專利名稱：阿立哌唑晶型及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗精神病藥阿立哌唑(aripiprazole)的一種適合藥用的晶型及其制備方法。
背景技術：
阿立哌唑是一種非典型抗精神病藥，用于治療精神分裂癥。阿立哌唑的化學名為7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，CAS登錄號為129722-12-9，化學結構式為 PCT專利申請WO03/026659公開了B、C、D、E、F和G等六種無水阿立哌唑晶型及其制備方法。其中，吸濕性低且適用于藥物制劑的無水阿立哌唑結晶B的制備，需將特別制備的阿立哌唑水合物A在100℃加熱18h，然后在120℃加熱3h。該方法既耗時又耗能。

發(fā)明內容
我們發(fā)現(xiàn)，可通過將阿立哌唑加熱溶解于適當?shù)挠袡C溶劑，然后采用下述兩種方法之一使結晶快速而均勻地析出方法一，在快速冷卻和攪拌下析晶；方法二，通過加入一種對阿立哌唑溶解度較小的溶劑使結晶析出。濾集析出的結晶，只需干燥除去溶劑后，即可得到一種吸濕性低且適用于藥物制劑的穩(wěn)定的無水阿立哌唑晶型(以下稱α晶型無水阿立哌唑)。本結晶工藝無需特殊的操作，省時省能。
所采用的作為起始原料的阿立哌唑可以按照中國專利CN1028104C或中國發(fā)明專利申請CN1504461A(申請?zhí)枮?2150807.0)制備，可以是純品或粗品；可以包括各種晶型，如WO 03/026659中所闡述的I型、II型、B、C、D、E、F、G及其混合物等。
結晶方法一所采用的有機溶劑，可以是低級醇(如無水乙醇)、乙腈或甲苯，冷卻速率范圍為3-60℃/min，攪拌速率范圍為10-900rpm。重結晶母液的濃度可以是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重結晶溶劑，更好每克阿立哌唑溶解于6-30毫升重結晶溶劑，最好每克阿立哌唑溶解于8-12毫升重結晶溶劑；如果將熱的重結晶溶液在攪拌下緩慢降溫析晶，或者靜置析晶，將得不到α晶型無水阿立哌唑，而是得到一種溶解度較差的晶型(以下稱β晶型無水阿立哌唑)(熔點147.4-148.2℃，差示熱分析(DSC)圖譜中在150.666℃和149.939℃附近各有一個吸熱峰(加熱速率10.00℃/min))。
結晶方法二所采用的有機溶劑是由一種對阿立哌唑溶解度較大的溶劑(如四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷)和另一種對阿立哌唑溶解度較小的溶劑(如正己烷或正庚烷)所組成的混合溶劑。首先，將阿立哌唑在室溫至回流溫度范圍內溶解于一種對阿立哌唑溶解度較大的溶劑；視溶解度大小的不同，將每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升溶劑，更好每克阿立哌唑溶解于1-30毫升溶劑，最好每克阿立哌唑溶解于2-10毫升溶劑。然后，在攪拌下加入另一種對阿立哌唑溶解度較小的溶劑，通常每毫升對阿立哌唑溶解度較大的溶劑中需加入對阿立哌唑溶解度較小的溶劑1-10毫升，以確保阿立哌唑充分析出。攪拌速率范圍為10-900rpm。
所制備的α晶型無水阿立哌唑具有如下理化性質
(1)熔點范圍為138.5-140.5℃；(2)差示熱分析(DSC)圖譜中在141.166℃附近有一個吸熱峰(加熱速率10.00℃/min)；(3)紅外圖譜中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有較強吸收峰；(4)粉末X-射線衍射譜中在2θ＝10.98°、14.30°、16.54°、19.28°、20.32°、22.02°和26.60°處有特征峰。
所制備的α晶型無水阿立哌唑原料藥吸濕性低，在25℃和相對濕度92.5％下放置10天后，Karl Fischer法測得含水量不超過0.1％。將α晶型無水阿立哌唑密閉于鋁箔袋內，在溫度40℃和相對濕度75％條件下放置6個月，其外觀、熔點、含水量和含量均無明顯變化。將α晶型無水阿立哌唑密閉于鋁箔袋內，在溫度25℃和相對濕度60％條件下放置12個月，其外觀、熔點、含水量和含量均無明顯變化。
所制備的α晶型無水阿立哌唑原料藥可采用常用的制劑技術制備阿立哌唑顆粒，進而用于制備固體制劑，如片劑和膠囊。將α晶型無水阿立哌唑過篩后，與稀釋劑(如乳糖、預膠化淀粉或淀粉)和崩解劑(如玉米淀粉、低取代羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮)等輔料混合均勻，加入粘合劑(如微晶纖維素、黃芪樹膠或明膠或羥丙甲基纖維素)制軟材，再過篩制濕粒，干燥，過篩整粒，即得阿立哌唑顆粒。將上述顆粒與潤滑劑(如硬脂酸鎂)混合均勻，可壓制阿立哌唑片劑；將上述顆粒裝入空膠囊，可制備阿立哌唑膠囊劑。
使用α晶型無水阿立哌唑所制備的阿立哌唑固體制劑在pH為4.5的溶出介質中，30分鐘后的溶出度大于85％。將阿立哌唑固體制劑在25℃和相對濕度92.5％下放置10天后，其外觀、有關物質、溶出度和含量均無明顯變化。將阿立哌唑固體制劑密閉于鋁箔袋內，在溫度40℃和相對濕度75％條件下放置6個月，其外觀，溶出度和含量均無明顯變化。將阿立哌唑固體制劑密閉于鋁箔袋內，在25℃和相對濕度60％條件下放置12個月，其外觀、有關物質、溶出度和含量均無明顯變化。
按上述方法制備的α晶型無水阿立哌唑的片劑和膠囊可用于治療多種精神障礙，如精神分裂癥或雙向情感障礙病人的急性躁狂癥。


圖1是α晶型無水阿立哌唑的粉末X-射線衍射譜。
圖2是α晶型無水阿立哌唑的粉末X-射線衍射譜放大圖及其數(shù)據(jù)表。
圖3是α晶型無水阿立哌唑的紅外光譜(溴化鉀壓片)。
具體實施例方式
參考實施例1將7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(30g)和5％鈀碳(3g)投入四氫呋喃(600ml)中，在室溫和4bar氫氣壓力下氫化至原料消失。
濾去催化劑，將濾液減壓濃縮。將所得殘留物用無水乙醇回流溶解，然后加入二水合草酸(8.4g)。濾集析出的結晶，經(jīng)洗滌干燥得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(阿立哌唑)草酸鹽(29.8g)。熔點202-204℃分解將上述草酸鹽用氫氧化鈉水溶液堿化游離，用二氯甲烷提取，減壓濃縮得粗品26g。
所得的阿立哌唑粗品(26g)用無水乙醇(312ml)重結晶，活性炭脫色，熱濾，將熱濾液在室溫靜置析晶。過濾，洗滌，75℃真空干燥得β晶型無水阿立哌唑精品(22g，85％)熔點147-148℃，差示熱分析(DSC)圖譜中在150.666℃和149.939℃附近各有一個吸熱峰(加熱速率10.00℃/min)。
參考實施例2將7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(29.8g)、碘化鈉(22.5g)和乙腈(380ml)組成的反應混合物回流30min，然后加入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(24.6g)和三乙胺(15.2g)，再回流3h。減壓濃縮，將所得殘留物溶于二氯甲烷，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將所得殘留物用無水乙醇回流溶解，然后加入二水合草酸(12.6g)。濾集析出的結晶，經(jīng)洗滌干燥得7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]-丁氧基]-3，4-二氫-1H-喹啉-2-酮(阿立哌唑)草酸鹽(41g)。
將上述草酸鹽用氫氧化鈉水溶液堿化游離，用二氯甲烷提取，減壓濃縮得阿立哌唑粗品(36g)。
實施例1取按參考實施例1制備的β晶型阿立哌唑精品(10g)，回流溶于無水乙醇(120ml，12ml/g)。將所得溶液馬上移入冰水浴中，攪拌析晶(轉速180rpm/min)，30秒時開始析晶，此時重結晶母液的溫度為67℃。在冰水浴中繼續(xù)攪拌30min后，過濾，洗滌，在75℃真空干燥得α晶型無水阿立哌唑(9.7g，收率97％)熔點139-140℃差示熱分析(DSC)圖譜中在141.166℃附近有一個吸熱峰(加熱速率10.00℃/min)；
紅外光譜(溴化鉀壓片)中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有較強吸收峰；粉末X-射線衍射譜使用銅射線源進行測定，相對豐度(I/I0)大于10％的X-射線峰的2θ和面間距數(shù)據(jù)列于下表α晶型無水阿立哌唑粉末X-射線衍射譜測試數(shù)據(jù)

實施例2取按參考實施例2制備的阿立哌唑粗品(10g)，回流溶于無水乙醇(120ml，12ml/g)，活性炭脫色，熱濾，將熱濾液回流溶清。將所得溶液馬上移入冰水浴中，攪拌析晶(轉速160rpm/min)，30秒時開始析晶，此時重結晶母液的溫度為66℃。在冰水浴中繼續(xù)攪拌30min后，過濾，洗滌，在75℃真空干燥得α晶型無水阿立哌唑(9.3g，收率93％)。
實施例3取阿立哌唑精品(10g)，回流溶于無水乙醇(120ml，12ml/g)，然后常壓蒸出無水乙醇(40ml)。將所得溶液馬上移入冰水浴中，攪拌析晶(轉速150rpm/min)，12秒時開始析晶，此時重結晶母液的溫度為71℃。在冰水浴中繼續(xù)攪拌30min后，過濾，洗滌，在75℃真空干燥得α晶型無水阿立哌唑(9.7g，收率97％)。
實施例4將阿立哌唑精品(10g)回流溶于無水乙醇(120ml，12ml/g)，然后常壓蒸餾無水乙醇至開始析晶，此時蒸出無水乙醇(78ml)。將所得懸濁液馬上移入冰水浴中，攪拌析晶(轉速60rpm/min)。在冰水浴中繼續(xù)攪拌30min后，過濾，洗滌，在75℃真空干燥得α晶型無水阿立哌唑(9.9g，收率99％)。
實施例5將阿立哌唑精品(2g)加熱溶于四氫呋喃(8ml，4ml/g)中，然后加入正己烷(12ml，6ml/g)，在攪拌下(轉速90rpm/min)回流片刻開始析晶。在冰水浴中繼續(xù)攪拌30min后，過濾，洗滌，在75℃真空干燥得α晶型無水阿立哌唑(1.8g，收率90％)。
實施例6將α晶型無水阿立哌唑過100目篩后，與預膠化淀粉、微晶纖維素、乳糖、低取代羥丙基纖維素和交聯(lián)聚維酮等輔料混合均勻，加入2％羥丙甲基纖維素水溶液制軟材，再過20目篩制濕粒，50℃干燥，20目篩整粒，即得包含α晶型阿立哌唑的顆粒。上述顆粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，包裝質檢即得阿立哌唑片劑。
所制備的10mg和15mg規(guī)格阿立哌唑片劑，平均片重均為183mg。
權利要求
1.一種具有如下理化性質的無水阿立哌唑晶型(以下稱α晶型無水阿立哌唑)(1)熔點范圍為138.5-140.5℃；(2)差示熱分析(DSC)圖譜中在141.166℃附近有一個吸熱峰(加熱速率10.00℃/min)；(3)紅外光譜中在2946、2812、1677、1627、1595、1577、1447、1378、1241、1198、1173、960、857和778cm-1有較強吸收峰；(4)粉末X-射線衍射譜中在2θ＝10.98°、14.30°、16.54°、19.28°、20.32°、22.02°和26.60°處有特征峰。
2.一種制備權利要求1的α晶型無水阿立哌唑的方法，包括將阿立哌唑加熱溶解于適當?shù)挠袡C溶劑，然后在快速冷卻和攪拌下使結晶快速而均勻地析出。濾集析出的結晶，只需干燥除去溶劑后即得。
3.權利要求2的方法，其中有機溶劑是無水乙醇、乙腈或甲苯；重結晶母液的濃度是每克阿立哌唑溶解于4-50毫升重結晶溶劑；冷卻速率范圍為3-60℃/min，攪拌速率范圍為10-900rpm。
4.一種制備權利要求1的α晶型無水阿立哌唑的方法，包括將阿立哌唑在室溫至回流溫度范圍內溶解于一種對阿立哌唑溶解度較大的溶劑，然后，在攪拌下加入另一種對阿立哌唑溶解度較小的溶劑，使結晶快速而均勻地析出，濾集析出的結晶，只需干燥除去溶劑后即得。
5.權利要求4的方法，其中對阿立哌唑溶解度較大的溶劑是四氫呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷，將每克阿立哌唑溶解于0.5-50毫升上述溶劑；對阿立哌唑溶解度較小的溶劑是正己烷或正庚烷，每毫升對阿立哌唑溶解度較大的溶劑中加入對阿立哌唑溶解度較小的溶劑1-10毫升，以確保阿立哌唑充分析出；攪拌速率范圍為10-900rpm。
6.一種制備藥物制劑的方法，包括將α晶型無水阿立哌唑與藥物載體混合。
7.權利要求6所說的藥物制劑，用于治療精神分裂癥。
全文摘要
本發(fā)明提供一種適合藥用的阿立哌唑晶型及其制備方法。所制備的阿立哌唑晶型穩(wěn)定，吸濕性低；所用制備方法簡便，省時省能。用這種阿立哌唑晶型制備的藥物制劑溶出度不隨時間而下降。
文檔編號A61P25/00GK1772738SQ20051002651
公開日2006年5月17日 申請日期2005年6月7日 優(yōu)先權日2005年6月7日
發(fā)明者張慶文, 許艷艷, 時惠麟 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院