專利名稱：一種治療鼻炎的香薰固相制劑及裝有該固相制劑的試劑瓶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種香薰固相制劑，尤其是涉及一種治療鼻炎的香薰固相制劑及裝有該固相制劑的試劑瓶。
背景技術(shù)：
中藥辛夷揮發(fā)油是對(duì)過敏性鼻炎治療的最好的治療藥物之一，它對(duì)過敏性鼻炎的治療是非單一性的。它是一種從玉蘭花蕾中提煉出的精油，性溫、味辛、微苦，氣味清新芳香，帶有中藥特有的香味，可以作為很好的香熏制劑。辛夷的治療作用主要有以下幾個(gè)方面(1)抗炎作用。它可以通過多個(gè)環(huán)節(jié)對(duì)急慢性炎癥起作用。
(2)抗過敏作用。對(duì)過敏性哮喘具有明顯的抑制作用。
(3)抗菌抗病毒作用。對(duì)金葡菌，肺炎雙球菌，綠膿桿菌，大腸桿菌等均有不同程度的抑制作用。
(4)抗組胺及乙酰膽堿作用。對(duì)組胺和乙酰膽堿收縮具有拮抗作用；對(duì)乙酰膽堿引起的毛細(xì)血管通透性增高具有抑制作用。
(5)抗凝，抗血小板活化因子(PAF)作用。辛夷具有血小板活化因子受體拮抗活性，能抑制PAF誘導(dǎo)的血小板聚集；(6)對(duì)粘膜纖毛的作用對(duì)蛙口腔粘膜纖毛輸送速度有提高作用，并且能延長蛙離體口腔粘膜纖毛擺動(dòng)的持續(xù)時(shí)間。
(7)增加血流量能增加耳血管內(nèi)的血流量和鼻粘膜的血流量。
另外.辛夷揮發(fā)油還具有抗癌、鎮(zhèn)痛、興奮呼吸、免疫調(diào)節(jié)作用、降壓作用、收縮粘膜血管的作用。
現(xiàn)代，人們?cè)絹碓匠缟凶匀化煼?，中藥治療主要注重的是?duì)人體的內(nèi)在調(diào)理，對(duì)疾病的治療達(dá)到標(biāo)本兼治的目的，真正從根本上解決疾病的產(chǎn)生的根源，中藥的治療越來越引起廣泛關(guān)注。傳統(tǒng)上由于辛夷具有祛風(fēng)通竅的功效，常用來治療頭痛，鼻淵，鼻塞不通，鼻流濁涕、齒痛等。
隨著中藥應(yīng)用領(lǐng)域的擴(kuò)大和應(yīng)用的廣泛，辛夷揮發(fā)油的現(xiàn)在的臨床應(yīng)用1.辛夷對(duì)鼻病的治療。辛夷祛風(fēng)散寒，能上行頭面而善通鼻竅，治療急慢性鼻炎、鼻竇炎等，尤其對(duì)過敏性鼻炎(allergic rhinitis)有特殊的療效，過敏性鼻炎學(xué)名變應(yīng)性鼻炎，是一種發(fā)病率高、發(fā)病人群廣、危害大的常見病。過敏性鼻炎的突然并反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響了人們的日常活動(dòng)。相對(duì)于目前臨床上治療過敏性鼻炎的西藥，對(duì)過敏性鼻炎治療的靶點(diǎn)較多，可以通過抗組胺，抗過敏，抗炎和對(duì)肥大細(xì)胞的保護(hù)作用等多個(gè)環(huán)節(jié)而對(duì)過敏性鼻炎發(fā)生影響，對(duì)過敏性鼻炎的治療是幾種機(jī)理的協(xié)同作用，從而可以獲得較好的治療效果。
2.辛夷揮發(fā)油對(duì)反復(fù)呼吸道感染的抑制，對(duì)支氣管哮喘的治療。隨著社會(huì)工業(yè)化程度的提高，哮喘病的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)，這使得探索一種有效并使用方便的治療方法具有非常重要的現(xiàn)實(shí)意義。而過敏性鼻炎與支氣管哮喘之間的關(guān)系也十分密切。應(yīng)用辛夷揮發(fā)油對(duì)哮喘進(jìn)行預(yù)防，特別是兒童哮喘的預(yù)防有很好的效果。
3.辛夷制劑對(duì)流感病毒也有一定的抑制作用。辛夷揮發(fā)油可以有效的緩解感冒癥狀卡他癥狀，如流涕、打噴嚏、鼻塞等，特別是有效的預(yù)防小兒流感。
4.運(yùn)用辛夷治療瘙癢癥，自身免疫性疾病，慢性腎炎等。
現(xiàn)有的治療方法中，中藥的利用率低、見效慢；西藥見效快，但是毒副作用大。中藥的提煉來自動(dòng)植物體，原料來源廣泛，對(duì)人體很少或完全無毒副作用。但是，中藥口服吸收速度慢，藥物利用率低，見效慢，因此不適合急性發(fā)作疾病治療，從而使中藥在疾病治療中受到很大限制。因此改進(jìn)中藥的給藥方式，采用吸收速度快的給藥方式成為改進(jìn)中藥疾病治療作用的一種重要方式。
中華人民共和國專利公開號(hào)為1131029介紹了一種新發(fā)明涉及治療慢性鼻炎的內(nèi)服、外用中藥及制作方法。內(nèi)服中藥的制作方法采用多種成分混合辛夷磨成的粉混合。外用中藥的制作，是將辛夷用黃酒拌后，與其它中藥成分等一起磨成粉混合。
中華人民共和國專利公開號(hào)為1280839介紹了一種中藥滴鼻劑及其制作方法，主要是由中藥及輔料組成的，其中中藥成分含有辛夷，能收縮鼻腔粘膜，減少鼻腔腺體的分泌；減少鼻腔粘膜對(duì)藥物的依賴及藥物性鼻炎的發(fā)生；可明顯的抑制細(xì)菌生長；有抗組織胺作用，適用于治療急慢性鼻炎、鼻竇炎等。
已公布的現(xiàn)有的治療方法都是對(duì)中藥的傳統(tǒng)的應(yīng)用，利用的是機(jī)體對(duì)藥物的自然吸收，沒有從根本上改進(jìn)中藥物的利用和吸收問題。
脂質(zhì)體是包含一個(gè)或多個(gè)分散在水或電解質(zhì)水溶液中的脂質(zhì)層的脂質(zhì)小泡。水溶性或者脂溶性藥物都可以制成包封率較高的脂質(zhì)體，從而達(dá)到減小毒性、緩釋、持續(xù)療效等效果。由于脂質(zhì)體是一種半透膜，其內(nèi)外環(huán)境存在一種平衡，所以很容易使藥物泄露，尤其是水溶性藥物。
脂質(zhì)膜是一種半透膜，包封藥物的脂質(zhì)體溶液中不易長時(shí)間放置，會(huì)使藥物泄露，而且存放及攜帶都不方便，加入特殊的防凍劑，采用冷凍干燥法，使制備的液相脂質(zhì)體轉(zhuǎn)化為固相，在固態(tài)條件下低溫放置保存，既保證其穩(wěn)定性，又方便存儲(chǔ)，使用時(shí)只需要加入幾滴溶解液，手搖振蕩就可以使其恢復(fù)脂質(zhì)體混懸液狀態(tài)。
固相實(shí)現(xiàn)包封藥物緩慢揮發(fā)釋放。脂質(zhì)體膜會(huì)隨著溫度的變化，通透性發(fā)生變化。Tc為脂質(zhì)膜從有序的膠態(tài)轉(zhuǎn)變成液晶相的溫度，一般pc脂質(zhì)體的Tc溫度不會(huì)超過22℃。當(dāng)在Tc溫度以下時(shí)，膜結(jié)構(gòu)處于晶態(tài)，當(dāng)在相變溫度以上時(shí)由于脂肪酰鏈的伸縮、彎曲使雙分子層出現(xiàn)歪扭、滑移現(xiàn)象，膜的結(jié)構(gòu)處于流體態(tài)時(shí)，膜的通透性提高，易致內(nèi)容物泄露。利用脂質(zhì)體的這個(gè)特點(diǎn)我們?cè)O(shè)計(jì)利用人體溫使藥物釋放揮發(fā)，辛夷揮發(fā)油是一種精油，帶有特有的中草藥氣味、香氣宜人可以起到香薰保健的作用。
運(yùn)用納米技術(shù)制備的納米脂質(zhì)體是將藥物粉末或溶液包埋在直徑為納米級(jí)的微粒中，這種微粒具有類細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)入人體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，且脂質(zhì)體能與鼻黏膜細(xì)胞發(fā)生融合、胞飲或吞噬作用，并能改變鼻黏膜類脂的有序排列，使表面空隙增多、增大。納米粒徑的脂質(zhì)體可增大其與鼻腔的接觸面積和接觸時(shí)間，同時(shí)有良好的生物黏附性，可以提高膜的通透性，使藥物具有更好的滲透性，實(shí)現(xiàn)藥物充分吸收和利用。
中華人民共和國專利公開號(hào)為CN111125A中介紹了M·費(fèi)尼斯等人發(fā)明的一種含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑和必要時(shí)還含有β-內(nèi)酰胺抗生素的脂質(zhì)體水溶液。在中華人民共和國專利公開號(hào)為CN1130060A中介紹了S·西塞里等人發(fā)明的酮苯丙酸脂質(zhì)體的制備方法。
目前，國內(nèi)外還沒有關(guān)于辛夷揮發(fā)油脂質(zhì)體的專利報(bào)道。
中華人民共和國專利公開號(hào)為2676914介紹了一種香薰瓶，它包括開口瓶體、具通孔的金屬瓶嘴頭，金屬瓶嘴頭扣蓋在瓶體的開口上；金屬瓶嘴頭的通孔一端延伸出至少兩個(gè)卡勾，卡勾卡扣在瓶體開口的內(nèi)壁邊緣上。采用卡勾實(shí)現(xiàn)金屬瓶嘴頭與瓶體之間的連接固定，其牢固性更好，而瓶體開口切割平整加工工序也可得以簡化，且香薰瓶的整體外觀也能保持其美觀性。
中華人民共和國專利公開號(hào)為2676914公開了一種可調(diào)節(jié)香薰瓶，它包括瓶體、瓶體口部的發(fā)熱體和扣在瓶口的瓶蓋，發(fā)熱體與伸入瓶體內(nèi)的吸油芯相連，吸油芯穿過位于瓶口的可調(diào)節(jié)吸油芯的橫截面大小的調(diào)節(jié)裝置。香熏瓶可以根據(jù)使用空間的不同或香熏油的氣味的濃淡不同，來調(diào)節(jié)香熏瓶。
已公布的現(xiàn)有香薰試劑瓶都不能同時(shí)滿足我們產(chǎn)品作為治療制劑和香薰制劑的設(shè)計(jì)要求，使用不方便、不能同時(shí)起到兩種作用或者不適合隨身攜帶，發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明主要目的在于提供一種治療鼻炎固相和液相可以相互轉(zhuǎn)化的的香薰固相制劑，固相時(shí)，調(diào)節(jié)揮發(fā)速度起到香熏保健的作用，液相用于快速治療作用。
本發(fā)明另一目的在于提供一種裝有治療鼻炎香薰固相制劑的試劑瓶。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方法來實(shí)現(xiàn)的一種治療鼻炎的香薰固相制劑，通過下列方法制得a辛夷揮發(fā)油、磷脂、膽固醇、抗氧化劑、脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑混合，溶于溶解溶劑中；b將步驟a得到的混合溶劑恒溫減壓蒸發(fā)；c將步驟b得到的類脂膜加入緩沖液中震蕩溶解，調(diào)節(jié)PH值，加入輔料；d將步驟c得到的脂質(zhì)體分散液，冰水浴超聲處理，經(jīng)過微孔濾膜過濾；e將步驟d得到的脂質(zhì)體混懸液，在濾液中加入穩(wěn)定劑制備包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液；f將步驟e得到脂質(zhì)體混懸液加入防凍劑、冷凍干燥；其中所述的溶解溶劑選自氯化物烷烴類、醇類溶劑及醚類中的一種或幾種溶劑，其中所述的輔料選自控緩釋制劑、防腐劑一種或幾種。
在步驟a中辛夷揮發(fā)油、磷脂、膽固醇比例為15-8∶6-1∶2-1，磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種，抗氧化劑選自膠原蛋白、維生素A醋酸酯、維生素E中的一種或幾種，抗氧化劑加入量占磷脂重量的0.1-5％，脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、Triton-100，脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑加入量占磷脂重量的0.001-2.5％。
在步驟b中蒸發(fā)的溫度為28-65℃。
在步驟c中調(diào)節(jié)PH值為5.5-7.5，控緩釋劑選自硬脂酸胺、二乙酰磷酸中的一種或幾種，控緩釋劑加入量占磷脂重量的5-25％，防腐劑選自聚山梨酯80、甲基羥苯甲酯、苯基羥苯甲酯中的一種或幾種，防腐劑加入量占磷脂重量比小于0.025％。
在步驟d中超聲的溫度在0-10℃，超聲頻率在200-1000Hz，超聲的有效時(shí)間0.5-20分鐘。
在步驟e中穩(wěn)定劑選自磷脂酰甘油、磷脂酸、硬脂胺中的一種或幾種，穩(wěn)定劑加入量占磷脂重量的0.9-4.25％。
在步驟f中防凍劑選自糖類、甘油、二甲亞礬、N-甲基化的甘氨酸甜菜堿中的一種或幾種，防凍劑加入量占脂質(zhì)體混懸液重量的0.5-25％。
在步驟f中脂質(zhì)體混懸液在液氮下冷凍干燥0.1-14小時(shí)。
一種裝有固相制劑的試劑瓶包括管體，該管體一端設(shè)有管體帽、另一端設(shè)有雙層蓋，雙層蓋中內(nèi)層(未圖標(biāo))是帶有微細(xì)孔半封閉蓋，雙層蓋中外層(未圖標(biāo))是螺旋蓋，螺旋紋可帶有上窄下寬凹巢。管體帽一端設(shè)有噴頭，該噴頭采用按壓式噴頭，按壓頭下方連有彈簧(未圖標(biāo))。噴頭外圍設(shè)有外罩。頂端噴頭設(shè)有導(dǎo)管。管體中設(shè)有隔離膜，隔離膜是輕質(zhì)薄層密封膜，邊緣帶有跟導(dǎo)管緊密接觸的缺口。該隔離膜把試劑瓶中內(nèi)容物分為固體層和溶解層。
我們發(fā)明一種裝有固相制劑的試劑瓶具有保健和治療雙重功效。相對(duì)于傳統(tǒng)治療鼻炎用噴霧劑，它在結(jié)構(gòu)上增加了隔離膜和雙層蓋。只要把雙層蓋按順時(shí)針方向輕輕旋轉(zhuǎn)，雙層蓋旋轉(zhuǎn)角度可以控制埋于脂質(zhì)體中的揮發(fā)油的揮發(fā)速度。隔離膜起到隔離水和固體藥劑的作用。平時(shí)攜帶方便，較高的溫度(體溫)就能使脂質(zhì)體的通透性提高，旋轉(zhuǎn)雙層蓋緩緩的釋放出具有治療作用的揮發(fā)油成分，具有很好的保健作用；當(dāng)過敏性鼻炎突發(fā)時(shí)突發(fā)鼻炎時(shí)，只需旋緊雙層蓋，打開另一端的外罩，扭轉(zhuǎn)噴頭，噴頭牽引著導(dǎo)管一起轉(zhuǎn)動(dòng)，把隔離膜破壞，固相脂質(zhì)體重新分散在水中，振蕩均勻，便成為治療鼻腔噴劑，將藥物直接噴于鼻腔內(nèi)，能迅速有效的進(jìn)行治療作用。
一種裝有固相制劑的試劑瓶屬半一次性，當(dāng)用于平時(shí)保健時(shí)，大約每周換一次固體藥劑，只需打開雙層蓋便可輕松換藥，藥管可反復(fù)使用，簡單、方便、衛(wèi)生，又利于環(huán)保；當(dāng)用于治療時(shí)，由于破壞了隔離膜，無法再次使用，因此屬一次性，無二次污染。
本發(fā)明所公開一種治療鼻炎的香薰固相制劑及裝有該固相制劑的試劑瓶，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在(1)具有脂溶性；(2)外包磷脂為機(jī)體組分，與機(jī)體相容性好；(3)滴鼻劑為納米尺度；(4)該滴鼻劑有很大的比表面積，增大了它與鼻腔粘膜的接觸面積，相對(duì)延長了它與鼻腔粘膜的接觸時(shí)間；(5)具有更好的柔性和形變性；(6)具有更好的穩(wěn)定性，它避免了由于辛夷揮發(fā)油的揮發(fā)而使藥效下降；(7)固相和溶解液的分隔層為一次性薄膜，如鋁膜等，只需轉(zhuǎn)動(dòng)一端的噴頭就可破裂，實(shí)現(xiàn)兩層物質(zhì)混合，使固相香薰轉(zhuǎn)化為液相速效藥；(8)固相藥物在體溫的作用下?lián)]發(fā)出，控制揮發(fā)量的為另一端的活動(dòng)蓋；(9)脂質(zhì)體對(duì)其藥物有效成分辛夷揮發(fā)油包封率為45％～98％，載藥量為2～15mg，脂質(zhì)體的直徑范圍可以在50-280nm之間。


圖1顯示一種裝有固相制劑試劑瓶的結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1對(duì)過敏性鼻炎豚鼠的影響豚鼠過敏性鼻炎模型制備取300～350g豚鼠40只，雌雄各半，均分5組，每組8只，除留一組作正常對(duì)照外，其余四組，以24二異氰酸甲苯酯(TDL)滴鼻致敏。即將10％TDL橄欖油溶液10μl，用加樣器滴入豚鼠雙側(cè)鼻孔(每側(cè)5μl)，每日一次，連續(xù)7d，模型判定成功后，改為隔日維持1次，直至觀察藥物結(jié)束；對(duì)照組滴橄欖油的方法、劑量同模型組。
模型判定以出現(xiàn)鼻癢抓撓、噴嚏、流涕為判定指標(biāo)，首次給致敏物TDL始，30min內(nèi)可見不同程度鼻癢抓撓、噴嚏，3d后見流涕，隨致敏時(shí)間延長，癥狀漸加重，始發(fā)時(shí)間縮短，呈現(xiàn)典型以上癥狀。治療藥作用效果以鼻癢抓撓次數(shù)，噴嚏次數(shù)、流涕程度(流至鼻前孔為1分，超過鼻前孔為2分，流涕滿為3分)作為觀察指標(biāo)，觀察時(shí)間為末次給TDI后30min內(nèi)。
實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果模型建立后，于第8天分組給藥，每日二次，用加樣器于豚鼠雙側(cè)鼻孔給藥，對(duì)照組給予蒸餾水，連續(xù)7d，末次給藥后30min，給予TDL，觀察30min內(nèi)各組豚鼠鼻癢抓撓及噴嚏次數(shù)、流涕程度，結(jié)果見表1。
表1治療鼻炎的香薰固相制劑對(duì)豚鼠過敏性鼻炎癥狀的作用(x±s；n＝8)

注與正常對(duì)照組比較△P＜0.01，與模型組比較*P＜005，**P＜001上述實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明治療鼻炎的香薰固相制劑能有效對(duì)抗豚鼠過敏性鼻炎所產(chǎn)生的鼻癢、噴嚏、流涕的癥狀。治療效果優(yōu)于于常規(guī)辛夷揮發(fā)油藥物。
實(shí)施例2一種治療鼻炎的香薰固相制劑的制備(一)200mg大豆卵磷脂、750mg辛夷揮發(fā)油、100mg膽固醇、0.2mg膽酸鈉、1mg膠原蛋白，溶于20ml的2∶1甲醇/氯仿的混合溶劑。38℃恒溫、減壓蒸發(fā)形成類脂膜，加入20ml的磷酸緩沖液震蕩溶解，調(diào)節(jié)PH值為5.5，加入10mg硬脂酸胺、0.05mg聚山梨酯80，得到大多室脂質(zhì)體分散液。在超聲溫度10℃，超聲頻率200Hz條件下冰水浴超聲處理20分鐘，經(jīng)過0.15μm微孔濾膜過濾形成均勻的單層的脂質(zhì)體混懸液，在濾液中加入8.5mg磷脂酰甘油制備成包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液。測(cè)定混懸液中包封藥物載體脂質(zhì)體平均粒徑為56nm，包封率為94.8％，常溫下保存60天，溶液物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，低溫4℃下保存150天，溶液均勻穩(wěn)定無分層和變質(zhì)現(xiàn)象。取500g包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液加入20g甘油，充分混合均勻，轉(zhuǎn)移至抗高壓冷凍瓶內(nèi)，不斷通入液氮保持在溫度-26℃環(huán)境下抽負(fù)壓，快速冷凍干燥0.4小時(shí)，由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橹瑺罟腆w。
實(shí)施例3一種治療鼻炎的香薰固相制劑的制備(二)200mg蛋黃卵磷脂、330mg辛夷揮發(fā)油、66mg膽固醇、2.5mg去氧膽酸鈉、10mg維生素A醋酸酯，溶于30ml甲醇的混合溶劑。28℃恒溫、減壓蒸發(fā)形成類脂膜，加入20ml的磷酸緩沖液震蕩溶解，調(diào)節(jié)PH值為7.0，加入100mg二乙酰磷酸、0.1mg甲基羥苯甲酯，得到大多室脂質(zhì)體分散液。在超聲溫度1℃，超聲頻率600Hz條件下冰水浴超聲處理10分鐘，經(jīng)過0.15μm微孔濾膜過濾形成均勻的單層的脂質(zhì)體混懸液，在濾液中加入4mg磷脂酸制備成包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液。測(cè)定混懸液中包封藥物載體脂質(zhì)體平均粒徑為73nm，包封率為93.6％，常溫下保存60天，溶液物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，低溫4℃下保存150天，溶液均勻穩(wěn)定無分層和變質(zhì)現(xiàn)象。取500g包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液加入35g葡萄糖、充分混合均勻，轉(zhuǎn)移至抗高壓冷凍瓶內(nèi)，不斷通入液氮保持在溫度-26℃環(huán)境下抽負(fù)壓，快速冷凍干燥1小時(shí)，由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橹瑺罟腆w。
實(shí)施例4一種治療鼻炎的香薰固相制劑的制備(三)200mg大豆卵磷脂、1600mg辛夷揮發(fā)油、200mg膽固醇、5mgTriton-100、5mg維生素E溶于40ml氯仿混合溶劑，65℃減壓蒸發(fā)形成類脂膜，加入20ml的磷酸緩沖液震蕩溶解，調(diào)節(jié)PH值為7.5，加入20mg硬脂酸胺、50mg二乙酰磷酸、0.1mg苯基羥苯甲酯，得到大多室脂質(zhì)體分散液，在超聲溫度5℃，超聲頻率1000Hz條件下冰水浴超聲處理1分鐘，經(jīng)過0.15μm微孔濾膜過濾形成均勻的單層的脂質(zhì)體混懸液，在濾液中加入2mg硬脂胺制備成包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液。測(cè)定混懸液中包封藥物載體脂質(zhì)體平均粒徑為66nm，包封率為95.8％，常溫下保存60天，溶液物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，低溫4℃下保存150天，溶液均勻穩(wěn)定無分層和變質(zhì)現(xiàn)象。取500g包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液加入60g N-甲基化的甘氨酸甜菜堿，充分混合均勻，轉(zhuǎn)移至抗高壓冷凍瓶內(nèi)，不斷通入液氮保持在溫度-120℃環(huán)境下抽負(fù)壓，冷凍干燥6小時(shí)，由溶液轉(zhuǎn)變?yōu)橹瑺罟腆w。
實(shí)施例5請(qǐng)參見圖1所示，一種裝有固相制劑的試劑瓶包括管體6，該管體一端設(shè)有管體帽10、另一端設(shè)有雙層蓋5，雙層蓋中內(nèi)層51是帶有微細(xì)孔半封閉蓋，雙層蓋中外層52是螺旋蓋，螺旋蓋內(nèi)刻有螺旋紋，螺旋紋可帶有上窄下寬凹槽。管體帽10一端設(shè)有噴頭1，該噴頭采用按壓式噴頭，按壓頭下方連有彈簧(未圖標(biāo))。噴頭1外圍設(shè)有外罩8。頂端噴頭1設(shè)有導(dǎo)管7。管體6中設(shè)有隔離膜3，隔離膜3是輕質(zhì)薄層密封膜，邊緣帶有跟導(dǎo)管緊密接觸的缺口。該隔離膜把試劑瓶中內(nèi)容物分為固體層4和溶解層2。
當(dāng)用于平時(shí)保健時(shí)，只需旋轉(zhuǎn)雙層蓋5的松緊程度便可輕松調(diào)節(jié)使用，根據(jù)實(shí)際需要，控制藥物的揮發(fā)量。
當(dāng)用于治療時(shí)，由于加有鋁膜為隔膜的試劑瓶，鋁膜的厚度為0.05cm，頂端噴頭1上連有導(dǎo)管7，只要輕輕旋轉(zhuǎn)噴頭1，帶動(dòng)導(dǎo)管2割破鋁膜3，溶解層中液相自動(dòng)與固體層中固相包封藥物的脂質(zhì)體混合，輕輕振搖形成均勻混懸液，噴于鼻腔內(nèi)，通過鼻腔內(nèi)膜吸收可以迅速起到緩解癥狀和治療目的。
權(quán)利要求
1.一種治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于通過下列方法制得a、辛夷揮發(fā)油、磷脂、膽固醇、抗氧化劑、脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑混合，溶于溶解溶劑中；b、將步驟a得到的混合溶劑恒溫減壓蒸發(fā)；c、將步驟b得到的類脂膜加入緩沖液中震蕩溶解，調(diào)節(jié)PH值，加入輔料；d、將步驟c得到的脂質(zhì)體分散液，冰水浴超聲處理，經(jīng)過微孔濾膜過濾；e、將步驟d得到的脂質(zhì)體混懸液，在濾液中加入穩(wěn)定劑制備包覆辛夷揮發(fā)油的脂質(zhì)體混懸液；f、將步驟e得到脂質(zhì)體混懸液加入防凍劑、冷凍干燥；其中所述的溶解溶劑選自氯化物烷烴類、醇類溶劑及醚類中的一種或幾種溶劑，其中所述的輔料選自控緩釋制劑、防腐劑一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟a中辛夷揮發(fā)油、磷脂、膽固醇比例為15-8∶6-1∶2-1，磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂中的一種或幾種，抗氧化劑選自膠原蛋白、維生素A醋酸酯、維生素E中的一種或幾種，抗氧化劑加入量占磷脂重量的0.1-5％，脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑選自膽酸鈉、去氧膽酸鈉、Triton-100，脂質(zhì)體膜調(diào)節(jié)劑加入量占磷脂重量的0.001-2.5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟b中蒸發(fā)的溫度為28-65℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟c中調(diào)節(jié)PH值為5.5-7.5，控緩釋劑選自硬脂酸胺、二乙酰磷酸中的一種或幾種，控緩釋劑加入量占磷脂重量的5-25％，防腐劑選自聚山梨酯80、甲基羥苯甲酯、苯基羥苯甲酯中的一種或幾種，防腐劑加入量占磷脂重量比小于0.025％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟d中超聲的溫度在0-10℃，超聲頻率在200-1000Hz，超聲的有效時(shí)間0.5-20分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟e中穩(wěn)定劑選自磷脂酰甘油、磷脂酸、硬脂胺中的一種或幾種，穩(wěn)定劑加入量占磷脂重量的0.9-4.25％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟f中防凍劑選自糖類、甘油、二甲亞礬、N-甲基化的甘氨酸甜菜堿及醇類中的一種或幾種，防凍劑加入量占脂質(zhì)體混懸液重量的0.5-20％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，其特征在于在步驟f中脂質(zhì)體混懸液在液氮下冷凍干燥0.1-14小時(shí)。
9.一種裝有固相制劑的試劑瓶，包括管體、外罩、管體帽、噴頭、導(dǎo)管，其特征在于還包括隔離膜、雙層蓋，該試劑瓶中內(nèi)容物通過隔離膜分為固體層和溶解層。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的試劑瓶，其特征在于該試劑瓶固體層中物質(zhì)為權(quán)利要求1-8中任一所述的治療鼻炎的香薰固相制劑，溶解層中物質(zhì)為去離子水、磷酸鹽緩沖溶液、生理鹽水、生物液的一種或幾種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療鼻炎的固相－液相可互相轉(zhuǎn)化的香薰固相制劑，還涉及一種裝有治療鼻炎香薰固相制劑的試劑瓶。本發(fā)明所涉及一種治療鼻炎的香薰固相制劑及裝有該固相制劑的試劑瓶，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在(1)具有脂溶性；(2)外包磷脂為機(jī)體組分，與機(jī)體相容性好；(3)作為熏劑的時(shí)候，只需體溫就可使藥物緩慢泄露，雙層蓋控制藥物揮發(fā)的速度；(4)通過改變外界溫度，外包磷脂可以起到對(duì)藥物的控緩釋作用；(5)作為滴鼻劑有很大的比表面積，增大了它與鼻腔粘膜的接觸面積，相對(duì)延長了它與鼻腔粘膜的接觸時(shí)間；(6)滴鼻劑為納米尺度；(7)具有更好的柔性和形變性；(8)具有更好的穩(wěn)定性，它避免了由于辛夷揮發(fā)油的揮發(fā)而使藥效下降。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1813906SQ200510111348
公開日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2005年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月9日
發(fā)明者吳敏, 王雪梅, 張 雄 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院