專利名稱：涼膈制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于上焦熱盛，咽喉不利，牙齒疼痛，大便秘結(jié)，小便赤黃的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
上焦熱盛，咽喉不利，牙齒疼痛，大便秘結(jié)，小便赤黃是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取消炎解熱，消火涼膈的手段對(duì)其進(jìn)行治療，且療效顯著，涼膈丸是其代表藥。但實(shí)踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過(guò)本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無(wú)副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、合劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治上焦熱盛，咽喉不利，牙齒疼痛，大便秘結(jié)，小便赤黃。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成大黃 88～436份 石膏 88～436份 連翹44～218份黃芩 44～218份 芒硝 44～218份 梔子(姜汁制)35～174份薄荷 31～153份 甘草 26～131份 淡竹葉 13～65.5份優(yōu)選大黃200g 石膏200g 連翹100g黃芩100g 芒硝100g 桅子(姜汁制)80g薄荷70g 甘草60g 淡竹葉 30g以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過(guò)本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取連翹、薄荷，采用超臨界萃取法(或水蒸汽蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)35℃，解析釜I達(dá)55℃，解析釜II達(dá)40℃，打開CO2氣瓶，調(diào)整萃取釜壓力達(dá)25MPa，解析釜I、II壓力均達(dá)6MPa后進(jìn)行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材(芒硝除外)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分與芒硝粉混勻，合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取連翹、薄荷、芒硝三味藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過(guò)進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟
①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過(guò)滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過(guò)以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對(duì)該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
1、家兔解熱實(shí)驗(yàn)選用家免，體重1.5～2.0kg，雌雄各半。選取體溫在38.5～39.5℃之間，且連續(xù)3天基礎(chǔ)體溫變化小于0.5℃的合格家免32只，隨機(jī)分為4組，每組8只，即空白對(duì)照組，阿斯匹林對(duì)照組(0.1g/Kg)，工藝①浸膏組(0.075g/kg)，工藝②浸膏組(0.12g/kg)。分別灌服不同藥物，給藥30min后，分別耳緣靜脈注射傷寒疫苗1ml/Kg，30min后開始測(cè)量肛溫，每0.5h測(cè)1次，連續(xù)測(cè)4h。結(jié)果注射疫苗后30min，各組家免體溫均顯著上升，1h達(dá)峰值，空白組體溫上升1.49℃，各給藥組體溫上升0.86～1.25℃，表明各給藥組對(duì)體溫上升均有抑制作用，浸膏組與阿斯匹林對(duì)照組相近。見表1。
表1對(duì)傷寒疫苗所致家兔發(fā)熱的影響(x±s，n＝8，℃)


與空白組比較，*P＜0.05，**P＜0.01(下同)2、對(duì)傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致家免肛溫的影響取體重1.5～2.0kg家免16只，雌雄兼用，隨機(jī)均分4組。連續(xù)測(cè)3次肛溫，每次3min，間隔1h；將3次結(jié)果取其平均值作為基礎(chǔ)體溫，然后由耳緣靜脈注射傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗1ml/kg，待肛溫升高0.5℃時(shí)灌服給藥。藥物組分別工藝①浸膏組(0.075g/kg)，工藝②浸膏組(0.12g/kg)，陽(yáng)性對(duì)照組灌服阿斯匹林0.1g/kg，對(duì)照組灌服等體積蒸餾水。測(cè)試給藥后1、2、3、4h各組動(dòng)物的肛溫，用t值法檢驗(yàn)藥物組與對(duì)照組作用的顯著性。結(jié)果見表2。
表2傷寒、副傷寒甲乙三聯(lián)菌苗所致家免肛溫的影響(x±s，℃，n＝4)

3、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測(cè)出LD50。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對(duì)照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組均無(wú)明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過(guò)敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療上焦熱盛，咽喉不利，牙齒疼痛，大便秘結(jié)，小便赤黃的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其消炎解熱，消火涼膈等臨床療效，加之它的低毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方大黃 88g石膏88g連翹44g黃芩 44g芒硝44g桅子(姜汁制)35g薄荷 31g甘草26g淡竹葉 13gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取連翹、薄荷，采用超臨界萃取法(或水蒸汽蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)35℃，解析釜I達(dá)55℃，解析釜II達(dá)40℃，打開CO2氣瓶，調(diào)整萃取釜壓力達(dá)25MPa，解析釜I、II壓力均達(dá)6MPa后進(jìn)行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶4，超聲30min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)將上述所得提取物，與芒硝粉混勻，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲(chǔ)液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法
處方大黃436g石膏436g連翹218g黃芩218g芒硝218g桅子(姜汁制)174g薄荷153g甘草131g淡竹葉 65.5gPEG400 500g制成1000粒制備方法(1)取連翹、薄荷，采用超臨界萃取法(或水蒸汽蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)35℃，解析釜I達(dá)55℃，解析釜II達(dá)40℃，打開CO2氣瓶，調(diào)整萃取釜壓力達(dá)25MPa，解析釜I、II壓力均達(dá)6MPa后進(jìn)行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶8，油與β-CD比為1∶4，超聲30min，得包合物；(2)取剩余藥材(芒硝除外)，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)將上述所得提取物，與芒硝粉混勻，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用?？刂七m宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方大黃400g 石膏400g 連翹200g黃芩200g 芒硝200g 桅子(姜汁制)160g薄荷140g 甘草120g 淡竹葉 60g制成1000g制備方法(1)取連翹、薄荷、芒硝三味藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用65％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取三次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精250.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方
大黃220g石膏220g 連翹110g黃芩110g芒硝110g 桅子(姜汁制)88g薄荷77g 甘草66g 淡竹葉 33g制成1000片制備方法(1)取連翹、薄荷、芒硝三味藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用65％乙醇先浸泡40分鐘，再加熱回流提取三次，每次1小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇100.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成大黃88～436份石膏88～436份連翹 44～218份黃芩44～218份芒硝44～218份梔子(姜汁制)35～174份薄荷31～153份甘草26～131份淡竹葉13～65.5份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成大黃200份石膏200份連翹100份黃芩100份芒硝100份梔子(姜汁制)80份薄荷70份 甘草60份 淡竹葉 30份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、合劑、硬膠囊。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過(guò)對(duì)所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過(guò)以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取連翹、薄荷，采用超臨界萃取法(或水蒸汽蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)35℃，解析釜I達(dá)55℃，解析釜II達(dá)40℃，打開CO2氣瓶，調(diào)整萃取釜壓力達(dá)25MPa，解析釜I、II壓力均達(dá)6MPa后進(jìn)行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材(芒硝除外)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分與芒硝粉混勻，合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取連翹、薄荷、芒硝三味藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過(guò)以下步驟對(duì)所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過(guò)以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取連翹、薄荷，采用超臨界萃取法(或水蒸汽蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，當(dāng)萃取釜溫度達(dá)35℃，解析釜I達(dá)55℃，解析釜II達(dá)40℃，打開CO2氣瓶，調(diào)整萃取釜壓力達(dá)25MPa，解析釜I、II壓力均達(dá)6MPa后進(jìn)行解析，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～6，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材(芒硝除外)，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過(guò)，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物。(3)以上活性成分與芒硝粉混勻，合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取連翹、薄荷、芒硝三味藥材打粉入藥；(2)取處方剩余藥材，用50～85％乙醇先浸泡30～60分鐘，再加熱回流提取2～4次，每次0.5～2小時(shí)，合并提取液，減壓濃縮成稠膏，備用；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于上焦熱盛，咽喉不利，牙齒疼痛，大便秘結(jié)，小便赤黃的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號(hào)A61P11/04GK1775273SQ20051011599
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司