專利名稱：7－取代－8－甲氧基氟喹諾酮羧酸衍生物、制法、制劑及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及7-取代-8-甲氧基氟喹諾酮羧酸衍生物，即7-取代-1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸衍生物與其鹽，其制備方法、以它們?yōu)榛钚猿煞莸乃幬锝M合物以及它們作為抗菌藥物的用途。
背景技術：
廿世紀八十年代以來，氟喹諾酮類抗菌藥物得到了迅速發(fā)展。眾所周知，環(huán)丙沙星、氧氟沙星等成為治療各種感染疾病的一線藥物，但隨著氟喹諾酮抗菌劑的廣泛應用，某些細菌如金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌等對以環(huán)丙沙星為首的已有品種產生了耐藥性；有些品種與非甾體抗炎藥、茶堿及抗酸劑之間的藥物反應日益顯現；此外，有些品種尚存在較強的毒副反應，諸如中樞神經毒性、細胞毒性和光毒性。為了適應臨床變化的需要，大日本第一制藥的左氟沙星，日本杏林制藥的加替沙星，德國拜耳的莫西沙星等相繼推向市場，取得了較好的效果。左氟沙星系消旋體氧氟沙星的左旋異構體，雖療效增加不大，但副作用下降明顯，目前，上市份額已超過環(huán)丙沙星而躍居首列。加替沙星和莫西沙星母核相同，僅C7側鏈不同，它們8位引人甲氧基，克服了光毒副作用，增強了對G+菌的活性，而且對厭氧菌、衣原體、支原體和分支桿菌也有良好活性。
加替沙星(日本特開昭62-252772號)于2002年12月首先在美國上市，其后在法、韓、中等國上市。該藥廣譜強效，幾無光毒性，但有一定的中樞神經系統(tǒng)毒副作用。加替沙星系消旋體，據報道，它們的(S)構型和(R)構型光學對映體體內抗菌活性相差不大(日本化學療法學會雜志27-30，47卷，1999年；112-113，47卷，1999年；124-130，47卷，1999年)。其后日本第一制藥高橋壽(WO02/076458A1，
公開日2002年10月3日，優(yōu)先權日2001年3月27日)對(S)構型和(R)構型的加替沙星進行了心臟毒性的研究，結果發(fā)現，(S)構型對映體的心臟毒性比(R)構型對映體低得多。

發(fā)明內容
本發(fā)明公開了一類抗菌活性比加替沙星更強的新化合物，具有如下通式
其中Z代表下列結構的基團 R代表直鏈或支鏈C1～C5烷基，C1～C5烷鹵基，羰氧烷基，羰烷基，羰烷鹵基，5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基。
本發(fā)明化合物均為含手性碳原子的化合物，與同種結構類型的已知代表物相比，對各種G+、G-菌均有更高的抗菌活性。
優(yōu)選的化合物為R-Z代表 暫取名為勝普沙星(shengpufloxacin，簡記Senpuxacin)，完整的結構式為； 或者R-Z代表 暫取名為超加沙星(chaojiafloxacin，簡記Chaogaxacin)，完整的結構式為
勝普沙星和超加沙星的抗菌活性異乎尋常的強，尤其對G+菌的抗菌活性十分突出，而且無光毒性，對CNS的副作用極微，化學性質穩(wěn)定。超加沙星的鹽酸鹽、甲磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽以及乳酸鹽水溶性很大，極易制成多種注射劑、滴眼劑、滴耳劑等液體制劑，而且穩(wěn)定性很好。
部分通式(I)化合物的結構如下
本發(fā)明化合物可以用如下方法制備將式(V)化合物與式(VI)化合物進行反應或使用三乙酸硼酐、氟硼酸、三氟化硼乙醚將式(V)螯合后與式(VI)化合物反應，再經酸或堿水解得到式(VII)化合物。
其中X代表氟或氯；R′代表氫或乙基；Z定義同前。
如果需要，式(V)化合物或其螯合物與式(VI)化合物在酸結合劑下進行反應。
式(VII)化合物與式(VIII)化合物在極性非質子溶劑和酸結合劑中反應得到式(I)化合物。
R-Y(VIII)其中Y代表氟、氯、溴、碘；R定義同前。
以X為氟為例，反應過程可用下式表示
可舉出的部分實例如下1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙氧基甲酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸用作起始化合物的式(V)是已知的(浙江尖峰藥業(yè)有限公司生產)，也可用已知方法制備。式(VI)化合物有市售(南京市廣通醫(yī)藥化工有限公司生產)，也可用已知方法(JP180557/88，1988.7.20；JP224220/88，1988.9.7；Miyamoto et al，J Med Chem 1990，33(6)1652)制備。也可以使用化合物(VI)的鹽的形式，例如鹽酸鹽 式(VIII)化合物是已知，也可用已知的方法制備，可以舉出的部分實例如下碘甲烷，溴乙烷，溴戊烷，1-氟-2-溴乙烷，乙酰氯，特戊酰氯，氯甲酸乙酯，氯乙酰氯。
化合物(V)或其螯合物與化合物(VI)的反應可以在極性非質子溶劑中，例如二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二乙基乙酰胺，六甲基磷酸三胺(HMPA)，環(huán)丁砜，乙腈，乙二醇-單甲醚，乙二醇二甲醚進行；或在水、醇類如甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，戊醇，異戊醇；或吡啶，甲基吡啶中進行；也可以使用以上溶劑的混合溶劑。如果需要，反應可以在酸結合劑存在下進行，所有常用的無機或有機酸結合劑均可用作酸結合劑，包括堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽，有機胺類和脒類。特別適合的極性非質子溶劑是二甲亞砜，乙腈。適合的酸結合劑是三乙胺，1，4-二氮雜雙環(huán)[2，2，2]辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]-十一碳-7-烯(DBU)等叔胺。最好的反應溶劑是二甲亞砜，最好的酸結合劑是三乙胺。
反應溫度可在相對較寬的范圍內變化。所述反應一般在20-200℃，適宜20-130℃，優(yōu)選25-80℃下進行。壓力可為常壓或1-30大氣壓。反應中，每摩爾化合物(V)可使用1-10摩爾，適宜1-5摩爾，優(yōu)選1-3摩爾的化合物(VI)。此外，如果需要，可用適合的氨基保護基例如乙氧羰基，甲氧羰基或最好是叔丁氧羰基保護游離的仲氨氮，反應結束后可通過合適的酸如鹽酸或三氯乙酸處理將仲氨氮游離出來。
化合物(VII)與化合物(VIII)在極性非質子溶劑，如二甲亞砜，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選乙腈中和酸結合劑，如三乙胺，DBU，DABCO，優(yōu)選三乙胺中反應得到式(I)化合物。
本發(fā)明所述的可藥用鹽為與下列酸加成的鹽氫鹵酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、萘磺酸、樟腦磺酸、谷氨酸、丙氨酸、天門冬氨酸、精氨酸、賴氨酸。
優(yōu)選的可藥用鹽為與下列酸加成的鹽鹽酸，甲磺酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，L-天門冬氨酸，檸檬酸。
本發(fā)明的酸加成鹽可以用常規(guī)方法制得。例如可將內銨鹽化合物溶于足夠量的酸水溶液中，然后用可與水混溶的有機溶劑如甲醇，乙醇，丙酮，乙腈沉淀出鹽；也可以將等當量的內銨鹽化合物和酸的水或醇，如乙醇和乙二醇單甲醚，乙二醇單乙醚溶液加熱，然后將混合物蒸發(fā)至干或濾去沉淀的鹽。
制備式(I)化合物可供藥用的鹽的方法，亦可將通式(I)化合物與堿金屬、堿土金屬氫氧化物溶液、堿性氨基酸的溶液反應形成堿性鹽。
本發(fā)明的式(I)的堿金屬或堿土金屬鹽可按如下方法制得將內銨鹽化合物溶于少量等當量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，過濾除去未溶的內銨，然后將濾液蒸干。藥學上常用的適合的鹽是鈉、鉀或鈣鹽(內服)、鋁鹽(外用)，亦可如上法制得。
本發(fā)明化合物可以直接給藥或以適當的藥物制劑形式口服，經胃腸外、皮膚、鼻腔給藥。藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明化合物和藥學上可接受的載體。藥物組合物中的本發(fā)明化合物可以是游離形式的化合物，也可以是化合物的藥用鹽，還可以是化合物的水合物形式。
可以提及的優(yōu)選的口服藥物制劑為片劑、分散片、口頰片、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、懸浮劑、乳劑；注射途徑的制劑為注射劑、無菌粉針、凍干粉針；外用制劑為糊劑、軟膏劑、凝膠劑、霜劑、洗劑、栓劑、滴眼劑、滴耳劑、粉劑和噴霧劑；口服給藥還可采用含藥物的食物或飲用水等形式。
所述劑型如注射劑的制備如下將活性化合物或其可供藥用的鹽溶于適當的溶劑中，如果需要可以加入一些輔料如助溶劑，酸堿緩沖鹽、抗氧劑，然后將溶液無菌過濾并分裝于容器中。也可將裝有無菌濾液的容器置于冷凍柜中，將其制成凍干粉針；或將活性化合物或其可供藥用的鹽以無菌操作法分裝于容器中制成無菌粉針，使用時以適宜的溶劑溶解。
可以提及的溶劑為生理上相容的溶劑如水、醇類如乙醇、丁醇、芐醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇類，N-甲基吡咯烷酮以及它們的混合物；如果需要，活性化合物也可溶于適用于注射的生理上相容的植物油或合成油中。
助溶劑是為了促進活性化合物在主溶劑中溶解或防止活性化合物沉淀。實例為聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯化脫水山梨糖醇酯類。
注射劑，特別是大容量注射液所用的輔料除無毒外，還需考慮等滲和pH的要求。
片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、沖劑含有本發(fā)明的活性化合物或其可藥用鹽，另外可加入的輔料有1.填充劑、助流劑，如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖、二氧化硅、淀粉；2.結合劑、助崩劑，如羧甲基纖維素，藻酸鹽明膠，交鏈聚乙烯基吡咯烷酮；3.濕潤劑，如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇等。上述各成型劑可以按需組合，上述劑型可以包衣或裝外殼，可以透明或不透明的。
栓劑除了本發(fā)明化合物或復方化合物外，還含有慣用的水溶性成形劑，如聚乙二醇，脂肪如椰子脂和高級脂或這些物質的混合物。
軟膏、糊劑、乳膏、凝膠除了含有本發(fā)明的活性化合物或復方化合物外，還含有慣用的成形劑，如動植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃耆膠、纖維素衍生物，聚乙二醇、二氧化硅、滑石粉、氧化鋅或它們的組合物。
粉劑、噴霧劑除了含有本發(fā)明的活性化合物或復方化合物外，還含有慣用的成形劑，如乳糖、滑石粉、氫氧化鋁、二氧化硅、聚酰胺粉，或它們的組合物。另外，噴霧劑也可含有通常的推進劑如氟氯烴。
溶液劑、乳劑除了含有本發(fā)明的活性化合物或復方化合物外，還含有通常的成形劑，如水、醇、酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇，1，3-丁二醇，N，N-二甲基甲酰胺；油類如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、甘油、聚乙二醇、脫水山梨醇、脂肪酸酯或它們的混合物。
本發(fā)明的配方可以含著色劑、防腐劑和改善氣味和味道的添加劑，如薄荷油和桉樹油，以及甜味劑如糖精。
本發(fā)明的活性化合物或按配方配制的藥劑能局部用藥、口服、非經口給藥、腹膜內給藥和/或直腸給藥，用作全身治療時最好是口服和非經口如靜脈滴注給藥。
本發(fā)明化合物可用于殺滅G+菌、G-菌、衣原體、支原體、分枝桿菌和其他一些微生物，以及用于預防、改善和/或治愈由這些病原體引起的疾病；特別適合于用作人和獸醫(yī)用藥物的化學治療活性化合物，以用于預防和治療由這些病原體引起的人和獸的局部和/或全身性感染。所提及的獸類包括家禽和飼養(yǎng)的家畜，如哺乳動物牛、馬、驢、羊、豬、貓、狗、兔、鹿；此外，還包括鳥類，水產品如魚、蝦、蟹、甲魚等。
本發(fā)明的一種或幾種化合物按總重量給藥，其量為每公斤體重0.5-450mg，最好是24小時的用量為每公斤體重4-90mg，亦可采用幾次給藥方法。
最佳方案是一天一次給予本發(fā)明的一種或多種活性化合物的量為1-200mg/kg，特優(yōu)劑量為3-12mg/kg。為了符合人或獸用的理想給藥方案，這一劑量可視病情輕重、治療難易以及所用化合物的不同上下波動，或遵醫(yī)囑。
尤其值得推崇的是本發(fā)明的活性化合物可以按通常濃度和家禽、家畜、水產類飼料配合使用，或加入配制好的飼料或飲水中使用，可以預防、減輕和/或治療G+、G-、衣原體、支原體等多種感染。
本發(fā)明的應用范圍一般為由下列病原體或者由下列病原體混合物導致的局部和/或系統(tǒng)的疾病可被治療和/或預防。這些病原體是微球菌種，如金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，釀膿鏈球菌，α和β-溶血性鏈球菌和非T-溶血性鏈球菌，腸球菌和肺炎雙球菌；腸桿菌種，如大腸桿菌，產氣腸桿菌和陰溝腸桿菌，肺炎克雷伯氏菌，粘質賽氏桿菌，變形桿菌；假單胞菌種；擬桿菌種，支原體屬如肺炎支原體；分支桿菌如結核分支桿菌，麻風分支桿菌等以及非典型微生物。以上列出的病原體僅作舉例而非局限于上述例子。
本發(fā)明的化合物一種或多種制成各種配方可預防、緩解和/或治愈的疾病例子為耳炎、咽炎、鼻炎、肺炎、乳腺炎、汗腺炎、腸炎、菌痢、腹膜炎、膀胱炎、前列腺炎、腎盂腎炎、肛門周圍膿腫、心內膜炎、支氣管炎、關節(jié)炎、陰道炎、淋菌性尿道炎、子宮內感染、子宮附件炎、局部及皮膚感染、軟組織與骨感染、敗血癥及全身感染。
用標準的瓊脂平板二倍系列稀釋法測定本發(fā)明化合物的最低抑菌濃度(MIC)。對于各試驗化合物，制備一系列瓊脂平板，各板含有每次進行兩倍稀釋的濃度梯度遞減的活性化合物。用過夜的病原體培養(yǎng)物進行接種，活化。將活化后的菌液稀釋，使細菌接種量為104-105CFU/點，采用多點接種器將其點種到上述含藥平板上。接種過細菌的瓊脂平板在37℃下培養(yǎng)大約20小時后，肉眼觀察細菌生長與否，并與對照板(無藥)相比較，以能夠抑制細菌可見生長的藥效的最低濃度作為該化合物的最低抑菌濃度(MIC)。試驗中所用的加替沙星和左氟沙星系市售品；左加替沙星為本課題組合成，合成方法見實施例1。
下表列出本發(fā)明的部分化合物的MICs(μg/ml)


具體實施方式
實施例11-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.1，超加沙星)將16.2g(22.3ml，0.16mol)三乙胺，40.5ml二甲亞砜和16.1g(0.16mol)(S)-2-甲基哌嗪混合，攪拌下加入33.92g(0.0802mol)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸雙乙酰氧硼酯(螯合物)，于50℃左右反應5小時，TLC檢測，反應完全后，減壓蒸餾至干，殘留物加水水解，用堿中和至中性，濾取沉淀，以乙醇重結晶得左旋加替沙星半水合物淡黃色晶體12.7g，收率41.2％，mp189～191℃(dec)。
將18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物和108ml37％甲醛溶液混合，微熱，加入180ml甲酸，于60℃左右反應6小時，減壓蒸干，殘留物水洗，以乙醇重結晶，得類白色或淡黃色結晶性粉末，即超加沙星12.5g，收率66.8％，mp166～169℃。
MS(EI，70V，m/z)390.2[M+H]+，412.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3448，2894，1715，1621，15091H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8-1.2(7H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，2.8-3.0(3H，s，N-CH3)，3.1-3.7(7H，m，C9-12-H)，3.9(3H，s，OCH3)，4.3(1H，m，Cb-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)元素分析C20H24N3O4F計算值(％) C61.68 H6.21 N10.79實測值(％) C61.80 H6.33 N10.86實施例21-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.2，勝普沙星)按例1相同方法制得左旋加替沙星半水合物，取15.4g(0.04mol)左旋加替沙星半水合物，12g(0.08mol)4-氯甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮和200mlN，N-二甲基甲酰胺相混，加入4.8克KHCO3，0℃反應9小時，減壓蒸干，殘留物水洗得黃色粗品，柱層析得淺黃色粉末14g，收率71.8％，mp165.2～166.4℃。
MS(EI，70V，M/Z)488[M+H]+IR(KBr，cm-1)3446，2845，1727，1623，1461，1329，10631H-NMR(二甲亞砜-d6，δ，ppm)1.13(4H，m，Ca，a′-H)，1.35(3H，m，C13-CH3)，8.72(1H，S，C2-H)，7.80(1H，d，C5-H)，3.74(3H，S，OCH3)，4.35(1H，m，Cb-H)，3.46-3.36(7H，m，C9-12-H)，1.99-2.42(5H，m，C14-15-H)元素分析C24H26N3O7F計算值(％) C59.13 H5.38 N8.62實測值(％) C59.25 H5.46 N8.65實施例31-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.3)將16.2g(22.3ml，0.16mol)三乙胺，40.5ml二甲亞砜和16.1g(0.16mol)(R)-2-甲基哌嗪混合，攪拌下加入33.92g(0.0802mol)1-環(huán)丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸雙乙酰氧硼酯(螯合物)于50℃左右反應5小時，TLC檢測，反應完全后，減壓蒸餾至干，殘留物加水水解，用堿中和至中性，濾取沉淀，以乙醇重結晶得右旋加替沙星半水合物淡黃色晶體12.9g，收率41.8％，mp187～189℃。
將18.5g(0.048mol)右旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，6ml(0.096mol)碘甲烷，室溫反應10小時，減壓濃縮至干，乙醇重結晶得類白色或淡黃色粉末12.7克，收率68.8％，mp165～167℃。
MS(EI，70V，M/Z)390.2[M+H]+，412.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3447，2894，1715，1621，15091H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8-1.2(7H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，2.8-3.0(3H，s，N-CH3)，3.1-3.7(7H，m，C9-12-H)，3.9(3H，s，OCH3)，4.3(1H，m，Cb-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)元素分析C20H24N3O4F計算值(％) C61.68 H6.21 N10.79實測值(％) C61.78 H6.30 N10.81
實施例41-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.4)同實施例3方法制得右旋加替沙星半水合物，再按例2方法制得本品，mp164.5～166℃。
實施例51-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.5)18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7ml(0.096mol)溴乙烷，室溫反應10小時，減壓濃縮至干，乙醇重結晶得類白色結晶15.6g，收率80.5％，mp176～178℃。
MS(EI，70V，M/Z)404.2[M+H]+，426.2[M+Na]+；IR(KBr，cm-1)3444，2848，1732，1621，15411H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.9-1.2(10H，m，Ca，a′-H，C13-CH3，(NCH2)-CH3)，2.6(2H，m，N-CH2)，2.8-3.7(7H，m，C9-12-H)，3.8(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，Cb-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)；元素分析C21H26N3O4F計算值(％) C62.52 H6.50 N10.42實測值(％) C62.75 H6.44 N10.36實施例61-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.6)按照例3方法制得右旋加替沙星半水合物，取18.5g(0.048mol)右旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7ml(0.096mol)溴乙烷室溫反應10小時，減壓濃縮至干，乙醇重結晶，得類白色結晶15.1g，收率80％，mp174～176℃。
MS(EI，70V，M/Z)404.2[M+H]+，442.1[M+K]+IR(KBr，cm-1)3441，2848，1732，1621，15411H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8-1.2(10H，m，Ca，a′-H，C13-CH3，(NCH2)-CH3)，2.2-2.5(2H，m，N-CH2)，2.8-3.7(7H，m，C9-12-H)，3.7(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，Cb-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)元素分析C21H26N3O4F計算值(％) C62.52 H6.50 N10.42實測值(％) C62.71 H6.47 N10.39實施例71-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.7)18.5g(0.048mol)左旋加替沙星半水合物溶于200ml乙腈，加入8.5ml三乙胺，7.15ml，(0.096mol)2-氟溴乙烷，方法同例5，得白色晶體15.3g，收率80.2％，mp143～145℃。
MS(EI，70V，M/Z)422.2[M+H]+，444.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3440，2807，1731，1620，15081H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8-1.4(7H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.0-4.6(11H，m，C9-12-H，F-CH2CH2)，4.0(1H，m，b)，8.0(1H，d，C5-H)，8.8(1H，s，C2-H)，14.8(1H，s，COO-H)元素分析C21H25N3O4F2計算值(％) C59.85 H5.98 N9.97實測值(％) C60.08 H6.09 N9.84實施例81-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-(2-氟乙基)-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.8)用右旋加替沙星半水合物作原料，方法同例7，得白色晶體15.1g，收率79.1％，mp149～151℃。
MS(EI，70V，M/Z)422.2[M+H]+，444.2[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3442，2845，1731，1620，15081H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8-1.4(7H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.0-4.6(11H，m，C9-12-H，F-CH2CH2)，4.0(1H，m，Cb-H)，8.0(1H，d，C5-H)，9.0(1H，s，C2-H)，15.0(1H，s，COO-H)元素分析C21H25N3O4F2計算值(％) C9.85 H5.98 N997
實測值(％) C60.01 H6.03 N 987實施例91-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-三甲基乙?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.9)按類似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物與特戊酰氯反應制得，收率85％，mp146-148℃。
MS(EI，70V，M/Z)460.2[M+H]+，482.2[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3489，2840，1732，1727，15401H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.4(4H，m，Ca，a′-H)，1.2-1.6(12H，m，C13-CH3，-C(CH3)3)，3.3(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，Cb-H)，3.2-4.8(7H，m，C9-12-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)元素分析C24H30N3O5F計算值(％) C62.73 H6.58 N9.14實測值(％) C62.88 H6.51 N9.20實施例101-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-三甲基乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.10)按類似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物與特戊酰氯反應制得，收率80％，mp150～152℃。
MS(EI，70V，M/Z)460.2[M+H]+，498.1[M+K]+；IR(KBr，cm-1)3486，2841，1729，1622，15401H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.4(4H，m，Ca，a′-H，)，1.2-1.6(12H，m，C13-CH3，-C(CH3)3)，3.6-3.9(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，Cb-H)，3.2-4.8(7H，m，C9-12-H)，7.8(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)元素分析C24H30N3O5F計算值(％) C62.73 H6.58 N9.14實測值(％) C62.90 H6.49 N9.17實施例11
1-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.11)按類似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物與乙酰氯反應制得淡黃色結晶，收率85.4％，mp180～182℃。
MS(EI，70V，M/Z)418.1[M+H]+，440.2[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3449，2850，1733，16251H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.5(4H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，2.0-2.2(3H，s，-COCH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.8-4.3(7H，m，C9-12-H)，4.0(1H，m，Cb-H)，7.9(1H，d，C5-H)，8.9(1H，s，C2-H)，14.9(1H，s，COO-H)元素分析C21H24N3O5F計算值(％) C60.42 H5.80 N10.07實測值(％) C60.30 H5.94 N10.06實施例121-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.12)按類似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物與乙酰氯反應制得白色結晶，收率78.3％，mp184～186℃。
MS(EI，70V，M/Z)418.1[M+H]+，440.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3450，2851，1730，16231H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.5(4H，m，Ca，a′-H，C13-CH3)，2.0-2.2(3H，s，-COCH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.8-4.2(7H，m，C9-12-H)，4.3(1H，m，Cb-H)，7.9(1H，d，C5-H)，8.9(1H，s，C2-H)，14.9(1H，s，COO-H)元素分析C21H24N3O5F計算值(％) C60.42 H5.80 N10.07實測值(％) C60.33 H5.91 N10.01實施例131-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-乙氧基甲酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.13)按類似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物與氯甲酰乙酯反應制得白色結晶，收率80.5％，mp150～151℃。
MS(EI，70V，M/Z)448.1[M+H]+，470.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3448，2865，1706，16251H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.4(10H，m，Ca，a′-H，C13-CH3，CH3-CH2)，3.9(3H，s，OCH3)，3.4-4.2(9H，m，C9-12-H，CH3-CH2)，4.7(1H，m，Cb-H)，8.0(1H，d，C5-H)，8.8(1H，s，C2-H)，14.7(1H，s，COO-H)元素分析C22H26N3O6F計算值(％) C59.32 H5.43 N9.43實測值(％) C59.17 H5.13 N9.54實施例141-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-乙氧基甲?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.14)按類似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物與氯甲酸乙酯反應制得淡黃色結晶，收率82.1％，mp147～149℃。
MS(EI，70V，M/Z)448.1[M+H]+，470.2[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3443，2863，1708，16251H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.4(10H，m，Ca，a′-H，C13-CH3，CH3-CH2)，3.9(3H，s，OCH3)，3.4-4.3(9H，m，C9-12-H，CH3-CH2)，4.7(1H，m，Cb-H)，7.9(1H，d，C5-H)，8.8(1H，s，C2-H)，14.7(1H，s，COO-H)元素分析C22H26N3O6F計算值(％) C59.32 H5.43 N9.43實測值(％) C59.15 H5.11 N9.50實施例151-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-氯乙?；?1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.15)按類似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物與氯乙酰氯反應制得白色結晶，收率77.7％，mp122～124℃。
MS(EI，70V，M/Z)452.1[M+H]+，474.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3441，2831，1728，1655，1620，1516
1H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.2(4H，m，Ca，a′-H)，1.8(3H，m，C13-CH3)，3.9(3H，s，OCH3)，3.7(2H，s，ClCH2)，3.8-4.3(8H，m，C9-12-H，Cb-H)，8.0(1H，d，C5-H)，8.9(1H，s，C2-H)，14.8(1H，s，COO-H)元素分析C21H23N3O5FCl計算值(％) C55.82 H5.13 N9.30實測值(％) C55.77 H5.19 N9.38實施例161-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-氯乙酰基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.16)按類似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物與氯乙酰氯反應制得白色結晶，收率78.3％，mp126～127℃。
MS(EI，70V，M/Z)452.0[M+H]+，474.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3442，2827，1718，1652，1616，15061H-NMR(CDCl3，δ，ppm)1.0-1.2(4H，m，Ca，a′-H)，1.8(3H，m，C13-CH3)，3.7(3H，s，OCH3)，3.7(2H，s，ClCH2)，3.8-4.3(8H，m，C9-12-H，Cb-H)，8.2(1H，d，C5-H)，8.9(1H，s，C2-H)，14.8(1H，s，COO-H)元素分析C21H23N3O5FCl計算值(％) C55.82 H5.13 N9.30實測值(％) C55.79 H5.17 N9.35實施例171-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-戊基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.17)按類似于例5的方法，以左旋加替沙星半水合物和正戊溴烷反應制得白色結晶，收率67.4％，mp230-232℃。
MS(EI，70V，M/Z)446.2[M+H]+，468.2[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3448，2951，1737，1622，15421H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8(3H，s，C13-CH3)，0.9-1.1(4H，d，Ca，a′-H)，1.3-1.9(9H，m，CH3-(CH2)3，(CH2)3)，3.7(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，Cb-H)，4.0(9H，m，C9-12-H，N-CH2)，7.9(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.6(1H，s，COO-H)
元素分析C24H32N3O4F計算值(％) C64.70 H7.24 N9.43實測值(％) C64.82 H7.33 N9.56實施例181-環(huán)丙基-6-氟-7-[(R)-3-甲基-4-戊基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸(No.18)按類似于例5的方法，以右旋加替沙星半水合物和正戊溴烷反應制得白色結晶，收率72.5％，mp232～234℃。
MS(EI，70V，M/Z)446.2[M+H]+，468.1[M+Na]+IR(KBr，cm-1)3446，2951，1737，1622，15421H-NMR(CDCl3，δ，ppm)0.8(3H，s，C13-CH3)，0.9-1.1(4H，d，Ca，a′-H)，1.3-1.9(9H，m，CH3-(CH2)3，(CH2)3)，3.8(3H，s，OCH3)，4.0(1H，m，b)，4.0(9H，m，1 C9-12-H，N-CH2)，8.0(1H，d，C5-H)，8.6(1H，s，C2-H)，14.8(1H，s，COO-H)元素分析C24H32N3O4F計算值(％) C64.70 H7.24 N9.43實測值(％) C64.80 H7.31 N9.54實施例191-環(huán)丙基-6-氟-7-[(S)-3-甲基-4-甲基-1-哌嗪基]-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(No.19)將1g超加沙星和10ml乙醇混合，加1ml鹽酸反應1小時，冷卻，濾取結晶，用乙醇重結晶，得白色超加沙星鹽酸鹽，收率70％，mp215～216.5℃。
實施例20超加沙星甲磺酸鹽用類似例19的方法，將超加沙星和甲磺酸反應制得超加沙星甲磺酸鹽，mp245.5～247.5℃。
實施例21超加沙星馬來酸鹽用類似例19的方法，將超加沙星和馬來酸反應制得超加沙星馬來酸鹽，mp202.5～204.5℃。
實施例22超加沙星富馬酸鹽用類似例19的方法，將超加沙星和富馬酸反應制得超加沙星富馬酸鹽，mp231.5～234.2℃。
實施例23超加沙星片超加沙星 100g羥丙甲基纖維素E5 15g微晶纖維素MCC102 18g8％聚維酮K30 適量硬酯酸鎂 2g1000片取上述配方，用常規(guī)方法制備成片劑。
實施例24超加沙星膠囊處方超加沙星 100g羥丙甲基纖維素60RT15 38g微晶纖維素MCC112 8g8％聚維酮K30醇溶液適量硬酯酸鎂 1g1000粒用常規(guī)方法制備。
實施例25超加沙星氯化鈉注射液處方超加沙星 2.0g藥用乳酸 適量氯化鈉8.5g注射用水→1000ml
將超加沙星加至900毫升注射用水中，用乳酸ml，攪拌使溶，加入氯化鈉使溶，活性炭脫色，過濾，加余量的水，精濾、灌裝、滅菌。
實施例26超加沙星注射液處方超加沙星 50.0g藥用乳酸 適量注射用水→1000ml制備方法同實施例25。
實施例27超加沙星凍干粉針處方超加沙星 200.0g枸櫞酸108.5g注射用水→3000ml1000瓶將枸櫞酸溶于2600毫升注射用水中，加入超加沙星，攪拌使溶，活性炭脫色，過濾，加注射用水至足量，無菌過濾，灌裝，冷凍干燥。
實施例28超加沙星滴眼液處方超加沙星 3.0g苯扎溴銨溶液(1→5)2.0ml藥用乳酸(1→5)4.0ml氯化鈉9.0g0.1N氫氧化鈉 適量注射用水→1000ml將乳酸加入900毫升注射用水中，加超加沙星使溶，加入氯化鈉、苯扎溴銨溶液，攪拌均勻，用氫氧化鈉溶液調pH5.5，加注射用水至足量。
實施例29
超加沙星滴耳液處方超加沙星 3.0g苯扎溴銨溶液 0.05ml氯化鈉8.5g滅菌蒸餾水→ 1000ml制備方法同實施例28。
權利要求
1.通式(I)化合物或其可藥用鹽、水合物 其中Z代表 或 R代表直鏈或支鏈C1～C5烷基、烷鹵基、羰氧烷基、羰烷基、羰烷鹵基或5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基-甲基。
2.權利要求1的化合物，其中R-Z代表 或
3.權利要求1的化合物，其可藥用鹽為與堿金屬、堿土金屬的氫氧化物或下列酸加成的鹽氫鹵酸、鹽酸、硫酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、對甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羥基丁酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、琥珀酸、萘磺酸、樟腦磺酸、谷氨酸、丙氨酸、天門冬氨酸、精氨酸、賴氨酸。
4.權利要求3的化合物，其可藥用鹽為與下列酸加成的鹽鹽酸，甲磺酸，乳酸，馬來酸，富馬酸，L-天門冬氨酸，檸檬酸。
5.通式(I)化合物的制備方法包括將式(V)化合物與式(VI)化合物反應或使用三乙酸硼酐、氟硼酸、三氟化硼乙醚將式(V)化合物螯合后，再與式(VI)化合物反應，然后經酸或堿水解制得式(VII)化合物，式(VII)化合物與式(VIII)化合物在極性非質子溶劑和酸結合劑中反應得到通式(I)化合物， 其中X代表氟或氯，R′代表氫或乙基，Y代表氟、氯、溴、碘，R和Z定義同權利要求1。
6.一種藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1所述化合物和藥學上可接受的載體。
7.權利要求6的藥物組合物，其劑型為片劑、膠囊劑、注射劑或滴眼劑。
8.權利要求1所述化合物用于制備抗菌藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物化學領域，公開了具有光學活性的7－取代－8－甲氧基氟喹諾酮羧酸衍生物，即式(I)的7－取代－1－環(huán)丙基－6－氟－1，4－二氫－8－甲氧基－4－氧代－3－喹啉羧酸與鹽(其中取代基R和Z見說明書定義)及其制備方法和可人用或獸用的藥用組合物，其抗菌活性比加替沙星和左氟沙星更強，安全性更好。
文檔編號A61P31/04GK1683339SQ20051003780
公開日2005年10月19日 申請日期2005年2月22日 優(yōu)先權日2005年2月22日
發(fā)明者王爾華, 吳葆金, 王新圖 申請人:南京澳新醫(yī)藥科技有限公司