專利名稱：婦科得生制劑及新的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療肝郁不舒，氣凝血滯引起的經(jīng)期不準，行經(jīng)腹痛，胸滿肋痛，午后身燒，倦怠食少的制劑組方及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肝郁癥即肝氣郁結(jié)癥，乃因情志不舒、氣機郁滯所致心情抑郁、情緒不寧、胸脅悶脹或易怒善哭為特征的一類臨床病證，多見女性胸脅肋痛、經(jīng)期不準等。
本方益母草活血調(diào)經(jīng)，利水消腫，清熱解毒；當歸補血調(diào)經(jīng)，活血止痛，潤腸通便；柴胡解表退熱，疏肝解郁，升舉陽氣；白芍養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛，平抑肝陽，均為婦科常用藥。與羌活、木香合用，共奏解郁和肝，化瘀調(diào)經(jīng)的功效。改變制備工藝后的制劑較之先前工藝更能夠集藥物之精華和厚放，易于溶解和吸收，療效快，用藥時間短，因此，療效更理想。
本發(fā)明的目的是提供一種治療范圍廣、易接受、易吸收、高效、低劑量、無副作用的中藥制劑及其制備工藝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，其特征在于，每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成益母草400～2880份 白芍100～720份當歸100～720份羌活30～180份 柴胡30～180份 木香30～180份優(yōu)選益母草960份 白芍240份 當歸240份羌活60份柴胡60份 木香60份以上組成中，藥的重量是以生藥計算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或噸，如果用克為單位，該配方組成可制成藥物制劑1000劑。所述1000劑指，制成的成品藥物制劑，如制成軟膠囊制劑1000粒，顆粒劑1000g等，作為顆粒劑也可以制成大包裝，如100-500袋，具體可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作為1次服用劑量。
以上組成，可制成50-1000次服用劑量的制劑，如作為顆粒劑，制成125袋，每次服用1-2袋，共可服用62.5-125次。
以上組成是按重量作為配比的，在生產(chǎn)時可按照相應(yīng)比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤為單位，或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以毫克為單位，重量可以增大或者減小，但各組成之間的生藥材重量配比的比例不變。
上述配比的中藥原料經(jīng)過本發(fā)明的新工藝進行提取加工，得到本發(fā)明的制劑的藥物活性成分，根據(jù)需要加入適宜的賦形劑制成適合藥用的任何一種制劑形式，該制劑可以是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
以上所述本發(fā)明的新工藝包括以下步驟方法a(1)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(2)取當歸、羌活、木香三味藥材，粉碎成粗粉，采用超臨界萃取法提取，其最佳工藝條件為萃取壓力15MPa、萃取溫度45℃、分離壓力10MPa、分離溫度35℃，得萃取物約5g。通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，其最佳比例為1∶4(油β-CD)，加熱溫度為40±1℃，攪拌時間為1h；溫度為20℃，冷藏過夜，抽濾，干燥即得。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。
方法b(1)取木香等三味藥材，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，至油層不再增加(約提取5小時)，得揮發(fā)油約1g；通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，得包合物；(2)其余藥材提取同上。
以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
以上方法得到的本發(fā)明的制劑的藥物活性成分經(jīng)過進一步加工，即可制備成本發(fā)明的制劑。
本發(fā)明的制劑，不同劑型方法不同，以下為幾種優(yōu)選劑型的制備方法。
(1)滴丸的制備本發(fā)明的滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，優(yōu)選的比例為1∶2～4，最優(yōu)選的比例為1∶3。以上所述輔料具體為聚乙二醇分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物，或其它適宜制成滴丸的其他輔助成分如甘油、明膠、或者硬質(zhì)酸鈉等。
本發(fā)明的滴丸的制備采取以下步驟①準備好下述原料活性成分、輔料和/或其它非活性組分；②將上述原料混合均勻；③加熱化料，移入滴丸機的滴灌，藥液通過滴頭滴入液體低溫液體石蠟中，除去液體石蠟，選丸，即得。
(2)軟膠囊的制備本發(fā)明的軟膠囊制劑為活性成分和可藥用的有機溶劑以及制造軟膠囊殼的材料組成。其中的有機溶劑選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油，其中制造軟膠囊殼的材料是明膠或阿拉伯膠、水、增塑劑和防腐劑，軟膠囊殼中明膠或阿拉伯膠與增塑劑的重量比為1.0∶0.4～1.0，明膠與水的重量比為1.0∶0.8～1.2。其中活性成分和可藥用的有機溶劑之間的重量配比為每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg。
本發(fā)明的制劑的制備方法，經(jīng)過以下步驟A.取明膠，甘油，純水，加熱溶膠，加適量防腐劑，制備膠皮；B.取活性成分溶于有機溶劑，加適量水，經(jīng)軟膠囊機制備成軟膠囊。
(3)顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。
(4)咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
顆粒劑、咀嚼片等制備中所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
以下通過實驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果為了證明改變工藝后的臨床可行性，我們對該藥物進行了其主要藥效學(xué)、毒理學(xué)研究，觀察其治療作用，為臨床提供實驗依據(jù)。
1、對家兔在體子宮活動的影響取分娩后1天的家兔24只，按體重隨機分為4組，每組6只，用戊巴比妥鈉30mg/kg作靜脈麻醉。下腹部剪毛，作4～5cm長的正中切口。找出一側(cè)子宮角，輕輕剝離周圍組織，并用溫洛氏液沖干凈。在該側(cè)子宮角選取長約3cm的一段，中點縫一棉線以備與肌力換能器連接。
在玻璃筒的底部裝一橡皮膜，中央剪一卵圓孔，以子宮剛好通過為宜。子宮通過卵形孔懸吊在玻璃筒中，線端與記錄裝置連接，子宮負荷1g。將子宮近陰道端和近卵巢端分別縫合在玻璃筒底部兩側(cè)的支點上，子宮與玻璃筒兩端的固定點與記錄裝置相連接的固定點在同一平面上。在玻璃筒邊加入溫洛氏液20ml，觀察子宮收縮情況。連續(xù)描記5分鐘正常曲線，計算5分鐘內(nèi)收縮頻率及收縮幅度的平均值。分別加入復(fù)方益母草流浸(13mg/ml)、工藝①浸膏(10mg/ml)、工藝②浸膏(10mg/ml)、生理鹽水1.0ml，記錄給藥后子宮收縮曲線的頻率幅度和張力，結(jié)果見表1。
表1對家兔在體子宮活動的影響(n＝6，x±s)

注t檢驗，與給藥前比較，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；與生理鹽水比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。
結(jié)果表明，婦科得生浸膏與復(fù)方益母草流浸膏一樣，能顯著提高家兔在體子宮的收縮頻率，并使收縮力增強，收縮幅度增高，肌張力上升。
2、對催產(chǎn)素所致扭體反應(yīng)的影響取雌性大鼠40只，體重120～150g，在大鼠背股部皮下植入一個己烯雌酚小丸(15mg/kg)，飼養(yǎng)10周。在最后3天將大鼠隨機分為4組，每組10只，分組與劑量見表2，按表2灌胃給藥，連續(xù)3天，末次給藥后1小時，腹腔注射催產(chǎn)素ED80(2U/只)，觀察15分鐘內(nèi)各組動物扭體的發(fā)生率。
表2對催產(chǎn)素所致扭體反應(yīng)的影響

注x2檢驗，與生理鹽水組比較，*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)果表明，給藥組均能顯著抑制催產(chǎn)素誘發(fā)的大鼠類痛經(jīng)性反應(yīng)。
3、毒理研究急性毒性試驗表明，大鼠灌胃本發(fā)明提取物未能測出LD50。
長期毒性試驗大鼠分組，本發(fā)明提取物灌胃，每日三次，連注90d，結(jié)果，給藥組大鼠與對照組大鼠在活動、采食、飲水、體重及實質(zhì)臟器病理檢查和病理組織學(xué)等多項觀測指標進行檢測，試驗結(jié)果均未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)；血象及肝腎功能指標與對照組均無明顯差異。
本藥物的血管刺激性、過敏和溶血試驗均呈陰性。
綜上所述，本發(fā)明制劑，特別是本發(fā)明的滴丸制劑和軟膠囊制劑是一種優(yōu)良的治療肝郁不舒，氣凝血滯引起的經(jīng)期不準，行經(jīng)腹痛，胸滿肋痛，午后身燒，倦怠食少的藥物，且改變制備工藝，能夠明顯增強其解郁和肝，化瘀調(diào)經(jīng)等臨床療效，加之無明顯的毒性，長期應(yīng)用安全。因此，值得臨床進一步推廣應(yīng)用。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，包括但不限于下列實施例。
實施例1本發(fā)明滴丸的制備方法處方益母草374g白芍94g當歸94g羌活23g 柴胡23g木香23gPEG400 100g制成1000丸制備方法(1)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(2)取當歸、羌活、木香三味藥材，粉碎成粗粉，采用超臨界萃取法提取，其最佳工藝條件為萃取壓力15MPa、萃取溫度45℃、分離壓力10MPa、分離溫度35℃，得萃取物約5g。通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，其最佳比例為1∶4(油β-CD)，加熱溫度為40±1℃，攪拌時間為1h；溫度為20℃，冷藏過夜，抽濾，干燥即得；(3)將上述所得提取物，加入處方量的PEG400放入容器中加熱溶解，振搖，使溶化成均勻的溶液，置入儲液罐內(nèi)。保持80℃的滴制溫度，并控制滴速，冷凝液為液體石蠟，滴制即得(0.2g/丸)。
實施例2本發(fā)明軟膠囊的制備方法處方益母草1685g白芍421g當歸421g
羌活105g柴胡105g木香105gPEG400 450g制成 1000粒制備方法(1)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(2)取當歸、羌活、木香三味藥材，粉碎成粗粉，采用超臨界萃取法提取，其最佳工藝條件為萃取壓力15MPa、萃取溫度45℃、分離壓力10MPa、分離溫度35℃，得萃取物約5g。通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，其最佳比例為1∶4(油β-CD)，加熱溫度為40±1℃，攪拌時間為1h；溫度為20℃，冷藏過夜，抽濾，干燥即得；(3)將上述所得提取物，加入適量的PEG400混合，然后加入余量的PEG400，即得藥液。另按一定處方配明膠液?？刂七m宜的條件，滴入冷卻劑(液體石蠟)中，即得(1.0g/粒)。
實施例3本發(fā)明顆粒劑的制備方法處方益母草2880g白芍720g當歸720g羌活180g 柴胡180g木香180g制成 1000g制備方法(1)取當歸、羌活、木香等三味藥材，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，至油層不再增加(約提取5小時)，得揮發(fā)油約1g；通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，得包合物；(2)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(3)加入阿斯巴坦5.0g、糊精230.0g，制粒，干燥，噴入香精5.0g，即得顆粒1000g。
實施例4本發(fā)明咀嚼片的制備方法處方益母草1695g白芍423g當歸423g羌活106g 柴胡106g木香106g制成 1000片制備方法(1)取當歸、羌活、木香等三味藥材，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，至油層不再增加(約提取5小時)，得揮發(fā)油約1g；通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，得包合物；(2)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(3)將上述所得提取物與蘇合香研細，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇120.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸鎂3.0g，混勻，壓片，即得咀嚼片1000片(0.45g/片)。
權(quán)利要求
1.一種中藥組合物，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成益母草400～2880份白芍100～720份當歸100～720份羌活30～180份柴胡30～180份 木香30～180份
2.權(quán)利要求1的復(fù)方制劑，其特征在于每1000個劑量單位由下述重量配比的原料制成益母草960份 白芍240份 當歸240份羌活60份 柴胡60份 木香60份
3.權(quán)利要求1或2的任何一項中藥制劑，是滴丸、軟膠囊、顆粒劑、咀嚼片、片劑、膠囊劑或丸劑。
4.權(quán)利要求3的中藥制劑，經(jīng)過對所述原料進行提取加工，得到活性成分，根據(jù)需要加入適宜的輔料制成。
5.權(quán)利要求4的中藥制劑，其特征在于，所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(工藝①)(1)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(2)取當歸、羌活、木香三味藥材，粉碎成粗粉，采用超臨界萃取法提取，其最佳工藝條件為萃取壓力15MPa、萃取溫度45℃、分離壓力10MPa、分離溫度35℃，得萃取物約5g。通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，其最佳比例為1∶4(油∶β-CD)，加熱溫度為40±1℃，攪拌時間為1h；溫度為20℃，冷藏過夜，抽濾，干燥即得。以上提取物合在一起為本發(fā)明制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(工藝②)(1)取木香等三味藥材，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，至油層不再增加(約提取5小時)，得揮發(fā)油約1g；通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，得包合物；(2)其余藥材提取同上。以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型。
6.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。
7.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
8.權(quán)利要求5的中藥制劑，其特征在于顆粒劑的制備步驟如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，即得顆粒。咀嚼片的制備方法如下將上述所得提取物，加入一定量的矯味劑、填充劑、潤滑劑，制粒，干燥，壓片，即得咀嚼片。
9.權(quán)利要求8的中藥制劑，其特征在于所述的填充劑選自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一種或幾種的混合物；所述的矯味劑選自香草、櫻桃、葡萄、桔子、檸檬、薄荷、草莓、香蕉、菠蘿、水蜜桃香精、麥芽糖醇、糖精鈉、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中幾種的混合物；適宜的潤滑劑包括硬脂酸鎂、滑石粉、微粉硅膠等其中的一種或多種。
10.權(quán)利要求1-9任何一項中藥制劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟對所述中藥原料進行提取加工，得到活性成分，加入適宜的輔料制成；其中所述活性成分經(jīng)過以下步驟制備方法a(1)取益母草、白芍、柴胡三味藥材，依次以8倍量、6倍量、6倍量水煎煮三次，每次1小時，合并煎液，過濾，濾液減壓濃縮成稠浸膏；(2)取當歸、羌活、木香三味藥材，粉碎成粗粉，采用超臨界萃取法提取，其最佳工藝條件為萃取壓力15MPa、萃取溫度45℃、分離壓力10MPa、分離溫度35℃，得萃取物約5g。通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，其最佳比例為1∶4(油∶β-CD)，加熱溫度為40±1℃，攪拌時間為1h；溫度為20℃，冷藏過夜，抽濾，干燥即得；以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分；該活性成分適合于制備本發(fā)明的滴丸和軟膠囊制劑。方法b(1)取木香等三味藥材，水蒸氣蒸餾法提取揮發(fā)油，至油層不再增加(約提取5小時)，得揮發(fā)油約1g；通過飽和水溶液法制備包合物，β-CD包合，得包合物；(2)其余藥材提取同上；以上提取物合在一起為本發(fā)明的制劑的藥物活性成分。該活性成分適合于制備本發(fā)明的除滴丸和軟膠囊制劑以外的其他劑型；所述滴丸，其中活性成分與輔料的比例為1∶0.5～10，所述輔料為分子量在400至10000之間的聚乙二醇以及它們的混合物，選自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它們的混合物。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料于60-115℃混合均勻后，調(diào)節(jié)滴頭大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液體石蠟為冷卻劑滴制而成，冷卻劑溫度為-10-5℃。所述軟膠囊，其內(nèi)容物由活性成分和適當?shù)幕|(zhì)組成，其中每粒軟膠囊中活性成分的含量是50mg-500mg，；其中的基質(zhì)選自聚乙二醇400、吐溫80、甘油、丙二醇、異丙醇、去氫大豆油、植物油、芳香油、動物油等其中的一種或幾種。其制備方法是將藥物活性成分與適宜輔料混合均勻，得到均勻的混懸液和/或溶液，調(diào)節(jié)內(nèi)容物重量，壓制，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥制劑的組方及其制備工藝，特別涉及一種治療肝郁不舒，氣凝血滯引起的經(jīng)期不準，行經(jīng)腹痛，胸滿肋痛，午后身燒，倦怠食少的制劑組方及其制備工藝。其特征在于每1000個劑量單位的制劑由以下配比的原料和輔料組成益母草400～2880份、白芍100～720份、當歸100～720份、羌活30～180份、柴胡30～180份、木香30～180份；優(yōu)選益母草960份、白芍240份、當歸240份、羌活60份、柴胡60份、木香60份；該制劑的原料為國家標準婦科得生丸處方上的藥材。本發(fā)明通過制備工藝①和②將藥材制成包括滴丸和軟膠囊制劑在內(nèi)的各種劑型。
文檔編號A61K9/16GK1742824SQ20051010534
公開日2006年3月8日 申請日期2005年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月23日
發(fā)明者劉露, 嚴軼東 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司