專(zhuān)利名稱(chēng)：一種微乳型人工淚液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及微乳制劑，具體涉及一種局部施用于眼部的微乳制劑，本發(fā)明還涉及該眼用微乳制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
淚液是一種與生俱來(lái)就有的防護(hù)機(jī)制，它含有溶菌酶使眼球表面能夠在一定程度上減少感染或其它有害物質(zhì)的作用，如灰塵，異物等。此外，它還能使角膜表面保持光滑和產(chǎn)生清晰的視覺(jué)，并在角膜上皮(眼球表面)上形成薄薄的淚液膜而持續(xù)地濕潤(rùn)和潤(rùn)滑眼球，使你的眼睛感到舒適。
正常淚液膜覆蓋在角膜和結(jié)膜之前，這層膜由外而內(nèi)可細(xì)分為脂質(zhì)層、水液層及粘液層等三層。
脂質(zhì)層由眼瞼之瞼板腺(一種皮脂腺)所分泌，主要功用是延緩水液層的蒸發(fā)及增加淚液膜的表面張力，并可潤(rùn)滑眼瞼與眼球的接觸面。
水液層由淚腺及副淚腺分泌，占了淚液膜的絕大部份，主要功用有提供眼睛平滑的表面，供給角膜上皮細(xì)胞氧氣，殺菌及清除代謝產(chǎn)物。
粘液層由結(jié)膜杯狀細(xì)胞所分泌，它含有一種很重要的物質(zhì)-粘蛋白，主要作用是將角膜上皮細(xì)胞由親脂性轉(zhuǎn)化為親水性，使得水液層能均勻的分布在眼球表面。
正常生理情況下，淚液以一定的速度不斷地蒸發(fā)和被吸收，同時(shí)淚腺也持續(xù)地分泌一定量的新淚液進(jìn)行補(bǔ)充，從而保證淚液膜各層結(jié)構(gòu)正常，以維持眼表健康、舒適的微環(huán)境和抗感染能力。當(dāng)淚腺不能產(chǎn)生足夠的淚液，或其它因素使淚液膜的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常時(shí)，就容易導(dǎo)致干眼癥。
干眼癥是眼科門(mén)診常見(jiàn)的疾病之一。主要表現(xiàn)為眼部有異物感，燒灼感和一般的眼部不適。這些不適被典型地描述為刮擦感，眼干，疼痛，沙粒感，刺痛感或燒灼感。
干眼癥的治療通常是選用人工淚液進(jìn)行替代治療，即用仿制的人工淚液在眼球表面形成新的結(jié)構(gòu)正常的淚液膜，從而解除上述的各種不適癥狀。
目前，眼科臨床上使用的人工淚液或類(lèi)似人工淚液的藥物有利奎芬眼液、淚然眼液、優(yōu)樂(lè)沛人工淚液、優(yōu)樂(lè)沛凝膠、1％甲基纖維素、1％硫酸軟骨素、潤(rùn)舒滴眼液等。通常是由添加了適宜高分子增粘劑的等滲溶液制成。使用后，可以暫時(shí)緩解眼部的干燥癥狀。但由于其成分主要為水性溶液，在眼表鋪展后，容易迅速蒸發(fā)，因此，每日需要多次使用，給臨床使用帶來(lái)不便。另外，長(zhǎng)期反復(fù)使用這類(lèi)人工淚液，容易使眼表的脂質(zhì)層流失或被破壞，可能會(huì)進(jìn)一步加重“脂質(zhì)層異常型干眼癥患者”的癥狀。
針對(duì)上述問(wèn)題，國(guó)外有研究開(kāi)發(fā)以乳劑為載體的治療干眼癥的滴眼液。與通常的市售人工淚液相比，這類(lèi)新型的乳劑人工淚液具有與生理淚液膜更加接近的性狀和組成，這主要包括(1)乳劑中的連續(xù)相(水)有助于增加淚膜水液層的含水量，增加淚液與角膜表面的粘液層的相互作用，進(jìn)一步潤(rùn)濕眼角膜。
(2)乳劑中使用高純度的油，眼部使用后可避免制劑對(duì)眼睛產(chǎn)生不良的刺激反應(yīng)，增加眼部的耐受性，在角膜的表面形成脂質(zhì)層起到穩(wěn)定淚膜、防止水性淚液揮發(fā)的作用。
(3)乳化劑和/或助乳化劑的使用，在淚液膜表面發(fā)生迅速變化，原有的脂質(zhì)膜破裂，新的脂質(zhì)膜形成，同時(shí)能降低淚液的表面張力，使淚液迅速鋪展于眼角膜表面。
(4)乳劑組成的特點(diǎn)，有利于延長(zhǎng)淚液膜在干眼表面的滯留時(shí)間，避免了頻繁給藥的麻煩。
中國(guó)專(zhuān)利CN1198587C報(bào)道了一種局部施用于眼組織的淚腺特異性乳狀液，該乳劑采用吐溫80作為乳化劑，制備了一種眼用乳劑。然而，普通乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系，其長(zhǎng)期保存的穩(wěn)定性通常不佳；此外，普通乳劑在后續(xù)滅菌工藝中也往往存在一定的穩(wěn)定性問(wèn)題，這給工業(yè)化生產(chǎn)及臨床安全應(yīng)用帶來(lái)一定的困難。
乳化劑是乳劑處方中一個(gè)必不可少的重要成份，但是大多數(shù)表面活性劑對(duì)眼組織有很強(qiáng)的刺激性和毒副作用，不適合作為眼用乳劑的乳化劑。而另外一些生理相容性好的表面活性劑(如磷脂)，又往往因?yàn)槿榛芰ζ?，難以和特定的油類(lèi)制成穩(wěn)定的乳劑。因此，選擇合適的乳化劑成為研制乳劑型人工淚液的關(guān)鍵之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種局部施用于眼部的微乳制劑，該微乳制劑適用于眼部敏感部位，具有舒適度高、無(wú)刺激性的特點(diǎn)。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供該眼用微乳制劑的制備方法。
本發(fā)明一是種局部施用于眼部的微乳制劑，由油相、乳化劑、增粘劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、氫氧化鈉、純化水按比例配制，經(jīng)剪切-高壓均質(zhì)工藝制備而成，呈半透明且有淡藍(lán)色乳光，pH值為6.2-8，乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值不大于200nm，本發(fā)明采用安全、無(wú)刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH40)作為乳化劑，主要輔料還包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
本發(fā)明是一種局部施用于眼部的微乳制劑，其組成如下(以1000ml微乳制劑中的含量計(jì))油相0.06g-30g乳化劑 0.3g-50g增粘劑 0.0g-1.0g滲透壓調(diào)節(jié)劑26g抑菌劑 0.0g-0.5g氫氧化鈉適量純化水 適量上述配方中溶劑為純化水；油相采用蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯；乳化劑采用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油；增粘劑可采用卡波姆、羥丙甲基纖維素或聚維酮等；滲透壓調(diào)節(jié)劑采用甘油、丙二醇；抑菌劑可采用苯扎氯銨或苯扎溴銨；其中油相與乳化劑的優(yōu)選重量比為0.01～1.5。
其特點(diǎn)在于采用剪切-高壓均質(zhì)工藝，操作步驟為將油相、乳化劑、甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)，隨后用增粘劑調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.2-8；最后加入處方量抑菌劑，用純化水補(bǔ)至足量，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。
上述方法的關(guān)鍵工藝是用高壓均質(zhì)機(jī)對(duì)剪切乳化得到的初乳進(jìn)行均質(zhì)，高壓均質(zhì)的均質(zhì)壓力應(yīng)大于等于60,000kPa，均質(zhì)時(shí)間為0.2-10小時(shí)。用剪切-高壓均質(zhì)工藝制備的微乳制劑，乳滴平均粒徑小于100nm，形成微乳體系。
下面通過(guò)實(shí)驗(yàn)來(lái)說(shuō)明本發(fā)明制成的微乳制劑的眼用安全性和穩(wěn)定性一、本發(fā)明制成的微乳制劑的眼部刺激性試驗(yàn)1、試驗(yàn)材料與條件試驗(yàn)藥物按照實(shí)施例1所述的處方和方法制備的一種局部施用于眼部的微乳制劑，每次給藥量為100μl；試驗(yàn)動(dòng)物清潔級(jí)新西蘭白兔4只，雌雄各半，體重2-3公斤(購(gòu)自上海和平特種動(dòng)植物繁殖場(chǎng))；動(dòng)物飼養(yǎng)環(huán)境飼料來(lái)源上海仕林科技有限公司室溫20℃濕度30％-70％照明人工光線(xiàn)，12小時(shí)日光，12小時(shí)黑暗實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施合格證號(hào)SYXK(滬)2003-00292、試驗(yàn)方法輕輕拉開(kāi)家兔眼結(jié)膜囊，將0.1ml試驗(yàn)藥物滴入右側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，左側(cè)給予生理鹽水作為對(duì)照。給藥后使眼睛被動(dòng)閉合5～10秒(動(dòng)作輕)，使藥液與局部有充分接觸。每日給藥兩次，連續(xù)給藥一周。記錄給藥后6、24、48、72、96、120、144、168小時(shí)內(nèi)眼的損傷情況，以Draize眼部刺激試驗(yàn)評(píng)分表示(依據(jù)《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編(藥理藥理學(xué)毒理學(xué))》眼刺激試驗(yàn)第208頁(yè))。觀察時(shí)用熒光素鈉檢查角膜損害，用裂隙燈檢查角膜透明度和虹膜紋理改變。
3、試驗(yàn)結(jié)果各試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)家兔眼刺激分值見(jiàn)表1。
表1 各試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)家兔眼刺激分值

根據(jù)Draize眼刺激性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，0-3分為無(wú)刺激性，從表1可以看出，在各試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)的眼刺激分值為0～0.25，因此本發(fā)明一種局部施用于眼部的微乳制劑對(duì)家兔眼睛在各試驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)均無(wú)刺激性。同時(shí)經(jīng)裂隙燈和熒光素鈉檢查，角膜和虹膜均正常。由于該試驗(yàn)系統(tǒng)比人眼刺激反應(yīng)敏感，因此刺激反應(yīng)陰性可確定對(duì)人眼無(wú)刺激性。
二、本發(fā)明一種局部施用于眼部的微乳制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)(一)、加速試驗(yàn)按照實(shí)施例1所述的處方和方法制備的一種局部施用于眼部的微乳制劑在擬上市包裝(低密度聚乙烯塑料小瓶包裝)條件下，在溫度為40℃±2℃，相對(duì)濕度為20±5％的環(huán)境中放置6個(gè)月，定時(shí)抽樣檢查外觀、pH值和乳滴粒徑等指標(biāo)。其試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2 市售包裝樣品加速試驗(yàn)結(jié)果

從表2可以看出，在擬上市包裝條件下，經(jīng)相對(duì)濕度20％、溫度40℃的加速試驗(yàn)條件下放置6個(gè)月，本發(fā)明一種局部施用于眼部的微乳制劑的外觀性狀、pH值及粒徑等各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變，質(zhì)量穩(wěn)定。
(二)、室溫留樣試驗(yàn)按照實(shí)施例1所述的處方和方法制備的一種局部施用于眼部的微乳制劑在擬上市包裝(低密度聚乙烯塑料小瓶包裝)條件下，在溫度為25℃±2℃，相對(duì)濕度為60±10％的環(huán)境中放置6個(gè)月，定時(shí)抽樣檢查外觀、pH值和乳滴粒徑等指標(biāo)。其試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3表3 市售包裝樣品室溫留樣長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果

從表3可以看出，在擬上市包裝條件下，經(jīng)相對(duì)濕度60％、溫度25℃的接近實(shí)際貯存條件下放置6個(gè)月，本發(fā)明局部施用于眼部的微乳制劑的外觀性狀、pH值及粒徑等各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變，質(zhì)量穩(wěn)定。
有益效果1、本發(fā)明制成的微乳制劑采用安全、無(wú)刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油為乳化劑，適合應(yīng)用到眼部敏感部位，且具有舒適度高、無(wú)刺激性的優(yōu)點(diǎn)。
2、本發(fā)明采用剪切-高壓均質(zhì)工藝制得的眼用微乳制劑乳滴平均粒徑小于100nm，形成微乳體系，對(duì)眼部無(wú)刺激性及毒副作用且穩(wěn)定性良好。
3、平均粒徑在100nm以下，屬于熱力學(xué)穩(wěn)定體系，在放置過(guò)程中可呈現(xiàn)更高的穩(wěn)定性，易于滅菌處理。
4、使用過(guò)程具有更高的舒適度，不會(huì)出現(xiàn)模糊視線(xiàn)等眼部不適感，患者耐受性好。
5、細(xì)微的乳粒粒徑，便于在眼部迅速、均勻鋪展。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但不限制本發(fā)明。乳滴平均粒徑用動(dòng)態(tài)光散射原理的粒度測(cè)定儀測(cè)定。
實(shí)施例1處方組成

<p>制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水(注射用水)，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約140,000kPa，均質(zhì)4小時(shí))，隨后用卡波姆(諾譽(yù)化工有限公司)水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為60nm，將所制得的微乳制劑以4000rpm速度離心15min后，外觀仍然呈淡藍(lán)色半透明乳劑，不分層。
比較例1處方組成同實(shí)施例1制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液(0.2～0.5mol/L)調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為150nm。
比較例2處方組成蓖麻油6g吐溫8015g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、吐溫80和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。將所制得的微乳制劑以4000rpm速度離心15min后，外觀上乳劑發(fā)生明顯分層。
與比較例1相比，實(shí)施例1在制備工藝上用剪切-高壓均質(zhì)工藝替代普通的剪切工藝，所得到的微乳制劑乳滴的平均粒徑為60nm顯著低于普通剪切工藝制得的150nm乳劑粒徑；實(shí)施例1的乳化劑采用聚氧乙烯蓖麻油代替比較例2采用的吐溫80，加上使用剪切-高壓均質(zhì)工藝，所得到的微乳制劑不分層，顯示出良好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例2處方組成三辛酸癸酸甘油酯6g聚氧乙烯蓖麻油 15g卡波姆 0.05g甘油26g氫氧化鈉適量苯扎氯銨0.05g純化水 適量制成1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將三辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)1小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為52nm。
實(shí)施例3處方組成蓖麻油0.1g聚氧乙烯蓖麻油10g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約100,000kPa，均質(zhì)6小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為83nm。
實(shí)施例4處方組成蓖麻油4g聚氧乙烯蓖麻油20g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約150,000kPa，均質(zhì)6小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為90nm。
實(shí)施例5處方組成蓖麻油30g聚氧乙烯蓖麻油50g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約170,000kPa，均質(zhì)8小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為87nm。
實(shí)施例6處方組成蓖麻油10g聚氧乙烯蓖麻油10g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約140,000kPa，均質(zhì)4小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為46nm。
實(shí)施例7處方組成蓖麻油 15g聚氧乙烯蓖麻油 10g卡波姆 0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水 適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約160,000kPa，均質(zhì)6小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為92nm。
實(shí)施例8處方組成蓖麻油12g聚氧乙烯蓖麻油10g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約180,000kPa，均質(zhì)6小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為86nm。
實(shí)施例9處方組成蓖麻油6g聚氧乙烯氫化蓖麻油15g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量苯扎氯銨 0.05g純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約140,000kPa，均質(zhì)4小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，加入處方量苯扎氯銨，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得，。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為51nm。
實(shí)施例10處方組成蓖麻油6g聚氧乙烯蓖麻油15g卡波姆0.05g甘油 26g氫氧化鈉 適量純化水適量制成 1000ml制備方法按照處方組成稱(chēng)取各組分，將蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃條件下混合均勻，然后加入適量純化水，剪切乳化得到初乳，進(jìn)而用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)(壓力約140,000kPa，均質(zhì)4小時(shí))，隨后用卡波姆水溶液調(diào)節(jié)粘度到2.6-3.5cp；再用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH6.2-8；隨后，用純化水補(bǔ)至1000ml，制得的產(chǎn)品用0.45μm的微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，即得。經(jīng)粒度測(cè)定儀測(cè)定所制得的微乳乳滴的平均粒徑為60nm。
按實(shí)施例10所述處方和制備方法制成眼用乳劑，經(jīng)熱壓滅菌，在無(wú)菌條件下，灌裝于低密度聚乙烯塑料小瓶中，可供單劑量使用。經(jīng)相對(duì)濕度60％、溫度25℃的接近實(shí)際貯存條件下放置6個(gè)月，微乳制劑的外觀性狀、pH值及粒徑等各項(xiàng)指標(biāo)均未發(fā)生明顯改變，且微生物限度檢查符合要求。
權(quán)利要求
1.一種眼用微乳制劑，其組成如下(以1000ml微乳制劑中的含量計(jì))油相0.06g-30g乳化劑 0.3g-50g增粘劑 0.0g-1.0g滲透壓調(diào)節(jié)劑26g抑菌劑 0.0g-0.5g氫氧化鈉適量純化水 適量。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，其特征在于油相為蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，其特征在于乳化劑為聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，增粘劑包括卡波姆、聚維酮、羥丙基甲基纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，其特征在于滲透壓調(diào)節(jié)劑為甘油、丙二醇；抑菌劑為苯扎氯銨或苯扎溴銨。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，其特征在于油相與乳化劑的重量比為0.01～1.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑，其特征在于乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值小于等于200nm。
8.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑的制備方法，其步驟如下a、將油相、乳化劑、甘油按比例稱(chēng)取，混合均勻加入適量純化水，剪切乳化得初乳；b、將上述所得均質(zhì)后的初乳采用高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)；c、上述所得均后的初按比例加入增粘劑，調(diào)節(jié)粘度，乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積小于等于200nm；d、PH調(diào)節(jié)后的乳化劑按比例加入抑菌劑再用純化水補(bǔ)足配制量，得產(chǎn)品用0.45μm，微孔濾膜過(guò)濾，灌裝即得。
9.權(quán)利要求8所述的眼用微乳制劑的制備方法，其特征在于高壓均質(zhì)的壓力大于等于60,000kPa，均質(zhì)時(shí)間為0.2-10小時(shí)。
10.如權(quán)利要求1所述的眼用微乳制劑的用途作為人工淚液。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種眼用微乳制劑及其制備方法，該微乳制劑由油相、乳化劑、增粘劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、抑菌劑、氫氧化鈉、純化水配制，經(jīng)剪切—高壓均質(zhì)工藝制備而成，其特點(diǎn)在于采用安全、無(wú)刺激性的非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氫化蓖麻油作為乳化劑，主要輔料還包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。本發(fā)明中，微乳制劑乳滴平均粒徑小于100nm，90％粒徑累積值不大于200nm，具有對(duì)眼部無(wú)刺激性及毒副作用，制劑質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)點(diǎn)，適合作為人工淚液，緩解干眼癥患者的眼部不適癥狀。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1879605SQ20051002687
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2005年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者甘勇, 甘莉, 王昕 , 朱春柳 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所