專利名稱：精氨酸口服配方預(yù)防和治療惡液質(zhì)綜合癥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于以精氨酸為主要成份的口服配方，該配方能用來預(yù)防和治療由多種疾病造成的惡液質(zhì)綜合癥。
背景技術(shù)：
惡液質(zhì)是許多疾病病程中出現(xiàn)的一種嚴(yán)重的機(jī)體狀態(tài)，是直接導(dǎo)致患者死亡的主要原因之一。常見于急慢性感染性疾病、腫瘤、AIDS、充血性心力衰竭、炎癥性腸道疾病(克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎)、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化病、結(jié)核、嚴(yán)重營養(yǎng)不良、外傷及術(shù)后等。也見于有些沒有明顯疾病誘因的老年人。與饑餓時僅有脂肪丟失、肌肉不受影響的表現(xiàn)不同，惡液質(zhì)狀態(tài)時脂肪和非脂肪組織均有同等程度的丟失，非脂肪組織當(dāng)中尤其以骨骼肌丟失為主。例如對一組肺癌患者的檢測發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者體重較患病前下降30％時，其脂肪丟失已達(dá)到85％，肌肉則為75％。
體重明顯降低是惡液質(zhì)的一個典型特征，體重下降僅5％的癌癥患者其平均生存時間較體重不變的患者明顯縮短(P＜0.05)。體重降低也使患者對其他各類治療如放療、化療等的敏感性減弱，并增加藥物毒性和使患者對治療的耐受性降低，從而影響治療效果和患者的生活質(zhì)量。體重降低可由食物攝入減少或機(jī)體能量消耗增加或兩者共同作用造成。食物攝入減少的原因包括消化道機(jī)械性梗阻、惡心、便秘、衰弱、精神壓抑、疼痛和各種藥物的副作用等。機(jī)體產(chǎn)生的各種炎癥因子，如腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-1和IL-6、膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)營養(yǎng)因子及干擾素IFN-γ等，都有很強(qiáng)的抑制食欲的作用。TNF-α還能增加脂肪降解和活化蛋白質(zhì)溶解酶。原發(fā)病灶也產(chǎn)生分解代謝因子，導(dǎo)致脂肪溶解和肌肉蛋白降解。如腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的脂質(zhì)降解因子(lipid-mobilizing factor)通過調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的cAMP而起降解作用；產(chǎn)生的蛋白溶解誘導(dǎo)因子(proteolysis inducing factor)通過活化Ubiquitin-蛋白酶通路而降解肌肉蛋白。惡液質(zhì)患者休息狀態(tài)下能量消耗(resting energy expenditure)也明顯增加，骨骼肌肉中線粒體解偶聯(lián)蛋白2、3的mRNA的含量增加5倍，使跨線粒體內(nèi)膜傳送的質(zhì)子不參與ATP合成，導(dǎo)致能量低效利用和浪費。為了滿足增加的能量消耗，脂肪和氨基酸均被用作糖原異生，血漿內(nèi)氨基酸水平顯著降低，肌肉被降解產(chǎn)生丙氨酸和谷氨酰胺用于維持能量平衡和其它組織的營養(yǎng)需求。惡液質(zhì)時亮氨酸氧化成CO2的量也明顯增加。在健康狀態(tài)下，肌肉蛋白生成約占身體總蛋白合成的53％，而在惡液質(zhì)時則下降至8％。
惡液質(zhì)狀態(tài)下，一系列激素、體液因子分泌失調(diào)，如促進(jìn)合成代謝的胰島素血漿水平降低，胰高血糖素分泌增加，導(dǎo)致胰島素失耐受；甲狀腺素T3、T4和鈣血漿水平降低；皮質(zhì)激素、去甲腎上腺素、腎上腺素和前列腺素分泌增加。這些因素進(jìn)一步加重了惡液質(zhì)的代謝紊亂。
惡液質(zhì)的治療曾首先著眼于調(diào)節(jié)飲食或全胃腸道外營養(yǎng)，盡管給予患者正常代謝需要的總攝入量，但不能糾正機(jī)體消耗狀態(tài)。而藥物治療僅能改善食欲，對非脂肪組織的保存沒有作用。如皮質(zhì)類固醇激素能夠改進(jìn)食欲，改善患者的自我感覺，但療效僅限于幾個星期，并且有降低患者免疫功能引發(fā)或加重現(xiàn)存感染的風(fēng)險；甲地孕酮等孕激素衍生物能夠顯著改善食欲，產(chǎn)生水滯留和脂肪積聚，但對非脂肪組織沒有影響，且引起柯興氏病，縮短化療患者的生存時間。
精氨酸是參與人體生理和代謝的多個過程的半必需氨基酸。它不被認(rèn)為是必需氨基酸，是由于人體可以利用谷氨酸、谷氨酰胺和脯氨酸來合成。但精氨酸體內(nèi)合成的速率不能滿足正?；蚣膊顩r下的生理需要，因此飲食攝取仍是決定精氨酸血漿水平的主要因素。
精氨酸口服后可以在腸道內(nèi)迅速吸收。一半精氨酸很快被精氨酸酶轉(zhuǎn)化為鳥氨酸，鳥氨酸可進(jìn)一步被轉(zhuǎn)化為谷氨酸酯和脯氨酸或被降解；另一半精氨酸在4種酶的作用下，分別參與以下轉(zhuǎn)化在一氧化氮(NO)合成酶的作用下生成NO；在精氨酸氨基乙酸轉(zhuǎn)換酶的作用下生成肌酸；在精氨酸脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)化為Agmatine；在精氨酸-t RNA合成酶的作用下生成一種蛋白合成前體精氨酸-t RNA。另外精氨酸也是N-乙酰谷氨酸酯合成酶的變構(gòu)活化劑，影響N-乙酰谷氨酸酯的合成。
已知精氨酸在適當(dāng)?shù)膭┝肯履軌虼碳ひ葝u素和生長激素等促合成代謝激素的釋放。精氨酸生成的內(nèi)源性信息因子NO(但不局限NO本身的功能)參與人體多個系統(tǒng)的功能調(diào)節(jié)，如調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的生長；減輕超氧基損害，預(yù)防腫瘤的產(chǎn)生和發(fā)展；有助于抑制腫瘤對化療的反應(yīng)及延長患者生存時間；提高HIV/AIDS患者的免疫功能；能促進(jìn)惡液質(zhì)小鼠骨骼肌蛋白的合成；能抑制實驗性腫瘤的轉(zhuǎn)移和減輕貧血；能提高梗阻性黃疸大鼠的食欲和阻止體重的減輕。
亮氨酸和谷氨酰胺在惡液質(zhì)治療中起著特殊的作用。亮氨酸是骨骼肌用來合成蛋白的主要氨基酸之一，在消耗性疾病中顯著降低?？诜a(bǔ)充亮氨酸能顯著阻止腫瘤動物骨骼肌體積的減小，使骨骼肌內(nèi)肌凝蛋白的含量基本維持在正常水平(P＜0.001)；使蛋白生成速率翻倍。谷氨酰胺在惡液質(zhì)狀態(tài)下其血漿和骨骼肌中的水平顯著降低，由精氨酸轉(zhuǎn)化的谷氨酰胺量明顯增加，補(bǔ)充谷氨酰胺能減緩蛋白降解和減輕患者腸道的水腫、降低通透性而有利于營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

發(fā)明內(nèi)容
惡液質(zhì)是許多疾病在嚴(yán)重期或后期患者體內(nèi)高分解低合成代謝的臨床表現(xiàn)，以體重明顯下降及肌肉群(尤其是骨骼肌群)明顯萎縮為特征，伴有脂肪過度丟失及內(nèi)臟器官不同程度的萎縮和衰竭。惡液質(zhì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、影響對其他治療的反應(yīng)，成為導(dǎo)致死亡的直接因素。目前的藥物和激素治療不能有效地預(yù)防和治療惡液質(zhì)，對骨骼肌的萎縮更是無能為力。激素治療還有降低免疫力，出現(xiàn)柯興氏綜合癥等多種副作用。因此探索新的治療的方法是必需的。在惡液質(zhì)狀態(tài)時，精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的血漿水平明顯下降，遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體需要。精氨酸轉(zhuǎn)化為谷氨酰胺的比率增大，用于合成蛋白質(zhì)和生成NO的量減少，導(dǎo)致患者的食欲進(jìn)一步喪失，惡液質(zhì)程度進(jìn)一步加重。因此，補(bǔ)充調(diào)整特定氨基酸的新療法具有可靠的依據(jù)和可行性。
正常飲食中，蛋白質(zhì)中精氨酸的含量為3.1-10.6％，一般每天攝入40～70克蛋白質(zhì)，其中攝入精氨酸約1.2-7.4克。惡液質(zhì)患者由于食欲減退，攝入量會更低，遠(yuǎn)不能滿足機(jī)體的需要。在惡液質(zhì)狀態(tài)下，機(jī)體至少需要2倍于正常狀態(tài)下精氨酸的攝入量，即2.5-15克/天以上。以每天攝入70克蛋白質(zhì)為例，為了攝入以上劑量的精氨酸，患者需要攝入含精氨酸21％的蛋白質(zhì)飲食，而這樣的食物是不存在的。如果攝入蛋白質(zhì)中精氨酸的含量為10.6％，患者則每天應(yīng)多攝入80克蛋白質(zhì)。事實上，上述兩種變通方法均不可行。因此，本發(fā)明中的口服補(bǔ)充法是必需的。
本發(fā)明運用的具體技術(shù)方案如下以精氨酸為主要成份，或單一或配以亮氨酸或谷氨酰胺的組合成份，制成不同的口服劑型，如片劑、膠囊或口服液等；也可以作成含有調(diào)味劑和乳化劑的粉劑，用液體沖服。精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的用量均要高于日常飲食攝入量，每種氨基酸的成人劑量為每天10克至30克，兒童劑量為1克至15克。根據(jù)患者的年齡、性別、體重及每天正常飲食中蛋白質(zhì)的攝入量而相應(yīng)增減。當(dāng)精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺配成組合物時，其比率為15∶13∶9，該比率可以變化達(dá)15％，例如，當(dāng)精氨酸為6.4-8.6克時，亮氨酸為5.2-7.0克，谷氨酰胺為3.8-5.2克。本配方的每天劑量最好分次補(bǔ)入。
本配方中，也可以加入β-羥基-β-甲基丁酸鹽，其攝入量為每天3克。
本配方中，也可以包括其它營養(yǎng)成份，如其它氨基酸、碳水化和物、酯質(zhì)、電解質(zhì)、維生素等。也可以含有防腐劑或穩(wěn)定劑。
本發(fā)明中，“精氨酸”、“亮氨酸”及“谷氨酰胺”均指相應(yīng)的自由基，實際配方中為相對應(yīng)的鹽，也包括具有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺功能特征的精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的衍生物和含有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的蛋白肽。
本發(fā)明中，“口服”指由“口服”及“管飼”方式攝入。
本發(fā)明的有益效果是利用特定劑量和配伍的精氨酸口服配方，能有效改善患者食欲、減輕貧血，促進(jìn)蛋白質(zhì)生物合成，減緩體重下降，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。尤其有極強(qiáng)的抑制骨骼肌蛋白降解的功能。完整的骨骼肌功能是惡液質(zhì)患者延長生命、改善患者的自我感覺和提高生活質(zhì)量的根本性決定因素。此配方的各類原料也沒有明確的毒副作用，制成不同劑型可長期服用。對于目前尚無有效預(yù)防及治療措施的惡液質(zhì)患者給予此配方，將能顯著延長患者的生存時間，增強(qiáng)患者對其他各類治療如放療和化療等的敏感性。
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權(quán)利要求
1.精氨酸口服配方具有預(yù)防和治療惡液質(zhì)綜合癥的功效。惡液質(zhì)綜合癥可由多種疾病引起，如各種腫瘤、急慢性感染、HIV/AIDS、心力衰竭、炎癥性腸道疾病(克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎)、糖尿病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、囊性纖維化病、結(jié)核、嚴(yán)重營養(yǎng)不良等。
2.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，L-精氨酸每日口服劑量為1克～30克。
3.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，可以含有L-亮氨酸。L-亮氨酸每日口服劑量為1克～30克。
4.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，可以含有L-谷氨酰胺。L-谷氨酰胺每日口服劑量為1克～30克。
5.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，當(dāng)精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺配成組合物時，其比率為15∶13∶9，該比率可以變化達(dá)15％。
6.權(quán)利1的精氨酸口服配方中各成份，“精氨酸”、“亮氨酸”及“谷氨酰胺”均指相應(yīng)的自由基，實際配方中為相對應(yīng)的鹽，也包括具有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺功能特征的精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的衍生物和含有精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺的肽。
7.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，其余成份可以為其它氨基酸、碳水化合物、維生素、微量元素、調(diào)味劑和乳化劑。
8.權(quán)利1的精氨酸口服配方中，也可以加入β-羥基-β-甲基丁酸鹽，其攝入量為每天3克。
9.權(quán)利1的精氨酸口服配方，其劑型可以是片劑、膠囊、口服液，或可用液體沖服的粉劑。
10.本發(fā)明中，“口服”指由“口服”及“管飼”方式攝入。根據(jù)患者的年齡、性別、體重及每天正常飲食中蛋白質(zhì)的攝入量而相應(yīng)增減。每天劑量最好分次補(bǔ)入。
全文摘要
本發(fā)明是利用精氨酸口服配方預(yù)防和治療惡液質(zhì)綜合癥。惡液質(zhì)綜合癥是許多疾病導(dǎo)致死亡和降低治療效果的直接原因之一。目前的治療方法均不能有效地改善其臨床表現(xiàn)，且有明顯的副作用。本發(fā)明利用精氨酸、亮氨酸及谷氨酰胺為主要成份，制成特定劑量和配伍的口服配方?？捎糜陬A(yù)防和治療由感染、腫瘤、AIDS、糖尿病、炎癥性腸道疾病(克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)核等疾病引起的惡液質(zhì)。
文檔編號A61P31/06GK1810238SQ20051002351
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月24日
發(fā)明者姜廣良 申請人:姜廣良