專利名稱：注意缺陷/活動過強障礙的治療的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?6191412.2(PCT/US96/00091)、申請日為1996年1月4日的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明屬于藥物化學和精神病藥物領域，提供一種治療被稱為注意缺陷(attention deficit)/活動過強障礙的精神病的方法。
背景技術：
幾十年來，人們注意到相當數(shù)量的兒童持續(xù)出現(xiàn)活動過強障礙并且注意時間非常短暫，以致于不能適應學校生活并且處理不好個人關系。在以前，這些兒童毫無疑問地會被認為是積習難改而被開除，并在學校中受到處罰甚至禁閉。然而，人們在很早以前就發(fā)現(xiàn)這些兒童無法控制他們的活動過強障礙和注意力不集中，并且醫(yī)學界也開始試圖幫助他們。有一段時間曾用哌醋甲酯(RitalinTM)對這些兒童進行治療，該藥物能夠顯著地改善他們的行為能力以及在學校和家中與他人共處的能力。然而，該藥物的缺點在于每日需給藥多次，并且當每一劑藥物的效果消退時會產(chǎn)生反跳作用。此外，該藥物會導致部分患者失眠和缺乏食欲。哌醋甲酯同時具有去甲腎上腺素能和多巴胺能的活性。
丙咪嗪、地昔帕明、去甲替林、阿米替林和氯米帕明也用于注意缺陷/活動過強障礙(ADHD)的一些病例。然而這些三環(huán)藥物有許多生理機制，作為一類藥物，它們易于產(chǎn)生多種副反應，從而需要仔細的監(jiān)控和劑量檢測。
最近十年，精神病學家認識到ADHD不僅僅是兒童期的疾病，而是通常持續(xù)到成人。很明顯，活動過強障礙和注意時間短會導致成人生活的極大混亂，然而只是最近這些患者才有可能得到治療。
尋求一種適用于兒童及成人并且沒有哌醋甲酯所具有的缺點的、安全方便地治療ADHD的方法仍是精神病學界一直關心的問題。
本發(fā)明提供一種治療注意缺陷/活動過強障礙的方法，該方法包括向需要治療的患者給予有效量的托莫西汀。
本發(fā)明還提供托莫西汀在生產(chǎn)用于治療注意缺陷/活動過強障礙的藥物中的用途；以及托莫西汀用于治療注意缺陷/活動過強障礙的用途。
托莫西汀是一種公知的藥物，其化學名稱為(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺。它通常以鹽的形式使用，并且本文所用的術語托莫西汀中包括鹽。參見，例如Gehlert等，神經(jīng)科學通訊(Neuroscience Letters)157，203-06(1993)關于托莫西汀作為去甲腎上腺素再攝取抑制劑的作用機制的討論。托莫西汀的這種功能非常強，并且在其有效地抑制去甲腎上腺素再攝取的濃度或劑量下基本沒有其它的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性。因此，它完全沒有副作用并且可以適當?shù)卣J為是選擇性藥物。
托莫西汀是一種非常安全的藥物，由于它提高了的安全性，其用于ADHD(包括成人和兒童)的用途是對該疾病較好的一種治療。此外，如下所討論的，托莫西汀在相對低的劑量下有效，從而可安全而有效地每日給藥一次。因此，完全避免了對患者、尤其是兒童和精神紊亂的成人進行多劑量給藥所造成的困難。
托莫西汀治療ADHD的有效劑量范圍從大約5mg/天至大約100mg/天。優(yōu)選的成人劑量范圍從大約10至大約80mg/天，更優(yōu)選的成人劑量從大約20至大約60mg/天。兒童的劑量自然要小一些，在大約5至大約70mg/天的范圍內(nèi)，更優(yōu)選從大約10至大約60mg/天并最優(yōu)選從大約10至大約50mg/天。通常，對于每位患者的最佳劑量必需由負責病例的醫(yī)師確定，需要考慮患者的個頭大小、患者所需的其它藥物、疾病的嚴重程度以及患者的所有其它情況。
由于托莫西汀口服很易吸收并且每日僅需給藥一次，因此理應通過口服進行給藥。它可以形成透明、穩(wěn)定的結晶，從而易于配制成常規(guī)的口服藥物劑型，例如片劑、膠囊、懸浮液等。可以使用藥物學家的常規(guī)方法。在特殊情況下，也可隨需要使用其它的藥物劑型進行給藥，例如注射液、儲庫注射劑、栓劑等為藥物學家所公知并易于理解的劑型。然而，通常優(yōu)選以片劑或膠囊的形式進行托莫西汀的給藥，并且這些藥物劑型是推薦劑型。
ADHD患者很容易被識別，如果未接觸過成人患者的話，大多數(shù)人都接觸過表現(xiàn)該疾病的某些或全部癥狀的兒童。對該疾病的最佳描述的ADHD的診斷標準，由美國精神病學會發(fā)表于精神病的診斷和統(tǒng)計手冊，第四版(1994)，內(nèi)容如下
注意缺陷/活動過強障礙的診斷標準A.(1)或(2)之一(1)持續(xù)具有以下注意缺陷癥狀中的六個(或更多)至少六個月，病情程度和發(fā)育水平不相適應或不協(xié)調(diào)注意缺陷(a)經(jīng)常對細節(jié)不能給予密切注意或在學業(yè)、工作或其它活動中犯粗心大意的錯誤(b)經(jīng)常在工作或娛樂中有維持注意力的困難(c)直接面對講話時經(jīng)常不象是在聽講(d)經(jīng)常不能完成指令并且不能完成學業(yè)、雜務、或工作中的職責(不是因為對立行為或不理解指令)(e)經(jīng)常有組織工作和活動的困難(f)經(jīng)常躲避、不喜歡或不愿意從事需要持續(xù)用腦的工作(例如學業(yè)或家庭作業(yè))(g)經(jīng)常丟失工作或活動中所需的東西(例如玩具、學校布置的作業(yè)、鉛筆、書或工具)(h)經(jīng)常易受外界刺激而分心(i)在日常活動中經(jīng)常忘事(2)持續(xù)具有以下活動過強-沖動癥狀中的六個(或更多)至少六個月，其程度和發(fā)育水平不相適應或不協(xié)調(diào)活動過強(a)經(jīng)常手足不安或在座位上扭動不安(b)經(jīng)常在教室中或其它需要保持就座的場所中離開座位(c)經(jīng)常在不恰當?shù)膱鏊羞^度地亂跑或攀登(對于青春期或成年，可限于主觀上不安靜的感覺)(d)經(jīng)常有安靜地參與或從事業(yè)余活動的困難(e)經(jīng)?！懊砻θァ被蚪?jīng)常象“被馬達驅(qū)動”一樣地活動(f)經(jīng)常過度講話沖動(g)經(jīng)常在提問尚未結束前就沖口說出答案
(h)經(jīng)常有排隊等候的困難(i)經(jīng)常打斷或干擾他人(例如插入談話或游戲中)B.在7歲以前出現(xiàn)過一些造成了損傷的活動過強-沖動癥狀或注意缺陷癥狀。
C.由該癥狀引起的一些損傷發(fā)生在兩個或更多的場所〔例如，在學校(或工作中)和家中〕。
D.必需有關于在社會、學校、或職業(yè)行為中的有臨床意義的損傷的明確證據(jù)。
E.癥狀不是單獨發(fā)生在彌散發(fā)育障礙、精神分裂癥或其它精神病的過程中并且用其它的精神病(例如情緒障礙、焦慮癥、分裂癥或人格失常)不能很好地進行解釋。
可以發(fā)現(xiàn)，ADHD是一種由兩部分組成的疾病，注意缺陷部分和活動過強障礙部分，二者均有獨立的程度。利用托莫西汀的治療對于主要患有其中的一組癥狀或同時患有兩組癥狀的患者是有效的。
雖然ADHD仍被主要認為是一種兒童疾病，但現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)許多患者(有50％之多)在從青春期步入成年時一直患有此癥。Biederman及其助手們廣泛地研究了成人ADHD患者并發(fā)現(xiàn)了很多病例。參見，例如Biederman等，美國精神病學雜志(Am.J.Psychiatry)150，1792-98(1993)。他們發(fā)現(xiàn)，成人ADHD的病例經(jīng)常在兒童期ADHD患者的父母以及成人兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)。因此，似乎該疾病不僅可延續(xù)至成年，而且還可以遺傳。
前面剛剛引用過的Biederman等文章以及同一作者的另一篇文章，美國精神病學雜志148，564-77(1991)報道了關于同時患有一種或多種其它精神疾病的ADHD患者的研究。作者指出，這種精神病的共同發(fā)病在ADHD患者中經(jīng)常出現(xiàn)，從而必然會影響這些患者的診斷和治療。托莫西汀可有效地治療ADHD，盡管接受治療的患者的情況可能會由于一種或多種其它疾病的同時存在而變得復雜。
以上列舉出的部分診斷標準說明了ADHD的嚴重性及其對患者的損害。一個人患有中等嚴重程度的ADHD就基本上完全不能集中精力，從而不能作有意義的工作或?qū)W習；由于疾病所致的無用的沖動行為使其一直是他或她周圍的人所討厭的人；并且使他或她的家人花費錢和精力去清洗或修復他或她造成的破壞或混亂?；即税Y的學齡患者可能完全破壞教師完成課堂任務，因為ADHD兒童會持續(xù)地中斷課堂、分散其他兒童的注意力并耗費教師的努力。因此，很明顯需要改善的對于ADHD的治療，從而本發(fā)明對于許多人是非常重要的。
本發(fā)明的方法對于兒童、青春期或成人患者的治療是有效的，并且在不同年齡的患者中，在癥狀或治療方式的細節(jié)上無顯著性差異?？偟膩碚f，本發(fā)明目的中的兒童指青春期年齡以下的患者，青春期患者指從青春期年齡至大約18歲的患者，成人指18歲或年齡更大的患者。
權利要求
1.托莫西汀在制備用于治療注意缺陷/活動過強障礙的藥物中的用途。
2.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療以注意缺陷類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
3.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療以活動過強-沖動類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
4.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療合并類型的注意缺陷/活動過強障礙。
5.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療成人患者。
6.權利要求5的用途，其中所述藥物用于治療以注意缺陷類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
7.權利要求5的用途，其中所述藥物用于治療以活動過強-沖動類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
8.權利要求5的用途，其中所述藥物用于治療合并類型的注意缺陷/活動過強障礙。
9.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療青春期患者。
10.權利要求9的用途，其中所述藥物用于治療以注意缺陷類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
11.權利要求9的用途，其中所述藥物用于治療以活動過強-沖動類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
12.權利要求9的用途，其中所述藥物用于治療合并類型的注意缺陷/活動過強障礙。
13.權利要求1的用途，其中所述藥物用于治療兒童患者。
14.權利要求13的用途，其中所述藥物用于治療以注意缺陷類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
15.權利要求13的用途，其中所述藥物用于治療以活動過強-沖動類型為主的注意缺陷/活動過強障礙。
16.權利要求13的用途，其中所述藥物用于治療合并類型的注意缺陷/活動過強障礙。
全文摘要
用去甲腎上腺素攝取抑制劑托莫西汀治療注意缺陷/活動過強障礙。
文檔編號A61P25/00GK1781480SQ20051008328
公開日2006年6月7日 申請日期1996年1月4日 優(yōu)先權日1995年1月11日
發(fā)明者J·H·黑利詹斯泰因, G·D·托勒弗森 申請人:伊萊利利公司