二甲基氨基-乙基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-(2-哌啶-1-基-乙基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)戊基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-3-基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-吡啶-2-基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-呋喃-2-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-2-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(四氫-呋喃-3-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(6-羥基-2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(4-氨基-2，6-二氟-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4-氟-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-1-氧化-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-1-氧化-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，3-二氫-1H-吲哚-7-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(5-甲基-3-苯基-異唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[3-(2，6-二氯-苯基)-5-甲基-異唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(聯(lián)苯-2-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲基-萘-1-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-{1-[3-(2-氯-苯基)-5-甲基-異唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(1，2，3，4-四氫-吖啶-9-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲磺?；?苯甲酰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(喹啉-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(喹啉-6-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-嗎啉-4-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-嗎啉-4-基-5-吡咯-1-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(喹啉-8-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲基-喹啉-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-4-甲基-6-吡咯烷-1-基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[2-(1，1-二氧代-1λ6-硫嗎啉-4-基)-苯甲?；鵠-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-{1-[5-氨基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(1-苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(4-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(2-甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[2-(4-氟-芐基)-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-{1-[1-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(1-對甲苯基-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(4-氟-苯基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(5-氨基-1-對甲苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-{1-[5-氨基-1-(4-氟-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-{1-[5-氨基-1-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(5-甲基-1-對甲苯基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-{1-[1-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-羰基]-哌啶-4-基}-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(5-甲基-2-對甲苯基-2H-吡唑-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲基-4，5，6，7-四氫-苯并呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-溴-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-氟-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(3-氯-吡啶-4-羰基)-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲磺?；?苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-三氟甲氧基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物N-{2-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-苯基}-甲磺酰胺；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲基-5-三氟甲基-唑-4-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-氨基-6-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-4-硝基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-氮雜環(huán)丁烷-3-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-吡咯烷-3-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4-異丁基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮4-丁基-3-環(huán)己基甲基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-4-乙基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與甲磺酸的復合物5-丁基-3-(4，4-二氟-環(huán)己基甲基)-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與3，3，3-三氟丙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[4-甲基-1-(2，4，5-三甲基-噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-二甲基氨基-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(2-氯-6-氟-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-異唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(苯并呋喃-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-氟-6-甲氧基-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-吡啶-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[4-甲基-1-(噻吩-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4-甲氧基-噻吩-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(5-溴-呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲氧基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-5-苯基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，5-二甲基-呋喃-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[4-甲基-1-(2-甲基-呋喃-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[5-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[3-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-異唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(4-氟-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物N-{3-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-4-甲基-哌啶-1-羰基]-噻吩-2-基}-乙酰胺；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-{1-[5-(4-氯-苯基)-2-甲基-呋喃-3-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[1-(3，4-二氯-苯基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(5-氯-4-乙基-噻吩-3-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-5-羰基]-4-甲基-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲基-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-溴-6-甲基-苯甲酰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二氯-4-甲磺酰基-苯甲?；?-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-4-甲基-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3-環(huán)己基甲基-8-[1-(4-甲氧基-2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-4-甲基-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與甲磺酸的復合物5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4，6-三甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-三氟甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-9-[1-(4，6-二甲基-2-甲硫基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-3-(四氫-吡喃-4-基甲基)-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲烷亞磺酰基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(嘧啶-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2-甲烷亞磺?；?4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-9-氧化-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮三氟乙酸；5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯氧基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(吡啶-4-基氧基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-咪唑-1-基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-吡啶-4-基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(4，6-二甲基-2-苯基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-{1-[4，6-二甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-嘧啶-5-羰基]-哌啶-4-基}-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物3′-[4-(5-丁基-3-環(huán)己基甲基-2-氧代-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-9-基)-哌啶-1-羰基]-2′，4′-二甲基-聯(lián)苯-4-甲酸；與三氟乙酸的復合物9-[1-(2-氨基-4，6-二甲基-嘧啶-5-羰基)-哌啶-4-基]-5-丁基-3-環(huán)己基甲基-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，4-二甲基-聯(lián)苯-3-羰基)-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮；與三氟乙酸的復合物5-丁基-3-環(huán)己基甲基-9-[1-(2，6-二甲基-3-吡啶-4-基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-1-氧雜-3，9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮4-丁基-8-[1-(2，6-二甲基-苯甲?；?-哌啶-4-基]-3-(4-氟-2-三氟甲基-芐基)-1-氧雜-3，8-二氮雜-螺[4，5]癸烷-2-酮。
14.根據權利要求1至13中任意一項所述的化合物，其用作藥物。
15.權利要求1至13中任意一項的一種或多種化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預防其中牽涉CCR5受體的調控的障礙。
16.根據權利要求15所述的用途，其中的疾病包括人免疫缺陷病毒(HIV)感染，或者治療AIDS或ARC。
17.藥物組合物，其包含治療有效量的權利要求1至13的化合物和至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
18.如上所述的發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及取代基如本文所定義的式(I)的哌啶衍生物，其可用于治療多種障礙，包括其中牽涉CCR5受體調控的那些。更具體而言，本發(fā)明涉及1－氧雜－3，8－二氮雜－螺[4.5]癸烷－2－酮和1－氧雜－3，9－二氮雜－螺[5.5]十一烷－2－酮化合物和相關衍生物，涉及含有這類衍生物的組合物和這類衍生物的用途?？梢杂帽景l(fā)明的衍生物治療或預防的障礙包括HIV和遺傳相關性逆轉錄病毒感染(和所導致的獲得性免疫缺陷綜合征，即AIDS)、免疫系統(tǒng)疾病和炎性疾病。
文檔編號A61K31/537GK1918171SQ200580004518
公開日2007年2月21日 申請日期2005年2月1日 優(yōu)先權日2004年2月10日
發(fā)明者S·D·加布里爾, D·M·羅特施泰因 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司