專利名稱：穩(wěn)定的鹽酸納美芬注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納美芬注射液及其制備方法，屬于藥品的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸納美芬是在上世紀七十年代深入研究納洛酮及納曲酮的過程中，在改造和優(yōu)化母體化合物結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，針對現(xiàn)有阿片受體拮抗劑存在的不足，設(shè)計開發(fā)的新型化合物。鹽酸納美芬完全保留了納洛酮、納曲酮純拮抗劑的特點，對阿片受體無激動作用，且不產(chǎn)生依賴性。與納洛酮、納曲酮相比又具有作用時間長、口服生物利用度高、用藥劑量小，安全范圍寬等優(yōu)點，因此，鹽酸納美芬具有高效低毒的特點，成為新一代阿片受體拮抗劑中最有發(fā)展?jié)摿Φ钠贩N。
作為新一代阿片受體拮抗劑，鹽酸納美芬于1995年4月在美國正式上市。鹽酸納美芬經(jīng)FDA批準的適應(yīng)癥為可用于全部或部分翻轉(zhuǎn)阿片類藥物的作用，包括天然及合成的阿片類藥物引起的呼吸抑制作用。并可用于確診的或疑似的阿片類藥物的過量。
2001年3月美國因產(chǎn)量減少導致納洛酮注射液市場缺貨，F(xiàn)DA特別批準加拿大Sabex公司緊急供貨以解燃眉之急，同時，美國醫(yī)院藥師聯(lián)合會(ASHP)向社會推薦納美芬替代短缺的納洛酮。由此可見，納美芬是納洛酮很理想的替代品。
納美芬與納洛酮一樣，均屬于阿片受體純拮抗劑，在無阿片樣物質(zhì)存在下，不產(chǎn)生其它任何副作用，在化學藥中屬于安全性較高的品種。與納洛酮相比，納美芬可供選擇的給藥途徑更為廣泛而且更加便利。納美芬的口服固體制劑更適合非急癥的治療。芬蘭的ContrAlPharma(已與BioTie公司合并)公司于2002年1月，在芬蘭和英國同時開始納美芬片的三期臨床研究，開發(fā)的新適應(yīng)癥為慢性酒精中毒及酒精依賴的治療，預(yù)計2003年二季度可得初步結(jié)果。早期的臨床試驗證明納美芬的戒酒作用較納曲酮更好，尤其適合有家族史的酗酒者，且未見納曲酮在大劑量時出現(xiàn)的肝毒性副作用。納美芬用于沖動控制障礙(Impulse controldisorders)的治療在美國已進入二期臨床，受試對象為病理性賭博患者，2003年上半年可望得到初步結(jié)果。納美芬在小范圍試驗的適應(yīng)癥還有阿片依賴患者的快速脫癮。
在鹽酸納美芬的0.1mol/L氫氧化鈉溶液及雙氧水破壞試驗、影響因素試驗與穩(wěn)定性研究的過程中，發(fā)現(xiàn)鹽酸納美芬注射液的降解產(chǎn)物有一半以上是相對保留時間約為主藥2倍的色譜峰，根據(jù)液質(zhì)聯(lián)用的研究結(jié)果可知該降解物質(zhì)是納美芬的二聚體即雙納美芬。FDA中商品名為Revex的鹽酸納美芬注射液處方資料，處方中除活性藥物外只加了pH調(diào)節(jié)劑鹽酸及等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉，生產(chǎn)采用充氮工藝。
申請?zhí)枮?00410022782.5的發(fā)明名稱為“納美芬粉針制劑及其制備方法”的中國專利，描述了一種納美芬粉針劑，該制劑是以納美芬為原料藥，以甘露醇為填充劑，凍干而成。凍干粉針雖然可以改善制劑的穩(wěn)定性，但30余小時的凍干過程大大提高了生產(chǎn)成本，且納美芬主要用于急救，粉針劑在臨床使用過程中還需加注射用水溶解后方能使用，使臨床使用更為煩瑣。
本發(fā)明使用適當?shù)母郊觿?，生產(chǎn)的鹽酸納美芬注射液質(zhì)量穩(wěn)定，強光照射與高溫放置后10天及加速試驗6個月注射液外觀性狀、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)各項指標均無明顯變化，且生產(chǎn)工藝過程易于控制。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種療效顯著且質(zhì)量穩(wěn)定的納美芬注射液及其制備方法，本發(fā)明提供的納美芬注射液可以提高藥物的穩(wěn)定性，使其更安全有效?？梢越鉀Q現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液，基本上是由治療有效量的鹽酸納美芬及適量的藥用載體組成的。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液，其中鹽酸納美芬的濃度，以重量/體積計，可以是0.001％～2.0％，優(yōu)選為0.005％～1.0％，更優(yōu)選為0.01％～0.1％。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射用，所含有的藥用載體沒有特別限制，只要是可用于注射劑制備中的載體就可以，例如滲透壓調(diào)節(jié)劑可以選自氯化鈉、葡萄糖、β-環(huán)糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇等中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化鈉和/或葡萄糖。PH調(diào)節(jié)劑可以選自鹽酸、醋酸、磷酸、蘋果酸、枸櫞酸、馬來酸、琥珀酸等，優(yōu)選為鹽酸?？寡鮿┛梢赃x自亞硫酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、半胱氨酸等，優(yōu)選為亞硫酸鈉。穩(wěn)定劑(螯合劑)優(yōu)選為乙二胺四醋酸二鈉。藥用載體在制劑中的含量也沒有特別限制，可以在無損本發(fā)明效果的范圍內(nèi)任意地使用藥用載體。
由于注射液通常是分裝在易折安瓿中，以單位劑量形式給藥的，因此本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液，每單位劑量，即每支針劑中含有鹽酸納美芬可以是0.1mg～4mg；藥用載體例如氯化鈉可以為4.5mg～90mg，或者葡萄糖可以為25mg～400mg；亞硫酸氫鈉可以為0.005mg～0.5mg；乙二胺四醋酸二鈉可以為0.001mg～0.5mg；鹽酸或醋酸適量，調(diào)節(jié)本品分裝前溶液的pH值為3.5～5.5。
本發(fā)明的鹽酸納美芬注射液，每單位劑量的制劑中含有氯化鈉，優(yōu)選地為7mg～60mg，更優(yōu)選地，每單位劑量的制劑中含有氯化鈉9mg～36mg；每單位劑量的制劑中含有亞硫酸氫鈉優(yōu)選地可以為0.01mg～0.1mg，更優(yōu)選地為0.02mg～0.05mg；每單位劑量的制劑中含有乙二胺四醋酸二鈉優(yōu)選地為0.002mg～0.25mg，最優(yōu)地為0.004mg～0.1mg。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液，pH值為3.5～5.5，優(yōu)選地為4.0～5.0。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液滅菌條件可以為105℃滅菌45min或者115℃下熱壓滅菌20min或者121℃下熱壓滅菌15min。優(yōu)選地為115℃下熱壓滅菌20min。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的它是將鹽酸納美芬加注射用水和適量抗氧劑與穩(wěn)定劑制成的。具體地說，按重量比計算將0.1～4g納美芬，0.0005～0.05％的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或二氧化硫(亞硫酸)、0.0001～0.05％乙二胺四醋酸二鈉，0.9％的氯化鈉，加無菌注射用水至2000ml制備而成的。所述制劑為注射液；鹽酸納美芬注射液的制備方法整個制備過程中采用充氮工藝。取鹽酸納美芬加入全量60％的注射用水，攪拌至完全溶解；加入0.0005～0.05％的亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或二氧化硫及0.0001～0.05％乙二胺四醋酸二鈉，攪拌使溶解，加1.0mol/L鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH至3.7～4.1；另加入處方量0.05％(w/v)的經(jīng)115～120℃活化2h的活性炭，在80℃保溫攪拌吸附30min，粗濾，脫炭；用0.45μm和0.22μm組成的復合濾膜過濾至澄明，潔凈級100級環(huán)境下分裝。115℃下熱壓滅菌20min。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液其臨床給藥方法為靜脈注射或肌肉注射。在術(shù)后用于部分翻轉(zhuǎn)阿片類物質(zhì)效應(yīng)時，使用總劑量不超過1.0μg/kg體重，阿片類物質(zhì)過量治療使用劑量不超過20μg/kg體重，超過此劑量不會增加治療效果。
本發(fā)明所述的鹽酸納美芬注射液組方合理，工藝簡單，穩(wěn)定性好。經(jīng)高溫、高濕及強光照射條件下的影響因素考察10天及40℃加速試驗6個月，樣品外觀性狀、pH、有效成分含量及有關(guān)物質(zhì)等均無明顯變化。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
實施例1處方鹽酸納美芬0.1g氯化鈉9g鹽酸適量 至pH3.6工藝1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的氯化鈉，攪拌至溶解；2)加入處方量的鹽酸納美芬，攪拌至溶解；再用0.22μm的微孔濾膜精濾至澄明；3)灌封于玻璃安瓿中(于2ml體積的玻璃安瓿中灌裝1ml液體)；4)熔封。5)115℃滅菌20min。5)壓蓋，貼標簽，包裝，檢驗合格后即得成品。滅菌后PH值取本品10支，合并，依法測定(中國藥典2000年版二部附錄VIH)，pH值為3.9。
實施例2處方鹽酸納美芬 1g氯化鈉 9g鹽酸適量至pH3.8工藝同實施例1。采用2ml玻璃安瓿進行分裝，分裝體積為2ml。
PH值測定方法同實施例1，取5支安瓿中的溶液合并，測定pH值的結(jié)果為3.9。
實施例3處方鹽酸納美芬 1g氯化鈉 9g
鹽酸適量 至pH 3.8工藝同實施例1。采用5ml玻璃安瓿進行分裝，分裝體積為4ml。
PH值測定方法同實施例1，取3支安瓿中的溶液合并，測定pH值的結(jié)果為3.9。
實施例4處方鹽酸納美芬 0.1g氯化鈉 9g亞硫酸氫鈉 0.02g鹽酸適量至pH3.8工藝1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的氯化鈉及亞硫酸氫鈉，攪拌至溶解；其他步驟同實施例1。
PH值測定方法同實施例1，pH值為3.9。
實施例5處方鹽酸納美芬0.1g氯化鈉9g亞硫酸氫鈉0.02g乙二胺四醋酸二鈉 0.005g鹽酸適量 至pH3.8工藝1)取1000ml注射用水置配液缸中，加入處方全量的氯化鈉\亞硫酸氫鈉及乙二胺四醋酸二鈉，攪拌至溶解；其他步驟同實施例1。
pH值測定方法同實施例1，pH值為3.9。
對實施例5制備的注射液進行影響因素試驗10天及40℃±2℃條件下加速試驗6個月，影響因素試驗的結(jié)果見表1，加速試驗結(jié)果見表2表1 鹽酸納美芬注射液影響因素5、10天后的測定結(jié)果

強光照射、高溫條件下放置后外觀性狀無變化，仍保持無色澄明液體。光照后pH值無變化。含量及有關(guān)物質(zhì)的量亦幾乎無變化。確定實施例5的處方對強光及高溫均較穩(wěn)定。
表2 鹽酸納美芬注射液40℃±2℃條件下加速試驗結(jié)果

樣品在40℃±2℃條件下加速試驗6個月的結(jié)果表明，有關(guān)物質(zhì)含量無顯著變化，均小于2.0％，鹽酸納美芬的含量和pH值穩(wěn)定，無菌、內(nèi)毒素與澄明度檢查結(jié)果亦符合規(guī)定。綜合起來，重點考察項目均符合質(zhì)量標準規(guī)定。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸納美芬注射液，其特征在于含有鹽酸納美芬和藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中制劑中鹽酸納美芬的濃度以重量/體積濃度計為0.001％～2.0％，藥用載體包含滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑及螯合劑中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、β-環(huán)糊精、右旋糖苷、果糖、山梨醇等中的一種或幾種，優(yōu)選為氯化鈉或葡萄糖，更優(yōu)選為氯化鈉。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、醋酸、磷酸、蘋果酸、枸櫞酸、馬來酸、琥珀酸等，優(yōu)選為鹽酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中抗氧劑為亞硫酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、維生素C、半胱氨酸等，優(yōu)選為亞硫酸鈉。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中螯合劑優(yōu)選為乙二胺四醋酸二鈉。每單位劑量的制劑中含有乙二胺四醋酸二鈉優(yōu)選地為0.002mg～0.25mg，最優(yōu)地為0.004mg～0.1mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中每劑量單位氯化鈉的用量在4.5mg～90mg范圍，優(yōu)選為7mg～60mg，更優(yōu)選地，每單位劑量的制劑中含有氯化鈉9mg～36mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求4的制劑，其中鹽酸的用量適量，至注射液分裝前的溶液pH值為3.5～5.5，優(yōu)選地為4.0～5.0。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的制劑，其中抗氧劑亞硫酸鈉的用量每劑量單位可以為0.005mg～0.5mg，優(yōu)選地為0.001mg～0.1mg，更優(yōu)選地為0.02mg～0.05mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求2的要求制備注射劑，制備過程使用充氮工藝；滅菌工藝可以選自105℃±2℃ 45min、115℃±2℃ 20min，或120℃±2℃ 15min，優(yōu)選為115℃±2℃ 20min。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸納美芬注射液，該制劑由藥物有效量的鹽酸納美芬和適量的藥用載體組成，其中鹽酸納美芬在制劑中的濃度可以是0.005％－0.2％(w/v)，其在每個單位制劑中的含量范圍一般是0.1－4mg；藥用載體可以是氯化鈉、葡萄糖、β－環(huán)糊精、右旋糖酐、果糖、山梨醇等中的一種或幾種，優(yōu)選氯化鈉和葡萄糖，其在每個單位制劑中的含量范圍可以是4.5mg～90mg，或者葡萄糖可以為25mg～400mg；亞硫酸氫鈉可以為0.005mg～0.5mg；乙二胺四醋酸二鈉可以為0.001mg～0.5mg；鹽酸或醋酸適量，調(diào)節(jié)本品分裝前溶液的pH值為3.5～5.5。鹽酸納美芬注射液的制備過程采用充氮工藝，滅菌條件可以為105℃滅菌45min或者115℃下熱壓滅菌20min或者121℃下熱壓滅菌15min。優(yōu)選為115℃下熱壓滅菌20min。鹽酸納美芬注射液在強光照射及高溫放置10天后及加速試驗6個月后外觀性狀、澄明度、pH值、含量及有關(guān)物質(zhì)等各項指標均無明顯變化。
文檔編號A61P25/36GK1895251SQ20051008304
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月13日
發(fā)明者王家權(quán), 董紅梅, 于曉軍, 徐小虎, 王晉, 呂俊耀 申請人:汕頭大學醫(yī)學院