專利名稱：一種口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種免疫抑制劑制劑及其制備方法。具體講，本發(fā)明涉及一種口服制劑，其包括作為免疫抑制劑的2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱為FTY720)，無機(jī)鹽，和/或其它藥用輔料或載體。
背景技術(shù)：
2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽簡(jiǎn)稱為FTY720，其是近幾年新開發(fā)的一種免疫抑制劑，作用機(jī)制獨(dú)特，免疫抑制效果強(qiáng)大，毒副作用小。該藥選擇性減少外周循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)，顯著延長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物移植器官的生存，同時(shí)并不損害對(duì)病毒的免疫應(yīng)答及免疫記憶功能，毒副作用低，并且與CsA、FK506、RAD等臨床一線免疫抑制藥物顯示出良好的協(xié)同作用，在腎移植病人的一期臨床試用效果良好，臨床應(yīng)用前景廣闊。但FTY720若與常用藥用輔料如乳糖、甘露醇、HPMC、淀粉、糖粉、糊精、微晶纖維素、硬脂酸鎂、微粉硅膠等單獨(dú)使用或合用配成口服固體制劑時(shí)，會(huì)造成制成的固體制劑中的雜質(zhì)增加或活性成分含量降低，即制劑中活性成份不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種能使2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽在口服制劑中穩(wěn)定的制劑及其制備方法。
本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)將作為免疫抑制劑的FTY720與藥用無機(jī)鹽混合得到的固體口服制劑能使含F(xiàn)TY720的制劑無論是在制備中還是貯存中都能保持良好的穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明涉及一種口服制劑，其包括作為免疫抑制劑的2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽，藥用無機(jī)鹽，或選擇性的其它藥用輔料或載體。
本發(fā)明還涉及一種制備口服制劑的方法，其包括將2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽與藥用無機(jī)鹽混合。
根據(jù)本發(fā)明，以制劑總重計(jì)，本發(fā)明制劑中FTY720含量?jī)?yōu)選為0.01重量％-20重量％。藥用無機(jī)鹽含量?jī)?yōu)選為80重量％-99.99重量％。藥用無機(jī)鹽舉例有氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鈣等、或它們的兩種或兩種以上的混合物。
進(jìn)一步講，本發(fā)明制劑的形式舉例講為片劑、膠囊或顆粒劑。
更進(jìn)一步講，本發(fā)明的制劑也可為單位劑型(量)形式，如每片，每?；蛎堪以趩挝粍┬椭?，2-對(duì)辛基苯乙基2-氨基丙二醇鹽酸鹽的規(guī)格或含量為0.1mg-5mg。
本發(fā)明制劑的制備方法更具體講包括將FTY720與藥用無機(jī)鹽分別于50～80℃干燥，控制水分在2％以下，過60～180目篩，混勻后制粒，制粒后壓片或充填入膠囊或直接分裝即可；或混勻后用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，壓片或充填入膠囊或直接分裝即可。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例用來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但其不意味著對(duì)本發(fā)明的任何限制。
實(shí)施例為了便于考察，在本實(shí)施例中各個(gè)處方制成的制劑片劑或膠囊含活性物質(zhì)為1毫克/每片或每粒。每一處方均制成1000片或粒。
實(shí)施例1(處方1)FTY720 1g，氯化鈉20g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，加適量水制軟材，過30目篩制粒，60℃干燥30分鐘，24目整粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果無明顯變化(見表7)。
實(shí)施例2(處方2)FTY720 1g，氯化鉀20g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，加適量水制軟材，過30目篩制粒，60℃干燥30分鐘，24目整粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果無明顯變化(見表7)。
實(shí)施例3(處方3)FTY720 1g，氯化鈉10g，氯化鉀10g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，加適量水制軟材，過30目篩制粒，60℃干燥30分鐘，24目整粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果無明顯變化(見表7)。
實(shí)施例4(處方4)FTY720 1g，硫酸鈣20g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，加適量5％聚維酮K30的水溶液制軟材，過30目篩制粒，60℃干燥30分鐘，24目整粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果含量明顯變化(見表7)。
實(shí)施例5(處方5)FTY720 1g，硫酸鉀18g，微粉硅膠2g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量明顯變化。
實(shí)施例6(處方6)FTY720 1g，磷酸二氫鉀18g，微晶纖維素2g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量有變化(見表7)。
實(shí)施例7(處方7)FTY720 1g，磷酸氫鈣18g，微粉硅膠2g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量有變化(見表7)。
實(shí)施例8(處方8)FTY720 1g，乳糖20g，混勻，于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例9(處方9)FTY720 1mg，甘露醇20g，混勻，于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例10(處方10)FTY720 1g，乳糖19.8g，HPMC 0.2g，分別于60℃干燥，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例11(處方11)FTY720 1g，甘露醇19.8g，HPMC 0.2g，分別于60℃干燥，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例12(處方12)FTY720 1g，乳糖17g，甘露醇2.8g，HPMC0.2g，分別于60℃干燥，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例13(處方13)FTY720 1g，可壓性淀粉19.8g，HPMC0.2g，分別于60℃干燥，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例14(處方14)FTY720 1g，酒石酸鈉19g，微晶纖維素1g，分別于60℃干燥4小時(shí)，控制水分在2％以下，過80目篩，等量遞增法混勻，用滾壓法壓成小塊狀，然后粉碎成20～60目大小的顆粒，按所需劑量壓片或充填入膠囊即可。60℃加熱4小時(shí)和五天考察，檢查雜質(zhì)和FTY720含量變化，結(jié)果FTY720含量和雜質(zhì)明顯變化(見表7)。
實(shí)施例15本發(fā)明實(shí)施例1-3任一FTY720片劑、膠囊和顆粒劑進(jìn)行了影響因素試驗(yàn)及加速試驗(yàn)考察，結(jié)果如下以下用于考察實(shí)驗(yàn)的片劑、膠囊和顆粒劑的活性物質(zhì)的含量均為1毫克/每片、粒、包。
影響因素試驗(yàn)取本發(fā)明實(shí)施例1-3任一FTY720片劑、膠囊和顆粒劑在高溫(60℃)、高濕(RH＝92.5％)、光照(4500LX)條件下放置，于0天、5天、10天分別取樣，考察外觀、雜質(zhì)、溶出度、含量。結(jié)果見表1～表3。
表1 FTY720片影響因素試驗(yàn)結(jié)果

表2 FTY720膠囊影響因素試驗(yàn)結(jié)果

表3 FTY720顆粒劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本發(fā)明實(shí)施例1-3任一制劑經(jīng)高溫(60℃)、高濕(RH＝92.5％)及光照(4500LX)影響因素試驗(yàn)。結(jié)果本發(fā)明制劑在高溫(60℃)、高濕(RH＝92.5％)、光照(4500LX)條件下放置10天，各考察項(xiàng)目均無明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
加速試驗(yàn)本發(fā)明實(shí)施例1-3任一FTY720片劑、膠囊和顆粒劑模擬上市包裝的樣品置40℃、RH＝75％的恒溫培養(yǎng)箱中，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣，考察外觀、雜質(zhì)、溶出度、含量，結(jié)果見表4～表6。
表4 FTY720片加速試驗(yàn)結(jié)果

表5 FTY720膠囊加速試驗(yàn)結(jié)果

表6 FTY720顆粒劑加速試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本發(fā)明實(shí)施例1-3任一制劑在溫度為40℃、相對(duì)濕度75％的條件下保存6個(gè)月，除雜質(zhì)略有增加，其他各項(xiàng)考察項(xiàng)目均無明顯變化，質(zhì)量穩(wěn)定。
表7 FTY720不同處方制劑考察比較試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)論本發(fā)明實(shí)施例1～3的制劑不但使制劑中活性物質(zhì)含量測(cè)定不受干擾，活性物質(zhì)的降解也不明顯；在各種考察條件下制劑產(chǎn)品的質(zhì)量均處于穩(wěn)定，并且處方簡(jiǎn)單、制備工藝簡(jiǎn)便、成本低廉等優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種口服制劑，其包括式I的2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇鹽酸鹽 及藥用無機(jī)鹽。
2.權(quán)利要求1的口服制劑，其還包括選擇性的藥用輔料或載體。
3.權(quán)利要求1或2的口服制劑，其中以制劑總重計(jì)，含有0.01重量％-20重量％的2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇鹽酸鹽和80重量％-99.99％的藥用無機(jī)鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一的口服制劑，其中無機(jī)鹽選自氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈣、硫酸鈉、硫酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鈣、或它們的兩種或兩種以上的混合物。
5.權(quán)利要求4的口服制劑，其中所述制劑為片劑，膠囊或顆粒劑。
6.權(quán)利要求5的口服制劑，其中所述制劑為單位劑型或單位劑量。
7.權(quán)利要求6的口服制劑，其中單位劑型或劑量含0.1-5mg2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇鹽酸鹽。
8.一種口服劑制劑的制備方法，其包括將2-對(duì)辛基苯乙基-2-氨基丙二醇鹽酸鹽(FTY720)和藥用無機(jī)鹽分別于50～80℃干燥，控制水分在2％以下，經(jīng)60～180目篩選，混勻后的粉未制粒，制粒后壓片或充填入膠囊或直接分裝成顆粒劑即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種免疫抑制劑制劑及其制備方法。具體講，本發(fā)明涉及一種口服制劑，其包括作為免疫抑制劑的2－對(duì)辛基苯乙基2－氨基丙二醇鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱為FTY720)，無機(jī)鹽，和/或其它藥用輔料或載體。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1891212SQ20051008271
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2005年7月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月7日
發(fā)明者黃宗玉, 張瑜, 王瓊, 馬啟明 申請(qǐng)人:馬啟明