專利名稱：用于營養(yǎng)用途的高濃度自微乳化輔酶q10制劑的制作方法
用于營養(yǎng)用途的高濃度自微乳化輔酶Q10制劑發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于提供用作營養(yǎng)補充劑和/或治療劑的高濃度輔酶Q10 (CoQlO )的可自微乳化的基質(zhì)組合物的方法和組合物。發(fā)明背景通常，輔酶Q (下文稱為"CoQ")是類異戊二烯醌或醌醇生理物質(zhì)， 作為連接活細胞內(nèi)線粒體電子傳遞系統(tǒng)的組分因子存在。更具體地，CoQ 作為通過代謝途徑(特別是需氧途徑)的氧化磷酸化反應(yīng)中的電子載體起 作用以生成ATP和作為結(jié)果的能量。CoQ以通常表示為CoQn或CoQn的 特定形式存在，其中n代表作為側(cè)鏈連接至分子的醌/醌醇部分的類異戊二 烯單元的數(shù)目。不同的物種采用不同n長度的CoQ分子用于電子傳遞。例 如，CoQ9側(cè)鏈具有9個類異戊二烯單元，是嚙齒類中最常見的CoQ形式。 CoQ10具有IO個單元并是人類中最常見的CoQ形式，但在人類中發(fā)現(xiàn)了 較短形式，并且所述較短形式可以作為CoQ10的前體。另外，活體中的任 何CoQ分子可天然地以氧化(醌)或還原(醌醇)形式存在，且實際在正 常電子傳遞過程中 一種形式被轉(zhuǎn)化為另 一種形式。CoQlO (也稱為氧化形式的泛癸利酮或還原形式的泛醌醇)作為人類 營養(yǎng)補充劑的用途是公認(rèn)的。CoQ10與人類重要的生理功能有關(guān)，如刺 激免疫系統(tǒng)、促進循環(huán)、加強心血管系統(tǒng)以及一般促進細胞線粒體的能量 產(chǎn)生。CoQ10缺乏與幾種嚴(yán)重的人類疾病有關(guān)，如糖尿病、哞喘、癌癥、 阿滋海默癥、多發(fā)性硬化癥、肌肉萎縮癥、退行性心臟疾病和智力缺陷。 另外，在身體疲勞的健康人和患有心血管疾病和其他慢性疾病的人以及接 受延長的藥物治療的人中存在一些對CoQlO的需求增加的適應(yīng)癥。因此， 給經(jīng)受這類狀況的患者施用CoQlO補充劑可為治療上適當(dāng)?shù)摹?br> 在嘗試配制用于人類攝食的CoQlO補充劑中遇到的一個困難是 CoQ10幾乎不溶于水。由于消化道基本上是水系統(tǒng)的事實，難以提供可生 物利用形式的CoQlO,意味著CoQlO將以會溶解于消化液的形式在消化 道內(nèi)容易地分散并凈皮機體吸收。已經(jīng)有很多提供可生物利用的CoQ10補充劑的嘗試。在這方面，配制 具有提高的可生物利用特征的CoQlO的最近一個嘗試在美國專利No. 6,056,971中公開。該專利的優(yōu)選實施方案公開了利用表面活性劑(surfactant) 的混合物作為助溶劑，所述表面活性劑的混合物包括一般可在油中溶解并 分散但不能完全溶于水的SPAN型物質(zhì)(即脫水山梨糖醇脂肪酸酯)和一 般可在水中溶解并分散的TWEEN型物質(zhì)(聚乙氧基化的脫水山梨糖醇脂 肪酸酯)。該專利說明Span型物質(zhì)和Tween型物質(zhì)的組合允許兩種物質(zhì)相 對量的比例的調(diào)整，這可獲得溶液化的組合物的適度的水溶性或水不溶 性，即親水性對親脂性。該專利進一步公開了"行使避免必須緩慢加入水以 形成水相的重要功能[如現(xiàn)有技術(shù)所公開]"的多元醇的用途。通過下述方法 制備液體組合物將助溶劑和多元醇混合在一起，加熱該混合物至溫度為 "50。C到60。C，，之間，加入CoQlO至所述加熱的混合物，最后將一部分所 述混合物冷卻之后加入至軟膠嚢。該專利中的實施例公開了所述工藝能夠 制成非水濃度為組合物重量3.55 %的CoQlO。盡管美國專利No. 6,056,971可能提供了有用的用于遞送非水形式的 CoQ10的液體組合物，但該組合物具有幾個不合乎需要的局限性。最顯著 的局限性是占總組合物重量3.55 %的CoQlO濃度只略高于使用基于油的 組合物所能達到的約3%的濃度。該專利公開的方法的另外一個局限性是 混合物中多元醇的使用，其部分需要使用TWEEN-80(聚山梨酯80)制備， 所述TWEEN-80在室溫下與CoQlO —起使用時是相對固態(tài)并耐熔，除非 通過加入低分量醇而被細化。該專利公開的方法的另外一個局限性是必須 將助溶劑和多元醇的混合物加熱至至少達到純CoQlO晶體的熔點的較高 溫度(約48。C-52。C)，并且在添加CoQ10之后，必須冷卻組合物以將其加 入至軟膠嚢。本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定，在液體組合物冷卻時，大量的 CoQlO晶體乂人溶液中沉淀析出。因為沉淀析出的CoQlO晶體不再溶解于 溶液化的組合物，當(dāng)膠嚢被攝入后許多在膠嚢中形成的晶體預(yù)期不能在胃 腸道內(nèi)被吸收。因此，CoQ10的有效濃度實際上明顯低于原始濃度，這是 因為已經(jīng)從組合物沉淀析出的晶體將具有低得多的生物利用度，類似于結(jié) 晶性的干燥口服CoQ10制劑的生物利用度。除了 口服施用的CoQ10補充劑之夕卜，其他人已經(jīng)嘗試制備胃腸外施用 的CoQlO補充劑。美國專利No. 4,824,669描述了臨床上可接受的脂肪乳 劑的制備，開始將CoQlO溶于油相中，然后將所述油相與水性介質(zhì)混合并 通過聲裂法或?qū)⑺龌旌衔锓磸?fù)通過小孔來進行均勻處理。該方法沒有使 用表面活性劑并受困難和令人厭煩的制備步驟的限制。該方法還受較低的 CoQlO濃度的限制，報道的濃度為7.5-30 ^g/mL,相當(dāng)于組合物重量的 0.00075%-0.003%。該濃度只比正常人血漿CoQlO濃度(約0.75pg/mL) 高10-4(H咅。美國專利No. 5,035,895公開了 3mg曱基葡胺、27mg甘油、50mg 70% 的D-山梨醇溶液、10 mg CoQ10和10 mg蛋黃卵磷脂的復(fù)合混合物的使 用。所述混合物經(jīng)攪拌器處理并加入純水至1.0 ml。該專利公開了所述工 藝能夠獲得1。/。CoQ10濃度,但使用了困難的生產(chǎn)方法和離子表面活性劑。 另外，蛋黃卵磷脂作為乳化劑的使用需要遵守嚴(yán)格的滅菌和一個病人使用 (single-patient-use )程序以避免乳劑介質(zhì)中樣史生物的生長。因此，對于口服施用的CoQlO補充劑所需要的是可自微乳化的基質(zhì)組 合物，其含有不會從基質(zhì)重結(jié)晶并沉淀析出而結(jié)果降低CoQlO生物利用度 的高濃度的CoQ10?；蛘撸绻恍〤oQlO晶體確實在室溫或更低溫度 下從組合物中沉淀析出，則需要一種具有在胃腸道內(nèi)軟膠嚢溶解并且組合 物開始與消化液接觸之前于體溫(約37°C )下將CoQlO晶體重新溶入基 質(zhì)的能力的基質(zhì)組合物。另外，需要一種不含醇但依然可形成最大CoQ10 分散最佳的具有極小(12nm-25nm)膠束的自微乳化系統(tǒng)的基質(zhì)。最有用的 是，組合物應(yīng)該筒單(只含有2種或3種成分)并容易制備。另外，所需要的是由可自微乳化的基質(zhì)組合物組成的胃腸外施用的 CoQ 10補充劑，其包含不會在室溫下從基質(zhì)重結(jié)晶并沉淀析出而結(jié)果使產(chǎn) 物不適合于胃腸外使用的高濃度的CoQ10。在一些肌內(nèi)使用中，這樣的基 質(zhì)能夠直接注射，或者可以被包裝為無菌的無水液體用于制備高濃度的基 于水的適合靜脈注射的微乳劑。這些微乳劑能夠以與意在用于靜脈注射的
凍干制品(例如，抗生素)相同的方式通過加入基于生理水的液體在無菌 瓶中制備，隨后溫和振蕩和攪拌?；|(zhì)不應(yīng)該包含含有支持微生物生長的 磷源或氮的乳化劑(如卵磷脂)。對于滅菌，如果基質(zhì)組合物和由其制成 的微乳可容易地通過超濾滅菌以最小化污染風(fēng)險，也是有用的。本發(fā)明克服了上述局限性并提供了 一種用于制備在口服制劑、局部制劑和胃腸外制劑中使用的CoQlO基質(zhì)組合物的有效方法，所述制劑含有明 顯高于之前所達到的濃度的CoQlO。發(fā)明概述本發(fā)明大體上提供了提高用于人類和其他哺乳動物的輔酶Q10 (CoQlO)營養(yǎng)補充劑和/或治療劑的溶出度和可生物利用性質(zhì)的方法和組 合物。本發(fā)明的方法生成了一種可自微乳化的基質(zhì)組合物，所述可自微乳 化的基質(zhì)組合物含有濃度達組合物重量的約20%的可生物利用CoQlO。所 述基質(zhì)組合物可用于生產(chǎn)下述形式的補充劑和/或制劑以膠嚢或液體制劑 口服施用的；以靜脈或肌內(nèi)制劑胃腸外施用的；以洗液、乳膏或軟膏制劑 局部施用的；或以滴眼劑經(jīng)眼施用的。對于這些制劑中的每一種，優(yōu)選的 基質(zhì)組合物的基本組成為以組合物重量的約2 %至約20 %的量包括在組 合物中的CoQ10;以達組合物的約30%的量包括在組合物中的與水不混)容 的溶劑；和以組合物重量的約60%至約82%的量包括在組合物中的含有 聚乙二醇的非離子表面活性劑。優(yōu)選地，首先將預(yù)定量的與水不混溶的;容 劑加熱至約27。C至約40。C的制備溫度，然后將預(yù)定量的高純度結(jié)晶的 CoQlO攪拌入加熱的溶劑中。攪拌溶劑和CoQlO的混合物直至所有的 CoQlO晶體完全溶解于溶劑中。在保持溶劑和CoQlO的溫度在大約制備 溫度的同時，然后將可以預(yù)熱至制備溫度的預(yù)定量的非離子表面活性劑在 充分?jǐn)嚢柘绿砑又寥軇┖腿芙獾腃oQlO中以生成可自^:乳^f匕的基質(zhì)組合 物，該基質(zhì)組合物是無水、均質(zhì)、熱力學(xué)上穩(wěn)定且外觀為橙色的透明液體 (CoQlO溶液的一個特征)。對于膠嚢制劑，將基質(zhì)組合物的單位劑量加入至可溶解的膠嚢(優(yōu)選 軟膠嚢)，以形成可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑。當(dāng)含有自微乳化組合
物的膠嚢進入消化道時，機體消化液的溫度加熱所述組合物，致使任何可能已經(jīng)從所述組合物重結(jié)晶出來的CoQlO在膠嚢溶解之前重新溶解于所 述組合物。體溫下發(fā)生的CoQlO重新溶解保證了更多的CoQlO在膠嚢溶 解時是可生物利用的。膠嚢一經(jīng)溶解，自微乳化組合物即開始與消化液接 觸并自然形成膠束型可生物利用的微乳劑，所述微乳劑由含有CoQlO的膠 束組成，各膠束直徑約12-25納米。除了制備可口服施用的膠嚢形式的CoQ10補充劑外，本發(fā)明的基質(zhì)組 合物還可用于制備含有CoQ10的飲料或漱口劑。對于飲料，優(yōu)選地使用兩 (2 )份溫度約40。C至約50。C的水稀釋一 (1 )份基質(zhì)組合物以形成微乳。 在微乳冷卻至室溫后，可將預(yù)定量的微乳加入至可飲用的飲料或液體中以 形成含有CoQ10的飲料。對于漱口劑，可將預(yù)定量的未稀釋的基質(zhì)組合物 直接添加至基于水的漱口劑。本發(fā)明還包括可局部施用的CoQlO補充劑，其中基質(zhì)組合物能夠直接 作為洗液、乳膏或軟膏使用。另外，本發(fā)明的基質(zhì)組合物能夠用于制備胃腸外施用的制劑。對于肌 肉內(nèi)應(yīng)用，將預(yù)定量的基質(zhì)直接注射入肌肉，其中基質(zhì)在細胞外液中形成 可生物利用的微乳。對于靜脈內(nèi)和經(jīng)眼應(yīng)用，以約一(l)份基質(zhì)組合物 對約三(3)至四(4)份載體液體的量將預(yù)定量的基質(zhì)加至載體液體，在 載體液體中形成可生物利用的微乳，然后可將所述微乳靜脈注射用于靜脈內(nèi)應(yīng)用，或者局部應(yīng)用用于經(jīng)眼應(yīng)用。最后，本發(fā)明包括不含溶劑的基質(zhì)組合物，其也適合用于制備下述形 式的補充劑和/或制劑以膠嚢或液體制劑口服的；以靜脈或肌內(nèi)制劑胃腸 外施用的；以洗液、乳膏或軟膏制劑局部施用的；或以滴眼劑經(jīng)眼施用的。 不含溶劑的可微乳化的基質(zhì)組合物的基本組成為以組合物重量的約2% 至約3 %的量包括在組合物中的CoQ10;和以組合物重量的約97 %至約98 %的量包括在組合物中的含有聚乙二醇的液態(tài)或熔化的非離子表面活性 劑。發(fā)明詳述
本發(fā)明大體上提供了提高用于人類和其他哺乳動物的輔酶Q10合物。本發(fā)明的方法生成一種可自微乳化的基質(zhì)組合物，所述基質(zhì)組合物 含有濃度達組合物重量的約20 %的CoQlO。所述基質(zhì)組合物可用于制備下 述形式的補充劑和/或制劑以膠嚢或液體制劑口服的；以靜脈或肌內(nèi)制劑 胃腸外施用的；以洗液、乳膏或軟膏制劑局部施用的；或以滴眼劑經(jīng)眼施 用的。對于這些制劑中的每一種，優(yōu)選的基質(zhì)組合物的基本組成為以組 合物重量的約2%至約20%的量包括在組合物中的CoQ10;以達組合物的 約30%的量包括在組合物中的與水不混溶的溶劑；和以組合物重量的約 60 %至約82 %的量包括在組合物中的含有聚乙二醇的非離子表面活性劑。定量的溶劑至約27。C至約40。C的制備溫度，然后將預(yù)定量的微晶體CoQlO 攪拌入加熱的溶劑中。充分?jǐn)嚢枞軇┖虲oQlO的混合物直至所有的CoQlO 晶體完全溶解于溶劑中，如通過混合物外觀從淡黃色的不透明液體變成橙 色的透明液體所指示的。根據(jù)表面活性劑的類型和所使用的溶劑、被溶解 的CoQlO的量和制備溫度，溶解CoQlO所需要的時間可以從幾分鐘到幾 小時。保持溶劑和CoQ10的溫度在大約制備溫度，然后將預(yù)定量的非離子 表面活性劑(可以被預(yù)熱至制備溫度)在充分?jǐn)嚢柘绿砑又寥軇┖腿芙獾?CoQlO中以生成可自乳化的基質(zhì)組合物，該基質(zhì)組合物是無水、均質(zhì)、熱 力學(xué)上穩(wěn)定且外觀為橙色的透明液體(CoQlO溶液的一個特征)。通常，必 須攪拌CoQlO、溶劑和表面活性劑組分僅約三(3)至五(5)分鐘以形成 可自微乳化的基質(zhì)組合物。另外，除了優(yōu)選的制備可自微乳化的基質(zhì)組合物的方法外，還可通過 將預(yù)定量的與水不混溶的溶劑與預(yù)定量的熔化或液態(tài)非離子表面活性劑 相混合來制備所述基質(zhì)組合物。攪拌所述混合物約三(3 )至五(5 )分鐘。 然后，在所述混合物的溫度在約27。C至約40。C的制備溫度的同時，將預(yù) 定量的微晶體形式的CoQ10在充分?jǐn)嚢柘绿砑又了龌旌衔铮s十(10) 至約三十(30)分鐘，直至所有CoQ10溶解，如通過混合物外觀從淡黃色 的不透明液體變成橙色的透明液體所指示的。生成的可自微乳化的基質(zhì)組 合物具有與根據(jù)優(yōu)選方法制備的基質(zhì)組合物相同的性質(zhì)熱力學(xué)上穩(wěn)定的 CoQ10溶液，其是無水、均質(zhì)且外》見為橙色的透明液體。在另一個可選方法中，所述基質(zhì)組合物可以通過在單個步驟中組合下 述組分來制備預(yù)定量的微晶體形式的CoQ10;預(yù)定量的與水不混溶的溶 劑；和預(yù)定量的熔化或液態(tài)非離子表面活性劑。然后，在保持所述組分在 約27。C至約4(TC的制備溫度的同時，通過攪拌所述組分持續(xù)約十(10) 至約三十(30 )分鐘直至所有CoQlO溶解來制備可自微乳化的基質(zhì)組合物， 如通過混合物外觀從淡黃色的不透明液體變成橙色的透明液體所指示的。 再次，最終結(jié)果與優(yōu)選實施方案的結(jié)果相同可自微乳化的基質(zhì)組合物， 其熱力學(xué)上穩(wěn)定、無水、均質(zhì)且外觀為橙色的透明液體。通過使用與水不混溶的溶劑和在約37。C至約40。C的制備溫度下制備 基質(zhì)來獲得最高濃度為基質(zhì)組合物重量的約20。/。的CoQ10,其中，所述溶 劑能夠溶解約等于溶劑重量的量的CoQlO,所述制備溫度下生成的基質(zhì)組 合物是一種在大約人類和大多數(shù)其他哺乳動物的體溫下熱力學(xué)穩(wěn)定的;容 液。所述基質(zhì)組合物表現(xiàn)出熱力學(xué)的穩(wěn)定性，因為當(dāng)所述基質(zhì)處于約35。C 至約4(TC時，CoQlO可完全溶解于基質(zhì)，甚至對于濃度為基質(zhì)重量的約 20 %的CoQlO也是如此。本發(fā)明利用所述基質(zhì)組合物的這一重要特征來生 成含有濃度達基質(zhì)重量約20%的可生物利用的CoQlO的營養(yǎng)補充劑和治 療劑。為了在制備本發(fā)明的膠嚢制劑中利用可自微乳化的基質(zhì)組合物，直接 將單位劑量的已經(jīng)根據(jù)所述優(yōu)選的方法或根據(jù)所述兩(2)種可選方法之 一制備的基質(zhì)加入至可溶解的膠嚢中，該膠嚢可以被貯存至待用。然而， 對于包含在約37。C的溫度下制備并含有濃度為基質(zhì)重量約20%的CoQlO 的基質(zhì)組合物的膠囊，在所述膠嚢在低于約37。C溫度下(例如室溫)貯存 的過程中， 一些CoQ10將極有可能從所述基質(zhì)組合物重結(jié)晶析出。然而， 本發(fā)明的一個重要特征是所述重結(jié)晶的CoQlO包含于基質(zhì)內(nèi)良好分散的 微晶體。結(jié)果，當(dāng)膠嚢被攝入并與水樣的、溫度約37。C或更高的消化道內(nèi) 容物相接觸時，所述重結(jié)晶的CoQ10在所述膠囊壁溶解之前重新溶解于液 體基質(zhì)中，正常需要在膠嚢被攝入后約三(3)至十(10)分鐘。CoQlO 的重新溶解保證了當(dāng)膠嚢破裂時有更多的CoQlO是可生物利用的，所述月交 嚢破裂使液體基質(zhì)組合物與水樣的消化道內(nèi)容物接觸。膠嚢一經(jīng)溶解，含
有完全溶解于基質(zhì)中的CoQlO的可自微乳化的基質(zhì)組合物與水樣的消化 液接觸，并且所述基質(zhì)自然形成膠束型的可生物利用的微乳。這些膠束型 的微乳由含有CoQ10的膠束組成，各膠束直徑約12-25納米。另外，通過 所描述的發(fā)明形成的膠束微乳在水中形成典型的光學(xué)透明的膠束分散相。 所形成的典型的膠束顆?？珊袃H約300個分子的表面活性劑、150個分 子的CoQlO和1000個分子的溶劑。當(dāng)含有濃度為基質(zhì)(在體溫下是熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液)重量約20%的 CoQlO的膠嚢在低于體溫的溫度(例如室溫)下貯存時， 一些CoQlO可 以重結(jié)晶為黃色的CoQ10微晶體，將使透明的、橙色的液體組合物變成黃 色且不透明的。盡管外觀改變沒有不利地影響CoQlO晶體重新溶入組合物 的能力，但在一些補充劑或制劑中，防止外觀改變可能是合乎需要的。這 一結(jié)果可以通過簡單地將組合物中的CoQlO的濃度減少約25%并優(yōu)選地 將溶劑濃度增加約8%來實現(xiàn)。在這種較低的濃度水平(依然比以前使用 現(xiàn)有技術(shù)可獲得的濃度水平高約3倍)下，CoQ10在室溫下(約23°C )沒 有從基質(zhì)中重結(jié)晶析出；而是CoQ10保持溶解于基質(zhì)中，其在外觀上沒有 改變。發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，通過根據(jù)優(yōu)選的制備方法或者使用兩種可選制備方法 之一來制備可自微乳化的基質(zhì)組合物，制備基質(zhì)所需要的總時間可以在高 于37。C的溫度下被顯著減少。CoQlO溶入溶劑的速度基本上是溶劑溫度和 其粘度的函數(shù),但在高于37。C的溫度下制備的基質(zhì)組合物將具有與在37°C 的溫度下制備的基質(zhì)一樣的性質(zhì)。如果將CoQlO晶體添加至熱的足以熔化 CoQlO (48。C至約52°C)的溶劑，熔化的CoQlO幾乎立刻混合并溶解。 另一方面，在室溫條件下，可需要幾小時的攪拌以獲得在高粘性溶劑(如 甘油三酸酯油)中甚至5%的CoQ10濃度。相比之下，低粘度溶劑，如甜 橙油，可以在室溫下幾乎立即溶解30%的CoQlO濃度。CoQlO在約48°C 至約52。C下熔化并然后可高濃度溶解于廣泛的僅中度疏水性的介質(zhì)(如乙 醇)中的事實被轉(zhuǎn)移來設(shè)計在室溫或體溫下的高濃度CoQ10溶液。許多在 熔化的CoQlO的高溫下容易形成的不同高濃度CoQlO溶液在體溫下是不 穩(wěn)定的，或者是亞穩(wěn)定的。然而，本發(fā)明的一個特別的特征是制備溫度不 需要被升高至CoQ10的熔點，該熔點對于高級晶體CoQ10約為48°C-52°C。
雖然本發(fā)明公開了基質(zhì)組合物必須在制備溫度或略高于體溫的溫度下制備以獲得為基質(zhì)重量的約20%的CoQlO濃度，但本發(fā)明還包括低于 體溫的制備溫度，低至約27。C。如果用來制備20。/。CoQ10濃度的相同的 溶劑和表面活性劑也用來在低于體溫的溫度下制備基質(zhì)，那么必須降低預(yù) 定量的CoQlO濃度以保證所有的CoQlO溶解于基質(zhì)組合物，或者如果l壬 何CoQlO在低于制備溫度的溫度下從基質(zhì)重結(jié)晶析出，以保證晶體在組合 物溫度回到其制備溫度時會重新溶解于基質(zhì)。另夕卜，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是可將濃度高于20%的CoQlO 加至所述基質(zhì)組合物而不脫離本發(fā)明的描述。然而，較高的CoQ10濃度不 代表較高濃度的CoQ10在于胃腸道中形成的微乳中是可生物利用的，因為 CoQlO濃度的升高必然需要表面活性劑濃度的相應(yīng)降低。表明活性劑量的 減少將同樣減少微乳中含有CoQlO的膠束的數(shù)目并因此將減少在消化道 內(nèi)可生物利用的CoQlO的濃度。本發(fā)明的膠嚢制劑公開了包含含有聚乙二醇的非離子表面活性劑(下 文一般稱為"含有PEG的表面活性劑")的基質(zhì)組合物，所述表面活性劑可 與水完全混溶，意味著所述表面活性劑對水具有高親和力并易溶于水，其 中所述表面活性劑形成光學(xué)澄清的膠束溶液。正是此形成膠束溶液的特征 使表面活性劑和CoQ10的穩(wěn)定化組合物(含有或不含有與水混溶的溶劑) 在水中形成膠束微乳。總體上，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在水中形成可接受的CoQ10微乳的 含有PEG的表面活性劑分子具有的特征是每個表面活性劑分子(不論是線 性的或非線性的)中的聚乙二醇部分的總長度比所述分子中疏水烴部分的 長度長2-6倍。該比值下降至2以下時一般生成不能在水中形成膠束溶液 的表面活性劑，該表面活性劑也不能形成CoQ10微乳，盡管該表面活性劑 可以形成常規(guī)的乳劑。表面活性劑分子中聚乙二醇部分與疏水部分的長度 比值高于6時將允許膠束溶液和微乳形成，但還將升高該表面活性劑的粘 度和熔點，顯著增加制備所述基質(zhì)組合物所需的時間。該較高的比值還將 降低表面活性劑的負載指數(shù)，所述表面活性劑的負載指數(shù)定義為給定重量 的表面活性劑能夠增溶于水以形成澄清微乳的CoQlO或疏水溶劑的量。作為CoQlO增溶劑在膠嚢制劑中使用的最可接受的含有PEG的表面
活性劑具有下述共同的特征1)它們是非離子的并且它們對水的高度親和 力和在水中的溶解度依賴于PEG(聚乙氧基)組分；2)表面活性劑的疏水 R基團必須是生物相容的并具有接近或低于體溫的熔點；和3)PEG鏈或連 接于R基團一端的鏈必須整體上足夠長以限制水中表面活性劑膠束聚集物 的大小。最后一個特征保證在水中形成的小膠束聚集物(或者在規(guī)模上與 膠束聚集物相似的光學(xué)澄清的微乳)是熱力學(xué)上穩(wěn)定的。通常，優(yōu)選的純 表面活性劑在水中的濁點濃度非常高或不存在。更特別地，在用于本發(fā)明膠嚢制劑的基質(zhì)組合物的制備中使用的最優(yōu) 選的含有PEG的表面活性劑能夠被定義為屬于下述兩類中的一類。第一類 含有PEG的表面活性劑具有[POE(n)]m-R'-R的一般結(jié)構(gòu)；其中POE是單體 (-mer)數(shù)為n的聚氧乙烯部分(也稱為聚乙二醇或PEG部分)，并有m 個這些POE官能團連接于R';其中m值為1-3;其中R'是連接部分，具體 為甘油基、脫水山梨糖醇、酯、氨基或酯(氧)官能團；且其中R是由飽 和或不飽和的烷基或烷基苯基組成的疏水部分。該第一類中的非離子表面 活性劑的例子是聚氧乙烯單烷基酯、聚氧乙烯烷基笨酚、聚乙二醇脂肪酸 單酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙 烯固醇。任何這些化學(xué)基團的混合物還作為用于本發(fā)明的目的的良好表面 活性劑起作用。的比值介于約0.7和4之間來進一步定義的結(jié)構(gòu)的表面活性劑，其中，A 是表面活性劑中的POE單體單元的總數(shù)目(由每個分子中單體數(shù)n和總 PEG鏈數(shù)m的乘積給出)，B是疏水官能團R中的碳數(shù)目；優(yōu)選地，A/B 的范圍為約1-2。該亞類中非離子表面活性劑的例子是PEG-15單月桂酸 酯、PEG-20單月桂酸酯、PEG-32單月桂酸酯、PEG-48單月桂酸酯、PEG-13 單油酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-20單油酸酯、PEG-32單油酸酯、PEG-72 單油酸酯、PEG-15單硬脂酸酯、PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(BASF公司 "Solutol⑧")、PEG-23單硬脂酸酯、PEG-40單硬脂酸酯、PEG-72單硬脂酸 酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、 PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油單油酸酯、PEG-30甘油單月桂酸酯、 PEG-40甘油單月桂酸酯、PEG-20脫水山梨糖醇單油酸酉旨(聚山梨酯80，
吐溫80)、 PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐溫20)、 PEG-20脫水山梨糖 醇單棕櫚酸酯(吐溫40)、 PEG-20脫水山梨糖醇硬脂酸酯(吐溫60)、 PEG-40 脫水山梨糖醇單油酸酯、PEG-80脫水山梨糖醇單月桂酸酯、POE-23月桂 基醚、POE-20油基醚、PEG 30-60壬基苯盼系列(Triton N系列)、PEG 30-55 辛基笨酚系列(Triton X系列，特別是X-305 (POE 30)和X-405 (POE 40))。 任何這些表面活性劑的混合物也作用良好。第二類含有PEG的表面活性劑衍生于甘油三酯油并具有[R'- (POE) n]3-甘油酯的一般結(jié)構(gòu)，其中POE是單體(-mer)數(shù)為n的聚氧乙烯部分 (也稱為聚乙二醇或PEG部分)，插入在脂肪酸?；鶜埢鵕'和甘油殘基(甘 油酯)之間，所述甘油殘基在聚乙氧基化之前已經(jīng)作為共有的甘油三酯被 直接連至?；鶜埢Ｔ谠摰诙愔械姆请x子表面活性劑的例子是聚乙氧基 化的植物油，如聚乙氧基化的玉米油或聚乙氧基化的蓖麻油。這些聚乙氧 基化的植物油的混合物也可以作為用于本發(fā)明目的的良好的表面活性劑 起作用。在第二類含有PEG的表面活性劑中優(yōu)選的亞類包括具有通過A與B 的值介于約0.5和3之間來進一步定義的結(jié)構(gòu)的表面活性劑，其中，A是 表面活性劑中的POE單體單元的總數(shù)目(由每個分子中單體凄t n和總PEG 鏈數(shù)3的乘積給出)，B是3脂肪酸R'殘基的碳數(shù)目；優(yōu)選地，A/B的范圍 為約0.6-1.5。該亞類中非離子表面活性劑的例子是PEG-40棕櫚仁油、 PEG-50氬化蓖麻油、PEG-40蕙麻油、PEG-35茺麻油(例如， Cremaphor -35)、 PEG-60蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-60氬化蓖麻 油和PEG-60玉米油。這些表面活性劑的混合物用于本發(fā)明的目的也作用 良好。類似于上述兩類的第三類含有PEG的表面活性劑理論上能夠通過由 生物相容的二元醇(如丙二醇)的脂肪酸酯組成的二酯化合物的聚乙氧基 化來生產(chǎn)。本發(fā)明的發(fā)明人預(yù)期這些化合物將具有與前兩類含有PEG的表 面活性劑中描述的那些化合物基本相同的性質(zhì)，只要殘基R脂肪酸碳和 PEG單體數(shù)目的比值保持在0.5到4之間。發(fā)明中作用良好。所有優(yōu)選的含有PEG的表面活性劑是生物相容的并在作 為混合物使用時作用良好，但本發(fā)明的特征是在微乳生產(chǎn)中不需要或不優(yōu) 選特定的混合物，并且已選擇優(yōu)選的表面活性劑作為單獨制劑起作用，相 比之下，在先發(fā)明指定某些表面活性劑混合物，旨在達到對于兩種或更多種表面活性劑的混合物的特定"HLB"(疏水親脂平衡)比例。加入優(yōu)選的含有PEG的表面活性劑(例如BASF公司的Solutol ,其 形成達30。/。Solutol⑧而沒有顯著的粘性增加的"溶液")至水中，導(dǎo)致直徑 為約12nm的自我聚集的表面活性劑簇的膠束溶液的形成。所述溶液形成 光學(xué)澄清的分散相，類似于微乳，但技術(shù)上不是微乳，因為該溶液僅含有 一種除水之外的組分。由于疏水性客體溶質(zhì)(如CoQlO)或疏水性CoQlO 溶劑(如右旋柑橘精油或油酸乙酯)的加入(如下所述)，這種膠束溶液 一般被描述為"微乳"。然而，分子結(jié)構(gòu)是否始終是含有由表面活性劑"包裹 的"疏水物質(zhì)小滴的經(jīng)典的雙組分水包油乳劑的分子結(jié)構(gòu)是可疑的。由本發(fā) 明的發(fā)明人完成的多普勒(Doppler)光散射研究表明，由本發(fā)明描述的所 有類型的表面活性劑形成的微乳具有小至12nm ( 120埃)的直徑，意味著 顆粒半徑為剛好小于單個未纏繞的表面活性劑分子的長度(約7nm)。這 種小而簡單的結(jié)構(gòu)沒有用于經(jīng)典的乳劑疏水液滴核心的空間，^旦必須在相 對混雜的由表面活性劑總體的疏水性頭緊密相互編織的核心中包含它們 的內(nèi)含溶劑和疏水性客體分子(如CoQIO),所述核心是連鎖的并很可能/人 膠束的對側(cè)接觸。例如，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Solutol⑧的簡單膠束 溶液中的"空"聚集物和當(dāng)Solutol⑧與疏水性溶劑客體分子(如油酸乙酯) 形成微乳時所形成的"微乳"顆粒的直徑?jīng)]有差別。含有濃度為基質(zhì)重量約20%的CoQ10的本發(fā)明的基質(zhì)組合物的重要 性質(zhì)是，所述基質(zhì)在約37。C或更高溫度下是熱力學(xué)穩(wěn)定的CoQ10溶液， 所述溫度包括人類和大多數(shù)其他哺乳動物的體溫。因此，部分選擇了如上 所述的可接受用于制備含有20%CoQ10濃度的基質(zhì)組合物的含有PEG的 表面活性劑，以保證所述基質(zhì)在體溫下是穩(wěn)定的溶液。在這方面，優(yōu)選地， 被選擇用于制備基質(zhì)的與水不混溶的CoQIO溶劑還有助于形成在體溫下 熱力學(xué)穩(wěn)定的基質(zhì)。滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的溶劑在文獻中有時被稱為"助溶劑"， 因為該溶劑與表面活性劑一起來形成具有所需性質(zhì)的基質(zhì)。然而，本發(fā)明 的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用優(yōu)選組的非離子表面活性劑，溶劑最最重要的相
互作用是直接與CoQlO的相互作用，以保持其免于從基質(zhì)結(jié)晶析出。在選擇可接受的與水不混溶的溶劑中的主要考量與選擇可接受的表 面活性劑有一定的相似性。除了生物相容性、低毒性以及良好味道和氣味 的基本要求外，溶劑必須具有處于或大約人類和大多數(shù)其他哺乳動物溫度的熔點(約37。C),并在低于體溫的情況下能夠溶解大量的CoQlO。甘油 三酯油一般不符合這些標(biāo)準(zhǔn)，因為在體溫下難于將超過約5% (按重量) 的CoQlO溶入它們之中。因為CoQlO易于從多數(shù)普通的生物相容性溶劑 (才直物油、MCT、 丁酸甘油酯、乙醇、丙二醇、司盤-80(Span-80)等)重結(jié)晶， 在構(gòu)建高濃度CoQlO微乳基質(zhì)中的主要挑戰(zhàn)是尋找能夠在或約體溫下溶 解高濃度CoQlO的氣味宜人的生物相容的疏水性溶劑。 一旦這樣的溶劑得 到鑒定，然后測定該溶劑在體溫下對CoQlO的飽和容量，并降低CoQlO 濃度以保證CoQlO和溶劑與疏水性較強的表面活性劑的混合物不會導(dǎo)致 CoQ10沉淀。 一般，為了避免CoQ10沉淀，需要將CoQlO濃度降低約10 %。在于溶劑中制備適當(dāng)濃度的CoQlO后，然后可將優(yōu)選組的含有PEG 的表面活性劑用來與這種CoQlO溶劑溶液以適當(dāng)比例形成微乳基質(zhì)和自 微乳化系統(tǒng)。本發(fā)明中使用的可接受的與水不混溶的溶劑一般可以選自下述三(3 ) 組酯中的一組單酯、二酯和三酯。所述酯由脂肪族(飽和的和不飽和的； 直鏈和支鏈)酸或醇殘基組成的一組液體形成。單酯由來自一元醇和一元 酸的殘基組成。二酯由來自一元酸和二元醇、或來自二元酸和一元醇的殘 基組成。三酯由來自一元酸和三醇、或來自三酸和一元醇的殘基組成。對于單酯，優(yōu)選的飽和或不飽和的脂肪酸殘基選自包含乙酸、丙酸或 其他飽和或不飽和的生物相容的脂肪酸的組。由于短鏈脂肪酸和含有它們 的酯制劑的令人厭惡的味道和氣味，具有長度為Cs或更長的偶數(shù)碳的脂肪 酸是優(yōu)選的。用于所述酯的飽和或不飽和的脂肪醇殘基優(yōu)選地選自包含乙 醇、正丙醇或其他飽和或不飽和的生物相容的脂肪醇的組。許多這樣的醇 是8個或更多碳的直鏈一元醇，如正辛醇。具有偶數(shù)碳的烷基醇是優(yōu)選的。 單酯溶劑的優(yōu)選例子是油酸乙酯、二辛酸丙二醇酯、肉豆蔻酸異丙酯、月 桂酸乙酯、油酸丁酯、醋酸油酯、丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯和油酸 油酯。
優(yōu)選的二酯還因從酯殘基衍生的醇和羧酸的生物相容性以及形成在 接近體溫下為液體的酯的殘基的選擇而被選擇。每個殘基將優(yōu)選地對應(yīng)于 生物相容的羧酸或醇。二酯可以由與一個二羥基醇縮合的兩個羧酸殘基組 成，或者由與兩個一元醇縮合的一個二羧酸殘基組成。對于衍生自二元醇和一元酸的二酯，優(yōu)選的二元醇選自生物相容的小二羥基醇，如丙二醇、1，2-丁二醇和1,3-丁二醇。優(yōu)選的脂肪族一元酸選自 包含乙酸或丙酸或者脂肪酸，所述脂肪酸是具有長度為Q或更長的偶數(shù)石友 的脂肪酸?；诙己鸵辉岬倪@類液體二酯的優(yōu)選例子是丙二醇二月 桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯和1,2-丁二醇二油酸酯。對于衍生自二元酸和一元醇的二酯，所述二元酸一般可以選自二羧 酸，其中脂肪酸殘基是生物相容的脂肪族的飽和或不飽和二羧酸，如琥珀 酸、富馬酸、蘋果酸、丙二酸、戊二酸、2-酮戊二酸，或更長鏈的二羧酸， 如癸二酸。對于衍生自一元醇的二酯，用于與短的二元酸(如琥珀酸、富 馬酸、蘋果酸、丙二酸、戊二酸、2-酮戊二酸) 一起使用的一元醇選自生 物相容的10碳或更長的單羥基醇，辛醇和油醇因為形成具有足夠低的熔 點和足夠低的組織刺激性以及可接受的味道的酯而受到特別關(guān)注。這通常 需要具有16個或更多總碳數(shù)的酯。這類基于二元酸和一元醇的液體二酯 的優(yōu)選例子是富馬酸二油酯、丙二酸二油酯和癸二酸二丙酯?；旌硝ト珑?珀酸辛油酯也是適合的。生物相容的三酯可以由生物相容的三醇(如甘油)和一元酸組成。或 者，三酯也可以由生物相容的三羧酸(如檸檬酸和異檸檬酸)和一元醇的 酯制成。優(yōu)選的三醇三酯包括液態(tài)天然甘油三酯和其他合成的甘油三酯。 這些三酯包括但不限于三油酸甘油酯、中鏈甘油三酯油和混酸甘油酯，其 中，衍生自辛酸和油酸的?；莾?yōu)選的。衍生自三羧酸和一元醇的相應(yīng)的 液態(tài)三酯包括但不限于檸檬酸三辛酯、檸檬酸三油酯、異檸檬酸三辛酯、 異檸檬酸三油酯和檸檬酸和異檸檬酸的混合醇酯。另外，用于本發(fā)明的與水不混溶的生物相容的溶劑一般可以選自液體 植物精油(其不是甘油三酯)。更具體地說，所述溶劑可以選自下述1)基 于碎類化合物的液體植物精油，含有作為主要成分的單萜(如檸檬烯和月 桂烯)或倍半萜(如雪松烯或法呢烯)；2)基于萜酮的液體植物精油，如
基于香芹酮的精油(例如留蘭香油、釣樟油)、基于茴香酮的油(例如茴香油)或基于樟腦的油(例如迷迭香油)；3)含有萜醇的植物精油(如芳樟醇、香葉 醇、香茅醇或法呢醇)和它們的衍生物(如乙酸酯、丁酸酯、笨曱酸酯、鄰 氨基苯甲酸酯)；4)含有萜醛的植物精油(如檸檬醛、香茅醛或香葉醛)；5) 柑橘類植物(Citrus )衍生的植物精油，包括但不限于eau de brouts oil、 petigraineoil、橙花油和苦橙油(全部來自柑橘橙黃)、甜橙油(甜橙的不揮發(fā) 油，其是優(yōu)選的)、白檸檬油、葡萄柚油、檸檬油、紅橘油、蜜桔油(C. reticulata),才計柚(C. reticulata或C. paradisi)油或其他才計橘類才直物的精油； 6)非柑橘類植物的生物相容的植物精油，包括但不限于下述的精油冷杉 屬(Abies Alba )、 ale(各種+>樹種)、牙火葵子(ambrette seed )、白芷子(angelica seed)、安息香(Styrax安息香)、香檸檬(C. bergamia)、香檸檬薄荷(M. citrata)、紅檀香、依蘭、胡蘿卜子(carrot seed )、力口斯力口利4立樹(cascarilla )、 阿特拉斯雪松木(C. atlantica)、德克薩斯雪松木(J. mexicana)、維吉尼亞雪 松木(J. virginiana)、芽實(celery seed )、德國甘菊(C. recutita)、羅馬甘菊(A. nobilis)、香茅(C. nardus)、法國快樂鼠尾草(S. sclarea)、古巴香脂(copaiba )、 cuceb、柏樹(cypress )、 davana、 deertongue、 胡盧巴種(fenugreek )、力口 拿大機葉(A. balsamea)、白松香(galbanum)、天竺葵(R graviolens)、姜 (ginger )、古蕓香膠(gurjun)、干草(hay)、血柏木(hibawood )、蠟菊 (immortelle),茉莉(jasmine )、杜松(juniperberry )、勞丹月旨(labdanum)、 雜種熏衣草(lavandin )、熏衣草(lavender )、蕓香草(C. citratus或C. flexosis)、 里那油(linaloe)、西班牙墨角蘭(T. masticina)、山雞椒(may chang)、含 羞草(mimosa )、桃金娘(myrtle )、玫瑰草(palmarosa)、綠葉刺蕊草 (patchouli )、黑胡椒(black pepper )、秘魯香脂(Peru balsam )、秘魯胡椒 (S. molle)、腓尼基杜松(J.phoenicea)、蘇格蘭松(R sylvestris)、保加利亞或 摩洛哥玫瑰(R. damascena)、迷迭香、西班牙鼠尾草(Spanish sage) (S. lavandulaefolia)、蟲它才艮(snakeroot )、留蘭香(spearmint)、 4失杉油(hemlock spruce oil)(包含T. canadensis, P. mariana、 R glauca)、 姜黃(turmeric )、 香水樹(ylang-ylang); 7)完全的(即，溶劑提取的)植物油，包括但不限于 金雀花油(S. junceum)、乳香脂油(P. lentiscus)、馬鞭草油(verbena oil) (L. citriodora)、 水仙花油(narcissus oil )、檢花油(orange flower oil )、 西洋薔
薇油(R. centifolia)、煙草葉油(N. affinis);和8)在植物4青油中發(fā)現(xiàn)的純化的 生物相容的化學(xué)物質(zhì)，特別是右旋檸檬烯(其是優(yōu)選的)、左旋檸檬烯、右 旋香芽酮、左旋香芽酮、左旋乙酸芳樟酯(l-linalyl acetate )、左旋芳樟醇、 乙酸牛龍牛兒酯、法呢醇、乙酸法呢酯，和其他化學(xué)相關(guān)的生物相容的與 水不混溶的液態(tài)辟類化合物(單碎和倍半辟)、碎酮、薛醇、薛醇酯和辟 醛。最后，用于本發(fā)明的與水不混溶的生物相容的溶劑還可以選自乙醇、 正丙醇、異丙醇和苯甲醇的笨曱酸酯。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，除了上述溶劑之外，任何所述溶 劑可以與任何其他溶劑混合而不脫離本發(fā)明的范圍。作為本發(fā)明制備用于膠嚢制劑的濃度為基質(zhì)組合物重量約20 %的完 全溶解的CoQlO的能力的例子，最優(yōu)選的是使用含有活性成分右旋檸檬烯 的甜橙油作為CoQ10的與水不混溶的生物相容的溶劑。通過使用該溶劑， 在體溫下熱力學(xué)穩(wěn)定的CoQlO濃度可能達到約55%。因為優(yōu)選的表面活性 劑(如Cremophor -35 )能夠在親脂溶液中增溶至其重量的66% (即，至 60 %表面活性劑的最終混合物，CoQ10/溶劑為40 %的疏水混合物)，這遵 循，6份Cremaphor⑧能夠用來增溶4份50%的CoQlO液體溶液以形成穩(wěn) 定的微乳基質(zhì)，該基質(zhì)有20% (按重量)的CoQlO。而該基質(zhì)在37。C下是 于水中的自微乳化系統(tǒng)。當(dāng)使用甜橙油作為溶劑時，CoQ10濃度下降至約 50% ，足以在37。C或高于37。C的溫度下抑制來自基質(zhì)組合物的沉淀。本發(fā)明容易區(qū)別于已經(jīng)用于制備乳劑基質(zhì)的先有方法，因為本發(fā)明的 制劑不包括使用與水混溶的醇或多元醇，如乙醇、丙二醇、正丙醇、甘油、 叔丁醇等。這些醇的一些討論是有序的。用于親脂性非常強的物質(zhì)(如 CoQlO )的乳劑基質(zhì)中的這些物質(zhì)的作用不是主要溶劑或甚至"助溶劑"的 作用，因為縱使這樣的親水性醇可以在CoQlO的熔點溫度下溶解大量 CoQ10,但它們在生物系統(tǒng)的溫度特征下是CoQ10的非常差的溶劑?；蛘撸?這類醇在預(yù)制乳劑基質(zhì)中的作用不是化學(xué)溶劑的作用，而是通過降低乳劑 基質(zhì)的粘度以細化乳劑基質(zhì)并刺激熱效應(yīng)的小分子的作用。醇還可以制備 用于水進入以形成乳劑的表面活性劑系統(tǒng)，其通過與表面活性劑分子的親 水部分預(yù)先相互作用以分離它們。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)確定， 一旦
這些乳劑或膠束微乳形成，則這類小的可溶于水的醇在它們的熱力學(xué)穩(wěn)定 中不再起作用。因此，乳劑或微乳一旦已經(jīng)形成，醇可以被省卻，并且如果乳劑能夠不需要借助于醇而形成，那么醇不提高CoQl0濃度或在乳劑中的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)揭示了謹(jǐn)慎選擇的生物相容的含有PEG的表面活性劑的重要性，所有所述表面活性劑對水具有較高的親和力 以及低的粘度，以允許在本發(fā)明所述的較低的生成溫度下與水極好的混 合。因此，小分子量醇的加入對于從表面活性劑形成CoQ10乳劑或微乳劑 中的任何階段而言都不是必需的，甚至在較低的溫度如室溫或體溫下也是 如此。除了提供含有CoQlO濃度達組合物重量20%的膠嚢制劑外，本發(fā)明地說，所述膠嚢制劑還包括使用任何下述CoQ物質(zhì)CoQl、 CoQ2、 CoQ3、 CoQ4、 CoQ5、 CoQ6、 CoQ7、 CoQ8或CoQ9 (下文各自稱為"CoQ物質(zhì)(CoQ substance )"和總稱為"CoQ物質(zhì)(CoQ substance )，，)?？梢允褂门c含有CoQlO 的膠嚢制劑有關(guān)的那些方法相同的制備方法，差別僅為將優(yōu)選實施方案中 所指定的濃度范圍的CoQ10替換為相同濃度范圍的一種CoQ物質(zhì)。另夕卜， 被公開用于制備用于膠嚢制劑的CoQlO基質(zhì)組合物的任何含有PEG的表 面活性劑和與水不混溶的溶劑可以被用來制備含有任何CoQ物質(zhì)的基質(zhì)； 然而，優(yōu)選的含有PEG的表面活性劑是PEG-35蓖麻油，并且優(yōu)選的與水 不混溶的溶劑是甜橙油。由此生成的含有任何一種完全溶解的CoQ物質(zhì)的 基質(zhì)組合物具有與含有CoQlO的基質(zhì)組合物相同的特征，因為可自微乳化 的基質(zhì)組合物是熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液，其是無水、均質(zhì)且外觀為橙色的透明 液體。類似地，可以將所述組合物的單位劑量加入至可溶解的"交嚢(優(yōu)選 為軟膠嚢)，以形成含有CoQ物質(zhì)的可口服的營養(yǎng)補充劑。當(dāng)膠嚢在消化 道內(nèi)一經(jīng)溶解，含有完全溶解的CoQ物質(zhì)的基質(zhì)組合物即與消化液接觸并 自然形成膠束型的高生物相容的微乳。除了以膠嚢形式制備的可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑外，本發(fā)明還 包括能夠以含有CoQlO的飲料或漱口劑的液體制劑口服施用的CoQlO營 養(yǎng)補充劑。 一般，所述液體制劑的提供是通過使用本發(fā)明優(yōu)選的基質(zhì)組合 物并將預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物分散入可飲用的液體或飲料中以生成含
有CoQ10的飲料。為此目的，所述基質(zhì)組合物的制備是通過使用與制備用于可溶解膠嚢制劑的基質(zhì)組合物的同樣的優(yōu)選方法，或者通過使用制備用 于可溶解膠嚢的基質(zhì)的兩種可選方法之一。在液體制劑的一個實施方案中，CoQlO以基質(zhì)重量約15%的量包括在基質(zhì)中，含有PEG的表面活性 劑以基質(zhì)重量約60%的量包括在基質(zhì)中，與水不混溶的溶劑以基質(zhì)重量約 25 %的量包括在基質(zhì)中。盡管能夠用來制備膠嚢制劑的基質(zhì)組合物的任何 在先公開的表面活性劑和溶劑可被接受用于制備液體制劑，但優(yōu)選的用于 本發(fā)明液體劑型的表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(BASF公司的 Solutol )、 PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬脂酸酯或PEG-23單肉豆蔻酸 酯，這是因為它們可接受的味道和氣味。另外，最優(yōu)選的溶劑是甜橙油和 其他柑橘精油，這是因為它們的生物相容性和可接受的味道。其他可接受 的溶劑是酯，如油酸乙酯、肉豆蔻酸酯或丙二醇二辛酸酯，這也是因為它 們的生物相容性和可接受的味道?；跈幟视腿軇┑慕M合物比基于油酸乙 酯的組合物可以溶解更高濃度的CoQlO。為了制備含有CoQlO的飲料， 在一個實施方案中，首先使用約二 ( 2 )份約4(TC至約5(TC的水稀釋一 (1) 份含有上述濃度的基質(zhì)組合物；然后攪拌稀釋的混合物約五(5 )至十(10 ) 分鐘以形成溫的微乳。在所述微乳冷卻至室溫后，可以將預(yù)定量的微乳加 入至可飲用的飲料或液體(其可以是基于水的飲料或甚至是達80 proof的 基于醇的飲料)以形成含有CoQ10的飲料。在另一個的用途中，預(yù)定量的 未稀釋的基質(zhì)組合物可以被直接加入至基于水的漱口劑中，并在充分?jǐn)嚢?后在漱口劑中形成微乳。含有CoQlO的微乳的液體制劑可以包括在飲料中，以致CoQlO的濃 度達飲料重量的約10%,并在室溫下表現(xiàn)良好的穩(wěn)定性，但是這樣高濃度 的CoQ 10在商品化使用中可能出現(xiàn)含有PEG的表面活性劑在高于10克或 更高劑量下的胃腸輕瀉性質(zhì)所產(chǎn)生的問題。然而，類似的對能夠包含在漱 口劑(其中，基質(zhì)形成微乳)中的基質(zhì)組合物的量的限制是不需要的，因 為不足量的漱口劑進入胃腸道。對于液體制劑，酯(如油酸乙酯、肉豆蔻 酸異丙酯或丙二醇二辛酸酯)可以作為制備基質(zhì)組合物的溶劑而被自由使 用，但傳統(tǒng)的植物精油實踐提示限制柑橘精油的攝取至每天少于約l克。本發(fā)明可以進一步被用來提供局部制劑，其中本發(fā)明的優(yōu)選的基質(zhì)組 合物可以被直接應(yīng)用于皮膚，作為例如洗液、乳膏或軟膏。對于局部制劑，最優(yōu)選的是使用還原形式的CoQ10(即，泛醇)。另外，盡管能夠用來制 備膠嚢制劑的基質(zhì)組合物的任何在先公開的含有PEG的表面活性劑和與 水不混溶的溶劑可被接受用于制備局部制劑，但優(yōu)選的用于本發(fā)明局部劑 型的表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(Soluto1⑧)、PEG-15單油酸 酯、PEG-23單硬脂酸酯或PEG-23單肉豆蔻酸酯，這是因為它們可接受的 味道和氣味。并且最優(yōu)選的與水不混溶的溶劑是薄荷油、留蘭香油、甜橙 油和其他精油，或者油酸乙酯、丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸異丙酯，其中 香味和生物相容性在溶劑選擇中再次起重要作用。在下面的"實施例"部分 給出 一些局部應(yīng)用的例子。局部應(yīng)用可以直接用于皮膚上而沒有與水預(yù)混 合。像這樣，所述應(yīng)用是非油膩洗液或乳膏，然而因為它們形成乳劑的性 質(zhì)，它們在皮膚上形成可以之后單獨用水輕易洗掉的保護層。這一特征產(chǎn) 生了完全適合于在夜間保養(yǎng)皮膚的護理產(chǎn)品，因為剩余的非離子表面活性 劑和所有"無油脂的"殘余物可以在早上通過簡單的水洗被輕易去除。乳劑 基質(zhì)產(chǎn)品的特征，即在夜間為皮膚細胞提供疏水性CoQ10并在水洗中隨水 從皮膚輕易去除的能力，使該產(chǎn)品完全適于化妝品用途。本發(fā)明的發(fā)明人 注意到，基于Solutol的局部產(chǎn)品必須使用在約45。C下熔化的Solutol⑧制 備，^f旦此后可以在室溫或體溫下貯存或^^用，如洗液或乳膏樣制劑。除了利用本發(fā)明來制備可口服或局部施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑外，本 發(fā)明還能用來制備可胃腸外施用的治療劑，如靜脈或肌肉內(nèi)的液體注射 劑，或者經(jīng)眼施用的治療劑，如滴眼劑。在靜脈和局部眼應(yīng)用中，治療液 體的制備一般通過將一定量的本發(fā)明的優(yōu)選的基質(zhì)組合物分散于另一載 體液體中，如等滲(0.9%)鹽水或5%右旋糖(用于肌肉內(nèi)應(yīng)用)水溶液等。 對于肌肉內(nèi)注射劑，將基質(zhì)溫?zé)嶂馏w溫并然后直接注射入肌肉中，其中所 述基質(zhì)在機體的細胞外液體中形成微乳，所述細胞外液體運送CoQlO進入 淋巴系統(tǒng)并因此進入機體。用于本發(fā)明的胃腸外劑型和經(jīng)眼劑型的優(yōu)選的含有PEG的表面活性 劑是Soluto媳和Cremophor ,這是由于它們的可接受的生物相容性和作為 胃腸外增溶劑的歷史應(yīng)用。Cremaphor⑧可優(yōu)選用于^L肉內(nèi)4吏用；而 Solutol ,在較高溫度下是液體，并因此必須在注射前與溫水預(yù)混合，優(yōu) 選用于靜脈內(nèi)使用并作為滴眼劑。另夕卜，盡管Cremophor⑧和Solutol⑧是優(yōu) 選的，但能夠用來制備膠嚢制劑的基質(zhì)組合物的任何在先公開的表面活性 劑可被接受用于制備胃腸外或經(jīng)眼制劑。對于胃腸外或經(jīng)眼應(yīng)用，優(yōu)選的 溶劑是油酸乙酯，其作為N. R (國家處方集)物質(zhì)被批準(zhǔn)用于胃腸外應(yīng)用。 除了油酸乙酯以外，除了植物精油外，能夠用來制備膠嚢制劑的基質(zhì)組合 物的任何在先公開的溶劑可被接受用于制備胃腸外制劑或經(jīng)眼制劑。對于 大多數(shù)胃腸外和經(jīng)眼應(yīng)用，含有約2%CoQ10濃度的基質(zhì)組合物可能獲得 良好的穩(wěn)定性?？梢允褂?份0.9%的溫鹽水稀釋基質(zhì)以形成0.5 %的 CoQ10水澄清微乳，用于靜脈注射或局部經(jīng)眼施用。通過使用本發(fā)明的優(yōu)選的基質(zhì)組合物提供胃腸外和經(jīng)眼制劑，并通過 使用與制備用于可溶解膠嚢的基質(zhì)組合物的相同的優(yōu)選方法或者通過使 用制備用于可溶解膠嚢的基質(zhì)組合物的兩種可選方法之一來制備制劑。在 胃腸外或經(jīng)眼制劑的一個實施方案中，CoQ10以基質(zhì)重量約2%的量包括 在基質(zhì)中，作為含有PEG的表面活性劑的Solutol⑧以基質(zhì)重量約82%的 量包括在基質(zhì)中，作為與水不混溶的溶劑的油酸乙酯以基質(zhì)重量約16%的 量包括在基質(zhì)中。對于靜脈和經(jīng)眼應(yīng)用，一 (1)份CoQ10基質(zhì)組合物與 約三(3)至四(4)份載體液體如生理鹽水或5%右旋糖水溶液混合，其 中所述液體已經(jīng)溫?zé)嶂良s4(TC和約45。C之間的溫度。由此生成的含有微 乳重量約0.5 %的CoQ10濃度的預(yù)定量的微乳其溫度冷卻至體溫和室溫之 間(約37"C和約23"C之間)后適合于靜脈或經(jīng)眼施用。對于肌肉內(nèi)應(yīng)用， CoQ10基質(zhì)組合物纟皮溫?zé)嶂馏w溫(約37。C和約40。C之間)，然后可以纟皮直 接注射入肌肉，其中所述基質(zhì)在機體細胞外液體中形成微乳。本發(fā)明公開了含有PEG的表面活性劑和與水不混溶的溶劑在制備含 有達組合物重量約20%的CoQ10濃度的口服施用的補充劑和達約2.5%的 CoQ10濃度的胃腸外施用的制劑中的使用。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)進 一步確定了 ，可接受的達基質(zhì)重量約3%的現(xiàn)有技術(shù)水平的CoQ10濃度可 以通過使用含有PEG的表面活性劑而不需使用任何溶劑來制備，即不使用 單獨的用于增溶CoQ10的疏水性液體。只有在需要較高的CoQ10濃度時， 與水不混溶的溶劑的使用才是必需的。因此，本發(fā)明包括不含溶劑的可微 乳化的基質(zhì)組合物，其基本組成為CoQ10，其以所述組合物重量約2% 至約3 %的量包含在所述組合物中；和液態(tài)或熔化的含有PEG的表面活性 劑，其以所述組合物重量約97%至約98%的量包含在所述組合物中。優(yōu)選地，對于膠嚢制劑，不含溶劑的基質(zhì)組合物的形成是通過向預(yù)定 量的液態(tài)或炫化的表面活性劑(優(yōu)選為Cremophor⑧或Solutol )中加入預(yù) 定量的CoQlO,然后充分?jǐn)嚢鐲oQlO和表面活性劑以將CoQlO溶入表面 活性劑；根據(jù)所使用的表面活性劑，該過程的可以用僅幾分鐘至幾小時來 完成。無溶劑的基質(zhì)組合物，正如在含有溶劑的優(yōu)選基質(zhì)的情況中，是無 水、均質(zhì)、熱力學(xué)穩(wěn)定的溶液，并外觀為透明的橙色液體，此為CoQlO 溶液的特征。無溶劑的基質(zhì)組合物然后可以通過加入單位劑量的無溶劑的 基質(zhì)至可溶解的膠嚢用來制備膠嚢制劑，當(dāng)基質(zhì)與水樣的胃液接觸時，無 溶劑的基質(zhì)以與優(yōu)選的基質(zhì)組合物相同的方式形成微乳。無溶劑的基質(zhì)組合物還能夠用于制備可飲用的飲料或漱口劑。所述飲 料的制備可以通過將一 (1)份無溶劑基質(zhì)與約兩(2)份水混合以稀釋基 質(zhì)組合物，所述水的溫度為約4(TC至約50°C。然后，攪拌稀釋的無溶劑 的基質(zhì)幾分鐘以形成微乳，然后可以將預(yù)定量的微乳加入至可飲用的飲 料。然而，對于漱口劑，可以將未稀釋的形式的無溶劑的基質(zhì)直接加入至 基于水的漱口劑，在充分?jǐn)嚢韬?，微乳在漱口劑中形成。用于飲料或漱?劑的優(yōu)選的表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(BASF公司的 Solutol )、 PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬脂酸酯和PEG-23單肉豆蔻酸 酯，這是因為它們可接受的味道和氣味。類似地，無溶劑的基質(zhì)組合物可以用于制備胃腸外或經(jīng)眼施用的制 劑。對于這些制劑，優(yōu)選的表面活性劑是Cremapho成或Solutol 。如果包 括在無溶劑基質(zhì)中的表面活性劑是Cremaphor ,那么所述^f效乳的制備是 通過將約一 (1)份無溶劑基質(zhì)與約三(3)至約四(4)份載體液體混合， 所述微乳然后能作為靜脈制劑或以滴眼劑來使用。另一方面，如果表面活 性劑是Solutol ,那么所述微乳的制備是通過將約一 (1 )份無溶劑基質(zhì)與 約五(5 )份載體液體混合。另外，未稀釋的無溶劑基質(zhì)組合物可以作為 肌肉內(nèi)施用制劑被直接注射。未稀釋的無溶劑基質(zhì)還可以作為洗液、乳膏 或軟膏形式的局部應(yīng)用制劑被直接使用。對于局部應(yīng)用的制劑，優(yōu)選的表 面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(Soluto1⑧)、PEG-15單油酸酯、
PEG-23單硬脂酸酯或PEG-23單肉豆蔻酸酯，這因為它們可接受的味道和 氣味。除了上述優(yōu)選的表面活性劑，任何適用于膠嚢制劑的含有PEG的表面 活性劑也可以用于制備無溶劑的基質(zhì)組合物，其中溶劑包括在所述膠嚢制 劑的基質(zhì)中。關(guān)于經(jīng)證明的無溶劑基質(zhì)組合物形成CoQIO孩i乳的能力的一些評i侖 似乎是適當(dāng)?shù)摹Ｈ欢?，在這方面，本發(fā)明的發(fā)明人提出，無溶劑基質(zhì)組合 物的有效性并非依賴于關(guān)于無溶劑基質(zhì)能夠形成CoQIO微乳的原因的任 何理論的準(zhǔn)確性?？傮w而言，本發(fā)明的發(fā)明人相信，無溶劑的CoQ10微乳 的輕易形成(至少對于達基質(zhì)的3 %的CoQIO濃度)可由下述基本觀察解的存在。因此低CoQ10濃度的無溶劑膠束型微乳是可能的，因為事實上， 不含其他組分的含有PEG的表面活性劑的微乳是可能的。在水中，通過優(yōu) 選類別的含有PEG的表面活性劑所自動形成的膠束溶液不需要存在由客 體疏水物構(gòu)成的內(nèi)部脂滴。更正確地說，膠束表面活性劑的疏水部分用于 此目的，如最小膠束的尺寸所表明的，其半徑約為典型的表面活性劑分子 的長度(約7nm)。本發(fā)明中優(yōu)選的含有PEG的表面活性劑的膠束溶液的 光散射研究顯示，這些膠束和膠束溶液以非常低的濃度在水中形成，甚至 在表面活性劑單獨與水混合時也是如此。例如，Solutol HS-15在純水中 的"臨界膠束濃度"由生產(chǎn)商(BASF)以"0.005和0.002%"提供。這些濃度 接近儀器的檢測限并小的足以形成如下假設(shè)任意小量的純Solutol HS-15的水溶液含有膠束。這些膠束在攜帶疏水性客體分子時是孩t乳。這 些膠束的核心在不含有疏水性客體分子時很可能不是空的，而只是(如它 們的約12nm的尺寸所表明的)含有7nn長的表面活性劑分子的2nm的疏 水尾；因此，可以預(yù)期12nm的膠束具有直徑小至4nm的核心。相乳劑的中心的足夠的溶劑，在所述液滴中，CoQIO分子可以自由移動。 而在膠束微乳中，被包裹的CoQIO分子似乎被緊密包裹于直徑為12-25nm 的膠束的核心中，所述膠束具有直徑小至6nm(單個CoQIO分子的近似長 度)的親脂性核心。結(jié)果，在微乳化過程中，溶劑的作用似乎主要是在微乳
形成時在CoQlO能夠被鎖入較小的微乳核心之前防止CoQlO 乂人基質(zhì)結(jié)晶 出來。然而，在較低濃度的CoQlO溶解于無溶劑的表面活性劑中的情況下， 微乳膠束可以通過添加水而形成，其中CoQ10分子被鎖入膠束的親脂性核 心，沒有任何溶劑包裹。單獨從表面活性劑制備的表面活性劑膠束的基本 的水穩(wěn)定性是這種膠束可以被用來"增溶，，和攜帶客體疏水性分子(如 CoQlO)的原因，不論是否使用相關(guān)的"溶劑"。其遵循，本發(fā)明中溶劑的目的不是形成乳劑液滴的核心，因為沒有這 樣的核心可以存在于小膠束微乳中。而本發(fā)明的發(fā)明人假設(shè)，本發(fā)明中的 溶劑作用是單獨包裹高親脂性和自身相互作用的CoQ10分子，以減少它們 彼此間的相互作用。這由下述事實所表明在優(yōu)選事實方案中，溶劑與 CoQlO的最高摩爾比是約7: 1，這接近溶劑分子包裹CoQlO分子外表面 所需的比例，其比典型的溶劑分子長度的兩倍多一點。長并線性的兀鍵富 集的CoQ10分子尾容易形成晶體，但與CoQ10疏水性相互作用的小分子 親脂溶劑防止這些晶體形成，所述小分子親脂溶劑自身含有彎曲或紐結(jié)的 非線性分子如酮基和雙鍵的類型防止這些分子良好堆積于晶體中。對于本發(fā)明的所有實施方案，除了局部應(yīng)用的實施方案，優(yōu)選的是 CoQ10以氧化形式(泛醌)被使用；或者，CoQ10可以以還原形式(泛醇) 被使用。然而，對于局部應(yīng)用的實施方案，優(yōu)選的是CoQlO以還原形式被 使用。如果使用還原形式的CoQlO,那么當(dāng)預(yù)期含有CoQlO的補充劑將 與空氣經(jīng)延長的時間(數(shù)周或更長)接觸時，必須向基質(zhì)組合物中加入抗氧 化劑，如丁羥曱苯(BHT)或未酯化的維生素E (右旋-a生育酚，或其他 生育酚擬維生素)?？寡趸瘎?yīng)該以約千分之一份的量被加入至基質(zhì)，以 防止還原形式被空氣氧化成氧化形式。值得注意的是，明膠液體充填的膠 嚢一般是相對不透氧的，所以在使用泛醇時對抗氧化劑的需求在該用途中 可以得到緩解。最后，本發(fā)明的特征是優(yōu)選的基質(zhì)組合物和無溶劑的基質(zhì)組合物兩者 都容易通過使未稀釋形式(即，在其形成微乳前)或稀釋形式(即在其形 成微乳后)的各基質(zhì)通過0.2微米的過濾器而被滅菌。下述實施例進一步描述和說明了本發(fā)明
實施例1:選擇該實施例以進一步揭示本發(fā)明的方法能夠制備含有基質(zhì)重量20 %的CoQlO濃度的基質(zhì)組合物，并且所述基質(zhì)在37。C下穩(wěn)定并適合在單 位劑量的膠囊中使用。首先，將400 mg的晶體CoQ10溶解于400 mg的 37 - 40。C溫?zé)岬某扔椭幸孕纬?0%的CoQlO溶液；然后在充分?jǐn)嚢柘聦⒃?溶液與1200 mg 37 - 40。C溫?zé)岬腸remophor混合以使它們完全混合。發(fā)現(xiàn) 溫?zé)岬囊后w基質(zhì)組合物具有透明的橙色外觀。將單位劑量的基質(zhì)在其依然 溫?zé)釙r裝入透明的"交嚢?，F(xiàn)在，使充填好的CoQlO膠嚢在降低的溫度下(如商品化的冰箱)冷 卻過夜以使多余量的CoQ10從溶液中重結(jié)晶。將其返回室溫保持幾小時， 保i正液體不再是CoQlO過々包和的。如下進行微乳化實驗將125ml的蒸餾水在37士1。C下放入帶有磁力攪 拌棒的150ml錐形瓶(Erlenmeyer flask)中，然后將一個CoQlO膠嚢放入 溫水中，充分?jǐn)嚢枰垣@得良好攪拌作用。在攪拌10分鐘后，觀察膠嚢及 其內(nèi)容物完全溶解成透明的黃色液體混合物，其表現(xiàn)為真實的化學(xué)"溶液"。 然而，在暗室中，通過將5mW630 670 nm的紅色二才及管激光束穿過這 種"溶液"可以證明其為微乳。激光沿柱線高角度Rayleigh-Tyndall反向散射 的外觀，類似于Cremaphor-35⑧膠束溶液中所看到的外觀，證明膠束聚集 物大小的微乳已經(jīng)形成。因此，表明橙油/CoQ10組合物不是"溶解"于水中， 而是通過表面活性劑"微乳化"于溫水中。實施例2:膠嚢中含有10%CoQ10濃度的基質(zhì)。該實施例描述了在單位劑量的膠 嚢中結(jié)合使用溶劑油酸乙酯和表面活性劑Cremaphor 。首先，將l.Og的 CoQlO溶解于3.0g的37 - 40。C油酸乙酯以形成25 %CoQ10溶液，然后在 充分?jǐn)嚢柘聦⒃撊芤号c6.0g的37 - 4(TC溫?zé)岬腸remophor混合，使它們完 全混合。所述溫?zé)岬囊后w含有基質(zhì)重量10%的CoQ10。觀察到其具有透明 橙色外觀。將單位劑量的基質(zhì)在其依然溫?zé)釙r裝入透明的膠嚢。在室溫下 一定時間后，可以顯示CoQ10的重結(jié)晶，但在體溫(37t:)下，這些晶體 將在幾分鐘內(nèi)溶解于溶液中，使該混合物作為軟膠囊的充填物-使用，其在與體溫水一起攪拌時依然生成良好的微乳。在商品化的水箱中放置幾小時以保證結(jié)晶之后，加熱至室溫(23°C)持續(xù)幾小時，所有膠嚢將顯示結(jié)晶，但多數(shù)CoQ10重新溶入液體中。在膠 嚢與37。C水接觸后，剩余的晶體將首先熔化，然后分散為澄清的微乳。 實施例3:高濃度(15%)的含有CoQlO的膠嚢的實施例。使用Cremaphor -35的 CoQ10微乳基質(zhì)在室溫(23°C)下穩(wěn)定并適合單位劑量的膠嚢用途，其中 澄清的液體膠嚢是所想要的。首先，將1.5 g的CoQlO首先在27。C下溶解 于2.25克橙油中，然后加入6.25克Cremaphor -35，攪拌直至完全混合。 發(fā)現(xiàn)溫?zé)岬囊后w具有透明的橙色外觀。其可以被冷卻至室溫而沒有重結(jié) 晶，如果重結(jié)晶在較低溫度(即，低于25。C)下發(fā)生，其將在室溫下重新 溶解。該組合物適合于在室溫(23°C)或以上溫度下制備CoQ10微乳。在商品化的冰箱中放置幾小時以保證結(jié)晶之后，使升至室溫(23°C)， 保持幾小時，大多數(shù)CoQlO將重新溶解于基質(zhì)液體。在膠嚢與37。C的水 接觸后，剩余晶體將在所述基質(zhì)與溫水接觸時首先熔化，然后分散為澄清 的微乳。實施例4:高濃度(15%) CoQ10微乳基質(zhì)的實施例，其在高室溫(25°C-27°C) 下穩(wěn)定抵抗重結(jié)晶，并且適合在飲料中使用。首先，將1.5g的CoQ10溶 解于2.5克40。C的橙油；然后加入6.0克熔化的Solutol⑧液體，攪拌直至 所有固體顆粒溶解。發(fā)現(xiàn)溫?zé)岬囊后w基質(zhì)組合物具有透明的^f登色外觀。其 可以被冷卻至室溫而沒有重結(jié)晶，或者其可以被冷卻至更4氐溫度(產(chǎn)生 CoQ10微晶懸浮液的外觀)并然后恢復(fù)至27。C，全部懸浮的CoQ10沉淀 消失。該基質(zhì)將在27。C或更高溫度下于水溶液中微乳化。其適合加入至液 體飲料，其中其賦予了令人愉悅的橙香味。基于Solutol的液體基質(zhì)方例可 以在靜置后顯示液體的相分離，這可能是由于Solutol⑧的PEG組分造成， 但這些相可以在加入水之前重新混合而不防礙微乳化過程。實施例5:120/。CoQ10制劑的制備，其在室溫(23°C )下是穩(wěn)定的，并且適合用 于透明的膠嚢制劑或者用于局部制劑。首先，在4(TC下將1.2 g的CoQlO 溶解于2.0克的橙油；然后加入6.8克熔化的Solutol⑧液體，攪拌直至所有 CoQ10顆粒溶解。發(fā)現(xiàn)溫?zé)嵋后w具有透明的橙色外觀。另外，基于Solutol 的液體基質(zhì)方例可以在靜置后顯示液體的相分離，這可能是由于Solutol 的已知非活性的未酯化的PEG組分造成，但這些相可以在加入水之前或過 程中重新混合而不防礙微乳過程。實施例6:使用溶劑油酸乙酯和表面活性劑Cremaphor⑧用于2.5%的CoQlO產(chǎn)品 的實施例，該CoQ10產(chǎn)品在室溫下穩(wěn)定并適合用于胃腸外使用。首先，將 110mg的CoQlO溶解于890mg的37 - 40。C溫?zé)岬挠退嵋阴ヒ孕纬?1%的 CoQlO溶液；然后在充分?jǐn)嚢柘聦⒃撊芤号c3.4克37 - 40。C溫?zé)岬?Cremophor⑧混合，使它們完全混合。發(fā)現(xiàn)溫?zé)岬囊后w具有透明的橙色外觀。1份基質(zhì)對4份鹽水的比例被混合入生理鹽水，用于胃腸外微乳，其有0.5% 的CoQ10 (按重量)并適合于靜脈施用。當(dāng)上述基質(zhì)用于單位劑量的膠嚢時，可以通過下述方法對其進行測 試將其放置于商品化的水箱持續(xù)幾小時以保證結(jié)晶，然后升至室溫 (23°C)幾小時。會發(fā)現(xiàn)多數(shù)CoQ10重新溶解為半液體。在膠嚢與37°C 水接觸后，剩余的晶體將首先溶解，然后分散為澄清的微乳。實施例7:使用溶劑油酸乙酯和表面活性劑Solutol⑧用于2%的CoQ10產(chǎn)品的實 施例，該CoQ10產(chǎn)品在室溫下穩(wěn)定并適合用于局部或靜脈的胃腸外使用。 首先，將110mg的CoQ10首先^^解于890mg的37 - 40。C溫?zé)岬挠退嵋阴?以形成11%的CoQ10溶液；然后將該溶液與4.5g溫?zé)嶂?5。C的Solutol 混合并充分?jǐn)嚢枰允顾鼈兺耆旌稀０l(fā)現(xiàn)溫?zé)岬囊后w具有透明的橙色外 )(見。該液體可以;故冷卻至室溫(23°C )并保持液態(tài)，以該形式，其可以作 為2%的局部CoQ10治療方例使用。對于I.V.胃腸外使用，其可以在40°C 下以l份基質(zhì)對3份鹽水的比例被混合入生理鹽水，用于胃腸外微乳，其 在體溫下(37°C )穩(wěn)定并有0.5%的CoQ10 (按重量)并適合于靜脈施用。
如果將上述組合物于商品化的冰箱放置幾小時以保證CoQlO結(jié)晶，然 后升至室溫(23°C - 25°C ),維持幾小時，則多數(shù)CoQlO重新溶解為半液 體。在膠囊與37。C水接觸后，剩余的晶體將首先溶解，然后分散為澄清的 微乳。實施例8:僅使用表面活性劑Cremaphor -35而不使用溶劑來制備2% CoQlO產(chǎn) 品的實施例，該CoQlO產(chǎn)品在室溫下穩(wěn)定并適合用于LM.或I.V.胃腸外使 用。首先，將llOmg的CoQlO溶解于4900mg的40 - 45。C溫?zé)岬?Cremaphor ,充分?jǐn)嚢枰孕纬?%的CoQlO溶液。這需要5-10分種。發(fā) 現(xiàn)溫?zé)岬囊后w具有透明的橙色外觀。在CoQ10晶體溶解后，混合物可以被 冷卻至室溫，在該溫度下其仍為透明的橙色液體。對于I.V.(靜脈的)胃 腸外使用，其可以于40-45。C再次熔化并在40-45。C下以1份基質(zhì)對3份水 的比例被混合入生理鹽水，用于胃腸外微乳，其在體溫下穩(wěn)定并有0.5%的 CoQlO (按重量)并適合于靜脈施用。對于I.M.(肌肉的)胃腸外使用， 其可以作為(無水的)2。/。CoQ10乳劑基質(zhì)被直接注射入肌肉。實施例9:僅使用表面活性劑Solutol⑧而不使用溶劑來制備3。/。 CoQ10產(chǎn)品的實 施例，該CoQ10產(chǎn)品在室溫下穩(wěn)定并適合用于局部或靜脈的胃腸外使用。 首先，將150mg的CoQ10溶解于4850mg的40 - 45。C溫?zé)岬腟olutol , 充分?jǐn)嚢枰孕纬?%的CoQ10溶液。這需要5-10分種。發(fā)現(xiàn)溫?zé)岬囊后w具 有透明的橙色外觀。應(yīng)該注意，不使用溶劑(如本實施例和下面的實施例 中)的情況下所需要的最低的溶液溫度比使用溶劑的實施例所需要的最低 的溶液溫度要高幾個。C。在CoQ10溶解后，混合物可以被冷卻至室溫，在 室溫下其變成糊狀的橙色洗液。對于I.V.胃腸外使用，其可以于40-45。C再 次熔化并在40-45。C下以1 ^f分基質(zhì)對5份水的比例被混合入生理鹽水，用 于胃腸外微乳，其在體溫下穩(wěn)定并有0.5%的CoQ10 (按重量)并適合于靜 脈施用。盡管在優(yōu)選實施方案和某些其他實施方案中描述了本發(fā)明，但本領(lǐng)域 技術(shù)人員應(yīng)該理解，可以在不脫離由所附權(quán)利要求限定的本發(fā)明的范圍的 情況下4是供其他實施方案和特征。
權(quán)利要求
1、一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠囊形式的CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1)加熱與水不混溶的溶劑至約27℃至約40℃的制備溫度，所述溶劑以達所述組合物重量的約30％的量包含在所述組合物中；2)加入CoQ10至所述溶劑以形成混合物，所述CoQ10以所述組合物重量的約2％至約20％的量包含在所述組合物中；和3)加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60％至約82％的量包含在所述組合物中；和b)加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠囊以形成所述可口服施用的CoQ10營養(yǎng)補充劑。
2、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠嚢形式的 CoQlO營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合形成 混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性 劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和2) 將CoQ10加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ10以 所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠嚢以形成所述可口 服施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑。
3、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠嚢形式的CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQl0組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約 27i:至約40°C,所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述 組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包 含在所述組合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的 量包含在所述組合物中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠嚢以形成所述可口 服施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑。
4、 權(quán)利要求l、 2或3所述的方法，其中所述CoQ10是微晶體形式。
5、 權(quán)利要求l、 2或3所述的方法，其中所述表面活性劑含有聚乙二醇。
6、 權(quán)利要求1、 2或3所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG-35蓖麻油。
7、 權(quán)利要求l、 2或3所述的方法，其中所述溶劑是甜橙油。
8、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠嚢形式的 CoQ營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27。C至約4(TC的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQ物質(zhì)至所述溶劑以形成混合物，所述CoQ物質(zhì)以所述組 合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和3) 加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物 中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠嚢以形成所述可口 月良施用的CoQ營養(yǎng)補充劑。
9、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠嚢形式的CoQ營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C,所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和2) 將CoQ物質(zhì)加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ物 質(zhì)以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠嚢以形成所述可口 月良施用的CoQ營養(yǎng)補充劑。
10、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的膠嚢形式的 CoQ營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQ物質(zhì)組合，同時保持所述組合物的制備溫度在 約27。C至約40°C,所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所 述組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量 包含在所述組合物中，且所述CoQ物質(zhì)以所述組合物重量的約2%至約 20%的量包含在所述組合物中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠囊以形成所述可口 服施用的CoQ營養(yǎng)補充劑。
11、 權(quán)利要求8、9或IO所述的方法，其中所述CoQ物質(zhì)選自CoQl、 CoQ2、 CoQ3、 CoQ4、 CoQ5、 CoQ6、 CoQ7、 CoQ8和CoQ9。
12、 權(quán)利要求8、 9或10所述的方法，其中所述CoQ是^f效晶體形式。
13、 權(quán)利要求8、 9或10所述的方法，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
14、 權(quán)利要求8、 9或10所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG-35 荒麻油。
15、 權(quán)利要求8、 9或10所述的方法，其中所述溶劑是甜才登油。
16、 一種制備用于人和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQlO營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27。C至約40。C的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQlO至所述溶劑以形成混合物，所述CoQlO以所述組合物 重量的約2 %至約20 %的量包含在所述組合物中；和3) 加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物 中；和b) 稀釋所述基質(zhì)組合物以形成微乳；和c) 加入預(yù)定量的所述微乳至可4t用的液體。
17、 一種制備用于人和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQlO營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C,所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和2) 將CoQ10加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ10以 所述組合物重量的約2%至約20。/。的量包含在所述組合物中；和b) 稀釋所述基質(zhì)組合物以形成微乳；和c) 加入預(yù)定量的所述微乳至可飲用的液體。
18、 一種制備用于人和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQ 10組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約 27。C至約40°C，所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述 組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包 含在所述組合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的 量包含在所述組合物中；和b) 稀釋所述基質(zhì)組合物以形成微乳；和c) 加入預(yù)定量的所述微乳至可飲用的液體。
19、 一種制備用于人和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27。C至約40。C的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30 %的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQlO至所述溶劑以形成混合物，所述CoQlO以所述組合物 重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和3) 加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物 中；和b) 加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至漱口劑。
20、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1)將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C，所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和 2)將CoQ10加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ10以 所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b)加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至漱口劑。
21、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQ10營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQlO組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約 27"至約40°C,所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述 組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包 含在所述組合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的 量包含在所述組合物中；和b) 加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至漱口劑。
22、 權(quán)利要求16、 17、 18、 19、 20或21所述的方法，其中所述CoQlO 是微晶體形式。
23、 權(quán)利要求16、 17、 18、 19、 20或21所述的方法，其中所述表面 活性劑含有聚乙二醇。
24、 權(quán)利要求16、 17、 18、 19、 20或21所述的方法，其中所述表面 活性劑選自PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單 硬脂酸酯和PEG-23單肉豆蔻酸酯。
25、 權(quán)利要求16、 17、 18、 19、 20或21所述的方法，其中所述;容劑 是柑橘精油。
26、 權(quán)利要求25所述的方法，其中所述柑橘精油是甜橙油。
27、 權(quán)利要求16、 17、 18、 19、 20或21所述的方法，其中所述溶劑 是油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯或丙二醇二辛酸酯。
28、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的 CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27T:至約4(TC的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQlO至所述溶劑以形成混合物，所述CoQlO以所述組合物 重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和3) 加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約6(T/。至約82%的量包含在所述組合物 中；和b)加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至載體液體以形成適合于靜脈或經(jīng) 目艮施用的微乳。
29、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的 CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C,所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和2) 將CoQ10加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ10以 所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b) 加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至載體液體以形成適合于靜脈或經(jīng) 目艮施用的微乳。
30、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的 CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQlO組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約 27。C至約40°C,所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述 組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包 含在所述組合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的 量包含在所述組合物中；和b)加入預(yù)定量的所迷基質(zhì)組合物至載體液體以形成適合于靜脈或經(jīng) 眼施用的孩i乳。
31、 權(quán)利要求28、 29或30，其中所述CoQ10是^l晶體形式。
32、 權(quán)利要求28、 29或30，其中所述表面活性劑含有聚乙二醇。
33、 權(quán)利要求28、 29或30，其中所述表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯。
34、 權(quán)利要求28、 29或30,其中所述溶劑是油酸乙酯。
35、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的肌內(nèi)注射形式的可胃腸外施 用的CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27。C至約4(TC的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQ10至所述溶劑以形成混合物，所述CoQlO以所述組合物 重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和3) 加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物 中；和b) 將預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物注射入人類或其他哺乳動物的肌肉內(nèi)， 其中所述基質(zhì)在肌肉內(nèi)的細胞外液中形成微乳。
36、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的肌內(nèi)注射形式的可胃腸外施 用的CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1)將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C，所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和 2)將CoQlO加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以 所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b)將預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物注射入人類或其他哺乳動物的肌肉內(nèi)， 其中所述基質(zhì)在肌肉內(nèi)的細胞外液中形成微乳。
37、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的肌內(nèi)注射形式的可胃腸外施 用的CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物將與水不混溶的溶劑、熔化的或液 態(tài)非離子表面活性劑和CoQl0組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約 27。C至約40°C，所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述 組合物中，所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包 含在所述組合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的 量包含在所述組合物中；和b) 將預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物注射入人類或其他哺乳動物的肌肉內(nèi)， 其中所述基質(zhì)在肌肉內(nèi)的細胞外液中形成微乳。
38、 權(quán)利要求35、 36或37所述的方法，其中所述CoQlO是微晶體形式。
39、 權(quán)利要求35、 36或37所述的方法，其中所述表面活性劑含有聚 乙二醇。
40、 權(quán)利要求35、36或37所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG-35 蓖麻油。
41、 權(quán)利要求35、 36或37所述的方法，其中所述溶劑是油酸乙酯。
42、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQlO補充劑的 方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 加熱與水不混溶的溶劑至約27。C至約40。C的制備溫度，所述溶劑 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；2) 加入CoQlO至所述溶劑以形成混合物，所述CoQlO以所述組合凈勿 重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和3)加入非離子表面活性劑至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述 表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物 中，從而所述基質(zhì)組合物能夠作為局部軟膏或乳膏直接使用。
43、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQlO補充劑的 方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1) 將與水不混溶的溶劑與熔化的或液態(tài)非離子表面活性劑組合以形 成混合物，同時保持所述混合物的制備溫度在約27。C至約40°C,所述溶 劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中，且所述表面活 性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；和2) 將CoQ10加至所述混合物以生成所述基質(zhì)組合物，所述CoQ10以 所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中，從而所述基 質(zhì)組合物能夠作為局部軟膏或乳膏直接使用。
44、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQlO補充劑的 方法，其包括如下步驟將與水不混溶的溶劑、熔化的或液態(tài)非離子表面 活性劑和CoQlO組合，同時保持所述組合物的制備溫度在約27。C至約 40°C，所述溶劑以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中， 所述表面活性劑以所述組合物重量的約60%至約82%的量包含在所述組 合物中，且所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所 述組合物中，從而所述基質(zhì)組合物能夠作為局部洗劑、軟膏或乳膏直接4吏 用。
45、 權(quán)利要求42、 43或44所述的方法，其中所述CoQlO是微晶體形式。
46、 權(quán)利要求42、 43或44所述的方法，其中所述表面活性劑含有聚 乙二醇。
47、 權(quán)利要求42、 43或44所述的方法，其中所述表面活性劑選自 PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬脂酸酯和 PEG-23單肉豆蔻酸酯。
48、 權(quán)利要求42、 43或44所述的方法，其中所述溶劑是4直物精油。
49、 權(quán)利要求48所述的方法，其中所述植物精油是甜^f登油、薄荷油 或留蘭香油。
50、 權(quán)利要求42、 43或44所述的方法，其中所述溶劑是油酸乙酯、 丙二醇二辛酸酯或肉豆蔻酸異丙酯。
51 、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的膠嚢形式的CoQlO補充劑的 方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離 子表面活性劑以形成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約 2%至約3%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重 量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和b) 加入單位劑量的所述基質(zhì)組合物至可溶解的膠嚢以形成所述可口 服施用的CoQlO營養(yǎng)補充劑。
52、 權(quán)利要求51所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG-35蓖麻油 或PEG- 660 15-羥基硬脂酸酯。
53、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的 CoQ10治療劑的方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物1 )加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離子表面活性劑以形成所述基質(zhì)纟且 合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約2%至約3 %的量包含在所述紐— 合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重量的約97%至約98%的量包 含在所述組合物中；和2)加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至載體液體以形成適合于靜脈或經(jīng) 眼施用的樣i乳。
54、 權(quán)利要求53所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG- 660 15-羥基硬脂酸酯或PEG-35蓖麻油。
55、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外施用的CoQlO治療 劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離 子表面活性劑以形成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約 2%至約3%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重 量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和b) 將預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物注射入人類或其他哺乳動物的肌肉內(nèi)， 其中所述基質(zhì)在肌肉內(nèi)的細胞外液中形成微乳。
56、 權(quán)利要求55所述的方法，其中所述表面活性劑是PEG-35蓖麻油。
57、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQlO營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離 子表面活性劑以形成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約 2%至約3%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重 量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和b) 稀釋所述基質(zhì)組合物以形成微乳；和c) 加入預(yù)定量的所述微乳至可飲用的液體。
58、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的液體形式的 CoQlO營養(yǎng)補充劑的方法，其包括如下步驟a) 通過下述方法制備基質(zhì)組合物加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離 子表面活性劑以形成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約 2%至約3%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重 量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和b) 加入預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物至漱口劑。
59、 一種制備用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQlO補充劑的 方法，其包括如下步驟a)通過下述方法制備基質(zhì)組合物加入CoQlO至液態(tài)或熔化的非離 子表面活性劑以形成所述基質(zhì)組合物，所述CoQlO以所述組合物重量的約 2%至約3%的量包含在所述組合物中，且所述表面活性劑以所述組合物重 量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中，從而所述基質(zhì)組合物能 夠作為局部軟膏或乳膏直接使用。
60、 權(quán)利要求57、 58或59所述的方法，其中所述表面活性劑選自 PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單石更脂酸酯和 PEG-23單肉豆蔻酸酯。
61、 權(quán)利要求51、 53、 55、 57、 58或59所述的方法，其中所述CoQlO 是微晶體形式。
62、 權(quán)利要求51、 53、 55、 57、 58或59所述的方法，其中所述表面 活性劑含有聚乙二醇。
63、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充 劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其 以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b) 可溶解的膠嚢，其含有單位劑量的所述基質(zhì)組合物。
64、 權(quán)利要求63所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
65、 權(quán)利要求63所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-35蓖麻油。
66、 權(quán)利要求63所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是甜橙油。
67、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQ營養(yǎng)補充劑， 其包括a)基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑，其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQ物質(zhì)， 其以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b)可溶解的膠嚢，其含有單位劑量的所述基質(zhì)組合物。
68、 權(quán)利要求67所述的基質(zhì)組合物，其中所述CoQ物質(zhì)選自CoQl、 CoQ2、 CoQ3、 CoQ4、 CoQ5、 CoQ6、 CoQ7、 CoQ8和CoQ9。
69、 權(quán)利要求67所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
70、 權(quán)利要求67所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-35蕙麻油。
71、 權(quán)利要求67所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是甜橙油。
72、 一種基質(zhì)組合物，其包括非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQ10,其 以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中。
73、 權(quán)利要求72所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
74、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQ10營養(yǎng)補充 劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQ10，其 以所述組合物重量的約2 %至約20 %的量包含在所述組合物中；和b) 可飲用的液體，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
75、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQ10營養(yǎng)補充 劑，其包括a)基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQlO，其 以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b)漱口劑，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
76、 權(quán)利要求74或75所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有 聚乙二醇。
77、 權(quán)利要求74或75所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑選自 PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬脂酸酯和 PEG-23單肉豆蔻酸酯。
78、 權(quán)利要求75或76所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是柑橘精油。
79、 權(quán)利要求78所述的基質(zhì)組合物，其中所述柑橘精油是甜橙油。
80、 權(quán)利要求75或76所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是油酸乙酯、 肉豆蔻酸異丙酯或丙二醇二辛酸酯。
81、 一種用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的CoQlO 治療劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其 以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；和b) 載體液體，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
82、 權(quán)利要求81所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
83、 權(quán)利要求81所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯。
84、 權(quán)利要求81所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是油酸乙酯。
85、 一種用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外施用的CoQ10治療劑， 其包括a)基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑， 其以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其 以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；從而預(yù)定 量的所述基質(zhì)組合物可以被直接注射入所述人類或其他哺乳動物的肌肉 中。
86、 權(quán)利要求85所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
87、 權(quán)利要求85所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-35 蓖麻油。
88、 權(quán)利要求85所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是油酸乙酯。
89、 一種用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQ10補充劑，其包 括基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物重 量的約60%至約82%的量包含在所述組合物中；與水不混溶的溶劑，其 以達所述組合物重量的約30%的量包含在所述組合物中；和CoQ10物質(zhì)， 其以所述組合物重量的約2%至約20%的量包含在所述組合物中；從而所 述基質(zhì)組合物可以作為乳膏或軟膏來局部使用。
90、 權(quán)利要求89所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑含有聚乙 二醇。
91、 權(quán)利要求89所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑選自 PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬脂酸酯和 PEG-23單肉豆蔻酸酯。
92、 權(quán)利要求89所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是植物精油。
93、 權(quán)利要求92所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是甜橙油、 薄荷油或留蘭香油。
94、 權(quán)利要求89所述的基質(zhì)組合物，其中所述溶劑是油酸乙酯、肉 豆蔻酸異丙酯或丙二醇二辛酸酯。
95、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充 劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；和b) 可溶解的膠嚢，其含有單位劑量的所述基質(zhì)組合物。
96、 權(quán)利要求95所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-35 蓖麻油或PEG-660 15-鞋基硬脂酸酯。
97、 一種用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外或經(jīng)眼施用的CoQlO 治療劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；和b) 載體液體，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
98、 權(quán)利要求97所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-660 15-羥基硬脂酸酯或PEG-35蓖麻油。
99、 一種用于人類和其他哺乳動物的可胃腸外施用的CoQlO治療劑， 其包括a)基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；從而預(yù)定量的 所述基質(zhì)組合物能夠被直接注射入所述人類或其他哺乳動物的肌肉中。
100、 權(quán)利要求99所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活性劑是PEG-35 荒麻油。
101、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充 劑，其包括a)基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO,其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；和 b)可飲用的液體，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
102、 一種用于人類和其他哺乳動物的可口服施用的CoQlO營養(yǎng)補充 劑，其包括a) 基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO，其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；和b) 漱口劑，其含有預(yù)定量的所述基質(zhì)組合物。
103、 一種用于人類和其他哺乳動物的局部形式的CoQlO補充劑，其 包括基質(zhì)組合物，其基本組成為非離子表面活性劑，其以所述組合物 重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO，其以所述 組合物重量的約2%至約3%的量被包含在所述組合物中；從而所述基質(zhì) 組合物能夠作為乳膏或軟膏被局部使用。
104、 權(quán)利要求101、 102或103所述的基質(zhì)組合物，其中所述表面活 性劑選自PEG-660 15-羥基硬脂酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-23單硬 脂酸酯和PEG-23單肉豆蔻酸酯。
105、 一種基質(zhì)組合物，其包括非離子表面活性劑，其以所述組合 物重量的約97%至約98%的量包含在所述組合物中；和CoQlO，其以所 述組合物重量的約2 %至約3 %的量包含在所述組合物中。
106、 如權(quán)利要求95、 97、 99、 102、 103或105所述的基質(zhì)組合物, 其中所述表面活性劑含有聚乙二醇。
107、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 28-30、 35-37、 42-44、 51、 53、 55、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性劑的一般結(jié)構(gòu)為 [POE(n)]m-R'-R;其中POE是聚氧乙烯部分(也稱為聚乙二醇或PEG部分)， 其單體(-mer)數(shù)為n,并有m個所述POE官能團連接于R';其中m的 值為1-3;其中R'是連接部分，具體為脫水山梨糖醇、酯、氨基或酯(氧) 官能團；且其中R是疏水部分，由飽和或不飽和的烷基或烷基苯基組成。
108、 如權(quán)利要求107所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性 劑選自聚氧乙烯單烷基酯、聚氧乙烯烷基苯酚、聚乙二醇脂肪酸單酯、 聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯和聚氧乙烯固 醇。
109、 如權(quán)利要求107所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性 劑的結(jié)構(gòu)由A與B的比例進一步定義，所述比例為約0.7和4之間，優(yōu)選 地A/B的范圍為約l-2，其中A是表面活性劑中的POE單體單元的總數(shù) 目(由每個分子中單體數(shù)n和總PEG鏈數(shù)m的乘積給出)，B是疏水官能 團R中的碳數(shù)目。
110、 如權(quán)利要求109所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性劑 選自PEG-15單月桂酸酯、PEG-20單月桂酸酯、PEG-32單月桂酸酯、 PEG-48單月桂酸酯、PEG-13單油酸酯、PEG-15單油酸酯、PEG-20單油 酸酯、PEG-32單油酸酯、PEG-72單油酸酯、PEG-15單硬脂酸酯、PEG-660 15-羥基硬脂酸酯(BASF公司的Soluto,)、 PEG-23單硬脂酸酯、PEG-40 單硬脂酸酯、PEG-72單硬脂酸酯、PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月 桂酸酯、PEG-20甘油硬脂酸酯、PEG-20甘油油酸酯、PEG-30甘油單油酸 酯、PEG-30甘油單月桂酸酯、PEG-40甘油單月桂酸酯、PEG-20脫水山梨 糖醇單油酸酯(聚山梨酯80,吐溫80)、PEG-20脫水山梨糖醇單月桂酸酯(吐 溫20)、 PEG-20脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(吐溫40)和PEG-20脫水山梨糖 醇石更脂酸酯(吐溫60)、 PEG-40脫水山梨糖醇單油酸酯、PEG-80脫水山梨 糖醇單月桂酸酯、POE-23月桂基酯、POE-20油基酯、PEG 30-60壬基苯 酚系列(Triton N系列)、PEG 30-55辛基苯酚系歹'J(Triton X系列，特別是 X-305 (POE 30)和X-405 (POE 40)。
111、 如權(quán)利要求106、 108或109所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離 子表面活性劑的一般結(jié)構(gòu)為[R- (POE) n]3-甘油酯，其中POE是聚氧乙烯 部分(也稱為聚乙二醇或PEG部分)，其單體(-mer)數(shù)為n，并被插入 在脂肪酸?；鶜埢鵕和甘油殘基(甘油酯)之間，所述甘油殘基在聚乙氧 基化之前已經(jīng)作為共有的甘油三酯被直接連接至所迷酰基殘基。
112、 如權(quán)利要求111所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性劑是聚氧乙基化的植物油。
113、 如權(quán)利要求111所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性劑的結(jié)構(gòu)由A與B的比例進一步定義，所述比例為約0.5和3之間，優(yōu)選地 A/B的范圍為約0.6 - 1.5，其中A是表面活性劑中的POE單體單元的總數(shù) 目(由每個分子中單體數(shù)n和總PEG鏈數(shù)3的乘積給出)，B是3脂肪酸 R殘基的碳數(shù)目。
114、 如權(quán)利要求113所述的基質(zhì)組合物，其中所述非離子表面活性劑 選自PEG-40棕櫚仁油、PEG-50氫化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35 蓖麻油(例如,Cremaphor -35)、 PEG-60蓖麻油、PEG-40氮化蓖麻油、 PEG-60氬化蓖麻油和PEG-60玉米油。
115、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是由脂肪酸和一元醇生成的單酯。
116、 如權(quán)利要求115所述的基質(zhì)組合物，其中所述單酯是油酸乙酯、 丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、油酸丁酯、乙酸油酯、 丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯或油酸油酯。
117、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是由二元醇和一元酸生成的二酯。
118、 如權(quán)利要求117所述的基質(zhì)組合物，其中所述二酯是丙二醇二月 桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯或1,2-丁二醇二油酸酯。
119、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是由二元酸和一元醇生成的二酯。
120、 如權(quán)利要求119所述的基質(zhì)組合物，其中所述二酯是琥珀酸二油 酯、富馬酸二乙酯、蘋果酸二乙酯或己二酸二乙酯。
121、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是由脂肪酸和三元醇生成的三酯。
122、 如權(quán)利要求121所述的基質(zhì)組合物，其中所述三酯是甘油三酯。
123、 如權(quán)利要求122所述的基質(zhì)組合物，其中所述甘油三酯是三油 酸甘油酯或中鏈甘油三酯油。
124、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是由脂肪族三羧酸和一元醇生成的三酯。
125、 如權(quán)利要求124所述的基質(zhì)組合物，其中所述三酯是檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯或異檸檬酸三乙酯。
126、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是植物精油。
127、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是基于 萜類化合物的植物精油，其含有作為主要成分的單碎。
128、 如權(quán)利要求127所述的基質(zhì)組合物，其中所述單辟是檸檬烯或 月桂烯。
129、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是基于 碎類化合物的植物精油，其含有作為主要成分的倍半辟。
130、 如權(quán)利要求129所述的基質(zhì)組合物，其中所述倍半辟是雪松烯 或法呢烯。
131、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是基于 碎酮的植物精油。
132、 如權(quán)利要求131所述的基質(zhì)組合物，其中所述基于萜酮的植物 精油是基于香芽酮的精油。
133、 如權(quán)利要求132所述的基質(zhì)組合物，其中所述基于香芹酮的精 油是留蘭香油或釣樟油。
134、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是基于 茴香酮的油。
135、 如權(quán)利要求134所述的基質(zhì)組合物，其中所述基于茴香酮的油 是茴香油。
136、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是基于 樟腦的油。
137、 如權(quán)利要求136所述的基質(zhì)組合物，其中所述基于樟腦的油是 迷迭香油。
138、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油含有萜醇。
139、 如權(quán)利要求138所述的基質(zhì)組合物，其中所述萜醇是芳樟醇、 香葉醇、香茅醇或法呢醇。
140、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油含有萜 醇衍生物。
141、 如權(quán)利要求140所述的基質(zhì)組合物，其中所述薛醇衍生物是乙 酸酯、丁酸酯、苯曱酸酯或鄰氨基苯曱酸酯。
142、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油含有萜醛。
143、 如權(quán)利要求142所述的基質(zhì)組合物，其中所述薛醛是檸檬醛、 香茅醛或香葉醛。
144、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是柑橘 類才直物衍生的油。
145、 如權(quán)利要求144所述的基質(zhì)組合物，其中所述基于柑橘類植物 的油是甜橙油、苦橙油、eau de brouts oil、橙葉油、橙花油、白杼檬油、 葡萄柚油、檸檬油、紅橘油、蜜桔油或柑柚油。
146、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油選自 冷杉、ale (各種松樹種)、秋葵子、白芷子、安息香(Styrax安息香)、佛 手柑(C.bergamia)、佛手柑薄荷(M. citrata)、紅檀香、依蘭、胡蘿卜子、加 斯加利拉樹、阿特拉斯雪松木(C. atlantica)、德克薩斯雪松木(J. mexicana)、 維吉尼亞雪松木(J. virginiana)、芽實、德國甘菊(C. recutita)、羅馬甘菊(A. nobilis)、香茅(C. nardus)、法國快樂鼠尾草(S. sclarea)、古巴香脂、cuceb、 柏樹、davana、 deertongue 、胡盧巴種、加拿大機葉(A. balsamea)、白柏" 香、天竺葵(P. graviolens)、姜、古蕓香膠、千草、血柏木、蠟菊、茉莉、 杜松、勞丹脂、雜種熏衣草、熏衣草、蕓香草(C. citratus或C. flexosis)、 里那油、西班牙墨角蘭(T.masticina)、山雞椒、含羞草、桃金娘、玫瑰草、 綠葉刺蕊草、黑胡椒、秘魯香脂、秘魯胡椒(S. molle)、腓尼基杜松(J. phoenicea)、蘇格蘭松(P. sylvestris)、保加利亞或摩洛哥玫瑰(R. damascena)、 迷迭香、西班牙鼠尾草(S. lavandulaefolia)、蛇根、留蘭香、鐵杉油(T. canadensis)、 姜黃和香水樹。
147、 如權(quán)利要求126所述的基質(zhì)組合物，其中所述植物精油是完全 植物油。
148、 如權(quán)利要求147所述的基質(zhì)組合物，其中所述完全植物油選自 金雀花油(S. junceum)、乳香脂油(P. lentiscus)、馬鞭草油(L. citriodora)、水 仙花油、橙花油、西洋薔薇油(R. centifolia)和煙草葉油(N. affinis)。
149、 如權(quán)利要求l、 2、 3、 8-10、 16-21、 42-44、 51、 57-59、 63、 67、 72、 74、 75、 81、 82、 85、 89、 95、 97、 99、 101-103或105所述的基質(zhì) 組合物，其中所述與水不混溶的溶劑是從植物精油提取的純化的生物相容 的化學(xué)物質(zhì)。
150、 如權(quán)利要求149所述的基質(zhì)組合物，其中所述純化的生物相容 的化學(xué)物質(zhì)選自右旋檸檬烯、左旋檸檬烯、右旋香芽酮、左旋香芹酮、 左旋乙酸芳樟酯、左旋芳樟醇、乙酸牛龍牛兒酯、法呢醇和乙酸法呢酯。
151、 如權(quán)利要求28-30、 35-37、 53或55所述的基質(zhì)組合物，其中所 述與水不混溶的溶劑是由脂肪酸和一元醇生成的單酯。
152、 如權(quán)利要求151所述的基質(zhì)組合物，其中所述單酯是油酸乙西旨、 丙二醇二辛酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、月桂酸乙酯、油酸丁酯、乙酸油酯、 丙酸油酯、辛酸辛酯、癸酸辛酯或油酸油酯。
153、 如權(quán)利要求28-30、 35-37、 53或55所述的基質(zhì)組合物，其中所 述與水不混溶的溶劑是由二元醇和一元酸生成的二酯。
154、 如權(quán)利要求143所述的基質(zhì)組合物，其中所述二酯是丙二醇二 月桂酸酯、丙二醇二油酸酯、丙二醇二辛酸酯或1,2-丁二醇二油酸酯。
155、 如權(quán)利要求28-30、 35-37、 53或55所述的基質(zhì)組合物，其中所 述與水不混溶的溶劑是由二元酸和一元醇生成的二酯。
156、 如權(quán)利要求155所述的基質(zhì)組合物，其中所述二酯是琥珀酸二 油酯、富馬酸二乙酯、蘋果酸二乙酯或己二酸二乙酯。
157、 如權(quán)利要求28-30、 35-37、 53或55所述的基質(zhì)組合物,其中所 述與水不混溶的溶劑是由脂肪酸和三元醇生成的三酯。
158、 如權(quán)利要求157所述的基質(zhì)組合物，其中所述三酯是甘油三酯。
159、 如權(quán)利要求158所述的基質(zhì)組合物，其中所述甘油三酯是三油 酸甘油酯或中鏈甘油三酯油。
160、 如權(quán)利要求28-30、 35-37、 53或55所述的基質(zhì)組合物，其中所 述與水不混溶的溶劑是由脂肪族三羧酸酸和一元醇生成的三酯。
161、 如權(quán)利要求160所述的基質(zhì)組合物，其中所述三酯是檸檬酸三 乙酯、檸檬酸三丁酯或異檸檬酸三乙酯。
全文摘要
本發(fā)明提供了提高用于人類和其他哺乳動物的CoQ10(輔酶Q10)營養(yǎng)補充劑和/或治療劑的溶出度和可生物利用性質(zhì)的方法和組合物。所述方法包括通過將與水不混溶的CoQ10和含有聚乙二醇的非離子型表面活性劑組合制備無水的自微乳化的基質(zhì)組合物。對于以膠囊劑口服施用的CoQ10營養(yǎng)補充劑，將單位劑量的組合物加至可溶的膠囊(優(yōu)選軟膠囊)以形成營養(yǎng)補充劑。當(dāng)含有自微乳化組合物的膠囊進入消化道時，機體消化液的溫度加熱了所述組合物，致使任何可已經(jīng)從所述組合物重結(jié)晶出來的CoQ10在膠囊溶解之前重新溶解于所述組合物。重新溶解的CoQ10在膠囊溶解時是可生物利用的。膠囊一經(jīng)溶解，自微乳化組合物即開始與消化液接觸并自然形成由含有CoQ10的膠束所組成的膠束型(micellar-type)可生物利用的微乳劑。除了膠囊制劑之外，本發(fā)明還包括胃腸外制劑、液體制劑、局部制劑和眼制劑。
文檔編號A61K9/48GK101119710SQ200480044829
公開日2008年2月6日 申請日期2004年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者史蒂夫·B·哈里斯, 尼克·J·黃 申請人:生物利用股份有限公司