專利名稱：可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于可生物降解及可生物吸收高分子無(wú)紡布材料領(lǐng)域，特別涉及可生物降解及可生物吸收的明膠基納米纖維膜材料及其制備方法和用途。
背景技術(shù)：
靜電紡絲法是一種制備聚合物超細(xì)纖維的簡(jiǎn)單而有效的加工工藝。該方法的原理是首先將聚合物流體帶上幾千至上萬(wàn)伏高壓靜電，帶電的聚合物液滴在電場(chǎng)力的作用下形成Taylor錐，并在錐頂點(diǎn)被加速，當(dāng)電場(chǎng)場(chǎng)強(qiáng)足夠大時(shí)，聚合物液滴克服表面張力形成噴射細(xì)流，噴射細(xì)流在空中形成多種形式的不穩(wěn)定流動(dòng)并最終落在接地的接收裝置上，可根據(jù)接受裝置的不同，形成類似非織造布狀或有序排列的超細(xì)纖維組成的聚合物纖維膜。電紡絲技術(shù)首先是由Zeleny(Phys.Rev.1914.369～91)發(fā)明的，F(xiàn)ormhals(US Patent，1,975,504.1934)對(duì)其申請(qǐng)了專利。在過去的10年中，與靜電紡絲工藝技術(shù)相關(guān)多達(dá)60多項(xiàng)專利以及200多篇研究論文發(fā)表，大部分研究集中在電紡納米纖維膜的生物應(yīng)用方面，另一部分的研究集中在靜電紡絲工藝的基本物理參數(shù)。由于靜電紡絲制備的纖維比傳統(tǒng)的紡絲方法細(xì)的多，直徑一般在數(shù)十到上千納米，并且靜電紡絲方法制備的互聯(lián)孔納米纖維材料具有極大的比表面積，同時(shí)纖維表面還會(huì)形成很多微小的二次結(jié)構(gòu)，因此有很強(qiáng)的吸附力以及良好的過濾性、阻隔性、粘合性和保溫性等，這些特殊的性質(zhì)結(jié)構(gòu)使得電紡制備的無(wú)紡布的結(jié)構(gòu)與細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的結(jié)構(gòu)類似，且更接近于生物體的結(jié)構(gòu)尺度；因此電紡加工方法制備納米纖維膜材料特別適用于生物醫(yī)用領(lǐng)域，例如生物膜、傷口包敷材料、止血材料、人造血管、藥物及基因輸送、組織工程的支架材料等。
目前超過100多種高分子通過電紡技術(shù)成功制備出超細(xì)纖維材料，其中包括合成的可生物降解聚合物，例如聚乳酸，聚乙交酯，聚己內(nèi)酯及其共聚物等，天然高分子如蠶絲蛋白、纖維蛋白、膠原蛋白，殼聚糖、透明質(zhì)酸、DNA等。天然高分子在生物相容性和降解性方面比合成高分子更有優(yōu)勢(shì)，更適合生物方面的應(yīng)用，但由于天然高分子的加工性能普遍不好，所以到目前為止，僅有少數(shù)天然高分子實(shí)現(xiàn)了電紡(Biomacromolecules，2004，51428～1436.J.Biomed.Mater.Res.，2005，72B，156～165；Biomaterials，2005，26，5427～5432；Biomaterials 2004，25，1289～1297.)。
明膠(GE)是一種熱水可溶的多肽混合物，其是由存在于動(dòng)物的皮、骨等結(jié)締組織中的膠原蛋白通過酸法或堿法水解得到的，是一種由18種氨基酸組成的蛋白結(jié)構(gòu)的兩性高分子聚電解質(zhì)。明膠具有優(yōu)良的生物相容性和生物可降解性，具有良好的細(xì)胞黏附性并促進(jìn)細(xì)胞增殖，同時(shí)還具有活化巨噬細(xì)胞和止血等作用，它在醫(yī)學(xué)上得到廣泛的應(yīng)用創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、止血材料、血漿膨脹劑、人造皮膚等。明膠還具有良好的親水性能、抗靜電、透氣性能等，廣泛應(yīng)用于化妝品、食品等領(lǐng)域。目前已有數(shù)篇關(guān)于明膠的干法或濕法紡絲的文獻(xiàn)和專利被報(bào)道，但通過現(xiàn)有技術(shù)加工制備的明膠以及明膠基的復(fù)合纖維普遍存在直徑較粗(大于10微米)的特點(diǎn)，限制了明膠在生物醫(yī)用領(lǐng)域的更進(jìn)一步的廣泛應(yīng)用。電紡絲法是制備超細(xì)纖維的有效手段，但是由于純明膠的水溶液在常溫下成膠體狀態(tài)，并且由于明膠不易溶于一般的有機(jī)溶劑，所以很難對(duì)明膠進(jìn)行電紡絲加工，目前國(guó)內(nèi)外僅有幾篇關(guān)于明膠在一些有機(jī)含氟溶劑中的電紡絲報(bào)道(Polymer，2004，455361～5368；J.Biomed.Mater.Res.，2005，72B，156～165；Polymer，2005，46，5094～5120.)，但這種方法存在溶劑昂貴、有機(jī)溶劑毒性大、殘存有機(jī)溶劑難以完全去除以及溶劑的回收困難等問題，限制了明膠納米纖維的進(jìn)一步應(yīng)用。其他天然高分子，如透明質(zhì)酸、海藻酸鈉、殼聚糖、膠原、絲蛋白等等，都由于其加工性能不好，只能在某些特定的有機(jī)溶劑作用下或輔助設(shè)備(如空氣流)的幫助下才能夠?qū)崿F(xiàn)電紡絲。明膠與其它生物高分子共混物的電紡絲研究及應(yīng)用報(bào)道很少(J.Biomed.Mater.Res.，2005，72B，156～165；高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2005，26968～972)。
如果能摒棄有機(jī)溶劑，采用水作為溶劑，通過紡絲工藝的調(diào)控，來(lái)進(jìn)行明膠基聚合物的靜電紡絲，制備明膠基的超細(xì)納米纖維膜，不僅能夠使制備得到的明膠纖維具有普通電紡纖維所具有的優(yōu)點(diǎn)，大大簡(jiǎn)化了明膠電紡絲的程序并能節(jié)約大量的成本，并且通過此方法來(lái)制備明膠與其它生物高分子的復(fù)合納米纖維膜，同時(shí)以水為溶劑賦予明膠基纖維材料體內(nèi)應(yīng)用更安全的保證。這種新型的材料在組織工程支架材料、各種器官的外科修復(fù)材料、止血材料、細(xì)胞黏附材料、藥物載體材料、藥物緩釋材料、體內(nèi)可植入材料、過濾材料、防護(hù)材料以及美容材料等方面有廣泛的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料。
本發(fā)明的目的之二是提供以純明膠納米纖維為主的復(fù)合納米纖維膜材料。
本發(fā)明的目的之三是通過明膠水溶液和其它生物高分子溶液共混，利用電紡絲技術(shù)直接簡(jiǎn)便地制備不同組成和纖維尺度的明膠基復(fù)合納米纖維布。
本發(fā)明的目的之四是針對(duì)明膠水溶液在室溫下呈膠體狀態(tài)，以至于無(wú)法進(jìn)行電紡絲加工，實(shí)現(xiàn)明膠水溶液的電紡絲加工，解決明膠-水溶液體系不能進(jìn)行電紡絲的難題，提供一種靜電紡絲法制備明膠基可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的方法。
本發(fā)明的目的之五是提供可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的用途。
本發(fā)明的目的之六是通過明膠水溶液和海藻酸鈉水溶液的直接共混后進(jìn)行電紡絲，將兩種止血性能優(yōu)異的材料加工成復(fù)合納米纖維布，通過納米尺度的效應(yīng)進(jìn)一步提高其止血性能，以制備一種新型的止血材料和傷口包覆材料。
本發(fā)明的目的之七是通過化學(xué)交聯(lián)的方法提供不同交聯(lián)度的明膠基聚合物納米纖維膜材料，并通過改變納米纖維直徑的大小以及交聯(lián)度來(lái)實(shí)現(xiàn)制備不同細(xì)胞黏附速度以及不同降解速度的新型明膠及明膠基復(fù)合的新型組織工程支架材料。
本發(fā)明的目的之八是提供含治療藥物的明膠基聚合物纖維膜材料及其制備方法。
本發(fā)明的目的之九是提供含無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑的明膠基聚合物纖維膜材料及其制備方法。
本發(fā)明的目的之十是提供各種不同有序排列纖維組成的明膠基納米纖維復(fù)合材料。
本發(fā)明的目的之十一是通過對(duì)紡絲后纖維的后處理，制備卷曲形態(tài)的納米纖維膜材料。
本發(fā)明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料是由明膠、其它生物高分子、治療性藥物和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑組成；其中0＜明膠≤100重量份，其它生物高分子0～100重量份，治療性藥物0～10重量份、無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑0～50重量份；所述的纖維直徑在3nm～10000nm；所述的纖維膜厚800nm～5cm，可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料的交聯(lián)度0～100％。
本發(fā)明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的制備方法按以下步驟進(jìn)行(1).明膠電紡絲原液的配制將明膠與其它高分子材料按可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中含有0＜明膠≤100重量份，其它高分子材料0～100重量份的比例，于40～60度溶解在水或水與乙醇的混合溶液中得到均勻透明的高分子溶液，其中高分子溶液的濃度為1～50wt/v；然后向上述的高分子溶液中加入治療性藥物和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑，得到高分子混合溶液；其中治療性藥物在可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中所占的比例是0～10重量份，無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑所占的比例是0～50重量份；(2).靜電紡絲工藝為將步驟(1)的含有明膠高分子混合溶液裝入溫度為40～80℃的靜電紡絲設(shè)備的儲(chǔ)液裝置中，儲(chǔ)液裝置的活塞與注射器泵相連，儲(chǔ)液裝置通過四氟管與噴絲頭相連，調(diào)整溶液的供料速率為5～300ul/min，優(yōu)選為20～150ul/min；噴絲頭與接地的收集器之間的距離為5～25cm，優(yōu)選為7～20cm；環(huán)境溫度為35～80℃，優(yōu)選為40～60℃；環(huán)境的空氣流速為0～8.5m3/hr，優(yōu)選為0.5～5m3/hr；開啟高壓電源(靜電壓為1～60kV，適宜值為15～30kV)，開啟注射器泵，噴射流射到收集器上，得到可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料；其中收集器的溫度范圍30～80℃，適宜溫度為40～70℃；噴絲頭的移動(dòng)速度為0～5m/min；收集器的轉(zhuǎn)動(dòng)或旋轉(zhuǎn)速度為0～2400r/min，或收集器的移動(dòng)速度為0～10m/nin；(3).將步驟(2)得到的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料置于乙醇/水的混合溶液中，加入計(jì)量的交聯(lián)劑，于0～40℃交聯(lián)10～48小時(shí)，然后用大量的去離子水洗滌直至殘余的交聯(lián)劑完全洗滌掉，然后于40～60℃真空干燥箱中真空干燥2天左右。其中可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料與乙醇/水的混合溶液按g/ml的重量與體積比1∶20～2000，乙醇與水的體積比為80～100∶0～20，交聯(lián)劑在混合溶液中濃度為0～200mmol/ml，得到0～100％交聯(lián)度的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料。
得到的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中含有0＜明膠≤100重量份，其它生物高分子0～100重量份，治療性藥物0～10重量份和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑0～50重量份。
所述的纖維直徑在3nm～10000nm，所述的纖維膜厚800nm～5cm。
所述的步驟(1)的水或水與乙醇的混合溶液，乙醇與水的體積比為0～50∶100。乙醇的加入有利于噴絲過程中溶劑的揮發(fā)，從而避免纖維的粘連。
在靜電紡絲過程中，諸多參數(shù)影響靜電紡絲過程的穩(wěn)定性、連續(xù)性、纖維的粗細(xì)及均勻度等，例如明膠的分子量，其它高分子的分子量、溶液濃度、溶劑、流體的電荷密度、環(huán)境溫度、環(huán)境的空氣流動(dòng)速度、靜電壓、噴頭的移動(dòng)速度、收集器的轉(zhuǎn)速或移動(dòng)速度等。
本發(fā)明是以水為紡絲溶劑制備纖維膜材料，通過所述的電紡絲方法可以實(shí)現(xiàn)明膠在水溶液體系中的靜電紡絲，以及明膠與其它生物高分子的共混溶液的靜電紡絲，制備明膠以及明膠基的復(fù)合納米纖維非織布，還可以通過對(duì)紡絲后纖維的后處理為納米纖維膜材料的進(jìn)一步廣泛應(yīng)用提供了可能。
所述的明膠為醫(yī)用明膠或食用明膠或化妝品用明膠，數(shù)均分子量為2萬(wàn)～13萬(wàn)。
所述其它高分子材料的分子量為5～200萬(wàn)。選自透明質(zhì)酸，各種藻酸鹽，絲蛋白，殼聚糖，硫酸軟骨素，肝素，膠原蛋白，核酸，纖維素蛋白，血清纖維結(jié)合蛋白，多肽，瓊脂，各種葡聚糖以及它們的衍生物中的一種或一種以上的共混物；聚羥基丁酸戊酸酯，聚羥基丁酸己酸酯，聚己內(nèi)酯，聚乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸，乳酸及其與酯類(如乙交酯，己內(nèi)酯)的共聚物，聚對(duì)二惡酮，聚氨酯，聚磷酸酯，聚氧乙烯，丙交酯，乙交酯，丁內(nèi)酯，戊內(nèi)酯，己內(nèi)酯，環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷中的兩種或多種的共聚物或共混物；聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；或選自纖維素類的高分子如甲基纖維素，乙基纖維素，非晶纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，醋酸纖維素中的一種；或選自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉以及淀粉衍生物中的兩種或多種的共混物。
所述的治療性藥物選自殺菌劑、生物酶、細(xì)胞生長(zhǎng)因子、滲透促進(jìn)劑；具體選自AgCl、納米TiO2、納米ZnO，納米SiO2、納米銀、天然抗菌劑如黃連素、殼聚糖等、有機(jī)抗菌劑如有機(jī)酸、季胺鹽、雙胍類等、磺胺類藥物如磺胺嘧啶、增效聯(lián)磺等、喹諾酮類抗生素如諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等、降鈣素，胰島素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、氫化可的松、控制生長(zhǎng)因子、驅(qū)蟲類、抗凝血類、抗分支桿菌、消炎藥、抗生素、抗病毒藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、放射線類藥物、免疫類制劑、止痛藥、抗過敏藥、驅(qū)蟲藥、利尿類制劑、肌肉松弛藥、性激素、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗糖尿病藥、抗甲狀腺藥、鎮(zhèn)咳藥、類固醇類制劑、造影劑、收斂劑、抗前列腺炎類制劑等中的一種或一種以上的共混物，以及從中草藥、藏藥、蒙藥、苗藥提取物中的一種或是多種治療各種疾病的有效成分，亦可根據(jù)要求適當(dāng)增加添加藥物的含量，以不影響紡絲性能為準(zhǔn)，亦可通過先制備纖維后浸泡的方法以在纖維中載入更多的藥物。
所述無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑為羥基磷灰石、β-磷酸鈣、鈦酸鉀晶須、鉻酸鉀、碳酸鈣、磷酸氫鈣或磷酸二氫鈣等。
所述交聯(lián)劑選自碳二亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環(huán)氧化合物或二乙烯基砜等中的一種。
在所述的明膠或明膠/高分子共混物的電紡絲加工過程所用設(shè)備包括高壓電源、供料泵、噴絲頭、收集裝置、環(huán)境溫度控制設(shè)備等構(gòu)成；高壓電源一般可采用正負(fù)直流高壓輸出電源，輸出的最大電壓在40～60kV；供料泵的輸出方式可以采用多種輸出頻率的輸出泵給料，一般的最大輸出范圍在200微升/分鐘以下；噴絲頭材料選用不銹鋼、銅或鐵鎳合金等良導(dǎo)體，噴絲頭直徑在1mm以下，還可以根據(jù)產(chǎn)量需要采用單噴頭紡絲或多噴頭分布紡絲的方式，多噴頭紡絲一般選用噴絲頭平行分布，單排噴絲頭數(shù)量一般為10個(gè)以下；收集裝置可以為鋁箔直接收集或不銹鋼、銅或鐵鎳合金等良導(dǎo)體金屬絲的平行排列或是交叉排列的網(wǎng)狀收集，收集裝置部分可以采用旋轉(zhuǎn)圓盤、平板、滾筒等各種形式的收集器，亦可根據(jù)需要采用對(duì)所選體系的不良溶劑作為收集體系的液體收集方式；電紡絲環(huán)境溫度控制裝置可以采用紅外燈加熱方式、電阻絲加熱方式、循環(huán)熱空氣加熱方式，一般最高加熱溫度不高于80℃，系統(tǒng)為PID控制，一般控制精度在±3℃范圍內(nèi)。
所制備的聚合物納米纖維膜材料在40～60℃真空干燥箱中真空干燥0.5～50小時(shí)。
本發(fā)明的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中纖維可以是無(wú)序排列結(jié)構(gòu)、單向排列結(jié)構(gòu)、交叉排列結(jié)構(gòu)、卷曲無(wú)序結(jié)構(gòu)、卷曲單向排列結(jié)構(gòu)或卷曲交叉排列結(jié)構(gòu)。利用化學(xué)交聯(lián)的方法提供不同交聯(lián)度的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料。
本發(fā)明的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料可用于醫(yī)用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、傷口包敷材料、止血材料、傷口包覆材料、術(shù)后防粘連材料以及美容材料等。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于提供了一種有效的通過電紡絲制備明膠以及明膠為主的復(fù)合納米纖維膜材料的方法，攻克了明膠-水溶液體系不易紡絲的技術(shù)難題，通過實(shí)現(xiàn)明膠水溶液的電紡絲及其共混物水溶液的電紡絲，成功制備出明膠及明膠基復(fù)合納米纖維膜材料以及含治療性藥物和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑的明膠及明膠復(fù)合納米纖維膜材料，使得明膠基的納米復(fù)合纖維具有納米尺度的結(jié)構(gòu)，更大的發(fā)揮了明膠基復(fù)合材料的特點(diǎn)，尤其是在止血材料和組織工程支架材料方面的應(yīng)用。


圖1.本發(fā)明實(shí)施例1的15w/w％明膠纖維的SEM圖。
圖2.本發(fā)明實(shí)施例2的交聯(lián)后的明膠/透明質(zhì)酸復(fù)合纖維(明膠/透明質(zhì)酸＝100/25，重量比)的SEM圖。
圖3.本發(fā)明實(shí)施例4的明膠/海藻酸鈉復(fù)合纖維(明膠/海藻酸鈉＝100/20，重量比)的SEM圖。
圖4.本發(fā)明實(shí)施例5的平行排列的明膠/透明質(zhì)酸復(fù)合纖維(明膠/透明質(zhì)酸＝100/25，重量比)的SEM圖。
圖5本發(fā)明實(shí)施例6的明膠/聚乙烯醇復(fù)合纖維(明膠/PVA＝5/1，重量比)的SEM圖。
圖6.本發(fā)明實(shí)施例9的明膠/透明質(zhì)酸復(fù)合纖維(明膠/透明質(zhì)酸＝100/25，重量比)的SEM圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11) 配制質(zhì)量體積濃度為15w/v％的明膠的水/乙醇溶液50ml，其中明膠是分子量為8萬(wàn)的藥用明膠，水/乙醇的體積比為90∶10，置溶液裝置中；
2) 噴絲頭固定，金屬平板作為收集器，收集器水平方向移動(dòng)，移動(dòng)速度為0.3m/s，移動(dòng)范圍為10cm；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為45度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為40度，環(huán)境中的空氣流速控制在0.5～0.8m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料速度為60ul/min，進(jìn)行紡絲。纖維平均直徑為200nm，膜厚為5mm(見圖1)；6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為20mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(500ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為92％。所制備的纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例21) 配制明膠濃度為4.5w/v％的明膠/透明質(zhì)酸的水/乙醇溶液20ml，其中明膠/透明質(zhì)酸質(zhì)量比為4∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，將聚合物溶液置于儲(chǔ)液裝置中；2) 噴絲頭水平移動(dòng)，速度為0.5m/min，金屬平板作為收集器，收集器水平方向移動(dòng)，移動(dòng)速度為1m/min，移動(dòng)范圍為10cm；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為20cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為45度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為45度，環(huán)境中空氣流動(dòng)速度為1m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至25KV，溶液的給料速度為100ul/min，進(jìn)行紡絲，得到的纖維膜在40度真空干燥2天。纖維平均直徑為220nm，膜厚為1mm(見圖2)；6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為50％。所制備的纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例31) 配制質(zhì)量體積濃度為10w/v％的明膠的水/乙醇溶液100ml，其中水/乙醇的體積比為90∶10，向明膠水溶液中加入2毫克的納米銀，混合均勻后置于儲(chǔ)液裝置中；2) 金屬銅網(wǎng)作為收集器，噴絲頭和接收器均固定不動(dòng)；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為45度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為45度，環(huán)境中空氣流速為2m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至25KV，溶液的給料速度為80ul/min，進(jìn)行紡絲，得到的纖維膜在40度真空干燥2天；纖維平均直徑為300nm，膜厚為1cm；6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(200ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為63％。所制備的纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例41) 配制質(zhì)量體積濃度為15w/v％的明膠的水/乙醇溶液5ml，加入海藻酸鈉，海藻酸鈉與明膠的重量比為100/20，其中水/乙醇的體積比為90∶10，置于儲(chǔ)液裝置中；2) 裝金屬銅網(wǎng)作為收集器；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為20cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為45度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為45度，環(huán)境中空氣流速為5m3/hr；
5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至28KV，溶液的給料速度為100ul/min，進(jìn)行紡絲，得到的纖維膜在40度真空干燥2天。纖維平均直徑為240nm，膜厚為400um(見圖3)；6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為42％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。復(fù)合纖維膜材料同時(shí)具有海藻酸鈉和明膠優(yōu)良的生物相容性和止血效果又具備-般電紡絲制品的高比表面積的特點(diǎn)，使得復(fù)合材料的止血和吸收創(chuàng)口滲出液的能力進(jìn)一步加強(qiáng)，有望制得一種具有一定的粘附性和高氧氣通透性同時(shí)對(duì)細(xì)菌有屏障作用并且價(jià)格低廉的新型傷口包覆材料，特別適用于燒傷、創(chuàng)傷等創(chuàng)面的護(hù)理，可減輕患者的痛苦，減少疤痕與創(chuàng)口收縮，加快愈合速度，尤其對(duì)大面積創(chuàng)傷的患者在保護(hù)傷口、防止感染、加快凝血等方面具有優(yōu)良的效果。
實(shí)施例51) 配制明膠濃度為4.5w/v％的明膠/透明質(zhì)酸的水/乙醇溶液20ml，其中明膠/透明質(zhì)酸質(zhì)量比為100∶25，水/乙醇的體積比為90∶10，于30度共混攪拌均勻后置于儲(chǔ)液裝置中；2) 噴絲頭水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為0.5m/min，裝金屬平行銅線作為收集器；銅線裝置由5根直徑為1.5mm的銅線平行排列組成，銅線的距離為5mm，銅網(wǎng)水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為5m/min；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為60度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度，環(huán)境中空氣流速為4m3/hr；5) 調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料速度為190ul/min，進(jìn)行紡絲，得到平行排列的纖維膜在40度真空干燥2天。纖維平均直徑在200nm，膜厚為1mm(見圖4)；
6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為100mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為25％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例61) 配制質(zhì)量體積濃度為15w/v％的明膠/PVA的水/乙醇溶液30ml，其中明膠/PVA質(zhì)量比為5∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，聚合物溶液中含1克的阿斯匹林，將上述的聚合物置于儲(chǔ)液裝置中；2) 噴絲頭固定，裝金屬圓筒鼓作為收集器，圓筒轉(zhuǎn)動(dòng)速度為1200r/min；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為18cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為60度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度，環(huán)境中空氣流速為2m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料速度為50ul/min，進(jìn)行紡絲，得到的纖維膜在40度真空干燥2天。纖維平均直徑為260nm，膜厚為2mm(見圖5)；6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為43％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例71) 質(zhì)量體積濃度為20w/v％的明膠的水/乙醇溶液20ml，其中水/乙醇的體積比為90∶10，加入聚氧化乙烯(分子量為10萬(wàn))，含量配比為(明膠/聚氧化乙烯，重量比)為100/20，然后向聚合溶液總加入TiO2以及納米羥基磷灰石，混合均勻后置于儲(chǔ)液裝置中；
2) 噴絲頭水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為0.5m/min，金屬銅線作為收集器，銅線框架由4根直徑為1.5mm、長(zhǎng)度為5cm的銅線排列組成，銅線的距離為5cm，接收器水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為2m/min；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4) 紡絲環(huán)境溫度為60度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度，環(huán)境中空氣流速為2m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至22KV，溶液的給料速度為150ul/min，進(jìn)行紡絲，得到十字交叉排列的纖維膜。纖維膜在40度真空干燥2天；纖維平均直徑為300nm，膜厚為3mm。
6) 將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為56％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例81) 配制質(zhì)量體積濃度為20w/v％的明膠-透明質(zhì)酸的水/乙醇溶液200ml，其中明膠與透明質(zhì)酸的重量比為100∶80，水/乙醇的體積比為90∶10，向高分子溶液中加入β-磷酸鈣5克以及諾氟沙星1克，混合均勻后置于儲(chǔ)液裝置中；2) 噴絲頭固定，裝金屬銅線組成的滾筒作為收集器；滾筒的轉(zhuǎn)動(dòng)速度為50r/min.
3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4)紡絲的環(huán)境溫度為50度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為50度，環(huán)境中空氣流速為4m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至25KV，溶液的給料速度為80ul/min，進(jìn)行紡絲，得到所纖維膜在40度真空干燥2天；纖維平均直徑為400nm，膜厚為2cm；6)將纖維膜浸泡在摩爾濃度為50mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(500ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為68％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例91) 配制質(zhì)量體積濃度為5w/v％的明膠/透明質(zhì)酸的水/乙醇溶液5ml，其中明膠/透明質(zhì)酸質(zhì)量比為4∶1，水/乙醇的體積比為90∶10，置于儲(chǔ)液裝置中；2) 噴絲頭固定，無(wú)水乙醇浴作為收集器；3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為15cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為45度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度，環(huán)境中空氣流速為4m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至20KV，溶液的給料速度為60ul/min，進(jìn)行紡絲，得到的纖維膜在40度真空干燥2天。纖維平均直徑為230nm膜厚為200um(見圖6)；6) 纖維膜浸泡在摩爾濃度為150mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為28％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
實(shí)施例101)配制質(zhì)量體積濃度為6w/v％的明膠/聚氧化乙烯(PEO)的水/乙醇溶液50ml，其中明膠/PEO質(zhì)量比為3/1，水/乙醇的體積比為90∶10，加入磺胺嘧啶，其重量為明膠的1/5，加入納米銀5mg，上述物質(zhì)混合均勻后置于儲(chǔ)液裝置中；2)噴絲頭水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為0.5m/min，金屬銅線作為收集器，接收器水平移動(dòng)，移動(dòng)速度為4m/min
3) 調(diào)節(jié)噴絲頭與收集板之間的距離為20cm；4) 紡絲的環(huán)境溫度為50度，包括儲(chǔ)液裝置中溶液的溫度和收集板的溫度均為60度，環(huán)境中空氣流速為4m3/hr；5) 開啟高壓電源，調(diào)節(jié)電壓至30KV，溶液的給料速度為90ul/min，進(jìn)行紡絲，纖維膜浸50mlTHF中，半小時(shí)取出用熱風(fēng)吹干，即得到卷曲的纖維膜，纖維膜于40度真空干燥2天。纖維平均直徑為195nm，膜厚為2.5mm；6)將纖維膜浸泡在摩爾濃度為200mmol/L碳二亞胺乙醇溶液(100ml)中進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，交聯(lián)時(shí)間為24小時(shí)，溫度為30度，交聯(lián)完畢后取出用大量的去離子水沖洗，30度真空干燥1天。纖維膜的交聯(lián)度用吸收率來(lái)表示，經(jīng)過交聯(lián)后纖維膜的吸水率為19％。制備的復(fù)合纖維膜可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜(固定化酶和催化體系的基質(zhì))、術(shù)后防粘連材料、美容材料等。
權(quán)利要求
1.一種可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料，其特征是所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料是由明膠、其它生物高分子、治療性藥物和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑組成；其中0＜明膠≤100重量份，其它生物高分子0～100重量份，治療性藥物0～10重量份、無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑0～50重量份；所述的纖維直徑在3nm～10000nm；可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料的交聯(lián)度0～100％；所述的其它高分子材料選自透明質(zhì)酸，各種藻酸鹽，絲蛋白，殼聚糖，硫酸軟骨素，肝素，膠原蛋白，核酸，纖維素蛋白，血清纖維結(jié)合蛋白，多肽，瓊脂，各種葡聚糖以及它們的衍生物中的一種或一種以上的共混物；或選自聚羥基丁酸戊酸酯，聚羥基丁酸己酸酯，聚己內(nèi)酯，聚乙交酯，聚丙交酯，聚乳酸，乳酸與己內(nèi)酯或乙交酯的共聚物，聚對(duì)二惡酮，聚氨酯，聚磷酸酯，聚氧乙烯，丙交酯，乙交酯，丁內(nèi)酯，戊內(nèi)酯，己內(nèi)酯，環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷中的兩種或多種的共聚物或共混物；或選自聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇；或選自乙基纖維素，非晶纖維素，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、醋酸纖維素中的一種；或選自淀粉、乙基淀粉、甲基淀粉以及淀粉衍生物中的兩種或多種的共混物。所述其它高分子材料的分子量為5～200萬(wàn)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其特征是所述的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料是無(wú)序排列結(jié)構(gòu)、單向排列結(jié)構(gòu)、交叉排列結(jié)構(gòu)、卷曲無(wú)序結(jié)構(gòu)、卷曲單向排列結(jié)構(gòu)或卷曲交叉排列結(jié)構(gòu)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2材料，其特征是所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜厚800nm～5cm。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其特征是所述的明膠為醫(yī)用明膠、食用明膠或化妝品用明膠，數(shù)均分子量為2萬(wàn)～13萬(wàn)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其特征是所述的治療性藥物選自AgCl、納米TiO2、納米ZnO，納米SiO2、納米銀、黃連素、殼聚糖、有機(jī)酸抗菌劑、季胺鹽、雙胍類抗菌劑、磺胺嘧啶、增效聯(lián)磺、諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、降鈣素、胰島素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)節(jié)苷脂、氫化可的松、控制生長(zhǎng)因子、驅(qū)蟲類、抗凝血類、抗分支桿菌、消炎藥、抗生素、抗病毒藥、抗感染藥、抗腫瘤藥、放射線類藥物、免疫類制劑、止痛藥、抗過敏藥、驅(qū)蟲藥、利尿類制劑、肌肉松弛藥、性激素、抗抑郁藥、抗癲癇藥、抗高血壓藥、抗心律失常藥、抗糖尿病藥、抗甲狀腺藥、鎮(zhèn)咳藥、類固醇類制劑、造影劑、收斂劑、抗前列腺炎類制劑中的一種或一種以上的共混物，以及從中草藥、藏藥、蒙藥、苗藥提取物中的一種或是多種治療各種疾病的有效成分。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的材料，其特征是所述的無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑為羥基磷灰石、β-磷酸鈣、鈦酸鉀晶須、鉻酸鉀、碳酸鈣、磷酸氫鈣或磷酸二氫鈣。
7.一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的制備方法，其特征是，該方法按以下步驟進(jìn)行(1).將明膠與其它高分子材料按可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中含有0＜明膠≤100重量份，其它高分子材料0～100重量份的比例，于40～60度溶解在水或水與乙醇的混合溶液中得到均勻透明的高分子溶液；然后向上述的高分子溶液中加入治療性藥物和/或無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑，得到高分子混合溶液；其中治療性藥物在可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料中所占的比例是0～10重量份，無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑所占的比例是0～50重量份；(2).將步驟(1)的含有明膠高分子混合溶液裝入溫度為40～80℃的靜電紡絲設(shè)備的儲(chǔ)液裝置中，調(diào)整溶液的供料速率為5～300ul/min，噴絲頭與接地的收集器之間的距離為5～25cm，環(huán)境溫度為35～80℃，環(huán)境的空氣流速為0～8.5m3/hr；開啟高壓電源，靜電壓為1～60kV，開啟注射器泵，噴射流射到收集器上，得到可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料；其中收集器的溫度范圍30～80℃；(3).將步驟(2)得到的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料置于乙醇/水的混合溶液中，加入計(jì)量的交聯(lián)劑，于0～40℃交聯(lián)，然后用去離子水洗滌直至殘余的交聯(lián)劑完全洗滌掉，于40～60℃真空干燥；其中可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料與乙醇/水的混合溶液按g/ml的重量與體積比1∶20～2000，交聯(lián)劑在混合溶液中濃度為0～200mmol/ml，得到0～100％交聯(lián)度的可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的靜電紡絲設(shè)備的噴絲頭的移動(dòng)速度為0～5m/min；收集器的轉(zhuǎn)動(dòng)或旋轉(zhuǎn)速度為0～2400r/min，或收集器的移動(dòng)速度為0～10m/nin。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征是所述的交聯(lián)劑選自碳二亞胺，戊二醛，蟻醛，雙環(huán)氧化合物或二乙烯基砜中的一種。
10.一種根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料的用途，其特征是所述的可生物降解及吸收的聚合物納米纖維膜材料用于醫(yī)用組織工程支架材料、人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜、傷口包敷材料、止血材料、傷口包覆材料、術(shù)后防粘連材料以及美容材料。
全文摘要
本發(fā)明涉及可生物降解及可生物吸收的明膠基納米纖維膜材料及其制備方法和用途。通過靜電紡絲工藝的控制與調(diào)節(jié)實(shí)現(xiàn)明膠水溶液和明膠/其它高分子多元共混物水溶液的靜電紡絲，得到由0＜明膠≤100重量份，其它生物高分子0～100重量份，治療性藥物0～10重量份、無(wú)機(jī)增強(qiáng)劑0～50重量份組成的納米纖維膜材料；所述的纖維直徑在3nm～10000nm可生物降解及可生物吸收高分子纖維膜材料的交聯(lián)度0～100％。本發(fā)明的材料具有良好的生物相容性、生物降解性及生物吸收性能，可用于止血材料，傷口包覆材料，組織工程支架材料，藥物釋放膜，人造皮膚、人造血管、創(chuàng)傷敷料、藥物輸送、生物膜、術(shù)后防粘連材料、美容材料等方面。
文檔編號(hào)A61L24/04GK1961974SQ200510117740
公開日2007年5月16日 申請(qǐng)日期2005年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月9日
發(fā)明者韓志超, 賀愛華, 李軍星 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所