專利名稱：：雌性避孕的方法以及該用途的藥盒的制作方法
技術(shù)領域：
：本發(fā)明涉及一種有分娩能力的雌性哺乳動物避孕的新方法。更具體而言，本發(fā)明涉及這樣一種方法，所述方法包括連續(xù)至少3個月里口服給予雌性動物雌激素和孕激素的組合物。本發(fā)明還涉及一種包括多個口服劑量單位的藥盒，所述的多個曰服激素單位包含雌激素和孕激素。
背景技術(shù)：
：目前市場上有多種雌性用激素避孕藥，可分成兩大類。第一類為單相制劑。它們含有恒定量的雌激素和孕激素。較新的稱為雙相或三相制劑的制劑中含有變化水平的雌激素和孕激素；大多數(shù)情況下由相對恒定水平的雌激素及整個周期中逐步增加的孕激素組成。雌激素和孕激素的這種用藥方式導致在包裝的開始相對以雌激素制劑為主，沿包裝的末端方向孕激素的活性逐漸增加。單相避孕藥、雙相避孕藥及三相避孕藥通常稱為組合避孕藥。實際上所有的組合避孕藥的共同之處在于，它們都是基于這樣一種服用方法，該服用方法包括約7天的不用藥間隔，由此可出現(xiàn)模擬自然月經(jīng)的撤退出血。因此，21天的激素用藥間隔與7天的不給予激素間隔交替進行。作為一種上述組合避孕方法的替代方法，提出了所謂的序貫法。典型的序貫避孕法包括兩個連續(xù)的階段，即只給予雌激素而不給予孕激素的一個階段和給予雌激素和孕激素的組合物的另一階段。起初的序貫法如上述組合避孕藥一樣利用約7天的不用藥間隔。最近提出的序貫法并不包括該不用藥(或安慰劑)間隔，意味著在整個周期中都給予雌激素而只在部分周期中共同給予孕激素。W095/17895(Ehrlich等)描述了這樣一種不間斷的序貫法。W099/12531描述了另一種避孕法，所述避孕法連續(xù)不間斷地給予孕激素和至少一種雌激素。與上述組合避孕法及序貫避孕法相反，由于連續(xù)給予指示量的孕激素可引起閉經(jīng)，因此不會出現(xiàn)有規(guī)律的月經(jīng)。該所謂的連續(xù)組合法具有避免撤退出血的優(yōu)點。另外，該方法可減少主觀不適例如由于激素波動引起的癥狀，而且與熟知的組合服用法及序貫服用法相比具有較低的VTE風險。最后，還認為避免血清類固醇水平的長期波動可能對經(jīng)前綜合征的發(fā)生和乳腺癌的風險產(chǎn)生積極的影響。W003/041719描述了一種避孕方法，包括在104天的一段時間里每曰口服一次30ng乙炔基雌二醇、150mg左炔諾孕酮及50mg脫氬表雄酮的組合物。據(jù)報道該連續(xù)組合法的主要優(yōu)點在于可預防撤退出血，減少出血/點狀出血的間隔，減少主觀不適例如由于激素波動引起的癥狀及降低靜脈血松栓塞的風險。
發(fā)明內(nèi)容如上所述，使用雌激素和孕激素的組合物的連續(xù)組合避孕法已知于WO99/12531及WO03/41719。本發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)可觀察到顯著減少的不定期出血和點狀出血，前提是在這樣一種連續(xù)組合法中(a)在3-12個月期間以相對較高劑量給予雌激素17p-雌二醇(E2),及(b)所述期間之后為4-12天的短期間，在此短期間不給予孕激素，以引起月經(jīng)。另外，還令人驚訝地發(fā)現(xiàn)延長使用相對高劑量的E2及孕激素的組合物可有效地抑制子宮內(nèi)膜的增厚。該發(fā)現(xiàn)表明使用相對高劑量的E2的連續(xù)組合法可有利地用作避孕法。非常出乎意料的是，即便使用高劑量的E2，本發(fā)明也未引起明顯的子宮內(nèi)膜增厚，因為E2與其它雌激素一樣通常與子宮內(nèi)膜刺激相聯(lián)系。具體實施例方式因此，本發(fā)明的一個方面涉及一種有分娩能力的雌性哺乳動物避孕的方法，所述方法由兩個交替進行的階段——維持階段及排出階段一一組成，并包括至少兩輪a.3-12個月的維持階段，包括雌性連續(xù)口服含有如下物質(zhì)的劑量單位(i)選自17p-雌二醇、np-雌二醇的酯及其組合物的雌激素，其量相當于每日口服2.2-5mg17p-雌二醇的劑量；及(ii)孕激素，其量相當于每日口服30-750fig左炔諾孕酮的劑量；及b.4-12天的排出階段，在此期間不給予孕激素。根據(jù)本發(fā)明，含該雌激素和/或該孕激素的劑量單位至少每周口服給藥一次，優(yōu)選至少每3天一次，更優(yōu)選至少每天一次及最優(yōu)選每天一次。17p-雌二醇的酯以與一定量的17p-雌二醇的每日口服劑量相當?shù)牧拷o藥，是指以與每日口服給予與所述一定量的17p-雌二醇等摩爾的所述酯的量給藥。就使用每日口服給予該雌激素的服用法而言，這指以與2.2-5mg17p-雌二醇等摩爾的量給予17p-雌二醇的酯。本發(fā)明方法可恰當使用具有足夠孕激素活性的任何可藥用物質(zhì)。本發(fā)明包括使用顯示出孕激素活性的物質(zhì)自身以及該物質(zhì)的酯。本發(fā)明還包括使用顯示出孕激素活性的孕激素代謝物。適合用于本發(fā)明的孕激素的實例包括左炔諾孕酮、地屈孕酮、炔諾酮、諾孕酯、屈螺酮、3-p-羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、17-去乙酰諾孕酯、19-去曱孕酮(19-norprogesterone)、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫地屈孕酮(dihydrodydrogesterone)、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、鞋曱孕嗣(hydroxymethylprogesterone)、幾孕嗣、利奈孕醇、美屈孕酮、曱羥孕酮、曱地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=諾塞甾酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮、諾孕烯酮、17-曱基去甲睪酮(normethisterone)、孕酮、套孕醇、17(ot)-17-羥基-ll-亞曱基-19-去曱孕烷4，15-二烯-20-炔-3-酮((17a)-17-hydroxy-11-methylene-19-norpregna-4，15-diene-20-yn-3-one)、替勃龍、曲美孕酮、苯乙酮縮二羥孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去曱-17羥孕酮、17ct-乙炔基-睪酮、17ct-乙炔基-19-去甲-睪酮、右旋-17P-乙酰氧基-13P-乙基-17a-乙炔基-gon-4-烯-3-酮將(d-17P-acetoxy-13P-ethyl-17a-ethinyl—gon_4-en—3-oneoxime)、這些孕激素的酯及其組合物。優(yōu)選地，孕激素選自左炔諾孕酮、地屈孕酮、二氫地屈孕酮、諾塞甾酮、去氧孕烯、諾孕酯、屈螺酮、環(huán)丙孕酮、孕二烯酮、曲美孕酮、孕酮、這些孕激素的酯及其組合物。更優(yōu)選地，孕激素選自左炔諾孕酮、地屈孕酮、二氫地屈孕酮、諾塞齒酮、諾孕酯、屈螺酮(drosperinone)、這些孕激素的酯及其組合物。本發(fā)明方法包括使用17p-雌二醇的酯或孕激素的酯。這些酯用于該方法時，由于代謝轉(zhuǎn)化它們可釋放出17p-雌二醇或孕激素。適宜的17p-雌二醇的酯和孕激素的酯包括其至少一個羥基上的氫原子被以下基團取代的物質(zhì)1-25個碳原子的烴類羧酸、磺酸或氨基磺酸的酰基；四氬吹喃基；四氬p比喃基(tetrahydropyranal);或每個殘基含1_20個糖苷單元的直鏈或支鏈糖苷殘基。適合用于本發(fā)明的酯的典型實例為通過雌激素物質(zhì)的羥基與含一個或多個羧基(M+—OOC-)的物質(zhì)反應獲得的酯，其中M+代表氫或(堿)金屬陽離子。因而，在一個特別優(yōu)選的實施方案中，酯為17p-雌二醇或孕激素的衍生物，其中至少一個羥基上的氫原子被-CO-R取代，其中R為含1-25個碳原子的烴基。優(yōu)選地，R為氫或具有1-20個碳原子的烷基、鏈烯基或芳基。本方法一個主要的優(yōu)點在于其抑制了子宮內(nèi)膜的生長。典型地，本方法中連續(xù)每日給予雌激素和孕激素的組合物可有效地維持子宮內(nèi)膜厚度小于8mm、優(yōu)選小于6mm基本不變。為了將突破出血(breakthroughbleeding)的風險降至最低，在維持階段將連續(xù)每日給予孕激素每隔3-12個月中斷4-12天，優(yōu)選中斷5-9天。中斷能引起可預見的撤退出血(月經(jīng))，之后繼續(xù)連續(xù)給予雌激素和孕激素的組合物可減少突破出血的風險。一種特別優(yōu)選的實施方案為排出階段不給予孕激素及雌激素。排出階段的撤退出血僅通過在排出階段不連續(xù)口服給予劑量單位即可引發(fā)。或者，在排出階段繼續(xù)口服劑量單位的給藥，但前提是該階段給予的劑量單位中不得含有孕激素，優(yōu)選這些劑量單位不得含有孕激素和雌激素。具體而言，如果該方法在維持階段采用口服劑量單位的每日口服給藥，為一致起見，最好在排出階段繼續(xù)劑量單位的連續(xù)每日口服給藥。根據(jù)一個特別優(yōu)選的實施方案，維持階段的持續(xù)時間為至少4個月，更優(yōu)選至少5個月。如果維持階段超過9個月，不定期出血和點狀出血的風險會增大。因此，在一個優(yōu)選實施方案中，維持階段的持續(xù)時間不超過9個月，更優(yōu)選不超過8個月，最優(yōu)選不超過7個月。本文所使用的術(shù)語"連續(xù)的，，指雌激素和孕激素的組合物以相對規(guī)則的間隔給藥，沒有(治療的)明顯的中斷。自然地，小的中斷可能會發(fā)生但不影響本方法的總體效果，事實上本發(fā)明包括這樣的偏差。在優(yōu)選的實施方案中，從數(shù)學上來看，如果在兩次順次用藥之間的最長間隔不超過平均間隔的3.5倍，則認為該用藥法即是連續(xù)的。更優(yōu)選地，該最長的間隔不超過平均間隔的2.5倍，最優(yōu)選不超過1.5倍。如前面所解釋的，給予相對高劑量的雌激素是本發(fā)明的關鍵要素。在一個特別優(yōu)選的實施方案中，雌激素以與每日至少2.4mg17p-雌二醇的口服劑量相當?shù)牧拷o藥，更優(yōu)選為至少2.5mg及最優(yōu)選2.6mg17p-雌二醇。優(yōu)選地，雌激素以不超過與每日4.5mg17p-雌二醇的口服劑量相當?shù)牧?，更?yōu)選地不超過與每日4mg17p-雌二醇的口服劑量相當?shù)牧考白顑?yōu)選不超過與每日3.5mg17p-雌二醇的口服劑量相當?shù)牧拷o藥。在本發(fā)明方法的另一優(yōu)選的實施方案中，孕激素以與30-750jig左炔諾孕酮相當?shù)牧?，更?yōu)選地以與50-250ng左炔諾孕酮相當?shù)牧考白顑?yōu)選以與75-150fig左炔諾孕酮相當?shù)牧拷o藥。除左炔諾孕酮以外的孕激素的相當劑量可通過使用本
技術(shù)領域：
中已知的轉(zhuǎn)換因子獲得或可通過本領域普通技術(shù)人員熟知的方法確定。下表所示為一些孕激素的轉(zhuǎn)換因子。<tablecomplextableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>孕激素的酯以與一定量的左炔諾孕酮的每日口服劑量相當?shù)牧拷o藥，是指以與一定量所述酯的每日口服劑量相當?shù)牧拷o藥與腸胃外孕激素的每日口服劑量的量等摩爾，所述腸胃外孕激素的每日口服劑量與所述一定量的左炔諾孕酮相當。就使用每日口服給予孕激素的酯的服用法而言，這指該酯以與相當于30-750ng左炔諾孕酮的腸胃外孕激素的量等摩爾的量給藥。根據(jù)本發(fā)明，雌激素的用藥量優(yōu)選可有效獲得血清濃度至少30pg/ml，更優(yōu)選至少50pg/ml的17p-雌二醇。本方法尤其適于治療人、靈長類、牛、豬、馬、犬或貓。最為有利的是將本方法用于人的治療。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法對于不吸煙的女性尤為有利。盡管本發(fā)明人不希望囿于理論，但還是認為吸煙通過降低E2的生物可利用性例如通過增加E2的2-羥基化作用的方式干擾E2的代謝。因而，本方法優(yōu)選用于預防不吸煙女性的受孕。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的優(yōu)點無需同時給予雄激素即可實現(xiàn)。因而，在一個優(yōu)選的實施方案中，在維持階段所給予的劑量單位中不含有雄激素。更優(yōu)選地，在排出階段也不給予雄激素。本發(fā)明的另一個方面涉及含一個或多個包裝單元的避孕藥盒，每個包裝單元包括(i)90-365個獨立包裝的、可單個取出的口服劑量單位，所述口服劑量單位含有與2.2-5mg17p-雌二醇相當?shù)牧康拇萍に丶芭c30-750pg左炔諾孕酮相當?shù)牧康脑屑に?，其中該雌激素選自17p-雌二醇、17p-雌二醇的酯及其組合物；及(ii)4-12個獨立包裝的、可單個取出的口服劑量單位，所述口服劑量單位不含孕激素，優(yōu)選不含孕激素及雌激素。優(yōu)選地，口服劑量單位中雌激素及孕激素的量相當于上面提到的優(yōu)選的每日劑量。根據(jù)本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案，藥盒中所含的包裝單元為泡包裝。有利地，在藥盒中提供標記例如印于包裝單元上引導使用者以特定的順序取出口服劑量單位，以確保首先服用含雌激素和孕激素的口服劑量單位及接下來服用不含孕激素的口服劑量單位，反之亦然。如前面提到的，本發(fā)明的優(yōu)點無需同時給予雄激素即可實現(xiàn)。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，含雌激素和孕激素的口服劑量單位不含雄激素。更優(yōu)選地，在該藥盒中所有口服劑量單位均不含有雄激素。為了確保引起適當?shù)某吠顺鲅⑼瑫r將受孕的風險降至最低，使用包含不含孕激素的5-9個口服劑量單位的包裝單元是有利的。在另一優(yōu)選實施方案中，一個或多個包裝單元包含120-240個獨立包裝的、可單個取出的含雌激素及孕激素的口服劑量單位。通過下面的實施例可對本發(fā)明進行進一步的示例說明。實施例實施例1在30名年輕健康的女性自愿者(15名吸煙者和15名不吸煙者)中進行了臨床研究，這些自愿者在入選時都在使用至少含30jig炔雌醇的組合單相口服避孕藥。在服用該單相口服避孕藥19-25天后未經(jīng)無藥期觀察立即開始所研究給藥方法。所研究給藥方法包括每日口服給予含3mg17p-雌二醇(E2)和1.5mg醋炔諾酮的劑量單位達3個月(維持階段)，隨即，志愿者在接下來的7天(排出階段)每日服用不含E2和孕激素的安慰片劑，引起撤退出血(月經(jīng))。給予最后一片安慰片劑后的下一天重新開始每天口服E2和醋炔諾酮，再達3個月，再接著給予7天的安慰劑。卵泡的發(fā)育及子宮內(nèi)膜的厚度每3天或4天一一取決于卵泡的生長情況——用超聲波檢查法檢查一次。陰道點狀出血和出血由參加者每天在日記中記錄下來。另外，在參加者的子群中進行內(nèi)分泌檢查(E2和孕激素)(5個個體隨機選自不吸煙者而5個個體隨機選自吸煙者，其中4個個體顯示出卵泡生長)。還對特定避孕藥的副作用、情緒變化及志愿者的認知度進行了評估。未在任何志愿者中觀察到排卵。30名志愿者之中觀察到4人有25-30mm的持久卯泡。在這些女性中未觀察到孕激素水平的增加。在其他26名女性中未見有優(yōu)勢卵泡(直徑中位數(shù)為5mm)。子宮內(nèi)膜厚度在治療期間未發(fā)生改變(治療前直徑中位數(shù)為4.5mm,治療后為4.0mm)。已發(fā)現(xiàn)15名不吸煙者中有3人在最初的適應期之后偶爾出現(xiàn)點狀出血，而在吸煙者中，15人中有3人出現(xiàn)出血和點狀出血，另外的5人中僅出現(xiàn)點狀出血。在治療期間，一些女性有胸部緊張、胃氣脹及痤瘡發(fā)生，未記錄到有情緒變化。30名參加的女性中，12人在可得到時將使用該避孕藥，另有12人將考慮使用該藥。實施例2重復實施例1,不同之處在于，維持階段包括每日口服給予含3mgE2和150jig左炔諾孕酮的劑量單位達6個月。獲得了與實施例1所述類似的結(jié)果。實施例3重復實施例l，不同之處在于維持階段及排出階段的輪次重復3次，維持階段包括每日口服給予含3mgE2和15mg地屈孕酮的劑量單位達120天。同時，根據(jù)實施例l提到的標準選出的另一組30名女性接受每日口服給予含3mgE2和15mg地屈孕酮的劑量單位達360天。發(fā)現(xiàn)在后一組中出血和點狀出血的發(fā)生率明顯高于交替接受E2和地屈孕酮達4個月然后有7天不用藥間隔的組。權(quán)利要求1.雌激素和孕激素在制備用于有分娩能力的雌性哺乳動物的避孕方法的藥物制劑的用途，所述方法由兩個交替進行的階段——維持階段和排出階段組成，并包括至少兩輪a.3-12個月的維持階段，包括連續(xù)口服給予雌性動物含如下物質(zhì)的劑量單位(i)選自17β-雌二醇、17β-雌二醇的酯及其組合物的雌激素，其量相當于每日2.2-5mg17β-雌二醇的口服劑量，和(ii)孕激素，其量相當于每日30-750μg左炔諾孕酮的口服劑量；及b.4-12天的排出階段，在此期間不給予孕激素。2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中該維持階段為4-8個月。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中在所述排出階段不給予雌激素。4.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中該維持階段包括每日口服給予含該雌激素和該孕激素的劑量單位。5.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中該排出階段包括每日口服給予不含孕激素的劑量單位。6.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中在該維持階段所給予的所述劑量單位不含雄激素。7.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中該孕激素選自地屈孕酮、炔諾酮、左炔諾孕酮、諾孕酯、屈螺酮、3-p-羥基去氧孕烯、3-酮基去氧孕烯、17-去乙酰諾孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氳地屈孕酮、dihydrogesterone、地美炔酮、炔孕酮、雙醋炔諾醇、醋酸氟孕酮、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羥曱孕酮、羥孕酮、利奈孕醇、美屈孕酮、曱羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(=諾塞甾酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮、諾孕烯酮、曱諾酮、孕酮、奎孕醇、17(oc)-17-羥基-ll-亞曱基-19-去曱孕烷4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕酮、苯乙酮縮二羥孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羥孕酮酯、19-去曱-17羥孕酮、17a-乙炔基-睪酮、17oc-乙炔基-19-去曱-睪酮、右旋-17p-乙酰氧基-13p-乙基-17ot-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟、這些孕激素的酯及其組合物。8.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中該雌激素以與每日2.4-4mg17p-雌二醇的口服劑量，優(yōu)選相當于每日2.5-3.5mg17p-雌二醇的口服劑量相當?shù)牧拷o藥。9.根據(jù)前面任一權(quán)利要求的用途，其中該孕激素以與每日30-750左炔諾孕酮的口服劑量，優(yōu)選相當于每日50-250jig左炔諾孕酮的口服劑量相當?shù)牧坑盟帯?0.—種避孕藥盒，包括一個或多個包裝單元，每個包裝單元包括(i)90-365個獨立包裝的、可單個取出的口服劑量單位，所述口服劑量單位含有與2.2-5mg17p-雌二醇相當?shù)牧康拇萍に丶芭c30-750ng左炔諾孕酮相當?shù)牧康脑屑に?，其中該雌激素選自17p-雌二醇、17p-雌二醇的酯及其組合物；及(ii)4-12個獨立包裝的、可單個取出的、不含孕激素的口服劑量單位。11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥盒，其中所述一個或多個包裝單元為泡包裝。12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥盒，其中該口服劑量單位含雌激素和孕激素而不含雄激素。13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任一權(quán)利要求的藥盒，其中所述一個或多個包裝單元包括120-240個獨立包裝的、可單個取出的、含雌激素和孕激素的口服劑量單位。全文摘要本發(fā)明涉及一種有分娩能力的雌性哺乳動物避孕的方法，所述方法由兩個交替進行的階段——維持階段和排出階段組成，并包括至少兩輪(a)3-12個月的維持階段，包括連續(xù)口服給予雌性動物含如下物質(zhì)的劑量單位(i)選自17β-雌二醇、17β-雌二醇的酯及其組合物的雌激素，其量相當于每日2.2-5mg17β-雌二醇的口服劑量，和(ii)孕激素，其量相當于每日30-750μg左炔諾孕酮的口服劑量；及(b)4-12天的排出階段，在此期間不給予孕激素。本發(fā)明還涉及用于上述避孕方法的、包括一個或多個包裝單元的避孕藥盒，所述包裝單元包括獨立包裝的、可單個取出的口服劑量單位。文檔編號A61K31/565GK101198335SQ200480044483公開日2008年6月11日申請日期2004年9月27日優(yōu)先權(quán)日2004年9月27日發(fā)明者H·J·T·克林貝寧克,M·維瑟申請人:潘塔希生物科學股份有限公司