專利名稱：用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于在身體介質(zhì)(K_rpermedium)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物以及這類植入物的應(yīng)用。
幾千年來，人們一直嘗試著通過靶向給予藥學(xué)上有效的物質(zhì)，來加速病理學(xué)過程和狀態(tài)的治療進(jìn)程，或者來緩解與疾病相關(guān)的癥狀。除了選擇和尋找合適的活性物質(zhì)之外，還有一個(gè)問題在于，將活性物質(zhì)在所希望的治療位點(diǎn)處提供使用。為了保持小的通常與給藥伴隨出現(xiàn)的副作用，應(yīng)當(dāng)將活性物質(zhì)的釋放僅限制在治療的位點(diǎn)上。此外，為了優(yōu)化作用的效果，常常必需盡可能地遵守必要的劑量，即在治療位點(diǎn)處于可預(yù)先規(guī)定的時(shí)間內(nèi)將活性物質(zhì)濃度保持在一定的范圍界限之內(nèi)。通常地，活性物質(zhì)是經(jīng)口服、皮下、靜脈內(nèi)或直腸施用的。正是在局部疾病如腫瘤的情況下，常規(guī)的全身性藥物給予導(dǎo)致顯著的并發(fā)癥。
因此，幾年來，作出了更多的努力將活性物質(zhì)更為定向地引入待治療的患者的體內(nèi)。對于從植入物開始的僅僅在局部的治療，即活性物質(zhì)的洗脫基本上只在直接包圍植入物的組織之中，已經(jīng)形成了術(shù)語“局部藥物遞送(Local Drug Delivery，LDD)”。據(jù)此，治療位點(diǎn)，即活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)在此處發(fā)揮其藥理學(xué)作用的位點(diǎn)，就直接接近于植入位點(diǎn)。
對于LDD-系統(tǒng)來說，一個(gè)重要的應(yīng)用范圍例如在于改善永久性植入物的生物相容性，例如移植片固定模、心起搏器或矯形外科假肢。在這里，特別是應(yīng)當(dāng)減少或避免由于植入物的存在和由于植入而引起的并發(fā)癥。
一種與具有上述含義的LDD-系統(tǒng)不同的活性物質(zhì)給予方式(本發(fā)明也歸入這一類)基于這樣的一種想法，即植入位點(diǎn)和治療位點(diǎn)在空間上相互之間分得更開。換而言之，在植入物上釋放的活性物質(zhì)應(yīng)當(dāng)不是直接(局部)起作用，而是在身體中轉(zhuǎn)運(yùn)之后才在與植入點(diǎn)在空間上分離的組織區(qū)域之中發(fā)揮其作用。對于這種類型的區(qū)域性活性物質(zhì)給予方式，我們在下文中使用術(shù)語“區(qū)域性藥物遞送(Regional DrugDelivery，或者簡稱為RDD)”。
對于確定的疾病形成因素，例如限于局部的腫瘤，通過待治療的組織的脈管系統(tǒng)而提供活性物質(zhì)的給予。對此必需的是，將植入物引入位于治療位點(diǎn)前的脈管中。在現(xiàn)有技術(shù)中的方案例如是，將含有活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)注射入脈管中。在此，該基質(zhì)是這樣形成的，即在注射之后直接轉(zhuǎn)變成堅(jiān)韌的薄膜，所述薄膜粘附在脈管壁上。這種含有活性物質(zhì)的薄膜逐漸地分解，其中釋放出活性物質(zhì)。然而，在實(shí)踐中非常困難的是，達(dá)到如此點(diǎn)精確地注射入所涉及的脈管中。此外，無論如何都會(huì)引起血管壁的損傷，這例如可通過血栓形成而引起進(jìn)一步的并發(fā)癥。最后，劑量還取決于薄膜的厚度，即只是難以能夠預(yù)測事實(shí)上存在哪種釋放特征。
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物。
該任務(wù)通過具有權(quán)利要求1中所述特征的植入物而完成。用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物的特征在于，該植入物包含有基體，該基體由作為待釋放的活性物質(zhì)的載體的可生物降解性材料組成，并且其被身體介質(zhì)由內(nèi)部和/或外部環(huán)繞流過。換而言之，身體介質(zhì)，特別是血液，在植入了植入物之后最大程度上無阻礙地通過或圍繞該植入物流動(dòng)。該植入物的基體用作活性物質(zhì)的載體，該活性物質(zhì)至少最大程度地洗脫入從旁邊流過的身體介質(zhì)中并被帶至排列在其后的治療位點(diǎn)處。該植入物的基體會(huì)隨著時(shí)間而分解。
因此，該植入物特別適合于區(qū)域性活性物質(zhì)給予(RDD)的目的，尤其是治療腫瘤。因而，分別要求保護(hù)該植入物的這些用途。
在本發(fā)明中，脈管是指動(dòng)脈和靜脈血管的總和，包括毛細(xì)血管床的管(就廣義而言，也包括淋巴管)，它們與心臟一起形成一個(gè)功能單位。為此形成根據(jù)本發(fā)明的植入物以便在流過脈管的身體介質(zhì)中釋放活性物質(zhì)。以這種方式，活性物質(zhì)從釋放位點(diǎn)到達(dá)對于其來說真正的、位于下游的作用位點(diǎn)。因此，如此形成植入物，即活性物質(zhì)主要(優(yōu)選所用活性物質(zhì)的至少80重量％)在脈管的內(nèi)部釋放并被身體介質(zhì)帶走。要避免向脈管壁的方向釋放。因此，優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的植入物中，在植入后與脈管壁保持接觸的區(qū)域不用作活性物質(zhì)的載體。如果植入物例如具有管狀的輪廓，該輪廓在植入后以其外壁支撐在脈管上，那么在外壁上就不施加活性物質(zhì)。
在本發(fā)明中，基體是指植入物的結(jié)構(gòu)，其在生物降解開始之前保證植入物的機(jī)械完整性，和用作待釋放的活性物質(zhì)或包含活性物質(zhì)的基質(zhì)的載體。
如果身體介質(zhì)只是流過基體，那么基體優(yōu)選地以管狀的、在其末端形成開口的基體形式，其(在被植入的狀態(tài)下)以它的外側(cè)貼在脈管壁上。由于依據(jù)脈管橫截面而相適應(yīng)的成型，大大地抑制了或至少減少了身體介質(zhì)中的湍流，從而這種植入物變化形式特別適合于具有高體積流量的身體介質(zhì)的脈管。
根據(jù)本發(fā)明的植入物的第二種變化形式，身體介質(zhì)在內(nèi)部或者外部通過或圍繞基體流動(dòng)。為此可以將基體設(shè)計(jì)為空心體(Hohlk_rper)，其具有在流動(dòng)方向上對準(zhǔn)的入口和出口。這些在植入之后身體介質(zhì)即刻或短時(shí)間內(nèi)進(jìn)入的空心體可以被構(gòu)造成特別是管狀、圓柱狀或球狀。為了確保植入物在身體中的相對位置，存在有至少在很大程度上可生物降解的錨定元件，其從基體開始伸展至脈管壁并在那里幫助進(jìn)行錨定。
這些錨定元件例如可以具有鋸齒形、鉤形或鱗片狀的輪廓。這些錨定元件是如此設(shè)計(jì)的，即其至少在90重量％，特別是95重量％的活性物質(zhì)的釋放時(shí)間內(nèi)確保植入物的錨定。使用錨定元件減少了植入物和脈管壁之間的接觸面，從而同樣也限制了可能的內(nèi)皮化(Endotheliasierung)的范圍。錨定元件的具體布置尤其取決于植入位點(diǎn)處主要的流動(dòng)關(guān)系、活性物質(zhì)的釋放特性和基體的降解特征，從而對于每一種應(yīng)用必須進(jìn)行植入物的單獨(dú)調(diào)整。在此，技術(shù)人員將能夠根據(jù)下面幾方面的一般知識來實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)-身體脈管的流變學(xué)，-通過物質(zhì)改性或合金選擇(包括其加工和涂層)的可生物降解材料的降解特性的影響，以及-取決于其改性或結(jié)合入基質(zhì)的活性物質(zhì)的釋放特性的影響。
出于生產(chǎn)技術(shù)的原因，錨定元件優(yōu)選地由本身可生物降解的材料形成，并與基體連接成一體。
根據(jù)本發(fā)明的植入物的第三種變化形式規(guī)定，基體只被身體介質(zhì)環(huán)繞流過。換而言之，該基體顯示出封閉的結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中只有基體的外壁與身體介質(zhì)接觸。該基體或者緊湊地構(gòu)造，或者在空心基體的情況下存在的基體內(nèi)壁首先需經(jīng)生物降解才可到達(dá)?？梢钥紤]的特別是，具有網(wǎng)狀的、錐形的或薄片狀的基本模式的基體。這些植入物變化形式的基體同樣也可以借助于前述的錨定元件而固定在脈管中。
前述封閉的結(jié)構(gòu)的一個(gè)優(yōu)選變化形式規(guī)定，基體從外至內(nèi)多層地構(gòu)造。在層上或者層之間存在有待釋放的活性物質(zhì)。在身體中，外層首先分解，并釋放出存在于其下的活性物質(zhì)。然后，下一層分解，并釋放出存在于此層下的活性物質(zhì)，依此類推。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，植入物的基體至少在部分區(qū)域由可生物降解的鎂-、鐵-或鎢合金組成。在這些合金中，以合金的50重量％，尤其是70重量％，特別優(yōu)選80重量％的含量各自含有給出名稱的元素。此外，WE型的鎂合金是特別優(yōu)選的，特別是WE43，在其中向合金中添加了稀土金屬和釔。這些所述的合金使之能夠在技術(shù)上很好地進(jìn)行加工，具有特別適合于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的植入物的機(jī)械方面的材料性能，和顯示出在活的生物體中的有利的分解特性。此外，正是在鎂合金的情況下，當(dāng)基體生物降解時(shí)對于包圍基體的組織還似乎出現(xiàn)了積極的生理學(xué)作用。
具有含量為1-30重量％的鋰的鎂合金是進(jìn)一步優(yōu)選的，因?yàn)槠渚哂兴谕母叩纳锵嗳菪?。此外，具有含量?.1重量％-10重量％的鋁的鎂合金以及具有含量為0.01重量％-2重量％的鋯的鎂合金由于其加工技術(shù)方面的、機(jī)械方面的和分解相關(guān)的性能而是特別優(yōu)選的。這些所述的鎂合金的成分，即稀土金屬(E)、釔(W)、鋰(L)、鋁(A)和鋯(K)，可以以任意的組合成為合金的成分，其中括號中的標(biāo)準(zhǔn)化的合金成分縮寫符號是根據(jù)ASTM而給出的。因此，例如可以使用下列類型的合金組成LWE、AL、LAE和LE，其中字母順序還可以根據(jù)所使用的合金組成而改變。因而，鎂合金優(yōu)選含有選自稀土金屬、釔、鋰、鋁和鋯的一種或多種合金成分。
進(jìn)一步優(yōu)選地，如此構(gòu)造植入物的基體，即其能夠具有第一種非膨脹的狀態(tài)和第二種膨脹的狀態(tài)。為了實(shí)現(xiàn)這樣的結(jié)構(gòu)，可以采用許多已知的移植片固定模設(shè)計(jì)。但是，需要說明的是，與移植片固定模相反，這種變化形式的根據(jù)本發(fā)明的植入物對于脈管壁一點(diǎn)也不施加支撐功能或者應(yīng)當(dāng)一點(diǎn)也不施加支撐功能。只是必須保證植入物錨定在脈管中，即不被持續(xù)不斷的身體介質(zhì)流拖走。因此，采用這種設(shè)計(jì)存在有比具有支撐功能的植入物更大的自由度。例如，活性物質(zhì)是覆蓋基體的涂層的成分，從而應(yīng)當(dāng)盡可能大面積地在面向身體介質(zhì)的基體部分區(qū)域上分布，并使之覆蓋有活性物質(zhì)。只要活性物質(zhì)的洗脫不受妨礙，內(nèi)皮化即植入物的入內(nèi)生長(Einwachsen)是可以忍受的?？蛇x地，必須例如通過植入物內(nèi)腔面的特定表面結(jié)構(gòu)或者具有抵抗入內(nèi)生長過程的物質(zhì)的涂層而反向控制入內(nèi)生長。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物如下獲得-基體在面向脈管的一側(cè)的至少區(qū)域性地具有含有活性物質(zhì)的涂層，-基體具有一個(gè)或多個(gè)含有活性物質(zhì)的空穴(Kavit_ten)，和/或-基體具有一個(gè)或多個(gè)含有活性物質(zhì)的空心體。
因此，第一種變化形式表現(xiàn)出，基體至少部分地涂覆有活性物質(zhì)。在此，涂層可以由活性物質(zhì)本身組成，也可以由含有活性物質(zhì)的、可生物降解的基質(zhì)組成。例如可以考慮，將活性物質(zhì)包埋入由透明質(zhì)酸或其衍生物構(gòu)成的基質(zhì)中。基質(zhì)的選擇，還有活性物質(zhì)的施用形式強(qiáng)烈地影響著活性物質(zhì)的體內(nèi)釋放行為。釋放行為的優(yōu)化可以根據(jù)非常不同的、影響釋放行為的大小僅針對具體體系來完成。需要說明的是，優(yōu)選地如此預(yù)先確定涂層的位點(diǎn)，即將活性物質(zhì)幾近完全地在流過脈管的身體介質(zhì)中釋放，而不是向緊貼著的脈管壁的方向上釋放。
根據(jù)第二種變化形式，含有活性物質(zhì)的空穴位于基體之中。在本發(fā)明中，空穴是指基體中的凹坑、裂縫或鉆孔，其不是完全被基體包圍，即至少在一側(cè)是可通達(dá)的?；钚晕镔|(zhì)或者以純的形式存在，或者以基質(zhì)內(nèi)結(jié)合的形式而存在于空穴的內(nèi)部。這類空穴的產(chǎn)生是例如從移植片固定模領(lǐng)域充分已知的，并可以例如借助于激光方法來實(shí)施。只是確保通過或圍繞本發(fā)明植入物流動(dòng)的身體介質(zhì)逐漸地從空穴中溶解出活性物質(zhì)。這一過程隨著進(jìn)行中的基體降解而加快。與涂層不同，通常預(yù)期具有延緩的釋放。
最后，根據(jù)本發(fā)明的植入物的另一種變化形式規(guī)定，基體含有一個(gè)或多個(gè)空心體，在其中引入了活性物質(zhì)。在此活性物質(zhì)還可以作為純物質(zhì)而存在，或者包埋在基質(zhì)中。在本發(fā)明中，空腔是被基體完全包圍的空間，在其中事先引入了活性物質(zhì)。首先通過基體的逐漸降解，活性物質(zhì)才是可通達(dá)的和能夠溶解在從旁邊流過的身體介質(zhì)中。與此相應(yīng)地，本變化形式通常表現(xiàn)出相對于兩種前述的變化形式來說延緩時(shí)間最長的活性物質(zhì)釋放。例如，一種可考慮的變化形式規(guī)定，形成由空心的金屬絲構(gòu)成的基體，該金屬絲的內(nèi)部用活性物質(zhì)填充。
為了影響單個(gè)活性物質(zhì)的釋放特性曲線或者為了以可預(yù)先給定的時(shí)間順序控制不同活性物質(zhì)的釋放，所有三種所述變化形式可以以任意方式組合。
可以用依靠已知技術(shù)的植入系統(tǒng)毫無問題地將植入物引入身體介質(zhì)流過的脈管中。因此，可以預(yù)先規(guī)定，將植入物裝配在氣囊導(dǎo)管系統(tǒng)的氣囊上。然后，將導(dǎo)管以已知的方式導(dǎo)向植入位點(diǎn)。隨后，將載有植入物的氣囊膨脹并放置下植入物。在氣囊縮小后，將導(dǎo)管抽回，植入物以固定的位置保留在所希望的位點(diǎn)處直至其分解。為了引入根據(jù)本發(fā)明的植入物的目的，如果植入物在載體系統(tǒng)上可以采用第三種的、縐縮的狀態(tài)，則可以是有利的。
為此，可選擇的植入系統(tǒng)可以由多根，特別是三根或四根，伸長的、在局部熱影響下膨脹的鎳鈦諾金屬絲(Nitinoldr_hte)組成。將所述鎳鈦諾金屬絲如此布置在植入物上，即通過這些鎳鈦諾金屬絲的膨脹能夠迫使植入物錨定在植入位點(diǎn)處。因此，這種植入系統(tǒng)特別適合于具有前述錨定元件的植入物。
在下文中，將借助于實(shí)施例及附屬的附圖來進(jìn)一步說明本發(fā)明。
附圖為

圖1a-1c根據(jù)本發(fā)明的用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物的示意性描繪，和圖2a-2c依照圖1a、1b或1c的不同變化形式植入物的部分區(qū)域的示意性斷面。
圖1a-1c以非常示意性的方式顯示了植入物10、30、40，它們適合于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)。
圖1a引用了第一種變化形式的本發(fā)明植入物10。植入物10由管狀的基體12組成，該基體在其端面14和16上是開放的并可以讓身體介質(zhì)流過。流過植入物10的基體12的身體介質(zhì)(特別是血液)的流動(dòng)方向由兩個(gè)箭頭18、20示出。
圖1b顯示了第二種變化形式的合適的植入物30。將基體32設(shè)計(jì)為空心體，但其輪廓并不適應(yīng)于植入物30所錨定在其中的脈管。在流動(dòng)方向(同樣也用箭頭18、20標(biāo)示)上，基體具有入口和出口34、36。與圖1a的變化形式不同，身體介質(zhì)不僅在內(nèi)部而且在外部通過或圍繞基體32流動(dòng)。為了確保植入物32在身體中的相對長度，在基體上形成錨定元件38，其在植入后支撐在脈管壁上并依靠其造型而提供附著。在具體情況下，錨定元件38構(gòu)造成鋸齒的形狀，但是也可以具有其他的輪廓。此外，錨定元件38至少在很大程度上由可生物降解的材料組成。將錨定元件38設(shè)計(jì)成能夠在90重量％，特別是95重量％的活性物質(zhì)的釋放時(shí)間內(nèi)確保植入物30的錨定。錨定元件38的具體布置尤其取決于植入位點(diǎn)處存在的流動(dòng)關(guān)系、活性物質(zhì)的釋放行為和基體32的降解特征，從而對于每一種應(yīng)用必須進(jìn)行植入物30的單獨(dú)調(diào)整。出于生產(chǎn)技術(shù)的原因，錨定元件38優(yōu)選地由與基體32一樣的可生物降解的材料形成，并與基體32連接成一體。
圖1c示意性地顯示了第三種變化形式的本發(fā)明植入物40。根據(jù)這一變化形式，基體42構(gòu)造為封閉的結(jié)構(gòu)，即剛剛植入之后只有基體的外壁與身體介質(zhì)接觸。所描繪的基體42具有網(wǎng)狀的結(jié)構(gòu)，并借助于錨定元件48固定在脈管中。各個(gè)網(wǎng)線之間出現(xiàn)的自由空間50用含有活性物質(zhì)的箔狀基質(zhì)覆蓋。該基質(zhì)例如可以通過將網(wǎng)狀的基體42浸漬在含有基質(zhì)的溶液中并隨后干燥經(jīng)潤濕的基體42而進(jìn)行涂覆?；w42以及該基質(zhì)由可生物降解的材料形成。
圖1a、1b和1c的基體12、32、42用作為一種、可選地多種在身體介質(zhì)中釋放的活性物質(zhì)的載體。在活性物質(zhì)釋放期間或者至少在這之后，基體12、32、42最大程度地完全分解，即其至少最大程度地由可生物降解的材料組成。
作為用于基體12、32、42的可生物降解的材料，特別可以考慮元素鎂、鐵和鎢的合金。在此，所述的合金元素各具有至少50重量％，優(yōu)選多于70重量％，特別優(yōu)選多于80重量％的含量。特別優(yōu)選的是含有稀土金屬和釔的鎂合金，通常稱為WE型的合金。關(guān)于WE型的合金，材料WE43經(jīng)證明是特別適合的，即活性物質(zhì)的生物降解受控地進(jìn)行，在降解時(shí)釋放的分解產(chǎn)物絲毫沒有毒性作用或者最多只有低的毒性作用，和在加工材料時(shí)可以回溯到用于鎂合金的傳統(tǒng)加工技術(shù)。
含有含量為1-30重量％的鋰的鎂合金是進(jìn)一步優(yōu)選的，因?yàn)槠渚哂兴谕母叩纳锵嗳菪浴４送?，具有含量?.1重量％-10重量％的鋁的鎂合金以及具有含量為0.01重量％-2重量％的鋯的鎂合金由于其加工技術(shù)方面的、機(jī)械方面的和分解相關(guān)的性能而是特別優(yōu)選的。這些所述的鎂合金的成分，即稀土金屬(E)、釔(W)、鋰(L)、鋁(A)和鋯(K)，可以以任意的組合成為合金的成分，其中括號中的標(biāo)準(zhǔn)化的合金成分縮寫符號是根據(jù)ASTM而給出的。因此，例如可以使用下列類型的合金組成LWE、AL、LAE和LE，其中字母順序還可以根據(jù)所使用的合金組成而改變。
植入物10的基體12在圖1a中沒有描繪出詳細(xì)的結(jié)構(gòu)。但是，基體12通常不作為完全封閉的管存在，而是由許多樁狀的(strebenf_rmiger)或金屬絲狀的結(jié)構(gòu)元件構(gòu)成。所以，這樣的構(gòu)造是特別優(yōu)選的，因?yàn)檫@樣就可以非常容易地將植入物引入至植入位點(diǎn)處。因此，在相應(yīng)地布置這些結(jié)構(gòu)元件時(shí)，基體12具有第一種的、直徑較小的、非膨脹的狀態(tài)，和在植入位點(diǎn)處擴(kuò)張之后表現(xiàn)出第二種膨脹的狀態(tài)。不言而喻，在植入物10的非膨脹的狀態(tài)下，將植入物引入至植入位點(diǎn)處是明顯容易的。為此可以預(yù)先規(guī)定，將植入物裝配在導(dǎo)管系統(tǒng)的氣囊上。然后，將氣囊導(dǎo)管引導(dǎo)入身體內(nèi)并在所期望的位置通過氣囊的膨脹而將植入物10膨脹開(完全類似于用同樣的系統(tǒng)進(jìn)行移植片固定模的擴(kuò)張)。對于引入植入物10的目的，如果植入物10在載體系統(tǒng)上可以具有第三種的、縐縮的狀態(tài)，則可以是有利的。此外，可以使用以機(jī)械性的牽拉裝置或推動(dòng)裝置或者借助于熱變形進(jìn)行工作的植入系統(tǒng)。因此，例如可以計(jì)劃有三根或四根伸長的、在局部熱影響下膨脹的鎳鈦諾金屬絲。將所述鎳鈦諾金屬絲如此布置在植入物上，即通過這些鎳鈦諾金屬絲的膨脹能夠迫使植入物錨定在植入位點(diǎn)處。因此，這種植入系統(tǒng)特別適合于具有前述錨定元件38、48的植入物。
原則上，設(shè)計(jì)形成基體12的圖1a中的植入物10的結(jié)構(gòu)元件可以依據(jù)已知的移植片固定模設(shè)計(jì)。但是，需要保證，植入物10不施行支撐功能，即移植片固定模應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)得非常柔軟，以防止脈管損傷。該設(shè)計(jì)用于錨定在脈管中，并應(yīng)當(dāng)防止植入物10被身體介質(zhì)帶走。此外，活性物質(zhì)的洗脫應(yīng)當(dāng)不會(huì)由于植入物10的向內(nèi)生長入脈管壁中而受到阻礙。因此，為此目的可以調(diào)整該設(shè)計(jì)，例如通過在與脈管壁接觸的植入物10的位置處用抗增殖性物質(zhì)涂覆或進(jìn)行表面改性。
圖2a-2c以非常示意的方式顯示了依照圖1a-1c的植入物10、30、40的斷面，更確切地說是各在這樣的區(qū)域中的斷面，即在該區(qū)域中基體12、32、42作為活性物質(zhì)22或含有活性物質(zhì)22的基質(zhì)的載體。為了簡便起見，下面僅涉及圖1a的植入物10的變化形式。但是，所描述的措施可以毫不困難地轉(zhuǎn)用至具有與之不同的造型的其他植入物變化形式上。
在圖2a中，活性物質(zhì)22作為涂層24涂覆在基體12上。合適地，涂層24存在于管狀基體12的內(nèi)側(cè)，從而流動(dòng)著的身體介質(zhì)能夠與活性物質(zhì)22接觸，和能夠?qū)⒒钚晕镔|(zhì)22以溶解的形式洗脫入安排在之后的組織區(qū)域內(nèi)?；钚晕镔|(zhì)22可以以純的形式，例如微晶或無定形產(chǎn)物，粘附在基體12上。但是也可以考慮將活性物質(zhì)22包埋在基質(zhì)中，以便使得能夠例如更好地粘附在基體12上和/或影響活性物質(zhì)22的釋放。作為基質(zhì)例如可以考慮可生物降解的聚合物，例如透明質(zhì)酸及其衍生物。
在圖2b中所描繪的第二種變化形式規(guī)定，在植入物10的基體12中引入空穴26，并用活性物質(zhì)22或含有活性物質(zhì)22的基質(zhì)將其填充。這類的空穴26例如可以通過已知的激光方法產(chǎn)生?？昭?6可以以裂縫、鉆孔或其他幾何形狀的形式而實(shí)現(xiàn)?；钚晕镔|(zhì)22可以例如通過下述過程而被確定地引入空穴26中，即浸漬在含有活性物質(zhì)22的溶液中、干燥溶液和吹凈存在于空穴26之外的活性物質(zhì)沉積物?；钚晕镔|(zhì)22被從旁邊流過的身體介質(zhì)慢慢地從空穴26中沖洗出來。同時(shí)，這一過程通過基體12的逐漸降解而得到加強(qiáng)。
最后，在圖2c中所描繪的植入物10的第三種變化形式規(guī)定，基體12具有在其中引入了活性物質(zhì)22的空腔28。在基體12的面向身體介質(zhì)一側(cè)分解之后，活性物質(zhì)22才洗脫入身體介質(zhì)中。這樣的系統(tǒng)例如可以通過使用空心金屬絲來實(shí)現(xiàn)，在該空心金屬絲中通過毛細(xì)力而引入活性物質(zhì)22的溶液。
不言而喻，可以改變用于控制活性物質(zhì)22的釋放能力的措施。為此可考慮，能夠不僅將一種活性物質(zhì)，而是將多種活性物質(zhì)，而且在時(shí)間上相互關(guān)聯(lián)地裝入、釋放。在此，一種或多種活性物質(zhì)的釋放取決于載體材料的選擇、活性物質(zhì)在基體上的幾何狀況(即涂層、空穴或空腔)、可能含有活性物質(zhì)的基質(zhì)的性質(zhì)以及植入位點(diǎn)處的流變學(xué)和解剖學(xué)的現(xiàn)實(shí)情況。前述的本發(fā)明植入物的變化形式特別適合于區(qū)域性藥物遞送(RDD)的目的。
權(quán)利要求
1.用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)(22)的植入物(10、30、40)，其中所述植入物(10、30、40)包含基體(12、32、42)，該基體由作為待釋放的活性物質(zhì)(22)的載體的可生物降解性材料組成，并且其在內(nèi)部和/或外部被身體介質(zhì)環(huán)繞流過。
2.權(quán)利要求1的植入物，其特征在于，所述基體(12、32)至少在部分區(qū)域由可生物降解的鎂-、鐵-或鎢合金組成。
3.權(quán)利要求2的植入物，其特征在于，鎂合金是WE型的合金。
4.權(quán)利要求3的植入物，其特征在于，鎂合金是WE43型的合金。
5.權(quán)利要求2的植入物，其特征在于，鎂合金含有含量為1-30重量％的鋰。
6.權(quán)利要求2的植入物，其特征在于，鎂合金含有含量為0.1重量％-10重量％的鋁。
7.權(quán)利要求2的植入物，其特征在于，鎂合金含有含量為0.01重量％-2重量％的鋯。
8.權(quán)利要求2的植入物，其特征在于，鎂合金含有選自稀土金屬、釔、鋰、鋁和鋯的一種或多種合金成分。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的植入物，其特征在于，如此構(gòu)造植入物(10、30)的基體(12、32)，即其可以采取第一種、非膨脹的狀態(tài)和第二種、膨脹的狀態(tài)。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的植入物，其特征在于，所述基體(12、32)-在其面向脈管的一側(cè)至少區(qū)域性地具有涂層(24)，和/或-具有一個(gè)或多個(gè)空穴(26)，和/或-具有一個(gè)或多個(gè)空心體(28)，它們含有活性物質(zhì)(22)。
11.權(quán)利要求1的植入物，其特征在于，基體(12、32、42)是管狀的、圓柱狀的、球狀的或網(wǎng)狀的。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的植入物用于區(qū)域性活性物質(zhì)給藥(區(qū)域性藥物遞送-RDD)的用途。
13.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的植入物用于腫瘤治療的用途。
全文摘要
本發(fā)明的任務(wù)是提供用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物。該任務(wù)通過根據(jù)本發(fā)明的用于在身體介質(zhì)流過的脈管中釋放活性物質(zhì)的植入物而完成，其中該植入物包含有基體，該基體由作為待釋放的活性物質(zhì)的載體的可生物降解性材料組成，并且其在內(nèi)部和外部被身體介質(zhì)環(huán)繞流過。
文檔編號A61F2/00GK1905913SQ200580001686
公開日2007年1月31日 申請日期2005年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者E·弗拉赫, W·蓋斯特特, G·科爾貝格, C·哈德, R·羅德, H·米勒 申請人:比奧特羅尼克血管干預(yù)專利股份公司