專利名稱：獨(dú)一味滴丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥滴丸劑型的配方及其制備工藝，即涉及一種具有活血止痛，化瘀止血功能。臨床上用于治療多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏，痛經(jīng)，牙齦腫痛、出血等疾病的獨(dú)一味滴丸制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
獨(dú)一味為唇形科植物獨(dú)一味(Lamiophlomis rotata(Benth.)KUDO.的干燥全草。秋季果期采挖，為藏藥正品。《晶珠本草》記載獨(dú)一味具有“固精髓，引流黃水”的功效，藏醫(yī)用于治療骨髓炎、關(guān)節(jié)黃水病、骨折、跌傷、槍傷等疾病[1]1，中國藏藥，第一卷，1996；165?；瘜W(xué)成分研究表明獨(dú)一味植物中含黃酮類、皂苷、甾醇等化合物和17種氨基酸、21種人體必須的微量元素[1，2]2，易進(jìn)海等，糙蘇屬和獨(dú)一味屬植物的化學(xué)成分及其分類學(xué)意義，中草藥，1992，23(7)382～383，藥理學(xué)研究表明獨(dú)一味具有顯著的鎮(zhèn)痛、止血作用[3，4]3，賈孝榮等，藏藥獨(dú)一味止血機(jī)理探討，甘肅中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1994，11(2)44～46；4，尹玉銻，藏藥獨(dú)一味對189例肛腸術(shù)后鎮(zhèn)痛、止血及傷口愈合的療效觀察，甘肅中醫(yī)，2002，15(3)74。臨床上獨(dú)一味主要用于多種外科手術(shù)后的傷口疼痛出血，外傷骨折，筋骨筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏，痛經(jīng)等方面具有良好的療效[5，6]5，葉光華，獨(dú)一味片治療骨外科疾病356例鎮(zhèn)痛療效總結(jié)，白云藥信息，1995，4(2)10～12；6，候家珠等，獨(dú)一味片治療190例婦科疾病療效觀察，白云醫(yī)藥信息，1995，4(2)13～14。
目前工業(yè)化生產(chǎn)的獨(dú)一味制劑有獨(dú)一味膠囊、獨(dú)一味片、獨(dú)一味顆粒等多種劑型，但無滴丸劑型，也無滴丸的制造方法。實(shí)驗(yàn)表明獨(dú)一味上述劑型溶出慢、起效慢。不能滿足迅速止痛和止血的治療要求。
發(fā)明的內(nèi)容 本發(fā)明的目的在于提供一種快速溶出、起效塊、可以舌下含服的獨(dú)一味滴丸制劑及其制備工藝。
本發(fā)明的技術(shù)方案是其特點(diǎn)是在其組分中含有按重量百分比為每丸含獨(dú)一味提取物25-50％，其余為基質(zhì)；基質(zhì)為聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、Poloxamer188，上述滴丸基質(zhì)可以是一種或兩種以上混用。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是滴丸基質(zhì)中可以加入界面活性劑聚山梨酯80(吐溫80)、二甲基亞砜。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是a.獨(dú)一味提取物的制備將獨(dú)一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加熱提取2～4次，每次1～3小時；將提取液過濾合并，濃縮至相對密度為1.1～1.4，加乙醇使含醇量達(dá)50％～90％，靜置12～36小時，上清液回收乙醇并濃縮至稠浸膏即得獨(dú)一味提取物；b.滴丸的制備將滴丸基質(zhì)加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在70～100℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入液體冷卻劑中，冷凝固化成丸；將成型的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥包裝即得。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是所述冷卻劑為液體石蠟、甲基硅油、植物油。
本發(fā)明的另一特點(diǎn)是滴丸制成后可以包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要為明膠、阿拉伯膠；蟲膠、玉米朊、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙稀酸樹脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺乙酯、臨苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀醋酸酸羥丙甲基纖維素等，以上包衣材料可用一種或兩種以上混用。
本發(fā)明具有如下的優(yōu)點(diǎn)和效果1、實(shí)驗(yàn)表明獨(dú)一味滴丸比獨(dú)一味片具有快速溶出、起效快等優(yōu)點(diǎn)。完全能滿足迅速止痛和止血的治療要求，滴丸還具有舌下含服的優(yōu)勢。2、提供了一種獨(dú)一味滴丸的制造方法。
具體實(shí)施例方式
1.獨(dú)一味提取物的制備將獨(dú)一味粉碎成粗粉，加水15倍量，加熱回流提取3次，每次1小時。將提取液過濾合并，濃縮至相對密度為1.15，加95％乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置24小時，上清液回收乙醇并濃縮至稠浸膏即得獨(dú)一味提取物。
2.不同處方比例的制備方案方案一獨(dú)一味提取物50g，聚乙二醇4000 150g，待聚乙二醇4000加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在85℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入液體石蠟中，冷凝固化成丸。將成型的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，低溫干燥即得。
方案二獨(dú)一味提取物100g，聚乙二醇6000 100g，Poloxamer188 100g，待聚乙二醇6000、Poloxamer188加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在85℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入液體石蠟中，冷凝固化成丸。將成型的滴丸瀝盡并擦除液狀石蠟，低溫干燥即得。
方案三獨(dú)一味提取物100g，聚乙二醇6000 100g，聚山梨酯80適量，待聚乙二醇6000加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，再加入聚山梨酯80，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝筠D(zhuǎn)移至滴丸裝置中，并保溫在85℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入甲基硅油中，冷凝固化成丸。將成型的滴丸瀝盡并擦除甲基硅油，低溫干燥即得。
方案四獨(dú)一味提取物100g，Poloxamer188 300g，Poloxamer188加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在85℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入甲基硅油中，冷凝固化成丸。將成型的滴丸瀝盡并擦除甲基硅油，低溫干燥即得。
實(shí)驗(yàn)例1.溶散度測定取獨(dú)一味片和滴丸進(jìn)行體外溶散度實(shí)驗(yàn)，在人工胃液中，獨(dú)一味滴丸在第2分鐘時溶散度平均為20％，8分鐘時全部溶散；而獨(dú)一味片劑第20分鐘的溶散度僅為35％，35分鐘時全部溶散?？梢姡谌斯の敢褐?，滴丸與片劑相比，具有快速溶散結(jié)果。
2.藥效學(xué)對比實(shí)驗(yàn)獨(dú)一味片劑和獨(dú)一味滴丸鎮(zhèn)痛和止血作用的動物試驗(yàn)研究2.1鎮(zhèn)痛試驗(yàn)2.1.1、對醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響——醋酸扭體法(1)(2)表1 獨(dú)一味滴丸對醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響

與空白對照組比較*P＜0.05，**P＜0.01兩組間比較#P＞0.05結(jié)果表明，獨(dú)一味滴丸可明顯抑制腹腔注射醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)，其中1.48g/kg劑量組與空白對照組比較，差異有非常顯著的意義(P＜0.01)；0.74g/kg劑量組與空白對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05)；0.37g/kg劑量組扭體次數(shù)有減少的趨勢，但與空白對照組比較差異無顯著意義。對扭體反應(yīng)的影響，相等臨床劑量(10倍臨床量)獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片組間比較差異無顯著意義。
2.1.2、對小鼠熱板痛閾值的影響(3)(4)表2獨(dú)一味滴丸對小鼠熱板痛閾值的影響

與空白對照組比較*P＜0.05兩組間比較#P＞0.05結(jié)果表明，獨(dú)一味滴丸可明顯提高小鼠熱板痛閾值。給藥后60min時獨(dú)一味滴丸1.48g/kg組小鼠痛閾提高百分率明顯增加，與空白對照組比較差異有非常顯著意義(P＜0.01)，獨(dú)一味滴丸0.74g/kg、獨(dú)一味片0.42g/kg二個給藥組與空白對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05)；給藥后90min時獨(dú)一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg、0.37g/kg和獨(dú)一味片0.42g/kg四個給藥組小鼠痛閾提高百分率明顯增加，與空白對照組比較，差異均有顯著意義(P＜0.05)。
相等臨床劑量(10倍臨床量)獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片組間比較，給藥后30min、60min時，獨(dú)一味滴丸組痛閾提高百分率明顯高于獨(dú)一味片組，但在本試驗(yàn)樣本數(shù)下組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果見表3。
2.1.3、對小鼠縮尾反應(yīng)的影響(5)表3獨(dú)一味滴丸對小鼠熱水縮尾反應(yīng)的影響

與空白對照組比較*P＜0.05兩組間比較#P＞0.05試驗(yàn)結(jié)果表明，獨(dú)一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和獨(dú)一味片0.42g/kg、三個給藥組給藥后60min、90min時小鼠痛閾提高百分率明顯增加，與空白對照組比較，差異均有顯著意義(P＜0.05)；0.25g/kg劑量組痛閾提高百分率有升高的趨勢，但與空白對照組比較差異無顯著意義(P＞0.05)。
對熱水縮尾反應(yīng)的影響，相等臨床劑量(10倍臨床量)獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片組間比較，給藥后30min、60min時，獨(dú)一味滴丸組痛閾提高百分率高于獨(dú)一味片組，但在本試驗(yàn)樣本數(shù)下組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。結(jié)果見表3。
2.2止血試驗(yàn)2.2.1、對小鼠凝血時間的影響——玻片法(7)
表4 獨(dú)一味滴丸對凝血時間的影響

與空白對照組比較*P＜0.05兩組間比較#P＞0.05結(jié)果表明，獨(dú)一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和獨(dú)一味片0.42g/kg三個劑量可明顯縮短小鼠凝血時間，與空白對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05)；0.37g/kg劑量組有縮短的趨勢，但與空白對照組比較差異無顯著意義(P＞0.05)。
對凝血時間的影響，相等臨床劑量(10倍臨床量)獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片組間比較差異無顯著意義(P＞0.05)。結(jié)果見表4。
3.2.2、對小鼠出血時間的影響——斷尾法(8)表5 獨(dú)一味滴丸對小鼠斷尾出血時間的影響

與空白對照組比較*P＜0.05兩組間比較#P＞0.05試驗(yàn)結(jié)果表明，獨(dú)一味滴丸1.48g/kg、0.74g/kg和獨(dú)一味片0.42g/kg三個給藥組小鼠出血時間明顯縮短，與空白對照組比較，差異有顯著意義(P＜0.05)；0.25g/kg劑量組有縮短的趨勢，但與空白對照組比較差異無顯著意義(P＞0.05)。
對出血時間的影響，相等臨床劑量(10倍臨床量)獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片組間比較差異無顯著意義(P＞0.05)。結(jié)果見表5。
結(jié)論鎮(zhèn)痛試驗(yàn)結(jié)果表明獨(dú)一味滴丸對醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)有明顯抑制作用；對熱水刺激小鼠縮尾反應(yīng)時間(痛閾)和熱板刺激小鼠痛反應(yīng)時間(痛閾)有明顯提高作用；止血試驗(yàn)結(jié)果表明獨(dú)一味滴丸可明顯縮短小鼠凝血時間；對小鼠斷尾出血時間也有明顯的縮短作用。
試驗(yàn)結(jié)果還表明，對縮尾法和熱板法小鼠痛閾提高百分率的影響，相等臨床劑量(10倍臨床劑量)的獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片比較，獨(dú)一味滴丸于給藥后30min和60min時痛閾提高百分率明顯高于獨(dú)一味片，提示獨(dú)一味滴丸給藥后產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的起效時間快于獨(dú)一味片。
結(jié)果提示，獨(dú)一味滴丸具有一定程度的鎮(zhèn)痛作用和止血作用。對上述試驗(yàn)指標(biāo)的影響，相等臨床劑量(10倍臨床劑量)的獨(dú)一味滴丸和獨(dú)一味片比較，差異無顯著意義。提示獨(dú)一味片改為滴丸劑型后，其鎮(zhèn)痛作用和止血作用未發(fā)生明顯變化。
權(quán)利要求
1.一種獨(dú)一味滴丸制劑，其特征在于在其組分中含有按重量百分比為每丸含獨(dú)一味提取物25-50％，其余為基質(zhì)；基質(zhì)為聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S-40)、Poloxamer188，上述滴丸基質(zhì)可以是一種或兩種以上混用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的一種獨(dú)一味滴丸制劑，其特征在于滴丸基質(zhì)中可以加入界面活性劑聚山梨酯80(吐溫80)、二甲基亞砜。
3.一種獨(dú)一味滴丸制劑的制備方法，其特征在于a.獨(dú)一味提取物的制備將獨(dú)一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加熱提取2～4次，每次1～3小時；將提取液過濾合并，濃縮至相對密度為1.1～1.4，加乙醇使含醇量達(dá)50％～90％，靜置12～36小時，上清液回收乙醇并濃縮至稠浸膏即得獨(dú)一味提取物；b.滴丸的制備將滴丸基質(zhì)加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在70～100℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入液體冷卻劑中，冷凝固化成丸；將成型的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥包裝即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獨(dú)一味滴丸制劑的制備方法，其特征在于所述冷卻劑為液體石蠟、甲基硅油、植物油。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種獨(dú)一味滴丸制劑的制備方法，其特征在于滴丸制成后可以包糖衣或薄膜衣，包衣材料主要為明膠、阿拉伯膠；蟲膠、玉米朊、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚丙稀酸樹脂、聚乙烯縮乙醛二乙胺乙酯、臨苯二甲酸羥丙甲基纖維素酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、琥珀醋酸酸羥丙甲基纖維素等，以上包衣材料可用一種或兩種以上混用。
全文摘要
獨(dú)一味滴丸制劑及其制備方法，其特點(diǎn)在于在其組分中含有按重量百分比為每丸含獨(dú)一味提取物25－50％，其余為基質(zhì)；基質(zhì)為聚乙二醇(Macrogol)(PEG4000、PEG6000)、甘油明膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯(S－40)、Poloxamer188，上述滴丸基質(zhì)可以是一種或兩種以上混用。其制備方法是a.獨(dú)一味提取物的制備將獨(dú)一味粉碎成粗粉，加6～20倍量的水加熱提取2～4次，每次1～3小時；將提取液過濾合并，濃縮至相對密度為1.1～1.4，加乙醇使含醇量達(dá)50％～90％，靜置12～36小時，上清液回收乙醇并濃縮至稠浸膏即得獨(dú)一味提取物；b.滴丸的制備將滴丸基質(zhì)加熱至全部熔融后加入獨(dú)一味提取物，攪拌均勻后迅速轉(zhuǎn)移至儲液瓶中，密閉并保溫在70～100℃，在保溫條件下由滴丸機(jī)滴入液體冷卻劑中，冷凝固化成丸；將成型的滴丸瀝盡并除去冷卻劑，干燥包裝即得。
文檔編號A61P7/00GK1827124SQ200510052040
公開日2006年9月6日 申請日期2005年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月28日
發(fā)明者張海春, 孫洪發(fā), 吳紅彥, 任遠(yuǎn), 張喜民, 紀(jì)蘭菊 申請人:青海省九康醫(yī)藥保健品有限公司