專利名稱：小兒健脾制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于脾胃虛弱，脘腹脹滿，嘔吐泄瀉，不思飲食的組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
脾胃虛弱，脘腹脹滿，嘔吐泄瀉，不思飲食是臨床常見癥狀，中醫(yī)常采取益氣健脾，和胃運(yùn)中的手段對(duì)其進(jìn)行治療，且療效顯著，小兒健脾丸是其代表藥。但實(shí)踐中，由于該藥在制備中是將藥材打粉入藥，導(dǎo)致雜質(zhì)多，劑量大等缺點(diǎn)，嚴(yán)重影響其臨床應(yīng)用。
經(jīng)過本發(fā)明的提取工藝制備的制劑較之普通丸劑更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時(shí)間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥滴丸、軟膠囊、顆粒、咀嚼片、丸劑的制備工藝，其制得的藥丸可用于主治脾胃虛弱，脘腹脹滿，嘔吐泄瀉，不思飲食。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位的制劑由以下配比的原料制備而成黨參200～1200份 石蓮子2～12份 木香20～120份廣藿香20～120份 茯苓 30～180份黃芪20～120份白扁豆(炒)20～120份 六神曲40～240份白芷20～120份甘草(蜜炙)20～120份優(yōu)選黨參 400份 石蓮子4份 木香40份廣藿香40份茯苓 60份黃芪40份白扁豆(炒)40份六神曲80份白芷40份甘草(蜜炙)40份以上組成中，藥的重量是以生藥計(jì)算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒、滴丸1000丸、顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100～500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50～1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進(jìn)行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(工藝①)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為15MPa、溫度為50℃、接收池溫度為30℃，流量20L/h的條件下萃取0.5.0～4.0h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮24次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。
方法b(工藝②)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。
該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進(jìn)一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物、或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分，如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準(zhǔn)備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機(jī)的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機(jī)溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機(jī)溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2；每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機(jī)溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機(jī)制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將所得活性成分，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對(duì)該藥物進(jìn)行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
一、對(duì)脾虛小鼠的影響1、對(duì)小鼠一般情況的實(shí)驗(yàn)觀察研究按照文獻(xiàn)方法，選取合格的敏感小鼠40只，雌雄不拘，隨機(jī)分成4組。工藝①浸膏組0.09g/kg，工藝②浸膏組0.18g/kg，空白組給予生理鹽水，模型組給予生理鹽水，均灌胃給藥，每只小鼠皮下注射利血平0.12mg/kg，每天1次，連續(xù)10d，第4天開始，各組小鼠灌胃相應(yīng)的藥物或生理鹽水，每天1次，連續(xù)7d。觀察小鼠的行為活動(dòng)，外觀皮毛，飲食糞便等。每4天稱體重1次。結(jié)果見表1。
表1對(duì)小鼠生長(zhǎng)的影響(x±s，n＝10)

注與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001與空白組比較#P＜0.05，##P＜0.01(下同)實(shí)驗(yàn)可見，模型組小鼠納少，便稀，腹、體毛不榮，反應(yīng)遲鈍，拱背少動(dòng)，體涼等。而對(duì)照組動(dòng)物未見異常。給藥組動(dòng)物一般體征接近正常，體重與模型組小鼠相比差異非常顯著(P＜0.01)。
2、對(duì)小鼠小腸運(yùn)動(dòng)的影響取小鼠40只，雌雄兼用，隨機(jī)分4組。利血平、NS、工藝①浸膏組0.09g/kg，工藝②浸膏組0.18g/kg，給藥方法均同前。實(shí)驗(yàn)前禁食12h(不禁水)，實(shí)驗(yàn)時(shí)用NS配成含5％炭末、10％阿拉伯膠的混懸液灌胃。15min后用頸椎脫臼法將小鼠處死，剖腹取出腸管，測(cè)量幽門到炭末前沿距離，計(jì)算炭末移動(dòng)距離與小腸(從幽門至回盲端)之比(見表2)。結(jié)果表明，各劑量組均可抑制利血平引起的腸蠕動(dòng)亢進(jìn)，且兩者之間無顯著差異(P＞0.05)。
表2 對(duì)利血平性小腸亢進(jìn)的影響(x±s)

3、對(duì)小鼠胸腺脾臟免疫器官指數(shù)的影響取小鼠40只，雌雄兼用，隨機(jī)分4組。利血平、NS、工藝①浸膏組0.09g/kg，工藝②浸膏組0.18g/kg，給藥方法均同前。末次給藥后1h，稱取各鼠體重，然后取胸腺和脾臟稱重，計(jì)算胸腺、脾臟免疫器官指數(shù)(mg/g體重)，結(jié)果見表3。
表3 對(duì)小鼠胸腺和脾臟免疫器官的影響(x±s)


結(jié)果表明，各浸膏組均可提高小鼠胸腺脾臟免疫器官指數(shù)，且兩者之間無顯著性差異(P＞0.05)二、毒理研究急性毒性試驗(yàn)表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測(cè)出LD50。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對(duì)照組大鼠在活動(dòng)、采食、飲水、體重及實(shí)質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項(xiàng)觀測(cè)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標(biāo)與對(duì)照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗(yàn)均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療脾胃虛弱，脘腹脹滿，嘔吐泄瀉，不思飲食的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強(qiáng)其益氣健脾，和胃運(yùn)中等臨床療效，加之它的低毒性，長(zhǎng)期應(yīng)用安全，因此，值得臨床推廣應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實(shí)施例。
實(shí)施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方黨參 328g 石蓮子 3.3g 木香33g廣藿香33g茯苓49g黃芪33g白扁豆(炒)33g六神曲 65.6g 白芷33g甘草(蜜炙)33gPEG4000 100g制成 1000丸制備方法(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為15MPa、溫度為50℃、接收池溫度為30℃，流量20L/h的條件下萃取40min，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶10，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；
(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG4000放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲(chǔ)液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得。
實(shí)施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方黨參 756g石蓮子 7.6g木香75.6g廣藿香75.6g 茯苓113g黃芪75.6g白扁豆(炒)75.6g 六神曲 151g白芷75.6g甘草(蜜炙)75.6gPEG400270g制成 1000粒制備方法(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為15MPa、溫度為50℃、接收池溫度為30℃，流量20L/h的條件下萃取40min，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶10，油與β-CD比為1∶8，超聲40min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合并混勻，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液備用。控制適宜的條件，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，在軟膠囊機(jī)器中得到軟膠囊。
實(shí)施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方黨參 1200g 石蓮子12g 木香120g廣藿香120g茯苓 180g黃芪120g白扁豆(炒)120g六神曲240g白芷120g甘草(蜜炙)120g制成 1000g制備方法(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材打粉入藥；
(2)剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精280.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實(shí)施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方黨參 400g 石蓮子4g 木香40g廣藿香40g茯苓 60g黃芪40g白扁豆(炒)40g六神曲80g白芷40g甘草(蜜炙)40g制成 1000片制備方法(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上；(3)將以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇270.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片。
權(quán)利要求
1.一種中藥制劑，其特征在于每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參200～1200份 石蓮子2～12份木香20～120份廣藿香20～120份 茯苓30～180份黃芪20～120份白扁豆(炒)20～120份 六神曲40～240份 白芷20～120份甘草(蜜炙)20～120份。
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于，每1000個(gè)劑量單位由下述重量配比的原料制成黨參400份石蓮子4份 木香40份廣藿香40份 茯苓60份 黃芪40份白扁豆(炒)40份 六神曲80份 白芷40份甘草(蜜炙)40份。
3.權(quán)利要求1或2的任何一項(xiàng)中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對(duì)所述原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為15MPa、溫度為50℃、接收池溫度為30℃，流量20L/h的條件下萃取0.5.0～4.0h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，制粒，即得顆粒；咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的填充劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1～9任何一項(xiàng)中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對(duì)所述中藥原料進(jìn)行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材，采用超臨界萃取法(或水蒸氣蒸餾法)裝入超臨界萃取罐中，以壓力為15MPa、溫度為50℃、接收池溫度為30℃，流量20L/h的條件下萃取0.5.0～4.0h，得萃取物；β-CD包合，最佳工藝為β-CD與水比為1∶6～10，油與β-CD比為1∶4～12，超聲30～70min，得包合物；(2)取剩余藥材，加水煎煮2～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮成稠膏，即得水提取物；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊等各種制劑。方法b(工藝②)(1)取木香、廣藿香、白芷三味藥材打粉入藥；(2)剩余藥材處理同上；(3)以上活性成分合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊以外的各種制劑；所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60～115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10～5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當(dāng)?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動(dòng)物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物及其制備工藝，特別涉及一種用于脾胃虛弱，脘腹脹滿，嘔吐泄瀉，不思飲食的組方及其制備工藝。優(yōu)選制劑為滴丸和軟膠囊制劑。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1775272SQ200510115988
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者劉露 申請(qǐng)人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司