專利名稱：一種治療心力衰竭的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心力衰竭的中藥組合物及其制備方法，屬于中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心力衰竭(Heart Failure)是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，是各種心臟病的嚴重階段，其發(fā)病率高，5年存活率與惡性腫瘤相仿。據(jù)我國50家醫(yī)院住院病例調(diào)查，心力衰竭住院率只占同期心血管病的20％，但死亡率卻占40％，提示預(yù)后嚴重。據(jù)報道在歐美發(fā)達國家中發(fā)病率為1～2％，接近于2％。在我國心衰患病率為0.9％。心力衰竭主要是一種老年人疾病，年齡超過65歲的老年人中大約6-10％患有心力衰竭，大約80％的心力衰竭住院病人年齡超過65歲。已嚴重影響患者的生活質(zhì)量，危及人類的生命，心力衰竭已經(jīng)成為最常見的醫(yī)療衛(wèi)生診斷人群。盡管心力衰竭治療有了很大進展，但病人死亡總數(shù)仍不斷增加，成為沉重的社會經(jīng)濟負擔(dān)。
西醫(yī)治療心力衰竭應(yīng)用的洋地黃類強心劑其治療量和中毒量非常接近，容易誘發(fā)心律失常；兒茶酚胺類正性肌力藥如多巴胺、多巴酚丁胺、對羥苯心安，連續(xù)給藥可使心肌β受體下調(diào)，腺苷酸環(huán)化酶失敏而產(chǎn)生耐藥性；磷酸二脂酶抑制劑如氨聯(lián)吡啶酮、二聯(lián)吡啶酮，前者因損害肝功能、血小板減少等副作用被禁止使用，后者新近的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該藥有害于生存率。最近國外的鈣離子增敏劑甲甲咪吡、甲氧咪吡，雖符合心肌的生理情況，但甲甲咪吡因其強烈的毒性而難以開發(fā)使用，甲氧咪吡尚處于初步研究階段。
中醫(yī)研究心力衰竭的臨床相關(guān)癥狀和治療方藥常散見于中醫(yī)的各代文獻中，總而言之，主要采用“活血化瘀、益氣溫陽、利水祛濕”等治則，常選用生脈散、真武湯、葶藶大棗瀉肺湯等方劑加減治療。而單味正性肌力中藥的研究，始于近代，主要藥物包括福壽草、鈴蘭、北五加皮、萬年青、葶藶子、蟾酥等強心甙類，以及人參、附子、黃芪、麥冬、枳實、生姜、肉桂等非強心甙類兩種。但是中醫(yī)方藥的臨床療效沒有取得顯著的突破，特別對重度和頑固性心力衰竭的治療，未能取得主導(dǎo)地位，僅作為輔助性治療，無法與西藥競爭。而在觀察指標方面，由于缺乏統(tǒng)一性，嚴重制約了中醫(yī)藥治療心力衰竭的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者在醫(yī)圣張仲景的真武湯基礎(chǔ)上，用現(xiàn)代科學(xué)的方法改進和提煉，通過對臨床療效的觀察和對心衰基本機制的研究，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明目的就是提供一種有效治療心力衰竭的一種中藥組合物，以替代毒副作用較大西藥。
本發(fā)明的另外一個目的是提供了該中藥組合物的制備方法。
傳統(tǒng)中醫(yī)理論認為，在心功能失代償而導(dǎo)致的活動后氣急，運動能力下降等癥狀，屬于陽氣虛損較重，故當(dāng)采用具有溫陽益氣活血利水之功的方法進行救治。本發(fā)明是在醫(yī)圣張仲景的真武湯基礎(chǔ)上演化而來，方中附子、黃芪、葶藶子溫陽補氣、瀉肺利水共為君藥?，F(xiàn)代藥理也證實，三藥均有強心、改善血流動力學(xué)的作用，顯著有利于心力衰竭的治療。桂枝、肉桂、黨參加強補氣陽、固腎的作用而為臣藥。毛冬青、白芍、車前子、女貞子等藥物，具利水活血、補益肝腎、陰中求陽并對君藥的剛燥之性有抑制作用，因而對心力衰竭的治療有輔助作用而為佐使藥。君臣共成溫陽益氣，活血利水之功，因而對心力衰竭具有明顯的療效。由于配伍得當(dāng)，本發(fā)明在臨床試驗期間未見有明顯的毒副作用。
本發(fā)明提供的中藥組合物包含黨參4～6份、黃芪7～9份、白芍3～6份、附子(制)3～6份、毛冬青7～9份、車前子4～6份、葶藶子4～6份、肉桂0.4～0.9份、女貞子4～9份、桂枝2～5份。
本發(fā)明提供的中藥組合物的制備方法包括一下步驟黨參、黃芪等十味水煎二次，每次1小時，第一次加水十倍于藥材質(zhì)量，第二次加水八倍于藥材質(zhì)量。過濾，濃縮至比重1.08(熱測60℃)，靜置16-24小時，取上清液。
然后，按照上清液30-90％與輔料糊精10％-70％的任意配比制混勻，噴霧干燥，按照常規(guī)方法制成顆粒劑、片劑、軟膠囊等劑型，分裝。其方法和質(zhì)量要求按照國家2000版藥典的規(guī)定。
根據(jù)劑型的不同，本發(fā)明的中藥組合物可含有各種藥用載體，賦形劑及其它添加劑，按中藥制劑常規(guī)方法進行制備。如片劑中可加有賦形劑、潤滑劑和崩解劑等。
目前已經(jīng)進行了多中心、雙盲、雙對照的醫(yī)學(xué)的規(guī)范試驗表明本發(fā)明藥物對心陽不足所致的心衰有明確療效，完全達到目前普遍使用最有效果的治療心力衰竭的西藥地高辛的療效。對于因服用地高辛引起的毒副作用的患者具有不可缺如的替代作用，對于容易地高辛出現(xiàn)中毒癥狀的病人具有不可替代的地位。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明藥物的顆粒劑的制備黨參606g、黃芪909克、白芍606克、附子(制)606克、毛冬青909克、車前子606克、葶藶子606克、肉桂91克、女貞子909克、桂枝455克上述黨參、黃芪等十味水煎二次，每次1小時，第一次加水十倍于藥材質(zhì)量，第二次加水八倍于藥材質(zhì)量。過濾，濃縮至比重1.08(熱測60℃)，靜置16-24小時，取上清液。
然后，按照上清液80％與輔料糊精20％的配比制混勻，噴霧干燥，制粒，整粒，分取14-40目顆粒，分裝。其方法和質(zhì)量要求按照國家2000版藥典一部附錄IC的規(guī)定。
實施例2本發(fā)明藥物的軟膠囊的制備黨參606g、黃芪909克、白芍606克、附子(制)606克、毛冬青909克、車前子606克、葶藶子606克、肉桂91克、女貞子909克、桂枝455克上述黨參、黃芪等十味水煎二次，每次1小時，第一次加水十倍于藥材質(zhì)量，第二次加水八倍于藥材質(zhì)量。過濾，濃縮至比重1.08(熱測60℃)，靜置16-24小時，取上清液。
然后，按照上清液80％與輔料糊精20％的配比制混勻，噴霧干燥，將其粉碎成粉，裝入軟膠囊。
實施例3本發(fā)明藥物的片劑的制備黨參606g、黃芪909克、白芍606克、附子(制)606克、毛冬青909克、車前子606克、葶藶子606克、肉桂91克、女貞子909克、桂枝455克上述黨參、黃芪等十味水煎二次，每次1小時，第一次加水十倍于藥材質(zhì)量，第二次加水八倍于藥材質(zhì)量。過濾，濃縮至比重1.08(熱測60℃)，靜置16-24小時，取上清液。
然后，按照上清液80％與輔料糊精20％的配比制混勻，噴霧干燥，制粒，整粒，混勻，壓制成片，包衣。
試驗例1按照實施例1制得本發(fā)明藥物顆粒劑治療心力衰竭的臨床觀察一.病例入選標準按Framingham的心力衰竭診斷標準，明確診斷為心力衰竭并符合以下要求者1、符合中醫(yī)診斷和辨證分型
2、符合Framingham的心力衰竭診斷標準3、年齡18-75歲4、知情同意二.病例排除標準1、由于腎、肝等重要臟器功能衰竭導(dǎo)致的心力衰竭2、妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者3、重度心力衰竭、心功能屬IV級者4、合并有肝、腎及內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者5、有精神失常及不愿和作者6、凡可能增加死亡率的因素心源性休克、嚴重室性心律失常、完全性房室傳導(dǎo)阻滯、梗阻性心肌病、未修補的瓣膜病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞、有明顯感染者、沒有控制的高血壓等三.試驗設(shè)計多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照試驗設(shè)計。
四.樣本大小入組病例144例，試驗組72例，對照組72例。
五.試驗用藥1)本發(fā)明顆粒劑，鋁箔包裝，每包11克。
2)地高辛片0.25mg(陽性藥物)1、藥品的隨機編盲
采用隨機雙模擬雙盲對照原則，在試驗前采用計算機按1∶1出隨機編碼表。由試驗單位進行藥物準備，統(tǒng)一編號，根據(jù)病人入組順序，采用相應(yīng)編碼的藥物治療，每個病人接受一個編碼的藥物治療。
2、服藥方法；1)試驗組本發(fā)明顆粒劑，每次一包，一日三次；安慰藥片，1片/日，共四周。
2)對照組安慰劑顆粒每次一包，一日三次；地高辛片，1片/日，共四周。
六.觀察指標紐約心功能分級、中醫(yī)癥候計分、安全性指標七.有效性評價指標1.主要療效指標為中醫(yī)癥候療效評價和西醫(yī)療效評價中醫(yī)癥候療效評價分為顯效、有效、無效和加重4個等級；以顯效+有效作為總有效率。
西醫(yī)療效評價分為顯效、有效和無效3個等級；以顯效+有效作為總有效率。
2.次要療效指標治療后各量表計分總分的改善情況。
八.安全性評價參數(shù)根據(jù)病人主訴和醫(yī)生觀測到的不良事件和治療前后的實驗室數(shù)據(jù)改變，評定藥物的安全性。
九.分析總體的定義
PP分析集所有符合試驗方案、依從性好、試驗期間未服用禁止用藥、完成CRF的病例。因療效不佳而脫落的病例也納入PP分析集。
安全性分析將使用所有服過藥并有至少一次安全性評價記錄的病例。
十.統(tǒng)計分析方法1.對于剔除，脫落病例逐一進行統(tǒng)計描述。
2.基礎(chǔ)值的均衡性分析兩組基礎(chǔ)值指標的比較主要采用χ2檢驗或精確概率法、t檢驗和非參數(shù)檢驗。
3.有效性兩組主要療效指標的比較采用考慮中心效應(yīng)的CMH方法。
兩組次要療效指標的比較用非檢驗統(tǒng)計方法。
4.安全性不良事件采用統(tǒng)計描述方法，對兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較用Fisher確切概率法。
實驗數(shù)據(jù)主要采用統(tǒng)計描述分析療前療后之變化情況。必要時比較療前療后各實驗室數(shù)據(jù)之均值。
5.以上所有的假設(shè)檢驗采用雙側(cè)檢驗，取α＝0.05。
十一.治療結(jié)果
1.入組病例數(shù)120；脫落病例數(shù)1；脫落率0.83％；剔除病例數(shù)0；剔除率0.00％；完成病例數(shù)119。各中心病例分布、各中心統(tǒng)計病例數(shù)情況見表1.1、表1.2。
表1.1各中心病例分布

表1.2各中心統(tǒng)計病例數(shù)

2.從年齡、性別、現(xiàn)病史、既往史、藥物過敏史、家族史、伴隨用藥、癥狀分級總分、心衰計分總分、生活質(zhì)量總分等各個方面進行比較，治療前兩組的基礎(chǔ)情況沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)，因此具有可比性。見表2。
表2 治療前兩組的基礎(chǔ)情況和比較


計數(shù)資料的兩組比較用確切概率計算。
年齡的兩組比較用t檢驗，統(tǒng)計量為t，其他計量資料的兩組比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z。
兩組比較p＞0.053.治療前后兩組各總分的變化情況見表3。
表3 治療前后兩組各總分的變化情況(PP分析集)

4.分別在治療的第一、二、三、四周，對癥狀分級總分、心衰計分總分、生活質(zhì)量總分三個方面進行組內(nèi)、組間比較，結(jié)果顯示，從治療的第一周開始，兩種藥物治療心衰就收到良好效果(*p＜0.05)，同時兩藥之間沒有顯著性差異(**p＞0.05)。見表4.1～4.4。
表4.1 治療前后兩組各總分變化的比較(PP分析集)(第1周)

前后組內(nèi)比較用配對符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為S。下降值兩組比較用兩樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗，統(tǒng)計量均為Z。
組內(nèi)比較*p＜0.05組間比較**p＞0.05表4.2 治療前后兩組各總分變化的比較(PP分析集)(第2周)

前后組內(nèi)比較用配對符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為S。下降值兩組比較用兩樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗，統(tǒng)計量均為Z。
組內(nèi)比較*p＜0.05組間比較**p＞0.05表4.3 治療前后兩組各總分變化的比較(PP分析集)(第3周)

前后組內(nèi)比較用配對符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為S。下降值兩組比較用兩樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗，統(tǒng)計量均為Z。
組內(nèi)比較*p＜0.05組間比較**p＞0.05表4.4 治療前后兩組各總分變化的比較(PP分析集)(第4周)

前后組內(nèi)比較用配對符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為S。下降值兩組比較用兩樣本W(wǎng)ilcoxon檢驗，統(tǒng)計量均為Z。
組內(nèi)比較*p＜0.05組間比較**p＞0.05
5.根據(jù)3個中心的數(shù)值，治療后兩組中醫(yī)癥候療效比較顯示總有效率沒有統(tǒng)計學(xué)意義(**p＞0.05)，即兩組收到了相近的良好療效。見表5。
表5 兩組中醫(yī)癥候療效的情況和比較(PP分析集)

各分中心兩組療效的比較用WILCOXON兩樣本秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；兩組總有效率的比較用確切概率計算，P為確切概率。
合計兩組療效和總有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH。
兩組比較總有效率*p＞0.05，療效1、3中心為**p＞0.05，2中心*p＜0.05。
6.根據(jù)3個中心的數(shù)值，治療后兩組西醫(yī)療效比較顯示總有效率沒有統(tǒng)計學(xué)意義(**p＞0.05)，即兩組收到了相近的良好療效。見表6。
表6 兩組西醫(yī)療效的情況和比較(PP分析集)


各分中心兩組療效的比較用WILCOXON兩樣本秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；兩組總有效率的比較用確切概率計算，P為確切概率。
合計兩組療效和總有效率的比較用考慮中心效應(yīng)的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH。
兩組比較總有效率*p＞0.05，療效1中心為**p＞0.05，2、3中心*p＜0.05。
7.根據(jù)3個中心的數(shù)值，治療后兩組實驗室檢查指標比較顯示治療劑量范圍內(nèi)，兩藥對人體血象、肝功能、腎功能、電解質(zhì)均無明顯毒、副作用(大多**p＞0.05)，個別有統(tǒng)計學(xué)意義的如白細胞記數(shù)略微降低、中性粒細胞略微降低、淋巴細胞略微升高、GOT略微降低，尿素氮略微降低，但都不具有臨床意義。中心2地高辛組有1例因為輕度胸悶心悸中止試驗。見表7～表11。
表7 兩組治療前后實驗室檢查指標的情況和比較


治療前兩組比較及治療前后差值組間比較用團體t檢驗，治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量均為t。
兩組比較大多**p＞0.05部分*p＜0.05續(xù)表7 兩組治療前后實驗室檢查指標的情況和比較

治療前兩組比較及治療前后差值組間比較用團體t檢驗，治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量均為t。
兩組比較大多**p＞0.05部分*p＜0.05
表8 兩組實驗室檢查指標治療前后正常和異常情況

表9 實驗室檢查指標等治療前正常治療后異常病例情況

表10 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較用確切概率計算。
兩組比較**p＞0.058.兩組間EF值(射血分數(shù))的比較表明治療前兩組心功能基本相近，具有可比性；治療后兩組心功能的改善也基本相近，兩者無顯著性差異。組內(nèi)比較表明經(jīng)過治療，兩組都收到了良好的療效。見表12～表16。
表11 地高辛組治療前后EF值統(tǒng)計

表12 本發(fā)明組治療前后EF值統(tǒng)計


表13 兩組治療前EF值T檢驗

治療前兩組比較及治療前后差值組間比較用團體t檢驗，治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量均為t。
兩組間比較*p＞0.05表14 兩組治療后EF值T檢驗

治療前兩組比較及治療前后差值組間比較用團體t檢驗，治療前后組內(nèi)比較用配對t檢驗，統(tǒng)計量均為t。
兩組間比較*p＞0.05表15 地高辛組治療前后EF值配對T檢驗

組內(nèi)比較**p＜0.05表16 本發(fā)明組治療前后EF值配對T檢驗

組內(nèi)比較**p＜0.059.不良事件病例岳陽醫(yī)院有一例因輕度胸悶心悸停止試驗，發(fā)生于地高辛組，可疑與藥物有關(guān)，見表17。
表17 發(fā)生不良事件病例情況

療效小結(jié)本試驗按多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽性藥物平行對照試驗設(shè)計，以評價本發(fā)明藥物治療充血性心力衰竭的臨床療效和安全性。備藥病例144例，其中試驗組59例(A組)，對照組61例(B組)，A組59例全部完成試驗，B組最終60例完成試驗。本試驗提示，兩組治療前的基礎(chǔ)情況無顯著差異。治療后，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明中藥和西藥地高辛均能顯著改善患者的心功能、降低癥狀分級水平、提高生活質(zhì)量。而對于中醫(yī)征候的療效試驗組略好于對照組。在安全性的觀察方面，A組未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，對照組有一例因服藥后感心悸胸悶不適而停服藥物。
權(quán)利要求
1.一種治療心力衰竭的中藥組合物，其特征在于它主要是由下列重量份的原料藥制成黨參4～6份、黃芪7～9份、白芍3～6份、附子(制)3～6份、毛冬青7～9份、車前子4～6份、葶藶子4～6份、肉桂0.4～0.9份、女貞子4～9份、桂枝2～5份，以及藥物學(xué)上可接受的載體，賦形劑及添加劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心力衰竭的中藥組合物，所述中藥組合物為顆粒劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心力衰竭的中藥組合物，所述中藥組合物為片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心力衰竭的中藥組合物，所述中藥組合物為軟膠囊。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療心力衰竭的中藥組合物的制備方法，其特征是包括以下工藝步驟黨參、黃芪等十味水煎二次，每次1小時，第一次加水十倍量，第二次加水八倍量。過濾，濃縮至比重1.08(熱測60℃)，靜置16-24小時，取上清液。然后，按照上清液80％與輔料糊精20％的配比制混勻，噴霧干燥，制粒，整粒，采用常規(guī)方法制得制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療心力衰竭的中藥組合物，其主要是由黨參、黃芪、白芍、附子(制)、毛冬青、車前子、葶藶子、肉桂、女貞子、桂枝按一定重量配比制備而成。它可以被制備成任何一種常用內(nèi)服劑型。本發(fā)明對心力衰竭具有明顯的療效，在臨床試驗期間未見有明顯的毒副作用。本發(fā)明還公開了上述中藥組合物的制備方法。
文檔編號A61P9/04GK1810277SQ20051002355
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月25日
發(fā)明者霍永芳, 張國通, 董耀榮 申請人:霍永芳