一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用，該藥物組合物含有如下兩種活性成分：(1)N-甲基酪胺或其可藥用鹽；(2)任意一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。本發(fā)明的藥物組合物可協(xié)同升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而逆轉(zhuǎn)心衰患者的心肌肥厚癥狀并發(fā)揮治療慢性心力衰竭的作用。
【專利說明】一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，涉及一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]慢性心力衰竭(CHF)是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，為各種心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率高，死亡率高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，普通人群患病率約為1.0%~2.0%，65歲以上可達(dá)6%~10%。我國(guó)對(duì)35~74歲城鄉(xiāng)居民共15518人隨機(jī)抽樣調(diào)查的結(jié)果:心衰患病率為0.9%，按計(jì)算約有400萬心衰患者，其中男性為0.7%，女性為1.0%，女性高于男性。隨著人口的老齡化，其患病率呈上升趨勢(shì)。65歲以上患者，CHF是住院的最主要原因。為此，CHF的治療將是每位心血管醫(yī)生的重中之重。
[0003]血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)在臨床應(yīng)用廣泛，自從20世紀(jì)70年代末第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物卡托普利(Captopril)問世以來，先后投入臨床應(yīng)用的有10多個(gè)品種，包括依那普利(Enalapril)、福辛普利(Fosinopril)、賴諾普利(Lisinopril)、地拉普利(Delapril)、培哚普利(Perindopril)、群多普利(Trandolapril)、貝那普利(Benazepril)、佐芬普利(Zofenopril)、西拉普利(Cilazapril)、咪達(dá)普利(Imidapril)、喹那普利(Quinapril)、雷米普利(Ramipril)、螺普利(Spirapril)?，F(xiàn)有資料表明，ACEI可作為高血壓、心力衰竭、伴左室肥厚的高血壓、高血壓腎病、糖尿病腎病的一線治療藥物。然而，大劑量給藥ACEI具有較多的副作用，比如服用卡托普利易出血皮疹、味覺障礙、血管性水腫，可逆的中性粒細(xì)胞減少、低血壓等副作用。
[0004]N-甲基酪胺(Synephrine ；Sp)是從蕓香科植物酸橙(Citrus aurantium L.)的干燥幼果中分離的有效單體。國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)N-甲基酪胺除具有升壓、抗休克作用外，還具有提高新陳代謝、增加熱量消耗、提高能量水平、氧化脂肪、減肥等作用。
[0005]目前，在心力衰竭的治療方面，尚未有文獻(xiàn)報(bào)道以N-甲基酪胺或?qū)-甲基酪胺與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用作為主要活性成分的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]鑒于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑在治療心血管疾病方面的毒副作用，本發(fā)明的目的之一是提供一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物。該藥物組合物以兩種不同作用機(jī)制的活性成分進(jìn)行低劑量聯(lián)用，既達(dá)到了治療慢性心力衰竭的的協(xié)同作用，同時(shí)有效降低了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的毒副作用。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，發(fā)明人通過大量試驗(yàn)研究和不懈探索，最終獲得了如下技術(shù)方案:
[0008]一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物，所述的藥物組合物含有如下兩種活性成分:
[0009](I)N-甲基酪胺或其可藥用鹽；[0010](2)任意一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
[0011]優(yōu)選地，如上所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的N-甲基酪胺的可藥用鹽是其鹽酸鹽。
[0012]優(yōu)選地，如上所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、福辛普利。
[0013]優(yōu)選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括卡托普利。
[0014]進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括卡托普利，N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡托普利的重量比為0.5-3: I。
[0015]再進(jìn)一步優(yōu)選地，如上所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其中N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡托普利的重量比為1.5: I。
[0016]本發(fā)明人經(jīng)過大量長(zhǎng)期的試驗(yàn)研究，從14種已上市的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑中篩選出依那普利、卡托普利、賴諾普利、培哚普利、貝那普利、福辛普利，發(fā)現(xiàn)這五種普利類藥物與N-甲基酪胺聯(lián)合用藥具有顯著的協(xié)同作用。具體地，通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡托普利聯(lián)用N-甲基酪胺能夠升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而證實(shí)了卡托普利聯(lián)用N-甲基酪胺具有逆轉(zhuǎn)心衰大鼠的心肌肥厚癥狀、發(fā)揮治療慢性心力衰竭的作用。因此，本發(fā)明的目的之二是提供一種新的藥物組合物用于制備治療心臟病的藥物中的用途；即:N-甲基酪胺或其可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的組合物作為活性成分在制備治療慢性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
[0017]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明涉及的藥物組合物具有如下優(yōu)點(diǎn)和顯著的進(jìn)步:
[0018](I)本發(fā)明最重要的優(yōu)點(diǎn)是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑聯(lián)用N-甲基酪胺協(xié)同升高左心室收縮壓，降低左心室舒張末壓，改善慢性心力衰竭大鼠的性功能，從而逆轉(zhuǎn)心衰患者的心肌肥厚癥狀并發(fā)揮治療慢性心力衰竭的作用。
[0019](2)由于在組成固定復(fù)方時(shí)，各單藥的劑量均有減少，因而藥物副作用的發(fā)生率降低；關(guān)于治療費(fèi)用，由于所用藥物劑量比單獨(dú)使用時(shí)降低，且生產(chǎn)和包裝成本降低，因此，治療費(fèi)用不僅不會(huì)增加，反而會(huì)有下降，使得治療的效益/費(fèi)用比有明顯提高。因此患者的治療依從性大大增加，生活質(zhì)量也就明顯改善。
【具體實(shí)施方式】
[0020]以下是本發(fā)明的具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案做進(jìn)一步作描述，但是本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于這些實(shí)施例。凡是不背離本發(fā)明構(gòu)思的改變或等同替代均包括在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0021]實(shí)施例1卡托普利聯(lián)用N-甲基酪胺對(duì)腹主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物模型的影響研究
[0022] 雄性SD大鼠75只，體重200~220g，隨機(jī)選取15只大鼠為假手術(shù)組(假手術(shù)組開腹后將手術(shù)絲線穿過腹主動(dòng)脈，但不結(jié)扎腹主動(dòng)脈)，剩余80只大鼠按如下方法進(jìn)行腹主動(dòng)脈縮窄動(dòng)物模型的制備:備皮后大鼠用10%水合氯醛3mL/kg腹腔麻醉，劍突下腹正中切口，分層打開腹腔，在腎動(dòng)脈分支以上鈍性游離腹主動(dòng)脈，將7號(hào)注射器針頭平行置于腹主動(dòng)脈上，用4號(hào)手術(shù)絲線將腹主動(dòng)脈和針頭一同結(jié)扎，然后緩慢將針頭撤出，造成腹主動(dòng)脈部分狹窄，關(guān)腹分層縫合。[0023]腹主動(dòng)脈縮窄大鼠隨機(jī)分為模型對(duì)照組、卡托普利組、甲基酪胺組、聯(lián)合用藥組，每組各20只。術(shù)后3d常規(guī)應(yīng)用青霉素預(yù)防感染。各組大鼠在術(shù)后24h開始給藥，卡托普利組每日灌胃40mg/kg的卡托普利，甲基酪胺組每日灌胃30mg/kg的N-甲基酪胺鹽酸鹽，聯(lián)合用藥組每日灌胃20mg/kg的卡托普利及30mg/kg的N-甲基酪胺鹽酸鹽，模型對(duì)照組和假手術(shù)組每日灌胃等容積的純化水。各組大鼠均給藥10周。給藥結(jié)束后的第二日進(jìn)行各血流動(dòng)力學(xué)和心肌肥厚指數(shù)的指標(biāo)檢測(cè)，檢測(cè)方法如下:
[0024]心肌肥厚指數(shù)測(cè)定:開胸迅速摘取心臟，剪去周圍大血管，在冰生理鹽水中洗凈血液，濾紙吸干，稱取全心重量，沿房室交界處去除左右心房，再剪去右心室游離壁，保留左心室及室間隔，稱取左心室重量。分別計(jì)算全心質(zhì)量指數(shù)和左心室質(zhì)量指數(shù)。各組統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表1。
[0025]血流動(dòng)力學(xué)測(cè)定:麻醉后將大鼠固定于手術(shù)臺(tái)上，縱形切開頸部皮膚1.5-2cm，分離右側(cè)頸總動(dòng)脈。結(jié)扎遠(yuǎn)心端頸總動(dòng)脈，用動(dòng)脈夾夾住近心端頸總動(dòng)脈。使頸總動(dòng)脈充盈，將動(dòng)脈剪一小口，插入Imm聚乙烯導(dǎo)管，導(dǎo)管內(nèi)預(yù)先充滿肝素鹽水。利用RM6240B型系統(tǒng)測(cè)量大鼠左心室收縮壓、左心室舒張末壓。各組統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表2。
[0026]表1各組心衰大鼠心臟質(zhì)量指數(shù)比較(mg/g)
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:所述的藥物組合物含有如下兩種活性成分: (1)N-甲基酪胺或其可藥用鹽； (2)任意一種血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:所述的N-甲基酪胺的可藥用鹽是其鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括卡托普利、依那普利、賴諾普利、培哚普利、福辛普利。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑包括卡托普利。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:所述的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑 制劑包括卡托普利，N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡托普利的重量比為0.5-3:1。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述治療慢性心力衰竭的藥物組合物，其特征在于:N-甲基酪胺鹽酸鹽與卡托普利的重量比為1.5:1。
7.N-甲基酪胺或其可藥用鹽與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑組成的組合物作為活性成分在制備治療慢性心力衰竭的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P9/04GK104001175SQ201410219654
【公開日】2014年8月27日 申請(qǐng)日期:2014年5月23日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月23日
【發(fā)明者】紀(jì)村傳, 周娜, 趙翠, 徐光紅 申請(qǐng)人:紀(jì)村傳