專利名稱：用抗膽堿能藥單獨(dú)或聯(lián)合抗組胺藥、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質(zhì)類固醇來(lái)治療鼻炎的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了新的組合，包括局部抗膽堿能藥單獨(dú)或聯(lián)合局部給藥的抗組胺藥，局部或口服給藥的磷酸二酯酶4抑制劑或局部皮質(zhì)類固醇，用于治療各種起因的鼻炎。進(jìn)一步包括這些組合以局部應(yīng)用制劑呈現(xiàn)，并包括各種適于局部應(yīng)用的藥物制劑，例如，鼻噴霧，滴鼻劑，乳劑，糊劑，霜?jiǎng)┖湍z。
鼻炎是全球的健康關(guān)注問(wèn)題并具有伴隨哮喘的高共同發(fā)病率(comorbidity)。這是一種影響了約20％人群的復(fù)雜疾病。鼻炎存在不同的類型過(guò)敏性或特應(yīng)性鼻炎，包括季節(jié)性和常年性形式。室內(nèi)或室外的過(guò)敏原引發(fā)了季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎。非過(guò)敏性觸發(fā)引起的常年性鼻炎的機(jī)理還沒(méi)有得到充分的了解。這是一種類似過(guò)敏的病癥但不是由過(guò)敏原引發(fā)的。自發(fā)性非過(guò)敏鼻炎或血管舒縮性鼻炎的特征在于響應(yīng)溫度和濕度改變，煙霧，氣味和情緒波動(dòng)的鼻充血和鼻后滴注。通常，將鼻炎定義為鼻粘膜的炎癥，且特征在于綜合征，包括以下情況的任意組合打噴嚏，鼻充血，鼻癢和鼻液溢。季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的臨床癥狀通常包括鼻癢和刺激，打噴嚏和水樣鼻漏，經(jīng)常伴隨鼻充血。常年性過(guò)敏性鼻炎的臨床癥狀是相似的，除了鼻塞可能會(huì)更顯著。任一種類型的過(guò)敏性鼻炎還可能導(dǎo)致其他癥狀如喉嚨和/或眼睛癢，淚溢和眼周浮腫。這些癥狀的強(qiáng)度可以從擾人水平至使人虛弱。其他類型的鼻炎呈現(xiàn)相同類型的癥狀。鼻炎治療的失敗可導(dǎo)致其他病癥，包括鼻竇，耳朵和下呼吸道的感染。雖然鼻炎本身不是致命的(除非伴隨嚴(yán)重的哮喘或過(guò)敏反應(yīng))，但該病癥的發(fā)病率可以是相當(dāng)高的。過(guò)敏性鼻炎通常與其他病癥共存，如哮喘，鼻竇炎，鼻息肉，過(guò)敏性結(jié)膜炎和特應(yīng)性皮炎。鼻炎還可以引起學(xué)習(xí)困難，睡眠障礙，嗜睡和疲乏。所有這些癥狀可通常導(dǎo)致生活質(zhì)量的顯著下降。關(guān)于患者的生活質(zhì)量，據(jù)報(bào)道鼻液溢為過(guò)敏性鼻炎最突出和煩惱的癥狀。
最近的研究表明不同的過(guò)敏性疾病，如鼻炎，哮喘，過(guò)敏性結(jié)膜炎和慢性自發(fā)蕁麻疹，是由特征在于組胺和其他炎癥介質(zhì)的釋放的共同病理學(xué)機(jī)理引起的。
組胺是從襯于鼻粘膜壁的細(xì)胞(肥大細(xì)胞)釋放的重要介質(zhì)。當(dāng)釋放時(shí)，已知組胺競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合局部組胺H1-受體并導(dǎo)致打噴嚏，鼻癢和鼻粘膜腫脹?？菇M胺藥的主要作用涉及它們競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合靶器官部位的H1-組胺受體的能力，因此阻斷了組胺結(jié)合這些受體的能力。這些所謂第一代抗組胺藥如溴苯那敏，氯苯那敏，苯海拉明，異丙嗪和羥嗪具有親脂的化學(xué)特性，其引起了鎮(zhèn)靜作用和抗膽堿能效用。
抗組胺藥的鎮(zhèn)靜副作用刺激了稱為第二代抗組胺藥如氯雷他定，西替利嗪，特非那定，阿司咪唑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀，非索非那定，咪唑斯汀等的研發(fā)和銷售。所有的親脂性都低于第一代抗組胺藥，使得它們穿透血腦屏障并因此導(dǎo)致鎮(zhèn)靜作用的能力降低。然而，這些第二代抗組胺藥中一些的抗膽堿能效果也隨之下降了，且降低了控制鼻液溢的效用。因此，如果存在神經(jīng)機(jī)理或主要的鼻液溢癥狀，抗膽堿能藥可能是治療的選擇。
目前，正在討論第三代抗組胺藥。認(rèn)為作為第二代抗組胺藥的代謝物或異構(gòu)體的地氯雷他定和左西替利嗪符合第三代的標(biāo)準(zhǔn)。與第二代產(chǎn)物相比較，可以看出它們提高的安全性特征的優(yōu)勢(shì)(例如，不干擾心臟傳導(dǎo))。地氯雷他定和左西替利嗪沒(méi)有抗毒蕈堿/抗膽堿能效用。
存在三種可獲得的局部(鼻)組胺H1-受體拮抗劑，氮卓斯汀，左卡巴斯汀和二甲茚定，它們作為抗鼻炎治療已經(jīng)得到了充分的公認(rèn)。氮卓斯汀是具有廣譜抗過(guò)敏和抗炎活性的藥理學(xué)上截然不同的組胺H1-受體拮抗劑(Szelenyi等，Agent Actions 1991；34(增補(bǔ))295-311)。氮卓斯汀具有確定的與H1-受體拮抗無(wú)關(guān)的抗過(guò)敏和抗炎效果，包括對(duì)白細(xì)胞三烯，激肽和細(xì)胞因子合成；超氧化物自由基產(chǎn)生；和胞間粘附分子1(ICAM-1)表達(dá)的抑制效果(Schmidt等，J Lipid Mediat 1992；513-22，Kusters等，Arzneimittelforschung 2002；5297-102)。左卡巴斯汀是高度有效和特異性的組胺H1-受體拮抗劑，已經(jīng)將其開(kāi)發(fā)成滴眼液和鼻噴霧用于局部應(yīng)用。比較臨床測(cè)試的結(jié)果表明局部左卡巴斯汀用于治療鼻炎至少和口服抗組胺藥一樣有效，建議將其作為口服抗組胺藥的有吸引力的可替換物來(lái)作為首要的治療選擇(Janssens和Vanden Bussche，Clin Exp Allergy 199121(增刊)29-36，Knight，Br JClin Pract 1994；48139-43，Yanez和Rodrigo，Ann Allergy AsthmaImmunol 2002；89479-84)。氮卓斯汀和左卡巴斯汀作為鼻噴霧制劑在世界范圍內(nèi)可獲得并批準(zhǔn)用于治療過(guò)敏性鼻炎；在美國(guó)，氮卓斯汀還可以用于治療非過(guò)敏性血管舒縮性鼻炎。
已經(jīng)證明組胺H1-受體拮抗劑對(duì)預(yù)防和緩解早期過(guò)敏性反應(yīng)的打噴嚏，癢和其他癥狀是有效的，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)能非常有效地緩解過(guò)敏性反應(yīng)后期典型特征的鼻充血(Pien，Cleve Clin J Med 2000；67372-80，Salmun，Expert Opin Investig Drugs 2002；11259-73)。
組胺的釋放是鼻炎的一些癥狀所潛在的重要機(jī)理。然而，鼻液溢的癥狀大部分可歸因于神經(jīng)元機(jī)理；具體地，歸因于乙酰膽堿對(duì)鼻膽堿能受體的作用，而不是歸因于組胺的作用。這可以得到證明，通過(guò)觀察鼻一側(cè)的組胺激發(fā)產(chǎn)生了鼻分泌物的增加，另一側(cè)也是如此。通過(guò)預(yù)先給藥抗膽堿能藥可以抑制非激發(fā)一側(cè)的分泌物反射增加，即抗膽堿能藥是通過(guò)阻斷乙酰膽堿或膽堿能受體的作用來(lái)起作用的藥劑。
通過(guò)顛茄堿阿托品和東莨菪堿來(lái)舉例說(shuō)明抗膽堿能藥，其抑制乙酰膽堿對(duì)神經(jīng)節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配結(jié)構(gòu)的毒蕈堿作用。這些藥劑通常抑制鼻分泌機(jī)理并引起鼻粘膜的干燥。然而，鼻內(nèi)抗膽堿能藥沒(méi)有改變生理性的鼻功能(例如，鼻子的嗅覺(jué)，纖毛搏動(dòng)頻率，粘膜纖毛清除或空氣調(diào)節(jié)能力)。還已知抗膽堿能藥能呈現(xiàn)中樞效果，包括瞳孔擴(kuò)張和刺激和/或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
鼻炎的抗毒蕈堿藥治療具有相對(duì)長(zhǎng)的歷史，直至其現(xiàn)代用作有效抗分泌藥用于水樣鼻漏。實(shí)際上，水樣鼻漏是一些患有鼻炎個(gè)體的常見(jiàn)問(wèn)題。這些分泌物中的一些來(lái)自鼻粘膜內(nèi)許多粘液和漿液腺的副交感神經(jīng)刺激，因此局部(鼻)抗膽堿能藥是有利的。已經(jīng)研發(fā)了新的抗膽堿能藥，其具有有限的穿過(guò)血腦屏障的能力，因此具有有限的產(chǎn)生中樞效果的能力。這些藥劑的實(shí)例是季銨化合物溴化甲基東莨菪堿，異丙托銨，oxitropium，噻托銨(tiotropium)和格隆溴銨的對(duì)映異構(gòu)體。然而，現(xiàn)有的制劑限于異丙托溴銨(Witek，Repsir Care Clin N Am 1999；5521-36)。異丙托銨對(duì)于控制鼻炎患者的鼻液溢是安全而有效的治療(Meltzer等，Ann Allergy Asthma Immunol 1997；78485-91，Dockhorn等，Ann Allergy Asthma Immunol 1999；82349-59)。存在患者生活質(zhì)量的提高，以及對(duì)用于治療常年性鼻炎癥狀的其他藥物(抗組胺藥，減充血?jiǎng)┖捅穷惞檀?需要的顯著減少(Druce等，Ann Allergy 1992；6953-60，Grossman等，J Allergy Clin Immunol 1995；951123-7，Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。中斷給藥異丙托銨后不存在鼻液溢的反跳增加(Kaiser等，Allergy Asthma Proc 1998；1923-9)。異丙托銨，和所有其他季銨衍生物一樣，鼻粘膜的吸收差。因此，它的使用不伴有不利的全身影響?？赡軙?huì)產(chǎn)生局部的不良作用(例如，干，鼻衄，刺激)。
最近，已經(jīng)證明癥狀性非過(guò)敏性鼻炎或甚至過(guò)敏性鼻炎無(wú)癥狀患者在花粉季節(jié)外呈現(xiàn)可以通過(guò)異丙托銨來(lái)預(yù)防的對(duì)乙酰甲膽堿的鼻高反應(yīng)性(Marquez等，Am J Rhinol 2000；14251-6)。異丙托銨有效控制了鼻液溢并顯示出對(duì)鼻充血的良好效果(Milgrom等，Ann AllergyAsthma Immunol 1999；83105-11)。此外，它是安全的并提高了鼻子調(diào)節(jié)冷干空氣的能力(Assanasen等，Am J Respir Crit Care Med 2000；1621031-7)。
過(guò)敏性鼻炎涉及鼻子，眼睛，咽鼓管，中耳，鼻竇和咽的粘膜炎癥。一定涉及鼻子，特定個(gè)體中影響其他器官。粘膜炎癥的特征在于炎癥介質(zhì)的復(fù)雜相互作用。因此，鼻炎最有效治療之一是抗炎藥物治療。由于它們的效用，鼻皮質(zhì)類固醇仍然是鼻炎治療中的基石。盡管這些藥物在控制鼻炎中的長(zhǎng)期歷史和證實(shí)的效用，仍然大量存在關(guān)于這些藥物在兒童中的安全性的關(guān)注，最特別的是關(guān)于潛在的腎上腺抑制和生長(zhǎng)阻滯。最近公開(kāi)的研究表明當(dāng)使用低劑量和中劑量的這些藥物時(shí)，腎上腺功能保持完整。兒童生長(zhǎng)長(zhǎng)期研究表明盡管生長(zhǎng)速度開(kāi)始時(shí)降低，但最終成人的高度沒(méi)有受到使用鼻皮質(zhì)類固醇的顯著影響(Bazzy-Asaad，CurrOpin Pediatr 2001；13523-7，Allen，Pediatrics 2002；109(2增補(bǔ))373-80，Skoner，Curr Opin Pulm Med 2002；845-9)。由于鼻內(nèi)應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇可以全身循環(huán)，不能排除用這些藥物治療兒童的生長(zhǎng)抑制的風(fēng)險(xiǎn)。因此，為了通過(guò)降低類固醇劑量來(lái)提高安全性，仍然存在需要通過(guò)使用和其他藥物的組合來(lái)改善目前的皮質(zhì)類固醇治療。
過(guò)敏性鼻炎日益增加的發(fā)病率，其對(duì)個(gè)體的生活質(zhì)量和社會(huì)成本的影響，以及作為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)因素，強(qiáng)調(diào)了對(duì)這種病癥改良治療選擇的需要。磷酸二酯酶4(PDE4)是免疫和炎癥細(xì)胞，氣道平滑肌和肺神經(jīng)中的主要環(huán)狀腺苷-3’，5’-單磷酸-代謝酶。這種酶的選擇性抑制劑已經(jīng)在鼻炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出廣譜的活性(Marx等，J Allergy ClinImmunol 1997；99S444，Poppe等，Allergy 2000；55(增補(bǔ)63)270)。已經(jīng)從患有鼻炎患者的外周白細(xì)胞中觀察到了PDE4提高的活性?？├仗m，最早的選擇性PDE4抑制劑之一，有效地抑制了這種現(xiàn)象，表明使用特異性的和可良好耐受的PDE4抑制劑可以有效地治療鼻炎(Raderer等，Wien Med Wochenschr 1995；145456-8，Baraniuk和Tai，Curr Allergy Asthma Rep 2002；2191-2)。最近，已經(jīng)報(bào)道了新的PDE4抑制劑，羅氟司特，有效控制過(guò)敏性鼻炎的癥狀(Schmidt等，J Allergy Clin Immunol 2001；108530-6)。因此，PDE4抑制劑可能也是將來(lái)的鼻炎治療選擇。類別相關(guān)的副作用，主要是惡心和嘔吐，通過(guò)局部(鼻或吸入)給藥至少已經(jīng)部分克服，如通過(guò)AWD 12-281證明的。
發(fā)明描述外消旋格隆溴銨具有四種非對(duì)映異構(gòu)體。盡管非對(duì)映異構(gòu)體是非選擇性的毒蕈堿受體拮抗劑，其異構(gòu)體之一，R，R-對(duì)映體顯示出對(duì)毒草堿M3受體的動(dòng)力學(xué)選擇性。由于四元的性質(zhì)，當(dāng)吞服時(shí)吸收差，既不穿透胎盤(pán)也不透血腦屏障。相似地，它的口服吸收緩慢且不穩(wěn)定。該藥物進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)是主要作為未改變的藥物通過(guò)腎臟排泄(Ali-Melkkila等，Acta Anaesthesiol Scand 1993；37633-42)。作為氣溶膠給予的外消旋格隆溴銨由于對(duì)平滑肌的阻斷作用而提供了長(zhǎng)效的支氣管擴(kuò)張(Tzelepis等，Eur Respir J 1996；9100-3)。
鼻內(nèi)抗膽堿能藥如異丙托銨，噻托銨和格隆溴銨可以用于減少過(guò)敏性或血管舒縮性鼻炎患者的鼻液溢(“水樣分泌物”)。這些藥物可以基本上是單獨(dú)使用或結(jié)合其他藥物使用。
臨床實(shí)踐中，組胺H1-受體拮抗劑，減充血?jiǎng)べ|(zhì)類固醇和抗膽堿能藥是治療鼻炎最常用的藥劑。由于癥狀的復(fù)雜性，通常需要組合不同的藥物。例如，通常同時(shí)給藥擬交感神經(jīng)減充血藥物，如苯丙醇胺，偽麻黃堿，丁芐唑啉，羥甲唑啉等，口服或鼻內(nèi)給藥。盡管幾種口服應(yīng)用的含有組胺H1-受體拮抗劑和減充血?jiǎng)┑慕M合產(chǎn)品現(xiàn)在是可購(gòu)得的，不是全部過(guò)敏癥受害者應(yīng)使用這些減充血藥物，由于經(jīng)常觀察到它們的局部、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管副作用，包括鼻液溢，激動(dòng)，失眠，心動(dòng)過(guò)速，心絞痛和高血壓。此外，也可以將局部血管收縮藥加入抗組胺藥中來(lái)暫時(shí)緩解，但它們的使用應(yīng)限于少于5天來(lái)最小化產(chǎn)生反跳鼻充血的風(fēng)險(xiǎn)。這些觀察強(qiáng)調(diào)了需要新的具有更廣譜活性和提高的安全性特征的抗過(guò)敏性藥劑。
為了避免鎮(zhèn)靜作用，第二代和第三代抗組胺藥在處方時(shí)通常優(yōu)于第一代抗組胺藥，盡管它們不存在抗膽堿能效果。抗膽堿能藥劑和非鎮(zhèn)靜抗組胺藥的制劑將“恢復(fù)”從第一代轉(zhuǎn)換成第二代抗組胺藥時(shí)喪失的抗膽堿能效果。因此，本發(fā)明的目的是設(shè)計(jì)非鎮(zhèn)靜作用的鼻抗組胺制劑，但是仍然賦予由新的非鎮(zhèn)靜抗組胺藥喪失的抗膽堿能特性。
與它們結(jié)合H1組胺受體的功能無(wú)關(guān)，第一代抗組胺藥產(chǎn)生了鎮(zhèn)靜作用，一種不理想的副作用，但還提供了抗膽堿能效果，其有助于減少分泌物和控制鼻液溢。已經(jīng)研發(fā)了第二代抗組胺藥，其是相對(duì)非鎮(zhèn)靜作用的，但缺乏抗膽堿能效用。盡管目前大量銷售用于解決過(guò)敏性鼻炎癥狀的制劑，但目前沒(méi)有以實(shí)質(zhì)上非鎮(zhèn)靜性的方式提供抗組胺和抗膽堿能兩種作用的藥物制劑可獲得。
局部給藥異丙托銨和口服給藥特非那定的組合從Finn等(Am JRhinol 1998；12441-9)是已知的。然而，口服藥物和鼻噴霧的聯(lián)合給藥在日常實(shí)踐中難以實(shí)現(xiàn)。更方便的是以由兩種局部應(yīng)用藥物組成的組合的治療，例如，R，R-格隆溴銨和氮卓斯汀或左卡巴斯汀。為了降低日常的治療成本，還必須從經(jīng)濟(jì)的觀點(diǎn)來(lái)考慮這一點(diǎn)。
相似地，已經(jīng)描述了局部皮質(zhì)類固醇結(jié)合口服抗組胺藥的不太方便的聯(lián)合治療。無(wú)疑，局部皮質(zhì)類固醇是過(guò)敏性鼻炎的高效藥物。然而，它們抗鼻炎作用的開(kāi)始需要較長(zhǎng)的時(shí)間，通常為幾天。為了獲得快速的改善，可以給藥局部的抗組胺藥或減充血?jiǎng)?。由抗膽堿能藥物(例如，異丙托銨，噻托銨，格隆溴銨，尤其是R，R-格隆溴銨)和皮質(zhì)類固醇(例如，倍氯米松，布地奈德，環(huán)索奈德，氟替卡松，莫米松，曲安西龍，氯替潑諾)組成的局部(鼻)組合在治療主要是鼻液溢癥狀的鼻炎患者中更有效和安全。因?yàn)楫?dāng)結(jié)合抗膽堿能藥劑時(shí)可以降低類固醇的劑量，可以預(yù)期也最小化了誘導(dǎo)不利類固醇影響的風(fēng)險(xiǎn)。
除了充分公認(rèn)的使用抗組胺藥，皮質(zhì)類固醇，減充血?jiǎng)┖头蚀蠹?xì)胞穩(wěn)定劑的藥物治療以外，新的治療選擇變得日益重要。如已經(jīng)提及的，PDE4抑制劑代表了一類新的也可以有效治療鼻炎的治療前景藥物。不幸的是，原型PDE4抑制劑的效果受到副作用如惡心和嘔吐的損害，這些化合物的臨床使用仍然受到限制。AWD 12-281代表了一類新的PDE4抑制劑。在動(dòng)物研究中，直至高口服劑量也沒(méi)有嘔吐和惡心的征象。AWD12-281在哮喘和鼻炎的不同動(dòng)物模型中是高效的。其與抗膽堿能藥劑如格隆溴銨尤其是R，R-格隆溴銨的組合可以顯著地提高其治療效率。
現(xiàn)在存在令人驚訝的實(shí)驗(yàn)證據(jù)格隆溴銨尤其是R，R-異構(gòu)體導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性鼻炎模型中水樣分泌物比通常的抗膽堿能藥劑更長(zhǎng)效減少以及比預(yù)期低的副作用。
本發(fā)明描述了令人驚訝的效果局部應(yīng)用的抗膽堿能藥如格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體，尤其是R，R-格隆溴銨或非對(duì)映異構(gòu)體或生理學(xué)上可接受的鹽單獨(dú)給藥或聯(lián)合局部(鼻)應(yīng)用的抗組胺藥(組胺H1-受體拮抗劑)、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質(zhì)類固醇或它們生理學(xué)上可接受的鹽在鼻炎治療中是有效而安全的。格隆溴銨屬于所謂的抗膽堿能藥并在乙酰膽堿受體位點(diǎn)拮抗神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。這種效果導(dǎo)致鼻炎中水樣分泌物的顯著減少。局部給藥的(鼻)抗組胺藥如左卡巴斯汀，氮卓斯汀和二甲茚定在組胺H1-受體拮抗組胺，導(dǎo)致鼻炎幾種癥狀的緩解?；谂R床前數(shù)據(jù)，磷酸二酯酶4抑制劑也有效治療鼻炎。局部(鼻內(nèi))應(yīng)用的皮質(zhì)類固醇已經(jīng)成為鼻炎治療的支柱。然而，單獨(dú)給藥通常在抑制鼻充血和鼻液溢中活性較低?？鼓憠A能藥格隆溴銨尤其適于治療特征在于水樣分泌物增加的鼻炎。本發(fā)明中公開(kāi)的配制成鼻噴霧的格隆溴銨和抗組胺藥、磷酸二酯酶4抑制劑或皮質(zhì)類固醇的組合與單化合物單獨(dú)相比較顯示出超加效果。
之前所述的所有組合藥物具有相似的藥物動(dòng)力學(xué)行為。所有都是長(zhǎng)效的。因此，不需要頻繁使用該組合。因此，這樣藥物的組合導(dǎo)致更好的效用和提高的耐受性。
抗膽堿能藥劑加抗組胺藥本發(fā)明中公開(kāi)的特定聯(lián)合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內(nèi)給藥氮卓斯汀，左卡巴斯汀或二甲茚定?？梢酝瑫r(shí)或順次或在固定的組合中來(lái)給藥化合物?？梢砸詥蝿┬蛠?lái)一起給藥。或作為兩個(gè)不同的制劑來(lái)給藥，制劑可以是相同的或不同的。可以在相同時(shí)間(同時(shí))給藥或以接近或遙遠(yuǎn)的時(shí)間來(lái)給藥，如在晚上給藥抗膽堿能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥抗組胺藥氮卓斯汀或左卡巴斯汀或二甲茚定。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現(xiàn)所需的活性。優(yōu)選，活性成分一天給藥約一次，更優(yōu)選一天兩次。
至于藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人鼻內(nèi)給藥量為5至500μg/天，優(yōu)選15至300μg/天，根據(jù)鼻液溢的強(qiáng)度。尤其優(yōu)選5至100μg/天的劑量范圍。氮卓斯汀-HCl的鼻內(nèi)給藥遵照批準(zhǔn)的標(biāo)簽量140至1120μg/天，優(yōu)選280至560μg/天。
抗膽堿能藥劑加皮質(zhì)類固醇本發(fā)明公開(kāi)的特定聯(lián)合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內(nèi)給藥皮質(zhì)類固醇，優(yōu)選布地奈德或環(huán)索奈德或氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼縮松或氯替潑諾。可以同時(shí)或順次或在固定的組合中來(lái)給藥化合物?？梢砸詥蝿┬蛠?lái)一起給藥。或作為兩個(gè)不同的制劑來(lái)給藥，制劑可以是相同的或不同的?？梢栽谙嗤瑫r(shí)間(同時(shí))給藥或以接近或遙遠(yuǎn)的時(shí)間來(lái)給藥，如在晚上給藥抗膽堿能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥皮質(zhì)類固醇。制劑在本領(lǐng)域技術(shù)范圍內(nèi)。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現(xiàn)所需的活性。優(yōu)選，活性成分一天給藥約兩次，更優(yōu)選一天一次。
至于藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人給藥量為5至500μg/天，優(yōu)選15至300μg/天，根據(jù)鼻液溢的強(qiáng)度。尤其優(yōu)選5至100μg/天的劑量范圍。皮質(zhì)類固醇(布地奈德或環(huán)索奈德或氟替卡松或莫米松或倍氯米松或氟尼縮松或氯替潑諾)的給藥遵照批準(zhǔn)的標(biāo)簽量100至800μg/天，優(yōu)選200至400μg/天。
抗膽堿能藥劑加磷酸二酯酶4抑制劑本發(fā)明公開(kāi)的特定聯(lián)合治療包括局部給藥外消旋格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體之一，尤其是R，R-格隆溴銨或其混合物，和鼻內(nèi)給藥PDE4抑制劑，例如，AWD 12-281，或口服PDE4抑制劑，例如，羅氟司特?？梢酝瑫r(shí)或順次或在固定的組合中來(lái)給藥化合物?？梢砸詥蝿┬蛠?lái)一起給藥?；蜃鳛閮蓚€(gè)不同的制劑來(lái)給藥，制劑可以是相同的或不同的?？梢栽谙嗤瑫r(shí)間(同時(shí))給藥或以接近或遙遠(yuǎn)的時(shí)間來(lái)給藥，如在晚上給藥抗膽堿能藥R，R-格隆溴銨，而在早晨給藥PDE4抑制劑AWD 12-281。
活性成分可以一天給藥1至3次，足以呈現(xiàn)所需的活性。優(yōu)選，活性成分一天給藥約一次，更優(yōu)選一天兩次。
至于藥物的給藥量，R，R-格隆溴銨的成人給藥量為5至500μg/天，優(yōu)選15至300μg/天，根據(jù)鼻液溢的強(qiáng)度。尤其優(yōu)選5至100μg/天的劑量范圍。PDE4抑制劑AWD 12-281的給藥量為200至2000μg/天，優(yōu)選400至1000μg/天。
當(dāng)以單一活性物質(zhì)制劑同時(shí)給藥兩種活性物質(zhì)和以分開(kāi)的制劑依次給藥時(shí)都觀察到上述的效果。根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選將兩種活性物質(zhì)成分以單個(gè)制劑同時(shí)給藥。
多種藥物制劑，例如，鼻噴霧或滴鼻劑，適于局部(鼻內(nèi))應(yīng)用。劑型還可以包括乳劑，糊劑，霜?jiǎng)┖?或凝膠。這些劑型是本發(fā)明的一部分。
如果藥物的水溶解性足夠，如在氮卓斯汀鹽酸鹽的情況中，優(yōu)選將含有這樣活性化合物的制劑配制成溶液。實(shí)質(zhì)上水不溶的活性化合物如格隆溴銨，因此例如配制成含水懸浮液。其中組合活性化合物的制劑中，活性化合物可以存在兩種都溶解于水中，一種活性化合物溶解于水中而另一種懸浮于水中，或兩種活性化合物都懸浮于水中，取決于藥物物質(zhì)的水溶解性。
除了活性化合物，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以含有更多的組分，如防腐劑，穩(wěn)定劑，等滲劑，增稠劑，懸浮穩(wěn)定劑，用于pH調(diào)節(jié)的賦形劑，緩沖系統(tǒng)，潤(rùn)濕劑以及其他，例如，色素。
抗微生物防腐劑物質(zhì)包括，例如苯扎氯銨，氯代丁醇，硫柳汞，對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯，山梨酸及其鹽，依地酸鈉，苯乙醇，鹽酸洗必泰和溴化洗必泰，醋酸洗必泰，二葡糖酸洗必泰，氯甲酚，苯汞基鹽，苯氧乙醇，氯化十六烷基吡啶或溴化十六烷基吡啶。
依地酸鈉和苯扎氯銨的組合適宜用作防腐劑。依地酸鈉的使用濃度為0.05至0.1％，而苯扎氯銨的濃度為0.005至0.05wt％，基于組合物。
用于調(diào)節(jié)制劑等滲性或滲透壓的合適賦形劑為，例如氯化鈉，氯化鉀，甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，丙二醇。通常，這些賦形劑的使用濃度為0.1至10％。
本發(fā)明的制劑還可以包括用于pH調(diào)節(jié)的合適緩沖系統(tǒng)或其他賦形劑，為了建立和維持大小數(shù)量級(jí)為4至8的pH，優(yōu)選5至7.5。合適的緩沖系統(tǒng)是檸檬酸鹽，磷酸鹽，tromethamol，甘氨酸，硼酸鹽，醋酸鹽。這些緩沖系統(tǒng)可以從物質(zhì)如檸檬酸，磷酸二氫鈉，磷酸氫二鈉，甘氨酸，硼酸，四硼酸鈉，醋酸，醋酸鈉制得。更多的賦形劑可用于pH調(diào)節(jié)，如鹽酸或氫氧化鈉。
為了制得含有水不溶性活性化合物的穩(wěn)定含水懸浮液，此外需要合適的懸浮穩(wěn)定劑和合適的潤(rùn)濕劑，以便以合適的方式來(lái)分散和穩(wěn)定懸浮的藥物物質(zhì)。
合適的懸浮穩(wěn)定劑是水溶性或部分水溶性聚合物這些包括，例如，甲基纖維素(MC)，羧甲基纖維素鈉(Na-CMC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，聚乙烯醇(PVAL)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚丙烯酸，聚丙烯酰胺，膠凝糖膠(Gelrite)，水合氧化鋁(Unemul)，糊精，環(huán)糊精，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，以及微晶纖維素(不同類型的Avicel)和羧甲基纖維素鈉的混合物。這些物質(zhì)同時(shí)可以作為增稠劑，以便提高粘度，且因此延長(zhǎng)了藥物物質(zhì)和應(yīng)用部位組織的接觸。
合適的潤(rùn)濕劑是例如苯扎氯銨，氯化十六烷基吡啶，泰洛沙泊，各種聚山梨酸酯(吐溫)，和更多的聚乙氧基化物質(zhì)和泊洛沙姆。
對(duì)于根據(jù)本發(fā)明的溶液或懸浮液的鼻給藥，用于產(chǎn)生液滴，微滴和噴霧的各種裝置是本領(lǐng)域可獲得的。例如，通過(guò)包括玻璃、塑料或金屬分配管的點(diǎn)滴器(或吸管)可將制劑給藥入鼻道?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域已知的鼻內(nèi)泵分配器或壓擠瓶來(lái)提供細(xì)微滴和噴霧。
本發(fā)明還包括含有一個(gè)或多個(gè)單位脫水劑量的一種或多種藥物物質(zhì)以及制劑所需的任何賦形劑的藥盒，準(zhǔn)備通過(guò)加入合適量的無(wú)菌水或非無(wú)菌水來(lái)制備溶液或懸浮液。
以下實(shí)施例描述了本發(fā)明而非限制。
實(shí)施例1含有氮卓斯汀鹽酸鹽(0.1％)的鼻噴霧或滴鼻劑氮卓斯汀鹽酸鹽0.1000g羥丙基甲基纖維素 0.1000g依地酸鈉 0.0500g
氫氧化鈉適量pH 6.0山梨糖醇溶液70％6.6666g純凈水 至100ml溶液的制備將約45kg的純凈水引入合適的裝有攪拌器的容器中。將氮卓斯汀鹽酸鹽，羥丙基甲基纖維素，依地酸鈉和山梨糖醇溶液依次相繼地加入其中，并攪拌溶解。用純凈水將所得到的溶液補(bǔ)充至49.5升的體積。使用1N氫氧化鈉溶液將溶液的pH調(diào)節(jié)至pH 6.0。使用純凈水將終體積補(bǔ)足至50.0升并攪拌。通過(guò)孔徑為0.2μm的膜濾器將溶液過(guò)濾并分裝至瓶中。
實(shí)施例2含有氮卓斯汀鹽酸鹽和格隆溴銨的鼻噴霧或滴鼻劑氮卓斯汀鹽酸鹽0.1000gR，R-格隆溴銨 0.055g羥丙基甲基纖維素 0.1000g依地酸鈉 0.0500g苯扎氯銨 0.0125g山梨糖醇溶液70％ 6.600g純凈水至100ml溶液的制備將80％的純凈水引入合適的裝有攪拌器的容器中。將氮卓斯汀-HCl，格隆溴銨，羥丙基甲基纖維素，苯扎氯銨，依地酸鈉和山梨糖醇溶液依次相繼地加入其中并攪拌溶解。用純凈水補(bǔ)足至終體積并攪拌。將溶液通過(guò)孔徑為0.2μm的膜濾器過(guò)濾并分裝至瓶中。
權(quán)利要求
1.局部抗膽堿能藥和抗組胺藥、磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑或皮質(zhì)類固醇或它們生理學(xué)上可接受鹽的組合，用于治療過(guò)敏性季節(jié)性和常年性鼻炎。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，用于治療非過(guò)敏性類型的鼻炎，包括血管舒縮性鼻炎，反跳鼻炎。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，用于治療與感冒相關(guān)的鼻液溢。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的組合，其中抗膽堿能藥是格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或它們生理學(xué)上可接受的鹽之一，或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中抗膽堿能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3的組合，其中磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑選自羅氟司特或AWD-12-281或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3的組合，其中抗組胺藥選自氮卓斯汀，左卡巴斯汀，二甲茚定或莫米松或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-3的組合，其中皮質(zhì)類固醇選自布地奈德，環(huán)索奈德，氟替卡松，倍氯米松，莫米松，氟尼縮松或氯替潑諾，或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
9.治療過(guò)敏性或非過(guò)敏性鼻炎或與感冒相關(guān)的鼻液溢的藥物，包括至少局部抗膽堿能藥和至少4型磷酸二酯酶抑制劑或抗組胺藥或皮質(zhì)類固醇，或它們生理學(xué)上可接受的鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物，其中抗膽堿能藥是格隆溴銨，其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體或它們生理學(xué)上可接受的鹽之一，或其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥物，其中抗膽堿能藥是R，R-格隆溴銨或其生理學(xué)上可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11任一項(xiàng)的藥物，其特征在于活性物質(zhì)以固定的或自由的組合呈現(xiàn)，用于同時(shí)，順次或分開(kāi)給藥。
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)的藥物，其特征在于在適于局部應(yīng)用的藥物形式中可以含有常用的賦形劑，輔劑和添加劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其特征在于藥物形式是鼻噴霧或滴鼻劑或乳劑或糊劑或霜?jiǎng)┗蚰z。
15.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其中抗膽堿能藥呈現(xiàn)的日劑量為5至500μg/天，優(yōu)選15至300μg/天。
16.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其中抗膽堿能藥呈現(xiàn)的日劑量為5至100μg/天。
17.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其中抗組胺藥呈現(xiàn)的日劑量為140至1120μg/天，優(yōu)選280至560μg/天。
18.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其中皮質(zhì)類固醇呈現(xiàn)的日劑量為100至800μg/天，優(yōu)選200至400μg/天。
19.根據(jù)權(quán)利要求9-13任一項(xiàng)的藥物，其中PDE4抑制劑呈現(xiàn)的日劑量為200至2000μg/天，優(yōu)選400至1000μg/天。
全文摘要
本發(fā)明提供了包括局部抗膽堿能藥單獨(dú)或聯(lián)合局部給藥的抗組胺藥，局部或口服給藥的磷酸二酯酶4抑制劑或局部皮質(zhì)類固醇的新組合，用于治療各種起源的鼻炎。進(jìn)一步包括這些組合以局部應(yīng)用制劑呈現(xiàn)，并包括各種適于局部應(yīng)用的藥物制劑，例如，鼻噴霧，滴鼻劑，乳劑，糊劑，霜?jiǎng)┖湍z。
文檔編號(hào)A61K31/573GK1913882SQ200580004043
公開(kāi)日2007年2月14日 申請(qǐng)日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者J·茂斯, U·佩特佐德, I·澤勒尼, T·霍夫曼, M·維因伽特 申請(qǐng)人:Meda制藥有限及兩合公司