專利名稱：川芎嗪與三七總皂苷的藥物組合物的制作方法
專利說明川芎嗪與三七總皂苷的藥物組合物 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種含有川芎嗪或其藥學上可接受的鹽與三七總皂苷的藥物組合物、含有該藥物組合物的制劑或其制備方法。近年來，隨著我國逐漸步入老齡化社會，人民生活水平提高，生活節(jié)奏加快，飲食習慣向高熱、高脂化發(fā)展，人群中心臟病、腦卒中等心血管系統(tǒng)疾病已成為危害人類健康及生命的嚴重疾病之一，也是人類嚴重致殘和死亡的重要原因之一。因此，揭示心腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的機制，開展有效的預(yù)防、治療和康復，降低致殘和死亡率，一直是醫(yī)藥界人士致力于發(fā)展的方向。
川芎嗪為傘形科植物川芎和姜科植物溫莪術(shù)根莖及大戟科植物通風麻風樹莖中的主要活性成分之一，目前已可人工合成。藥理學研究表明，川芎嗪具有擴張血管、抑制血小板聚集、防止血栓形成、改善腦缺血等多種作用，臨床上主要用于缺血性腦血管病的治療并取得較好的療效。由于川芎嗪代謝快、半衰期短，為保持有效的藥物治療濃度，臨床上須頻繁給藥，故易致積蓄中毒，使其應(yīng)用受到一定限制。
目前上市的有磷酸川芎嗪和鹽酸川芎嗪，主要為注射劑。磷酸川芎嗪及鹽酸川芎嗪結(jié)構(gòu)式見下圖，其中磷酸或鹽酸可以用任一種藥學上可接受的酸根代替。
磷酸川芎嗪結(jié)構(gòu)式鹽酸川芎嗪結(jié)構(gòu)式三七是五加科人參屬植物，傳統(tǒng)用于止血化淤，消腫止痛。三七總皂苷是從中藥三七中提取的有效活性成分，已收載入衛(wèi)生部藥品標準中藥成方制劑第19冊78頁，其中規(guī)定含三七皂苷R1(C47H80O18)應(yīng)不低于2.0％；人參皂苷Rg1(C42H72O14)應(yīng)不低于28.0％；人參皂苷Rb1(C54H92O23)應(yīng)不低于25.0％；含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1及人參皂苷Rb1的總含量應(yīng)不低于55.0％。藥理實驗證明，三七總皂苷對心肌有保護作用，對大鼠、家兔、犬的心肌缺血-再灌注損傷有很強的保護作用；具有抗冠心病作用，可增加冠脈血流量，改善心肌微循環(huán)，調(diào)整心肌缺血缺氧的狀態(tài)；對腦組織有保護作用，能使全腦或局灶性腦缺血后再灌注水腫明顯減輕，血腦屏障通透性改善，局部血流量顯著增加；具有擴血管和降壓的作用，可阻斷去甲腎上腺素所致的Ca2+內(nèi)流作用；另外還有鎮(zhèn)痛、抗炎、降血脂、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用。三七總皂苷原料已有上市，共有云南植物藥業(yè)有限公司(批準文號Z53020140)，云南金不換(集團)有限公司藥業(yè)分公司(批準文號Z53020013)，昆明制藥集團股份有限公司(批準文號Z53021369)等十家生產(chǎn)。
現(xiàn)代藥理及藥效學研究都表明川芎嗪與三七總皂苷在治療心腦血管疾病方面均有較好的功效。但是，利用三七總皂苷和川芎嗪的相互作用，配伍組方治療心腦血管疾病的藥物，還未見報道。本發(fā)明的目的是提供一種含有川芎嗪與三七總皂苷或其在藥學上可接受的鹽的組合物，其重量百分比為3∶0.1～50，優(yōu)選為1∶0.4～24，最佳優(yōu)選為1∶3。
川芎嗪藥學上可接受的鹽可以為磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽，優(yōu)選為磷酸鹽和鹽酸鹽。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療心腦血管疾病方面的應(yīng)用的藥物組合物。
該組合物可以加一種或多種藥學上可接受的載體，以口服、鼻吸入或腸胃外給藥的方式施用于需要這種治療的患者。用于口服時，可將其制成常規(guī)的固體制劑，如片劑、膠囊、分散片、口服液、顆粒、咀嚼片、口崩片、滴丸、緩釋片、緩釋膠囊、控釋片、控釋膠囊，制成液體制劑如水或油懸浮劑或其它液體制劑如糖漿等；用于腸胃外給藥時，可將其制成注射用的溶液、水或油懸浮劑等，如水針、凍干粉針、無菌粉針、輸液等。優(yōu)選的形式是注射劑、片劑和膠囊。
本發(fā)明的藥物可采用現(xiàn)有制藥領(lǐng)域中的常規(guī)方法生產(chǎn)，需要的時候可以添加各種藥學上可接受的載體。所述的載體包括藥學領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進劑、表面活性劑、吸附載體、潤滑劑等。
本發(fā)明經(jīng)過藥理學研究和藥效動物實驗研究結(jié)果證明，由川芎嗪與三七總皂苷為主要成分制成的藥物，對膠原蛋白-腎上腺素誘導小鼠腦血栓死亡有明顯的保護作用，顯著抗血小板聚集，抗血栓，對兔腦缺血再灌注損傷有保護作用。本發(fā)明試驗研究結(jié)果證明，川芎嗪與三七總皂苷合并用藥呈協(xié)同作用，藥效明顯增強。
本發(fā)明的優(yōu)點在于對已知的川芎嗪與三七總皂苷的相互作用、配伍組方進行研究，以川芎嗪與三七總皂苷為原料直接投料，制備工藝簡單，避免了提取時造成的藥物損失和由于原藥材質(zhì)量差異造成的不同產(chǎn)品質(zhì)量差異較大的缺點，使藥品純度更高，雜質(zhì)少，安全性更高，且不同批次藥品間質(zhì)量差異小，藥品質(zhì)量更均勻穩(wěn)定。采用川芎嗪與三七總皂苷合理配伍后合并用藥，經(jīng)藥理學實驗證明，藥效優(yōu)于川芎嗪單獨用藥或三七總皂苷單獨用藥，藥效提高，川芎嗪與三七總皂苷合并用藥呈協(xié)同作用，具有廣泛的應(yīng)用前景。
以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括本發(fā)明藥物組合物的藥效學試驗。
試驗例1磷酸川芎嗪與三七總皂苷合并用藥對膠原蛋白-腎上腺素誘導小鼠腦血栓死亡的保護作用受試動物小鼠，雄性，體重21±8g，數(shù)量360只，每組10只。
將小鼠在飼養(yǎng)觀察室內(nèi)觀察一周，觀察室內(nèi)溫度20±3℃，相對濕度30～70％，12小時光照。
受試動物隨機分為36組，各組受試用藥及劑量，詳見表1。
供試品磷酸川芎嗪，市購，含量99.7％。
三七總皂苷，市購，含量64.7％。
磷酸川芎嗪注射液2ml:50mg，河南天方藥業(yè)股份有限公司，含量為99.4％。
三七總皂苷注射液5ml:150mg，自制。
組合物注射液自制，均按照表1中的配比制成。
試驗方法受試動物隨機分為36組，分別按照表1所列給藥劑量尾靜脈注射給藥后，觀察5分鐘內(nèi)死亡情況，并以死亡保護率死亡保護率＝(對照組死亡數(shù)-給藥組死亡數(shù))/對照組死亡數(shù)為指標，按公式q＝EAB/(EA+EB-EA*EB)求出各組q值。
表1磷酸川芎嗪與三七總皂苷合并用藥對膠原蛋白-腎上腺素誘導小鼠腦血栓死亡的保護作用(n＝10)
結(jié)論表1中的數(shù)據(jù)表明，磷酸川芎嗪與三七總皂苷1∶0.375～24的比例范圍內(nèi)均對膠原蛋白-腎上腺素誘導小鼠腦血栓死亡有保護作用，并且均高于相對應(yīng)的三七總皂苷或磷酸川芎嗪注射液單獨用藥的效果。概率相加法表明，磷酸川芎嗪與三七總皂苷按表1所示比例配伍，藥效增強，呈現(xiàn)協(xié)同作用。根據(jù)計算所得的q值，其中磷酸川芎嗪+三七總皂苷給藥劑量為(20+60)mg/kg組的q值最大，q＝2.50；并且每一系列組中，磷酸川芎嗪/三七總皂苷為1∶3的比例時，q值最大，提示此比例可能為最佳比例。
試驗例2磷酸川芎嗪與三七總皂苷合并用藥的抗血小板聚集作用受試動物SD大鼠，60只，體重212g±15g供試品磷酸川芎嗪，市購，含量99.7％。
三七總皂苷，市購，含量64.7％。
磷酸川芎嗪注射液2ml:50mg，河南天方藥業(yè)股份有限公司，含量為99.4％。
三七總皂苷注射液5ml:150mg，自制。
組合物注射液磷酸川芎嗪∶三七總皂苷的重量比為1∶3。
試驗方法將大鼠隨機分為6組，每組10只，分別為(1)生理鹽水對照組、(2)磷酸川芎嗪注射液組、(3)三七總皂苷注射液組、(4)組合物注射液低劑量組、(5)組合物注射液中劑量組、(6)組合物注射液高劑量組。各組動物腹腔注射給藥，每日一次，連續(xù)給藥7天，末次給藥后1小時，動物麻醉后自腹主動脈取血，抗凝劑采用3.28％枸櫞酸鈉，與血液以1∶9比例混合。將抗凝全血在20℃條件下1500r.min-1離心5min獲得富血小板血漿(PPR)。留取定量PPR后，將剩余PPR再次以3000r.min-1離心10min，獲得自身對照貧富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)節(jié)PPR濃度，使各PPR濃度相同。將PPR在37℃的恒溫孔中預(yù)熱后，加入ADP(終濃度為3μmol.L-1)引起血小板聚集，記錄最大聚集率。結(jié)果見表2。
表2抗血小板聚集作用(X±SD)
注與生理鹽水對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論與空白對照組比較，磷酸川芎嗪注射液、三七總皂苷注射液和組合物注射液均能使實驗大鼠的血栓形成時間延長，表明磷酸川芎嗪注射液、三七總皂苷注射液和組合物注射液均有抗血栓作用，其中組合物注射液療效優(yōu)于磷酸川芎嗪注射液和三七總皂苷注射液(P＜0.05)，且組合物注射液中、高劑量組療效顯著(P＜0.01)。
試驗例5磷酸川芎嗪與三七總皂苷合并用藥對大鼠頸動脈內(nèi)血栓形成的影響受試動物SD大鼠，60只，體重218g±14g供試品磷酸川芎嗪，市購，含量99.7％。
三七總皂苷，市購，含量64.7％。
磷酸川芎嗪注射液2ml:50mg，河南天方藥業(yè)股份有限公司，含量為99.4％。
三七總皂苷注射液5ml:150mg，自制。
組合物注射液磷酸川芎嗪∶三七總皂苷的重量比為1∶3。
試驗方法將大鼠隨機分為6組，每組10只，分別為(1)生理鹽水對照組、(2)磷酸川芎嗪注射液組、(3)三七總皂苷注射液組、(4)組合物注射液低劑量組、(5)組合物注射液中劑量組、(6)組合物注射液高劑量組。各給藥組尾靜脈注射給藥?？瞻讓φ战M給予等容積生理鹽水，給藥20分鐘后開始試驗。動物用2.5％戊巴比妥鈉(25mg/kg)腹腔注射麻醉，將大鼠仰臥位固定，分離右側(cè)頸總動脈，采用電流損傷頸動脈內(nèi)膜法，用BT87-3實驗性體內(nèi)血栓形成儀測定不同組別動物頸動脈血栓形成時間。將電極置放在頸動脈上對其進行電刺激(2mA，7min)，以感應(yīng)電極連續(xù)測量動脈遠端表面溫度，觀察動脈溫度突降時間。記錄電刺激開始至主動脈溫度突降的時間，該時間定為頸動脈血栓形成時間(超過3000秒者以3000秒計)。實驗結(jié)果見表3。
表3不同配比的組合物對大鼠頸動脈內(nèi)血栓形成的影響
注與空白對照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論由表3中的數(shù)據(jù)可以看出，磷酸川芎嗪注射液、三七總皂苷注射液和組合物注射液組均可使大鼠頸動脈內(nèi)血栓形成的時間延長，且組合物注射液組的療效優(yōu)于單用磷酸川芎嗪注射液組和單用三七總皂苷注射液組，提示兩者有協(xié)同作用(p＜0.05)。其中組合物注射液中、高劑量組療效顯著(P＜0.01)。
試驗例4磷酸川芎嗪與三七總皂苷合并用藥對兔腦缺血再灌注損傷的保護作用受試動物家兔，78只，體重2.2～2.5kg，隨機分為13組，每組6只。
供試品磷酸川芎嗪，市購，含量99.7％。
三七總皂苷，市購，含量64.7％。
三七總皂苷注射液5ml:150mg，自制。
磷酸川芎嗪注射液2ml:50mg，河南天方藥業(yè)股份有限公司，含量為99.4％。
組合物注射液磷酸川芎嗪∶三七總皂苷的重量比為1∶3。
試驗方法將兔隨機分為缺血再灌注組(I/R組)、組合物注射液治療組、三七總皂苷治療組、磷酸川芎嗪注射液治療組和假手術(shù)對照組(SOC組)。(1)缺血再灌注組(I/R組)18只，用25％的氨基甲酸乙脂溶液1g/kg體重耳緣靜脈麻醉，頸部正中切口分離氣管插入氣管套管，暴露兩側(cè)頸總動脈，以動脈夾兩側(cè)夾閉20min，造成腦缺血，松夾分別再灌注1h、6h和12h，三個時間點各6只。分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注生理鹽水5ml/kg體重。(2)組合物注射液治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個時間點各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注組合物注射液20mg/kg。(3)磷酸川芎嗪注射液治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個時間點各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注磷酸川芎嗪注射液20mg/kg。(4)三七總皂苷治療組18只，手術(shù)方法同I/R組，三個時間點各6只，分別在松夾10min后，耳緣靜脈推注三七總皂苷供試液20mg/kg。(5)假手術(shù)對照組(SOC組)6只，動物僅行麻醉和動脈分離術(shù)而不夾閉，1h后處死。上述各組實驗結(jié)束后即斷頭，在冰浴中剝出大腦，冰盤上解剖出雙側(cè)海馬區(qū)組織，用錫紙包裹放在4℃冰箱中儲存，備用。應(yīng)用pH酸度計檢測海馬組織PLA2的活性；采用干濕重法、TTC染色法測定皮層腦組織含水量、梗死面積；光鏡下觀察腦組織病理變化。
試驗結(jié)果(1)對海馬組織PLA2活性的影響I/R組再灌注1h、6h和12h后，海馬組織PLA2活性較SOC明顯增高(p＜0.01)，且隨灌注時間延長，PLA2活性呈遞減趨勢，但各時間點間比較差異不顯著(p＞0.05)；組合物注射液治療組(1h、6h、12h)PLA2活性明顯降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時間點比較具有顯著性差異(p＜0.01，p＜0.001)，且隨再灌時間延長，PLA2活性逐漸向正常水平恢復；三七總皂苷治療組和磷酸川芎嗪注射液治療組(1h、6h、12h)PLA2活性降低，與SOC組和I/R各相應(yīng)時間點比較具有明顯差異(p＜0.05，p＜0.01)，三七總皂苷的作用低于磷酸川芎嗪注射液。(2)對皮層組織含水量(％)和梗死面積(％)的影響I/R組各時間點腦含水量均增高；組合物注射液治療組各時間點腦水含量與I/R組相比明顯減輕(p＜0.001)，腦梗死面積與I/R組相比明顯縮小(p＜0.01)；三七總皂苷治療組和磷酸川芎嗪注射液治療組各時間點腦水含量與I/R組相比均減輕(p＜0.01)，腦梗死面積與I/R組相比均縮小(p＜0.05，p＜0.01)。(3)腦組織病理改變SOC組無梗死灶，神經(jīng)元結(jié)構(gòu)形態(tài)正常，無間質(zhì)水腫；I/R組有梗死灶，梗死灶周神經(jīng)元腫脹，細胞輪廓不清，間質(zhì)水腫明顯；組合物注射液治療組、磷酸川芎嗪注射液治療組、三七總皂苷注射液治療組梗死灶面積均縮小，梗死灶周神經(jīng)元腫脹不明顯，間質(zhì)水腫明顯減輕；組合物注射液治療組作用更明顯。
結(jié)論上述試驗結(jié)果表明，組合物注射液、三七總皂苷注射液、磷酸川芎嗪注射液均可通過降低PLA2活性，改善腦循環(huán)，減輕腦缺血再灌注損傷，而發(fā)揮腦保護作用。組合物注射液在各項指標中均高于三七總皂苷和磷酸川芎嗪注射液單獨用藥的效果，提示兩藥具有協(xié)同增效作用。
試驗例5組合物注射液穩(wěn)定性試驗組合物注射液磷酸川芎嗪∶三七總皂苷的重量比為1∶3。
考察項目性狀、pH值、澄明度長期穩(wěn)定性試驗方法及結(jié)果將本品置溫度25℃±2℃、相對濕度60％±10％的條件下放置6個月、12個月，各項指標均無明顯變化，實驗結(jié)果表明組合物注射液長期放置基本穩(wěn)定。以下通過實施例來進一步闡述本發(fā)明藥物組合物的制備方法。
以下實施例中所用的三七總皂苷原料及磷酸川芎嗪原料均為市購。三七總皂苷中三七皂苷R1(C47H80O18)含量為3.5％；人參皂苷Rg1(C42H72O14)為30.6％；人參皂苷Rb1(C54H92O23)為27.0％；含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1及人參皂苷Rb1的總含量為61.1％。磷酸川芎嗪中按無水物計算，含C8H12N2·H3PO499.2％。
實施例1本組合物水針的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g丙二醇400ml注射用水 加至5000ml共制備1000支制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)磷酸川芎嗪加入配液量40％的注射用水溶解完全，三七總皂苷加入丙二醇加熱攪拌溶解完全。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)將溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
10)趁熱將樣品放入0.01％的亞甲藍溶液中檢漏。
11)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例2本組合物粉針的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g聚山梨酯80100g甘露醇400g無菌注射用水 加至5000ml共制備1000支制備工藝1)首先將配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，膠塞等進行無菌處理。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將聚山梨酯80制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，磷酸川芎嗪加入配液量20％的無菌注射用水溶解完全。甘露醇加配液量40％的無菌注射用水加熱攪拌溶解完全，合并上述溶液，補加無菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.22μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)分裝于抗生素玻璃瓶中，半壓塞。將樣品放入凍干機中冷凍干燥。預(yù)凍-45℃5小時，低溫真空干燥-45℃～0℃20小時，然后升溫至25℃真空干燥3小時。
9)凍干結(jié)束，壓塞，軋蓋。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例3本組合物氯化鈉注射液的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g聚山梨酯80100g氯化鈉900g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶制備工藝1)前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，磷酸川芎嗪加入配液量20％的注射用水溶解完全。將氯化鈉用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例4本組合物葡萄糖注射液的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g聚山梨酯80100g葡萄糖5000g注射用水 加至100000ml共制備1000瓶制備工藝1)提前一天處理配液用的管道及容器等，臨用前再用新鮮的注射用水沖洗。
2)將聚山梨酯80配制成20％的水溶液，將三七總皂苷加入加熱攪拌溶解完全，磷酸川芎嗪加入配液量20％的注射用水溶解完全。將葡萄糖用配液量40％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的針用活性炭，加熱攪拌15分鐘。
5)經(jīng)砂濾棒過濾脫炭。測定并調(diào)節(jié)溶液的PH值。
6)經(jīng)0.45μm的微孔濾膜精濾。
7)檢查溶液的澄明度，半成品化驗。
8)灌裝于100ml的輸液瓶中。
9)115℃熱壓滅菌30分鐘。
10)燈檢，成品全檢，包裝入庫。
實施例5本組合物片劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g淀粉 120g微晶纖維素40g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 3g羧甲淀粉鈉6g共制備1000片制備工藝1)將三七總皂苷和磷酸川芎嗪粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將三七總皂苷、磷酸川芎嗪、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂和羧甲淀粉鈉，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的片重壓片。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例6本組合物膠囊劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g淀粉 60g微晶纖維素20g2％HPMC水溶液 適量硬脂酸鎂 1.6g共制備1000粒制備工藝1)將三七總皂苷和磷酸川芎嗪粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將羥丙甲纖維素溶于水中制成2％的水溶液備用。
4)將三七總皂苷、磷酸川芎嗪、淀粉、微晶纖維素混合均勻，加入2％HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。
5)過20目篩制顆粒。
6)顆粒在60℃的條件下烘干。
7)干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻。
8)取樣，半成品化驗。
9)按照化驗確定的裝量裝入膠囊。
10)成品全檢，包裝入庫。
實施例7本組合物顆粒劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g糖粉 800g2％HPMC50％乙醇溶液 適量共制備1000包制備工藝1)將蔗糖粉碎過100目篩備用。將三七總皂苷和磷酸川芎嗪粉碎過100目篩備用。
2)按照處方量稱取原輔料。
3)將三七總皂苷、磷酸川芎嗪與糖粉以等量遞加的方法混合均勻，加入2％HPMC50％乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材，4)過20目篩制顆粒。
5)顆粒在60℃的條件下烘干。
6)干顆粒過18目篩整粒。
7)取樣，半成品化驗顆粒中主藥的含量，確定裝量。
8)包裝，成品全檢，包裝入庫。
實施例8本組合物滴丸劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g聚乙二醇6000 600g制備工藝將聚乙二醇6000在水浴中加熱熔融，待全部熔融后加入三七總皂苷和磷酸川芎嗪，攪拌溶解，60目篩過濾，保持60℃滴入冷至10℃以下的液體石蠟中制成丸。
實施例9本組合物口服液體劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g丙二醇3000ml苯甲酸鈉 15g甜菊甙10g水加至10000ml共制備1000支制備工藝1)取配液量20％的注射用水，加入處方量的磷酸川芎嗪，加熱攪拌溶解完全。將三七總皂苷加丙二醇加熱攪拌溶解完全。
2)將苯甲酸鈉和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，補加水至全量。
4)過0.8μm的微孔濾膜過濾。
5)半成品化驗。
6)灌裝。成品全檢，包裝入庫。
實施例10本組合物口服液體劑的制備處方磷酸川芎嗪50g三七總皂苷150g大豆油400g大豆磷脂 20g蜂蠟 40g共制備1000粒制備工藝將處方量的大豆油和大豆磷脂、蜂蠟加熱熔融，混勻，放冷，加入三七總皂苷、磷酸川芎嗪研勻，壓制成軟膠囊即可。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包含川芎嗪或其藥學上可接受的鹽和三七總皂苷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于川芎嗪或其藥學上可接受的鹽與三七總皂苷的重量比為1∶0.1～50。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于川芎嗪或其藥學上可接受的鹽與三七總皂苷的重量比為1∶0.4～24。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于川芎嗪或其藥學上可接受的鹽與三七總皂苷的重量比為1∶3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一藥物組合物，其特征在于該藥用組合物可以用于制備治療心腦血管疾病的藥物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的川芎嗪藥學上可接受的鹽為磷酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、門冬氨酸鹽、酒石酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的川芎嗪藥學上可接受的鹽為磷酸鹽和鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一藥物組合物，其特征在于該組合物可制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該組合物可以制成注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的任一藥物組合物，其特征在于所述的三七總皂苷按干燥品計算，含三七皂苷R1不低于2.0％；含人參皂苷Rg1不低于28.0％；含人參皂苷Rb1不低于25.0％。含三七皂苷R1、人參皂苷Rg1及人參皂苷Rb1的總含量不低于55.0％。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一種藥物組合物及其制備方法和用途，該組合物包含川芎嗪或其藥學上可接受的鹽和三七總皂苷，兩者的重量配比范圍為1∶0.1～50；兩者可以單獨或與藥用輔料組合，制成臨床上或藥學上可接受的劑型，如注射劑、口服常釋劑型、緩釋控釋劑型、顆粒劑、丸劑、口服液體劑等；兩藥合用，可協(xié)同發(fā)揮抗血小板聚集、抗血栓、改善腦缺血等藥理作用，可用于心腦血管疾病。
文檔編號A61K31/7028GK1927241SQ20051004455
公開日2007年3月14日 申請日期2005年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月6日
發(fā)明者蔡軍 申請人:蔡軍