專利名稱：一種炎毒清藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種炎毒清藥物組合物及其制備方法。
魚腥草為三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的新鮮全草或干燥地上部分。夏季莖葉茂盛花穗多時采割，除去雜質(zhì)，曬干。各版藥典均有收載。魚腥草具有清熱解毒功能，具有抗菌、抗病毒、增強免疫等多種作用，其主要含有揮發(fā)油類成分。
申請?zhí)枮镃N200510123618.8的專利文獻公開了一種具有抑菌抗炎抗病毒作用的藥物組合物，以狗肝菜和魚腥草為原料制備而成，其制備方法中對原料藥材中的有效成分的提取只采用簡單的水提醇沉步驟。水提醇沉是經(jīng)典的提取有效成分的方法，但是此方法對其中所含的有效成分的純化是非常有限的，其中大量的無效成分和雜質(zhì)并未去除干凈，這會嚴重影響藥物制劑，尤其是注射制劑的有效期和治療效果，而且很容易引起不良反應(yīng)。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明研究人員對狗肝菜和魚腥草藥材中的有效成分的制備方法進行了更深一步的探索。所以，本發(fā)明是研究人員對申請?zhí)枮镃N200510123618.8的專利文獻的改進和完善。
本發(fā)明的一個目的是公開一種炎毒清藥物組合物。
本發(fā)明的另一個目的是公開上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明所述的炎毒清藥物組合物，其原料藥材為狗肝菜和魚腥草，兩者合用能起到很好的協(xié)同增效作用。
本發(fā)明所述的炎毒清藥物組合物，其原料藥材組成為狗肝菜5重量份，魚腥草3重量份。
本發(fā)明所述的藥物組合物，其有效組分包括揮發(fā)油和提取物。
上述的揮發(fā)油是通過將魚腥草采用水蒸氣蒸餾的方法得到的。
上述的藥物組合物中的揮發(fā)油可以直接加入也經(jīng)過包合處理成為包合物。如可以經(jīng)過羥丙基-β-環(huán)糊精包合，包合的具體步驟為將揮發(fā)油用少量乙醇溶解，加入到10-20倍量的飽和羥丙基β-環(huán)糊精的水溶液中，溫度50℃攪拌3小時，常溫下再攪拌2小時，放置過夜，過濾，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物。
上述的提取物是通過將狗肝菜藥材、魚腥草藥渣通過水煎、醇沉、水沉、酸沉、超濾、柱純化、濃縮、干燥的方法得到的。
具體的說，上述的提取物是通過以下方法制備的將魚腥草藥渣和狗肝菜用水煎煮提取1-2次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20-1.30，在攪拌下加入乙醇使含醇量達60％-80％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液用酸調(diào)節(jié)pH值1.0-2.0，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的純化柱，先用水洗至無色，再以4-6倍柱體積的40％-95％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。
上述的提取物的制備方法中，所述的純化柱為大孔吸附樹脂柱或聚酰胺柱；大孔吸附樹脂為非極性或弱極性的，包括AB-8型、D101型、NKA型。
上述的提取物的制備方法中，所述的酸為鹽酸。
本發(fā)明所述的藥物組合物可以制備成注射制劑，包括水針劑、輸液劑、粉針劑、凍干粉針劑，其具體制法如下水針制劑的制備取上述提取物、揮發(fā)油或包合物用注射用水溶解，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成水針制劑。
輸液制劑的制備取上述提取物、揮發(fā)油或包合物用注射用水溶解，加入等滲調(diào)節(jié)劑，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成輸液制劑。
粉針制劑的制備取上述提取物和包合物用注射用水溶解，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，制備成粉針制劑。
凍干粉針制劑的制備取上述提取物和包合物用注射用水溶解，加入水溶性注射用賦形劑，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑。
上述制備方法中，所述的等滲調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、乳酸鈉、葡萄糖、木糖醇、山梨醇和右旋糖酐等，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。
上述制備方法中，所述的水溶性注射用賦形劑，可以是甘露醇、果糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐等中的一種、兩種或幾種的混合物。
上述藥物制劑中，還可以含有藥學(xué)上可接受的增溶劑，例如吐溫-80等。
上述藥物制劑中，還可以含有藥學(xué)上可接受的抗氧劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等。
本發(fā)明所述的藥物組合物具有很好的抗菌、抗炎、抗病毒作用，可用于治療病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎等病癥。
為了更深一步的理解本發(fā)明，本發(fā)明研究人員做了以下實驗。
將市售的同一批狗肝菜、魚腥草藥材，按照申請?zhí)朇N200510123618.8專利文獻中的方法制備成1號注射制劑；按照本發(fā)明上述方法制備成2號注射制劑，均為相同規(guī)格，共5批。
性狀比較試驗在相同的背景下觀察兩者的性狀。結(jié)果1號注射制劑的各個批次顏色很深，2號注射制劑的各個批次顏色很淺；說明，本發(fā)明制備方法對于雜質(zhì)的去除效果明顯。
穩(wěn)定性試驗將上述1號注射制劑和2號注射制劑在40℃和相對濕度75％的條件保存，每半個月觀察一次，連續(xù)3個月，考核其穩(wěn)定性。
表1 穩(wěn)定性試驗結(jié)果

注“+”表示注射制劑質(zhì)量合格；“-”表示注射制劑質(zhì)量不合格。
由穩(wěn)定性試驗結(jié)果可以看出，本發(fā)明的2號注射制劑的穩(wěn)定性好，藥品的有效期比1號注射制劑明顯延長。
疼痛測定試驗按照[趙新先。中藥注射劑學(xué)。廣東科技出版社，2003，234]中的測定疼痛程度方法項下的小鼠后跖皮內(nèi)注射法進行。結(jié)果本發(fā)明的2號注射制劑組小鼠的反應(yīng)得分明顯低于1號注射制劑組小鼠的反應(yīng)得分。說明本發(fā)明的注射制劑的不良反應(yīng)小，安全性高。
本發(fā)明研究人員以上述1號注射制劑為陽性對照藥，對本發(fā)明2號注射制劑進行了以下的藥效學(xué)實驗。
抑菌實驗細菌培養(yǎng)用牛肉膏蛋白胨培養(yǎng)基，霉菌培養(yǎng)用查氏培養(yǎng)基，培養(yǎng)基須在1.05kg/cm2、滅菌20分鐘；供試菌種有大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、枯草桿菌；大腸桿菌37℃培養(yǎng)24小時、金黃色葡萄球菌和枯草桿菌30～32℃培養(yǎng)24小時后，測量抑菌圈直徑大小，確定抑菌效果。結(jié)果見表2。
表2 抑菌實驗結(jié)果

抗炎實驗對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機分成正常對照組、1號注射制劑組、2號注射制劑組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。1號注射制劑組和2號注射制劑組分別腹腔注射給予劑量為2.0g生藥/kg；正常對照組給予等體積的生理鹽水，每天1次，連續(xù)3天，末次給藥后30分鐘，每只小鼠左耳前后兩面涂布二甲苯0.03ml致炎，30分鐘后頸椎脫臼處死動物，沿耳廓基線剪下兩耳，用9mm直徑打孔器分別在同一對稱部位打下圓耳片，扭力天平稱重，每鼠的左耳片重減去右耳片重量即為腫脹度，計算各組腫脹度之均值和標準差，并作t檢驗，比較組間差異性，按下列公式計算腫脹抑制百分率抑制率＝(對照組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度)/對照組平均腫脹度×100％。結(jié)果見表3。
表3 對二甲苯致小鼠耳腫脹的抑制作用(X±S)

注與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
抗病毒實驗清潔級昆明種健康小鼠60只，體重18～22g，雌雄各半，隨機分為3組，即正常對照組、1號注射制劑組、2號注射制劑組。1號注射制劑組和2號注射制劑組分別腹腔注射給予劑量為2.0g生藥/kg；正常對照組給予等體積的生理鹽水。在感染病毒前1天開始給藥，每天1次，連續(xù)5天。在乙醚淺麻醉下，滴鼻感染10倍半數(shù)感染量的RSV液0.05ml/只。末次給藥后3小時解剖小鼠收集呼吸道洗液，接種已長滿單層細胞的96孔板，置CO2培養(yǎng)箱中37℃培養(yǎng)30天后，觀察細胞變化，計數(shù)各組的感染率。實驗結(jié)果見表4。
表4 抗病毒實驗結(jié)果

注與正常對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01。
由以上實驗可以看出，本發(fā)明所述的藥物組合物具有很好的抑菌、抗炎、抗病毒實驗。
制備實施例下面用實施例進一步描述本發(fā)明，有利于對本發(fā)明及其優(yōu)點、效果更好的了解，但所述實施例僅用于說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實施例1狗肝菜1000g 魚腥草600g將上述魚腥草藥材粉碎，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾6小時，得到揮發(fā)油。將魚腥草藥渣和狗肝菜用8倍量水煎煮提取1次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20，在攪拌下加入乙醇使含醇量達60％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值1.0，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的聚酰胺柱，先用水洗至無色，再以6倍柱體積的95％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。將上述提取物用注射用水溶解，再加入揮發(fā)油和適量吐溫-80，調(diào)pH值為6.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成水針制劑。
實施例2狗肝菜1000g 魚腥草600g將上述魚腥草藥材粉碎，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾4小時，得到揮發(fā)油。將魚腥草藥渣和狗肝菜用10倍量水煎煮提取2次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30，在攪拌下加入乙醇使含醇量達80％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值2.0，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的D101型大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無色，再以4倍柱體積的40％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。將上述提取物用注射用水溶解，再加入揮發(fā)油和適量吐溫-80，加入氯化鈉調(diào)等滲和抗氧劑亞硫酸氫鈉，調(diào)pH值為7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成輸液制劑。
實施例3狗肝菜1000g 魚腥草600g將上述魚腥草藥材粉碎，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾5小時，得到揮發(fā)油；將揮發(fā)油用少量乙醇溶解，加入到20倍量的飽和羥丙基β-環(huán)糊精的水溶液中，溫度50℃攪拌3小時，常溫下再攪拌2小時，放置過夜，過濾，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物。將魚腥草藥渣和狗肝菜用水煎煮提取2次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.30，在攪拌下加入乙醇使含醇量達70％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值1.5，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無色，再以5倍柱體積的60％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。將上述提取物和包合物用注射用水溶解，加入甘露醇和果糖，調(diào)pH值為6.5，0.22μm微孔濾膜過濾，干燥，制備成粉針制劑。
實施例4狗肝菜1000g 魚腥草600g將上述魚腥草藥材粉碎，浸泡2小時，水蒸氣蒸餾6小時，得到揮發(fā)油；將揮發(fā)油用少量乙醇溶解，加入到10倍量的飽和羥丙基β-環(huán)糊精的水溶液中，溫度50℃攪拌3小時，常溫下再攪拌2小時，放置過夜，過濾，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物。將魚腥草藥渣和狗肝菜用水煎煮提取2次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.25，在攪拌下加入乙醇使含醇量達75％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液用鹽酸調(diào)節(jié)pH值1.2，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的NKA型大孔吸附樹脂柱，先用水洗至無色，再以5倍柱體積的80％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。將上述提取物和包合物用注射用水溶解，加入聚乙烯吡咯烷酮和右旋糖酐，調(diào)pH值為6.5，0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑。
權(quán)利要求
1.一種炎毒清藥物組合物，它是以狗肝菜5重量份、魚腥草3重量份為原料藥材經(jīng)提取有效組分制備而成，其特征在于，有效組分包括揮發(fā)油和提取物；揮發(fā)油是將魚腥草采用水蒸氣蒸餾的方法得到的；提取物是將狗肝菜、魚腥草藥渣通過水煎、醇沉、水沉、酸沉、超濾、柱純化、濃縮、干燥的方法得到的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，可以制備成水針劑、輸液劑、粉針劑和凍干粉針劑。
3.根據(jù)權(quán)利要利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，其中的揮發(fā)油可以經(jīng)過羥丙基-β-環(huán)糊精包合，具體步驟為將揮發(fā)油用少量乙醇溶解，加入到10-20倍量的羥丙基-β-環(huán)糊精制成的飽和水溶液中，溫度50℃攪拌3小時，常溫下再攪拌2小時，放置過夜，過濾，低溫干燥，得揮發(fā)油包合物。
4.權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)將魚腥草粉碎，采用水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油；(2)將魚腥草藥渣和狗肝菜用水煎煮提取1-2次，合并提取液，過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為1.20-1.30，在攪拌下加入乙醇使含醇量達60％-80％，靜置，濾過，濾液濃縮成稠膏，加入10倍量的水，攪拌，靜置，過濾，濾液調(diào)節(jié)pH值2-3，靜置，過濾，沉淀用水溶解，調(diào)節(jié)溶液為中性，用截留分子量為1萬和10萬的超濾膜超濾，收集富含分子量為1萬-10萬的濾液，過已處理好的純化柱，先用水洗至無色，再以4-6倍柱體積的40％-95％的乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮，干燥，粉碎，得到提取物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的純化柱為大孔吸附樹脂柱或聚酰胺柱；其中大孔吸附樹脂為非極性或弱極性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的酸為鹽酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，還包括以下步驟水針制劑的制備取上述提取物、揮發(fā)油或包合物用注射用水溶解，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成水針制劑；輸液制劑的制備取上述提取物、揮發(fā)油或包合物用注射用水溶解，加入氯化鈉或葡萄糖調(diào)等滲，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，滅菌，制備成輸液制劑；粉針制劑的制備取上述提取物和包合物用注射用水溶解，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，噴霧干燥，制備成粉針制劑；凍干粉針制劑的制備取上述提取物和包合物用注射用水溶解，加入水溶性注射用賦形劑，調(diào)pH值為6.0-7.0，用0.22μm微孔濾膜過濾，冷凍干燥，制備成凍干粉針制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述的水溶性注射用賦形劑，可以是甘露醇、果糖、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖酐中的一種、兩種或幾種的混合物。
9.權(quán)利要求1-3之一所述的藥物組合物在制備治療病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種炎毒清藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明藥物組合物是以狗肝菜5重量份、魚腥草3重量份為原料藥材經(jīng)提取有效組分制備而成，有效組分包括揮發(fā)油和提取物；揮發(fā)油是將魚腥草采用水蒸氣蒸餾的方法得到的；提取物是將狗肝菜、魚腥草藥渣通過水煎、醇沉、水沉、酸沉、超濾、柱純化、濃縮、干燥的方法得到的。藥理實驗表明，本發(fā)明藥物組合物具有很好的抑菌、抗炎、抗病毒作用，可以用于病毒性感冒、上呼吸道感染、流行性腮腺炎、肺炎的治療。
文檔編號A61P11/00GK1823996SQ200510134398
公開日2006年8月30日 申請日期2005年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者楊尚華 申請人:諾氏制藥(吉林)有限公司