專(zhuān)利名稱(chēng)：作為抗增殖藥物的喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些具有抗腫瘤活性的新的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽，因此可用于人體或動(dòng)物體的治療方法。本發(fā)明也涉及所述喹唑啉衍生物的制備方法、包含它們的藥物組合物及其在治療方法中的用途，例如在制備用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?例如人)的實(shí)體瘤疾病的藥物中的用途。
許多細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)異常所致疾病(例如銀屑病和癌癥)的當(dāng)前治療方案，常使用抑制DNA合成和細(xì)胞增殖的化合物。迄今為止，用于該治療的化合物通常對(duì)細(xì)胞都有毒性，但它們對(duì)快速分裂中的細(xì)胞例如腫瘤細(xì)胞的作用增強(qiáng)卻是有益的。對(duì)這些細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物的備選方法目前正在研發(fā)之中，例如，選擇性細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑抑制劑。這些類(lèi)型的抑制劑很可能對(duì)表現(xiàn)出抗腫瘤細(xì)胞作用選擇性提高具有潛力，因此可降低具有不需要的副作用的療法的概率。
真核細(xì)胞不斷地響應(yīng)許多不同的胞外信號(hào)，這些信號(hào)使生物體內(nèi)的細(xì)胞之間能夠溝通。這些信號(hào)能調(diào)節(jié)各種細(xì)胞內(nèi)的自然反應(yīng)，包括增殖、分化、凋亡和運(yùn)動(dòng)。胞外信號(hào)呈各種可溶性因子形式，包括生長(zhǎng)因子以及旁分泌因子和內(nèi)分泌因子。通過(guò)與特異性跨膜受體相結(jié)合，這些配體將胞外信號(hào)整合到胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，因此使信號(hào)跨過(guò)質(zhì)膜進(jìn)行傳導(dǎo)，從而讓各細(xì)胞響應(yīng)其胞外信號(hào)。這些信號(hào)傳導(dǎo)方法中的許多方法都利用蛋白質(zhì)磷酸化作用的可逆過(guò)程，這些蛋白質(zhì)參與促進(jìn)這些不同的細(xì)胞反應(yīng)。靶蛋白的磷酸化狀態(tài)由特異性激酶和磷酸酶進(jìn)行調(diào)節(jié)，這些特異性激酶和磷酸酶負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)占由哺乳動(dòng)物基因組編碼的所有蛋白質(zhì)的大約三分之一。由于磷酸化作用是信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中十分重要的調(diào)節(jié)機(jī)制，因此，這些胞內(nèi)途徑的異常變化將會(huì)導(dǎo)致異常細(xì)胞生長(zhǎng)和分化，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是意料之中的(有關(guān)綜述參見(jiàn)Cohen等，Curr Opin Chem Biol，1999，3，459-465)。
已經(jīng)充分表明，這些酪氨酸激酶中的許多突變成組成型活性形式，和/或當(dāng)過(guò)量表達(dá)時(shí)，導(dǎo)致多種人體細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。在絕大部分人類(lèi)腫瘤中都存在這些突變和過(guò)量表達(dá)形式的激酶(有關(guān)綜述參見(jiàn)Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248)。由于酪氨酸激酶在各種組織的增殖和分化中起到重要作用，因此在開(kāi)發(fā)新的抗癌治療時(shí)，將更多的關(guān)注都集中在這些酶上。該酶家族分成兩組——分別是受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶，例如EGF受體和SRC家族。許多研究(包括人類(lèi)基因組計(jì)劃(Human GenomeProject))結(jié)果表明，在人類(lèi)基因組中已鑒定出大約90種酪氨酸激酶，其中有58種是受體型酪氨酸激酶，有32種是非受體型酪氨酸激酶。這些酪氨酸激酶可被劃分為(compartmentalise)20種受體酪氨酸激酶和10種非受體酪氨酸激酶亞家族(Robinson等，Oncogene，2000，19，5548-5557)。
受體酪氨酸激酶在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的促有絲分裂信號(hào)的傳輸中具有特別重要的作用。這些酶為大分子糖蛋白，它們能跨過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜，具有其特異性配體的胞外結(jié)合域(例如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，對(duì)于EGF受體而言)。配體的結(jié)合導(dǎo)致由受體的胞內(nèi)部分所編碼的受體激酶的酶活性被激活。該活性使靶蛋白中的關(guān)鍵氨基酸——酪氨酸磷酸化，導(dǎo)致增殖信號(hào)跨過(guò)細(xì)胞質(zhì)膜進(jìn)行傳導(dǎo)。
已經(jīng)知道，受體酪氨酸激酶的erbB家族，包括EGFR、erbB2、erbB3和erbB4，常常參與驅(qū)動(dòng)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活(有關(guān)綜述參見(jiàn)Olayioye等，EMBO J.，2000，19，3159)?？赏瓿稍撨^(guò)程的一種機(jī)制是，使受體在蛋白質(zhì)水平上過(guò)量表達(dá)，這一般是基因擴(kuò)增的結(jié)果。這已在許多常見(jiàn)的人類(lèi)癌癥中觀察到(有關(guān)綜述參見(jiàn)Klapper等，Adv.Cancer Res.，2000，77，25)，例如乳癌(Sainsbury等，Brit.J.Cancer，1988，58，458；Guerin等，Oncogene Res.，1988，3，21；Slamon等，Science，1989，244，707；Klijn等，Breast Cancer Res.Treat.，1994，29，73；有關(guān)綜述參見(jiàn)Salomon等，Crit.Rev.Oncol.Hemato，1995，19，183)、非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(包括腺癌)(Cerny等，Brit.J.Cancer，1986，54，265；Reubi等，Int.J.Cancer，1990，45，269；Rusch等，Cancer Research，1993，53，2379；Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850)以及其它肺癌(Hendler等，Cancer Cell，1989，7，347；Ohsalii等，Oncol.Rep.，2000，7，603)、膀胱癌(Neal等，Lancet，1985，366；Chow等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1957，Zhau等，Mol Carcinog.，3，254)、食道癌(Mukaida等，Cancer，1991，68，142)、胃腸癌例如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌(Bolen等，Oncogene Res.，1987，1，149；Kapitanovic等，Gastroenterology.2000，112，1103；Ross等，Cancer Invest.，2001，19，554)、前列腺癌(Visakorpi等，Histochem.J.，1992，24，481；Kumar等，2000，32，73；Scher等，J.Natl.Cancer Inst.，2000，92，1866)、白血病(Konaka等，Cell，1984，37，1035，Martin-Subero等，Cancer Genet Cytogenet.，2001，127，174)、卵巢癌(Hellstrom等，Cancer Res.，2001，61，2420)、頭頸部癌(Shiga等，HeadNeck，2000，22，599)或胰腺癌(Ovotny等，Neoplasma，2001，48，188)。隨著對(duì)更多人體腫瘤組織中受體酪氨酸激酶erbB家族的表達(dá)進(jìn)行測(cè)試，預(yù)期其普遍性和重要性在不久的將來(lái)會(huì)進(jìn)一步闡明。
由于這些受體中的一種或多種的錯(cuò)誤調(diào)節(jié)的結(jié)果，人們普遍認(rèn)為，許多腫瘤在臨床上變得更具攻擊性，因此與患者預(yù)后較差有關(guān)(Brabender等，Clin.Cancer Res.，2001，7，1850；Ross等，CancerInvestigation，2001，19，554，Yu等，Bioassays，2000，22.7，673)。除了這些臨床發(fā)現(xiàn)之外，大量臨床前信息提示，受體酪氨酸激酶的erbB家族參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化。其中包括下述觀察結(jié)果許多腫瘤細(xì)胞系過(guò)量表達(dá)一種或多種erbB受體，EGFR或erbB2當(dāng)轉(zhuǎn)染到非腫瘤細(xì)胞時(shí)有能力使這些細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。這種致腫瘤潛力在轉(zhuǎn)基因小鼠中得到進(jìn)一步證實(shí)，所用轉(zhuǎn)基因小鼠因過(guò)量表達(dá)erbB2而在乳腺組織中自發(fā)性產(chǎn)生腫瘤。除此之外，許多臨床前研究已證明，抗增殖效應(yīng)可因通過(guò)小分子抑制劑、顯性失活劑或抑制性抗體敲除一個(gè)或多個(gè)erbB活性而誘導(dǎo)(有關(guān)綜述參見(jiàn)Mendelsohn等，Oncogene，2000，19，6550)。因此，已經(jīng)清楚地認(rèn)識(shí)到，這些受體酪氨酸激酶抑制劑作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞增殖的選擇性抑制劑應(yīng)當(dāng)具有價(jià)值(Yaish等Science，1988，242，933，Kolibaba等，Biochimica et Biophysica Acta，1997，133，F(xiàn)217-F248；Al-Obeidi等，2000，Oncogene，19，5690-5701；Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。除了該臨床前數(shù)據(jù)之外，還發(fā)現(xiàn)使用抗EGFR和erbB2的抑制性抗體(分別是c-225和曲妥單抗(trastuzumab))在臨床治療所選實(shí)體瘤方面證明是有益的(有關(guān)綜述參見(jiàn)Mendelsohn等，2000，Oncogene，19，6550-6565)。
已對(duì)erbB型受體酪氨酸激酶成員的擴(kuò)增和/或活性進(jìn)行了檢測(cè)，因此表明其在諸如以下的非惡性增殖性疾病中起作用銀屑病(Ben-Bassat，Curr.Pharm.Des.，2000，6，933；Elder等，Science，1989，243，811)、良性前列腺增生(BPH)(Kumar等，Int.Urol.Nephrol.，2000，32，73)、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄(Bokemeyer等，Kidney Int.，2000，58，549)。因此，預(yù)期erbB型受體酪氨酸激酶抑制劑可用于治療這些和其它非惡性過(guò)度細(xì)胞增殖性疾病。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)EP 566 226公開(kāi)了某些作為受體酪氨酸激酶抑制劑的4-苯胺基喹唑啉。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO 96/33977、WO 96/33978、WO96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994公開(kāi)了某些在4位帶有苯胺基取代基、在6位和/或7位也帶有取代基的喹唑啉衍生物，具有受體酪氨酸激酶抑制活性。
歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)EP 837 063公開(kāi)了帶有在喹唑啉環(huán)6位或7位含有芳基或雜芳基部分的芳基取代的4-氨基喹唑啉衍生物。已證明，該化合物可用于治療過(guò)度增殖性疾病。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO 97/30035和WO 98/13354公開(kāi)了某些7位取代的4-苯胺基喹唑啉是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑。
WO 00/55141公開(kāi)了6，7-取代的4-苯胺基喹唑啉化合物，其特征在于6位和/或7位的取代基帶有酯連接部分(RO-CO)。
WO 00/56720公開(kāi)了用于治療癌癥或變態(tài)反應(yīng)的6，7-二烷氧基-4-苯胺基喹唑啉化合物。
WO 02/41882公開(kāi)了6位和/或7位被取代吡咯烷基-烷氧基或哌啶基-烷氧基取代的4-苯胺基喹唑啉化合物。
國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)公布號(hào)WO 2004/006846公開(kāi)了某些在4位帶有苯胺基取代基且在6位和7位帶有取代基的喹唑啉衍生物，能夠調(diào)節(jié)酪氨酸激酶活性，特別是調(diào)節(jié)肝配蛋白(ephrin)和EGFR。WO2004/006846中公開(kāi)的具體化合物是N-(3，4-二氯苯基)-7-[({4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、N-(3，4-二氯苯基)-7-({[4-(呋喃-3-基羰基)嗎啉-2-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺、7-[({4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺和7-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，其它4-(苯胺基)喹唑啉衍生物具有強(qiáng)效抗腫瘤活性。雖然不希望暗示本發(fā)明中所公開(kāi)的化合物僅通過(guò)一種生物學(xué)方法證明其具有藥理活性，但是據(jù)信本發(fā)明化合物通過(guò)抑制一個(gè)或多個(gè)參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟的受體酪氨酸激酶erbB家族，提供抗腫瘤效果。具體地說(shuō)，據(jù)信，本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制EGFR和/或erbB2受體酪氨酸激酶提供抗腫瘤效果。
一般而言，本發(fā)明的化合物對(duì)erbB受體酪氨酸激酶家族具有強(qiáng)效抑制活性，例如抑制EGFR和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶，同時(shí)對(duì)其它激酶的抑制活性較低。此外，本發(fā)明的某些化合物針對(duì)EGFR的功效基本上都優(yōu)于針對(duì)erbB2酪氨酸激酶的功效。本發(fā)明也包括對(duì)所有EGFR、erbB2和erbB4受體酪氨酸激酶或它們的組合有活性的化合物，因此提供治療由這些受體酪氨酸激酶中的一種或多種介導(dǎo)的病癥的潛力。
一般而言，本發(fā)明的化合物表現(xiàn)出有利的物理性能(例如高溶解度)，同時(shí)又保留高抗增殖活性。此外，許多本發(fā)明化合物在hERG試驗(yàn)中無(wú)活性或者僅有低活性。
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供一種下式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽 其中R1a或R1b之一為下式(i)基團(tuán)Q2-X1-Z-Q1-X2-O-(i)其中X2和X1獨(dú)立選自直接鍵(direct bond)或基團(tuán)-[CR4R5]m-，其中m為1-6的整數(shù)，Z為C(O)、SO2、-C(O)NR10、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R10為氫或(1-6C)烷基，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、羥基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成(3-7)環(huán)烷基環(huán)，前提條件是如果基團(tuán)R4或R5為羥基，n至少為2，與羥基連接的碳原子不再與另一個(gè)氧原子或氮原子連接；Q1為(3-7C)亞環(huán)烷基或雜環(huán)基，其任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)烯基硫基、(2-6C)炔基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)烯基亞磺?；?、(2-6C)炔基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烯基磺?；?2-6C)炔基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；趸?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基；Q2為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、丙烯酰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)烯基硫基、(2-6C)炔基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?，N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；趸?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中Q1或Q2上的任何(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；〈芜x帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基和(1-6C)烷基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸蚇RaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基，其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的環(huán)碳原子上帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基，可任選在任何可利用的環(huán)氮原子上帶有選自以下的取代基(前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化)(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?，其中在Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起所形成的環(huán)上，作為取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；?，任選帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；其中任何雜環(huán)基Q1-基團(tuán)任選帶有1-2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；
R1a或R1b中的另一個(gè)是選自以下的R1基團(tuán)氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)Q4-X3-其中X3為直接鍵或者選自O(shè)或S，Q4為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子被插入鏈中的選自以下的基團(tuán)所間隔開(kāi)O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4為氫或(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)在端基CH2＝或HC≡位置上任選帶有選自以下的取代基鹵素、羧基、氨基甲?；?1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)Q5-X4-其中X4為直接鍵或者選自CO和N(R5)CO，其中R5為氫或(1-6C)烷基，Q5為雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X5-Q6
其中X5為直接鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，Q6為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、甲酰基、巰基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X6-R7其中X6為直接鍵或者選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8為氫或(1-6C)烷基，R7為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基；R2選自氫和(1-6C)烷基；
每個(gè)R3可以相同或不同，并且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；被酋；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；-(1-6C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?；a為1、2、3、4或5；前提條件是(i)如果Q2為芳基，那么R1a為以上定義的式(i)基團(tuán)，R1b為以上定義的R1基團(tuán)；和(ii)式I化合物不是任一下列化合物N-(3，4-二氯苯基)-7-[({4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-(3，4-二氯苯基)-7-({[4-(呋喃-3-基羰基)嗎啉-2-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；7-[({4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；或7-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
在本說(shuō)明書(shū)中，一般性術(shù)語(yǔ)“烷基”既包括直鏈烷基又包括支鏈烷基，例如丙基、異丙基和叔丁基和(3-8C)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。然而，對(duì)于個(gè)別烷基，如“丙基”，則僅特指直鏈的形式，而對(duì)于個(gè)別支鏈烷基，如“異丙基”，則僅特指支鏈的形式，對(duì)于個(gè)別環(huán)烷基，如“環(huán)戊基”，則僅特指5元環(huán)。類(lèi)似的慣例適用于其它一般性術(shù)語(yǔ)，例如，(1-6C)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)戊氧基，(1-6C)烷基氨基包括甲基氨基、乙基氨基、環(huán)丁基氨基和環(huán)己基氨基，二-[(1-6C烷基]氨基包括二甲基氨基、二乙基氨基、N-環(huán)丁基-N-甲基氨基和N-環(huán)己基-N-乙基氨基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族烴環(huán)系，包括例如苯基、茚基、茚滿(mǎn)基、萘基和芴基。具體的芳基是苯基和萘基，優(yōu)選苯基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”包括可以是單環(huán)或雙環(huán)并且含有3-15個(gè)原子的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，這些原子中至少一個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)原子是氧、硫或氮等雜原子。環(huán)可以是芳環(huán)、非芳環(huán)或部分芳環(huán)，意指稠環(huán)系中有一個(gè)環(huán)可以是芳環(huán)或其它非芳環(huán)。這樣的環(huán)狀系統(tǒng)的具體實(shí)例包括呋喃基、苯并呋喃基、四氫呋喃基、苯并二氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、吡嗪基、哌嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、嘌呤基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吡咯烷基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、嗎啉基、4H-1，4-苯并嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、高哌啶基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。
當(dāng)環(huán)中包括氮原子時(shí)，這些環(huán)如果要滿(mǎn)足氮原子的成鍵要求，則可以帶有氫原子或取代基例如N-(C1-6)烷基，或者它們可以通過(guò)氮原子與環(huán)結(jié)構(gòu)上的其余部分相連接。雜環(huán)基上的氮原子可以被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
然而，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指其性質(zhì)完全是芳香性的雜環(huán)基。這樣的環(huán)狀系統(tǒng)的具體實(shí)例包括呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、異喹啉基、2，3-二氮雜萘基、嘌呤基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、吲哚啉基、異吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、吲唑基、唑基、苯并唑基、異唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基、二苯并呋喃基或二苯并噻吩基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1a為式(i)基團(tuán)，R1b為R1基團(tuán)。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1a為R1基團(tuán)，R1b為式(i)基團(tuán)。
R1基團(tuán)的具體實(shí)例為氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)Q4-X3-其中X3為直接鍵或?yàn)镺或S(特別是直接鍵或O)，Q4為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?br> 特別是，R1-選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1內(nèi)的任何(1-6C)烷氧基任選帶有一個(gè)或多個(gè)羥基取代基(適合為1或2個(gè))和/或選自以下的取代基氨基、(1-4C)烷基氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基、氨基甲酰基、N-(1-4C)烷基氨基甲?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨基甲?；?、氨磺?；-(1-4C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-4C)烷基]氨磺?；?。
舉例來(lái)說(shuō)，R1選自氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1內(nèi)的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基、氟和氯，例如R1選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基。
特別是，R1選自氫、(1-4C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-4C)烷氧基。舉例來(lái)說(shuō)，R1選自氫、甲氧基、乙氧基和2-甲氧基乙氧基和2-羥基乙氧基。R1基團(tuán)的具體實(shí)例為甲氧基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，X2或X1為C(R4R5)m基團(tuán)，其中R4和R5可以相同或不同，并且選自氫、(1-4C)烷基、羥基甲基、羥基乙基或鹵代(C1-2)烷基，例如CH2CH2F、CH2CHF2或CH2CF3。其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成(3-7C)環(huán)烷基環(huán)，優(yōu)選R4基團(tuán)和R5基團(tuán)位于同一碳原子上。因此，該基團(tuán)的一個(gè)具體實(shí)例是環(huán)丙基。
特別是，R4和R5均為氫。m的值適合為0、1或2。特別是，m為1或0。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，X2為直接鍵。
X1適合為直接鍵或N-(1-6C)亞烷基，例如甲基或乙基，特別是直接鍵。
Z適合選自C(O)、SO2、-C(O)NR10-、-NR10-C(O)-、-O-C(O)-或-C(O)O-，其中R10為氫或(1-3C)烷基，例如甲基。
優(yōu)選任何R10基團(tuán)為氫。
特別是，式(I)化合物中，Z選自C(O)、-NR10-C(O)-和-O-C(O)-。
在一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-NR10-C(O)-，其中R10為H。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，Z為-O-C(O)-。
優(yōu)選Z為C(O)。
當(dāng)Q1為(3-7C)環(huán)烷基時(shí)，合適的Q1基團(tuán)例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或雙環(huán)[2.2.1]庚基。
如果Q1為雜環(huán)基，則適合為非芳族飽和(即具有最大飽和度)或部分飽和(即環(huán)狀系統(tǒng)保留一些不飽和度，而不具有完全不飽和度)3-10元單環(huán)，環(huán)中最多含有5個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子(但不含任何O-O、O-S或S-S鍵)，并且通過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接在一起(前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化)。Q1的合適基團(tuán)包括例如氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基，更準(zhǔn)確地講包括例如四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基-、四氫吡喃-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3基-、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。雜環(huán)基中的氮原子或硫原子可以被氧化成相應(yīng)的N-氧化物或S-氧化物，例如1，1-二氧代四氫噻吩基、1-氧代四氫噻吩基、1，1-二氧代四氫噻喃基或1-氧代四氫噻喃基。該基團(tuán)帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基，例如適合為2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌嗪基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基或2，6-二氧代哌啶基。
Q1的具體基團(tuán)包括例如非芳族飽和或部分飽和3-7元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，環(huán)中含有1個(gè)環(huán)氮或硫雜原子及任選的1-2個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子。這些環(huán)的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷基、氧氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。
Q1的更具體基團(tuán)包括例如非芳族飽和或部分飽和3-7元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，環(huán)中含有1個(gè)環(huán)氮雜原子和任選的1-2個(gè)選自氮和硫的雜原子，該環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接到X2-O上，例如氮雜環(huán)丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻喃基或硫代嗎啉基。更特別是，Q1為含有1-2個(gè)環(huán)氮雜原子的非芳族飽和或部分飽和4、5或6元單環(huán)雜環(huán)基環(huán)，該環(huán)通過(guò)環(huán)碳原子連接到X2-O基團(tuán)上，更特別是吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。雜環(huán)基中的氮原子可以被氧化成相應(yīng)的N-氧化物。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，Q1為哌啶-4-基。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，Q1為哌啶-3-基。
特別是當(dāng)Z基團(tuán)為羰基C(O)時(shí)，所述Q2-X1-Z-基團(tuán)適合連接到Q1雜環(huán)基的氮原子上。
所述Q1基團(tuán)任選還帶有取代基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基Q1中的任何可利用的氮任選帶有選自以下的取代基(其中這樣的取代不會(huì)導(dǎo)致季銨化)三氟甲基、氰基、氨基甲?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中可利用的氮上任選取代基內(nèi)的任何(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷酰基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基可以相同或不同，并且選自氟、氯、羥基和(1-4C)烷基，和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、羧基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和NRaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基。
Q1任選在環(huán)中任何可利用的碳原子上帶有1-2(適合為1)個(gè)選自以下的取代基鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、(1-4C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基、(1-4C)烷氧基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、羥基(1-6C)烷基、氰基(1-6C)烷基、氨基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基(1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基(1-6C)烷基。
Q1任選也帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基。
然而，特別是，Q1不帶有除Q2-X1-Z-基團(tuán)以外的取代基。
其中Q2為雜芳基，適合為5元或6元雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。具體地說(shuō)，Q2選自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基、四唑基，或者為9元或10元雙環(huán)雜芳基環(huán)系，例如喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或嘌呤基。
具體的實(shí)例包括5元環(huán)，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基或四唑基。
其它實(shí)例包括9元或10元雙環(huán)系，例如吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
更具體地講，Q2選自異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基或苯并噻吩基。
其中Q2為芳基，適合選自苯基和萘基，特別是苯基。
Q2基團(tuán)的合適取代基包括任選帶有1-2個(gè)取代基的Q2，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；?、(1-4C)烷基氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；?，其中Q2內(nèi)的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷酰基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基和(1-6C)烷基和/或任選選自以下的取代基氰基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸蚇RaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基，其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基氰基和(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成不含氧的4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的環(huán)碳原子上帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基，可任選在任何可利用的環(huán)氮原子上帶有選自以下的取代基(前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化)(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?，其中在Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起所形成的環(huán)上，作為取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一個(gè)或多個(gè)(例如1、2或3個(gè))取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
Q2的取代基的具體實(shí)例包括1-2個(gè)基團(tuán)，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素(特別是氯、溴和氟)、羥基、硝基、氨基、氰基、氨基甲?；?1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲酰基。
其中Q2上取代基內(nèi)的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基和(1-3C)烷基，其中Q2上取代基內(nèi)的任何(1-4C)烷基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵素(特別是氯，更特別是氟)。
Q2適合為未取代的，或者被以下基團(tuán)取代(1-4C)烷基例如甲基、(1-4C)烷氧基例如甲氧基、鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、氨基甲?；⒍?[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基和N，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲?；?。
Q2適合為任選被以下基團(tuán)取代的雜芳基(1-4C)烷基例如甲基、鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?。
Q2適合為任選被以下基團(tuán)取代的芳基(1-4C)烷基例如甲基、鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基。
R2適合為氫或(1-3C)烷基，例如甲基，但特別是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，a為1、2或3。
合適的R3取代基的實(shí)例為鹵素、氨基甲?；?、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基或N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，如果R3位于苯胺基環(huán)的對(duì)位，那么其選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，至少一個(gè)R3、最好是所有R3基團(tuán)都為鹵素，例如氯或氟。
式(I)中的下式(ii)基團(tuán) 的具體實(shí)例是式(I)中的下式(iii)基團(tuán) 其中R15或R17中的一個(gè)為氫，另一個(gè)為鹵素，例如氯或氟，優(yōu)選氟，R16為鹵素，例如氯或氟，特別是氯。
這些基團(tuán)的具體實(shí)例是3-氯-2-氟苯基或3-氯-4-氟苯基，尤其是3-氯-2-氟苯基。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽具有如下所示的通用結(jié)構(gòu)式(A) 其中R15、R16和R17如上文所定義；R1為(1-4C)烷基；p為0、1或2；Q2為如上文所定義的芳基或雜芳基，其可以如上文所定義任選被取代。
在式(A)化合物或其藥物可接受的鹽中，R1、R15、R16、R17、p和Q2可具有上文中定義的任何含義，或者如下列段落(a)-(n)中任一項(xiàng)所定義(a)R1為甲基；(b)R15為氫、氟或氯；(c)R15為氟；(d)R16為氟或氯；(e)R16為氟；(f)R17為氫、氟或氯；(g)R17為氫；(h)p為0或1；(i)p為0；(j)p為1；(k)Q2為任選取代的5元或6元或9元或10元雜芳基環(huán)(如上文所定義)；(l)Q2為選自以下的雜芳基環(huán)異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述環(huán)可任選被以下基團(tuán)取代鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?；(m)Q2為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和N，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲酰基例如N，N-二甲基氨基甲?；?n)Q2為苯基。
特別是，上式(A)的化合物中，R1為甲基，R15為氟，R16為氯，R17為氫，p為0或1，Q2為如上文所定義或者如以上段落(a)-(n)中任一項(xiàng)所定義的芳基或雜芳基。
在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽具有如下所示的通用結(jié)構(gòu)式(B) 其中R15、R16和R17如上文所定義；R1為(1-4C)烷基；p為0、1或2；Q2為如上文所定義的雜芳基，其可以如上文所定義任選被取代。
在式(B)的化合物或其藥物可接受的鹽中，R1、R15、R16、R17、p和Q2可具有上文中定義的任何含義，或者如下列段落(a)-(l)中任一項(xiàng)所定義(a)R1為甲基；(b)R15為氫、氟或氯；(c)R15為氟；(d)R16為氟或氯；(e)R16為氟；(f)R17為氫、氟或氯；(g)R17為氫；(h)p為0或1；
(i)p為0；(j)p為1；(k)Q2為任選取代的5元或6元或9元或10元雜芳基環(huán)(如上文所定義)；(l)Q2為選自以下的雜芳基環(huán)異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述環(huán)可任選被以下基團(tuán)取代鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?br> 特別是，上式(B)的化合物中，R1為甲基，R15為氟，R16為氯，R17為氫，p為0或1，Q2為如上文所定義或者如以上段落(k)或(l)所定義的雜芳基。
在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽具有如下所示的通用結(jié)構(gòu)式(C) 其中R15、R16和R17如上文所定義；R1為(1-4C)烷基；p為0、1或2；Q2為如上文所定義的芳基或雜芳基，其可以如上文所定義任選被取代。
在式(C)的化合物或其藥物可接受的鹽中，R1、R15、R16、R17、p和Q2可具有上文中定義的任何含義，或者如下列段落(a)-(n)中任一項(xiàng)所定義(a)R1為甲基；(b)R15為氫、氟或氯；(c)R15為氟；(d)R16為氟或氯；(e)R16為氟；(f)R17為氫、氟或氯；(g)R17為氫；(h)p為0或1；(i)p為0；(j)p為1；(k)Q2為任選取代的5元或6元或9元或10元雜芳基環(huán)(如上文所定義)；(l)Q2為選自以下的雜芳基環(huán)異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述環(huán)可任選被以下基團(tuán)取代鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?；(m)Q2為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基；
(n)Q2為苯基。
特別是，上式(C)的化合物中，R1為甲基，R15為氟，R16為氯，R17為氫，p為0或1，Q2為如上文所定義或者如以上段落(k)-(n)中任一項(xiàng)所定義的芳基或雜芳基。
在本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽具有如下所示的通用結(jié)構(gòu)式(D) 其中R15、R16和R17如上文所定義；R1為(1-4C)烷基；p為0、1或2；Q2為如上文所定義的芳基或雜芳基，其可以如上文所定義任選被取代。
在式(D)的化合物或其藥物可接受的鹽中，R1、R15、R16、R17、p和Q2可具有上文中定義的任何含義，或者如下列段落(a)-(o)中任一項(xiàng)所定義(a)R1為甲基；(b)R15為氫、氟或氯；(c)R15為氟；(d)R16為氟或氯；(e)R16為氟；(f)R17為氫、氟或氯；(g)R17為氫；(h)p為0、1或2；
(i)p為0；(j)p為1；(k)p為2；(l)Q2為任選取代的5元或6元或9元或10元雜芳基環(huán)(如上文所定義)；(m)Q2為選自以下的雜芳基環(huán)異唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基，其中所述環(huán)可任選被以下基團(tuán)取代鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲酰基和N，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲酰基；(n)Q2為任選被以下基團(tuán)取代的苯基鹵素(特別是溴、氯或氟)、氨基、硝基、氰基、(1-4C)烷基、[(1-4C)烷基]氨基、二-[(1-4C)烷基]氨基例如二甲基氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；鏝，N-二甲基氨基甲?；?；(o)Q2為苯基。
特別是，上式(D)的化合物中，R1為甲基，R15為氟，R16為氯，R17為氫，p為0、1或2，Q2為如上文所定義或者如以上段落(l)-(o)中任一項(xiàng)所定義的芳基或雜芳基。
對(duì)于任何如本說(shuō)明書(shū)上下文中定義的式(I)的各種基團(tuán)，合適的基團(tuán)包括對(duì)于鹵素氟、氯、溴和碘；對(duì)于(1-6C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基、叔丁基、戊基和己基；對(duì)于(1-4C)烷基 甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；
對(duì)于(1-6C)烷氧基甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和丁氧基；對(duì)于(2-8C)烯基 乙烯基、異丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基；對(duì)于(2-8C)炔基 乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；對(duì)于(2-6C)烯氧基乙烯氧基和烯丙氧基；對(duì)于(2-6C)炔氧基乙炔氧基和2-丙炔氧基；對(duì)于(1-6C)烷硫基甲硫基、乙硫基和丙硫基；對(duì)于(2-6C)烯基硫基 乙烯基硫基和烯丙基硫基；對(duì)于(2-6C)炔基硫基 乙炔基硫基和2-丙炔基硫基；對(duì)于(1-6C)烷基亞磺酰基 甲基亞磺?；鸵一鶃喕酋；粚?duì)于(2-6C)烯基亞磺?；? 乙烯基亞磺酰基和烯丙基亞磺?；?；對(duì)于(2-6C)炔基亞磺酰基 乙炔基亞磺?；?-丙炔基亞磺?；?；對(duì)于(1-6C)烷基磺?；谆酋；鸵一酋；?；對(duì)于(2-6C)烯基磺?；蚁┗酋；拖┍酋；?；對(duì)于(2-6C)炔基磺?；胰不酋；?-丙炔基磺?；粚?duì)于(1-6C)烷基氨基 甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基和丁基氨基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基 二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二異丙基氨基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基和叔丁氧羰基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲酰 N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲基 ?；?、N-丙基氨基甲?；蚇-異丙基氨基甲?；?；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨N，N-二甲基氨基甲?；?、N-乙基-N-
基甲酰基甲基氨基甲?；蚇，N-二乙基氨基甲?；?；對(duì)于(2-6C)烷酰基乙?；?、丙?；彤惗□；粚?duì)于(2-6C)烷?；趸阴Ｑ趸捅Ｑ趸?；對(duì)于(2-6C)烷?；被阴０被捅０被?；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷 N-甲基乙酰氨基和N-甲基丙酰氨酰基氨基基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨磺酰N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；? 和N-異丙基氨磺酰基；對(duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨N，N-二甲基氨磺?；蚇-甲基-N-磺?；? 基氨磺?；?；對(duì)于(1-6C)鏈烷磺?；奔谆酋；被鸵彝榛酋；被换鶎?duì)于N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈 N-甲基甲磺酰基氨基和N-甲基乙烷烷磺?；被酋；被?；對(duì)于氨基-(1-6C)烷基 氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基和3-氨基丙基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(1-6C) 甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、1-甲烷基基氨基乙基、2-甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基和3-甲基氨基丙基；對(duì)于二-[(1-6C)烷基]氨基- 二甲基氨基甲基、二乙基氨基甲基、(1-6C)烷基 1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基和3-二甲基氨基丙基；對(duì)于鹵代-(1-6C)烷基 氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基和3-氯丙基；對(duì)于羥基-(1-6C)烷基 羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基和3-羥基丙基；對(duì)于羥基-(1-6C)烷氧基 羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、1-羥基乙氧基和3-羥基丙氧基；對(duì)于(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷 甲氧基甲基、乙氧基甲基、1-甲氧基基乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基；對(duì)于氰基-(1-6C)烷基 氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基和3-氰基丙基；對(duì)于氨基(2-6C)烷?；? 氨基乙?；?-氨基丙酰基；對(duì)于(1-6C)烷基氨基-(2-6C) 甲基氨基乙酰基和3-(甲基氨基)丙酰烷?；粚?duì)于N，N-二-[(1-6C)烷基]氨 二甲基氨基乙?；?-(二甲氨基)丙基-(2-6C)烷?；? 酰基；對(duì)于(2-6C)烷酰基氨基-(1-乙酰氨基甲基、丙酰氨基甲基和2-6C)烷基 乙酰氨基乙基；對(duì)于N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷 N-甲基乙酰氨基甲基、N-甲基丙酰酰基氨基(1-6C)烷基氨基甲基、2-(N-甲基乙酰氨基)乙基和2-(N-甲基丙酰氨基)乙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基羰基氨基- 甲氧羰基氨基甲基、乙氧羰基氨基(1-6C)烷基甲基、叔丁氧羰基氨基甲基和2-甲氧羰基氨基乙基；對(duì)于氨基甲?；?1-6C)烷 氨基甲?；谆?、1-氨基甲酰基乙基基、2-氨基甲?；一?-氨基甲?；粚?duì)于N-(1-6C)烷基氨基甲酰N-甲基氨基甲?；谆-乙基氨基(1-6C)烷基 基甲?；谆?、N-丙基氨基甲?；谆?、1-(N-甲基氨基甲?；?乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基和3-(N-甲基氨基甲?；?丙基；對(duì)于N，N-二-(1-6C)烷基氨N，N-二甲基氨基甲?；谆，N-二基甲?；?1-6C)烷基乙基氨基甲?；谆-甲基，N-基氨基甲?；谆?、1-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、1-(N，N-二乙基氨基甲酰基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基甲?；?乙基、2-(N，N-二乙基氨基甲?；?乙基和3-(N，N-二甲基氨基甲?；?丙基；對(duì)于氨磺?；?1-6C)烷基氨磺?；谆?、1-氨磺酰基乙基、2-氨磺酰基乙基和3-氨磺?；粚?duì)于N-(1-6C)烷基氨磺?；鵑-甲基氨磺?；谆-乙基氨磺(1-6C)烷基?；谆-丙基氨磺?；谆?、1-(N-甲基氨磺?；?乙基、2-(N-甲基氨磺?；?乙基和3-(N-甲基氨磺?；?丙基；對(duì)于N，N-二-(1-6C)烷基氨N，N-二甲基氨磺?；谆，N-二乙磺酰基(1-6C)烷基 基氨磺?；谆?、N-甲基，N-基氨磺?；谆?、1-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、1-(N，N-二乙基氨磺?；?乙基、2-(N，N-二甲基氨磺?；?乙基、2-(N，N-二乙基氨磺?；?乙基和3-(N，N-二甲基氨磺酰基)丙基；對(duì)于(2-6C)烷酰基(1-6C)烷乙?；谆⒈；谆?、2-乙?；一?-丙酰基乙基；對(duì)于(2-6C)烷?；趸?1- 乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、2-乙6C)烷基 酰氧基乙基和3-乙酰氧基丙基；對(duì)于(1-6C)烷氧基(1-6C)烷2-甲氧基乙基磺?；?、2-甲氧基乙基基S(O)q 亞磺?；?-甲氧基乙硫基；對(duì)于氨基(1-6C)烷基S(O)q 2-氨基乙基磺?；?-氨基乙基亞磺?；?-氨基乙硫基；對(duì)于N-(1-6C)烷基氨基(1- 2-(甲基氨基)乙基磺?；?、2-(乙基氨6C)烷基S(O)q 基)乙基亞磺酰基和2-(甲基氨基)乙硫基；和對(duì)于N，N-二[(1-6C)烷基]氨 2-(二甲氨基)乙基磺?；?-(二甲氨基(1-6C)烷基S(O)q基)丙基磺?；?、2-(二乙氨基)乙基亞磺?；?-(N-甲基-N-乙基氨基)乙硫基。
人們知道，如果R1為被例如氨基取代的基團(tuán)(1-6C)烷氧基而得到例如2-氨基乙氧基時(shí)，則(1-6C)烷氧基連接到喹唑啉環(huán)上。類(lèi)似的慣例適用于本文中定義的其它基團(tuán)。
在本說(shuō)明書(shū)中，如果提及(1-4C)烷基，不用說(shuō)，該基團(tuán)就是指最多含有4個(gè)碳原子的烷基。技術(shù)人員將會(huì)理解，該基團(tuán)的代表性實(shí)例是以上(1-6C)烷基部分中列出的、最多含有4個(gè)碳原子的基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基和叔丁基。同樣，提及(1-3C)烷基是指最多含有3個(gè)碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基和異丙基。類(lèi)似的慣例適用于上文中列出的其它基團(tuán)，例如(1-4C)烷氧基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基和(2-4C)烷?；?。
在式I化合物中，氫原子位于喹唑啉環(huán)的2位、5位和8位。
人們知道，由于某些上述式I化合物有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)取代的碳和/或硫原子而以旋光形式或外消旋形式存在，因此所述式I化合物可以對(duì)映體純、非對(duì)映體混合物或外消旋體存在，并且可以進(jìn)行分離。本發(fā)明包括在其定義范圍內(nèi)、具有上述活性的式(I)化合物的任何外消旋、旋光、對(duì)映體純、非對(duì)映體混合物、立體異構(gòu)體或其混合物。通過(guò)本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)技術(shù)，例如通過(guò)用旋光原料進(jìn)行合成，或者通過(guò)拆分外消旋體，可以合成旋光體。同樣，上面提到的活性可以用下面提到的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。
本發(fā)明涉及具有抗增殖活性的式I化合物的所有互變異構(gòu)體。
人們還知道，某些式I化合物可以溶劑化形式以及非溶劑化形式存在，例如以水合形式存在。人們還知道，本發(fā)明包括所有具有抗增殖活性的溶劑化形式。
人們還知道，某些式I化合物可具有多晶型現(xiàn)象，本發(fā)明包括所有具有抗增殖活性的這樣的形式。
式I化合物的合適藥物可接受的鹽，例如是式I化合物的酸加成鹽，例如式I化合物與鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸等無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的酸加成鹽；或者酸性極強(qiáng)的式I化合物的鹽，例如堿金屬鹽或堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽或銨鹽，或者甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺等有機(jī)堿的鹽。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是從例如選自下表I-V中列出的化合物中選出的式I的喹唑啉衍生物。
表I



表II



表III


表IV
表V
再一方面，本發(fā)明提供選自以下的化合物(1)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(2)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)乙酰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(3)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(4)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(5)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(6)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(7)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-({1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(8)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(9)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(10)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[1-(2-糠?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(11)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(12)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(13)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(14)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[(1-(2-糠酰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(15)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(2-噻吩基乙酰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(16)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-異煙酰基哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(17)6-({(3R)-1-[(2-氨基吡啶-3-基)羰基]哌啶-3-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(18)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(19)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(2-噻吩基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(20)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-(2-糠?；?哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(21)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-(3-糠?；?哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(22)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(3-噻吩基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(23)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(3-噻吩基乙?；?哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(24)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(25)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙酰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(26)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(27)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(4-{N，N-二甲基氨基甲酰基}-1H-吡唑-1-基乙?；?哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(28)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(4-氰基-1H-吡唑-1-基乙酰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(29)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺；(30)N-芐基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酰胺；(31)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[4-(二甲氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；(32)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-苯乙基)哌啶-1-甲酰胺；(33)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺；(34)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺；(35)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，5-二甲基異唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；(36)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-2-噻吩基哌啶-1-甲酰胺；(37)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-3-噻吩基哌啶-1-甲酰胺。
本發(fā)明的另一方面提供一種制備式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽的方法。人們將會(huì)認(rèn)識(shí)到，在某些下述方法中，某些取代基可能需要進(jìn)行保護(hù)以防止其不需要的反應(yīng)。資深化學(xué)家知道，何時(shí)需要這種保護(hù)，如何將這類(lèi)保護(hù)基團(tuán)連接到位，隨后如何將其除去。
對(duì)于保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例，可參見(jiàn)該專(zhuān)業(yè)的許多普通教科書(shū)，例如‘Protective Group in Organic Synthesis’，Theodora Green(出版社JohnWiley & Sons)?？梢杂梦墨I(xiàn)中介紹的任何常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，或者用資深化學(xué)家已知適合除去所述保護(hù)基團(tuán)的任何常規(guī)方法除去保護(hù)基團(tuán)，對(duì)方法的選擇主要取決于既能有效除去分子中的保護(hù)基團(tuán)，又對(duì)分子中的其余基團(tuán)的干擾最小。
因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基等基團(tuán)，那么可能需要在本文中提到的某些反應(yīng)中對(duì)這些基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。
對(duì)于氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；?，如乙酰基等烷酰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基等烷氧羰基，如芐氧羰基等芳基甲氧羰基，或如苯甲?；确减；?。對(duì)于上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，酰基如烷?；蛲檠豸驶蚍减；?，可以例如通過(guò)用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，如叔丁氧羰基等?；梢酝ㄟ^(guò)用合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸處理脫去，如芐氧羰基等芳基甲氧羰基可以例如通過(guò)在催化劑如披鈀碳存在下氫化或通過(guò)用路易斯酸如三(三氟乙酸)硼處理脫去。對(duì)于伯氨基的合適的替代保護(hù)基團(tuán)有例如鄰苯二甲酰基，其可以通過(guò)用烷基胺如二甲基氨基丙胺或用肼處理脫去。
對(duì)于羥基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如?；缫阴；韧轷；?、苯甲?；确减；?、或芐基等芳基甲基。對(duì)于以上保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件將必須隨著保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。因此，例如烷?；蚍减；弱；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適的堿如氫氧化鋰或氫氧化鈉等堿金屬氫氧化物水解脫去。或者，芐基等芳基甲基可以例如經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去。
對(duì)于羧基的合適保護(hù)基團(tuán)有例如酯化基團(tuán)，例如可以通過(guò)例如用氫氧化鈉等堿水解脫去的甲基或乙基，或者可以通過(guò)例如用三氟乙酸等有機(jī)酸類(lèi)的酸處理脫去的叔丁基，或者可以通過(guò)經(jīng)催化劑如披鈀碳存在下的氫化脫去的芐基。也可以用樹(shù)脂作為保護(hù)基團(tuán)。
采用化學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)技術(shù)，可以在合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽，可以用適合制備化學(xué)相關(guān)化合物的任何已知方法來(lái)制備。這些方法當(dāng)用于制備式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽時(shí)，作為本發(fā)明的另一特征提供，并且在下述代表性實(shí)施例中舉例說(shuō)明。必需原料可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法來(lái)獲取(參見(jiàn)例如Advanced Organic Chemistry(Wiley-Interscience)，Jerry March)。這些原料的制備方法在所附非限制性實(shí)施例部分中有描述。或者，必需原料可通過(guò)普通有機(jī)化學(xué)技術(shù)人員已知的類(lèi)似方法來(lái)獲取。有關(guān)制備必需原料或相關(guān)化合物(適合于制備必需原料)的信息也可以在以下專(zhuān)利和申請(qǐng)出版物中找到WO94/27965、WO 95/03283、WO 96/33977、WO 96/33978、WO 96/33979、WO 96/33980、WO 96/33981、WO 97/30034、WO 97/38994、WO01/66099、US 5,252，586、EP 520 722、EP 566 226、EP 602 851和EP635 507，所述專(zhuān)利和申請(qǐng)出版物通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明也提供式I的喹唑啉衍生物或藥物可接受的鹽的制備方法，所述方法包括如下所述的方法(a)-(i)(其中各變量如上定義，除非另有說(shuō)明)
方法(a)使下式II的化合物 式II其中R3和a如式(I)中定義，R1a′或R1b′中的一個(gè)為羥基，另一個(gè)為如式(I)中定義的R1基團(tuán)，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，與下式III的化合物反應(yīng)Q2-X1-Z-Q1-X2-Lg式III其中Q1、Q2、Z、X2和X1具有上文所定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換基團(tuán)，其中該反應(yīng)方便在合適的堿存在下進(jìn)行，其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
方便的可置換基團(tuán)Lg例如是鹵素、鏈烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基，例如氯、溴、甲磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基(適合為甲磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基)。
該反應(yīng)最好在堿存在下進(jìn)行。合適的堿例如是有機(jī)胺堿，例如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘撸@樣的堿例如是堿金屬氫化物，例如氫化鈉，金屬氨化物或堿土金屬氨化物，例如氨化鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或堿性極強(qiáng)的堿金屬鹵化物，例如氟化銫或碘化鈉。該反應(yīng)適合在諸如以下的惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行烷醇或酯溶劑，例如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳；醚溶劑，例如四氫呋喃或1，4-二烷；芳烴溶劑，例如甲苯；或(適合為)偶極非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜。該反應(yīng)方便在諸如以下的溫度范內(nèi)進(jìn)行10-150℃(或溶劑的沸點(diǎn))，適合在20-90℃的范圍內(nèi)。
當(dāng)X2為直接鍵時(shí)，特別合適的堿是氟化銫。該反應(yīng)適合在N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺等惰性偶極非質(zhì)子溶劑中進(jìn)行。該反應(yīng)適合在25-85℃下進(jìn)行。
方法(b)修飾如上文所定義的式I的其它喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽中的取代基，或者在如上文所定義的式I的其它喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽中引入取代基，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
將一種取代基轉(zhuǎn)化成另一種取代基的方法是本領(lǐng)域已知的。例如烷硫基可以被氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?，氨基甲?；梢赞D(zhuǎn)化成氰基(例如通過(guò)使氨基甲?；〈c三氟乙酸酐在合適的堿如三乙胺存在下反應(yīng))，氰基還原成氨基，硝基還原成氨基，羥基烷基化生成甲氧基，羰基轉(zhuǎn)變成硫代羰基(例如用Lawsson試劑)，溴基團(tuán)轉(zhuǎn)變成烷硫基，氨基可以?；赏轷；被?例如通過(guò)與合適的酰氯或酸酐反應(yīng))，或者烷?；趸梢运獬闪u基(例如乙酰氧基乙?；梢赞D(zhuǎn)化成羥基乙?；?。方便的時(shí)候，一種R1基團(tuán)可以在式I化合物制備的最后一步轉(zhuǎn)化成另一種R1基團(tuán)。在式I化合物制備的最后一步，在Q1基團(tuán)上引入取代基也是可行的。例如當(dāng)式I化合物含有伯氨基或仲氨基例如Q1環(huán)中的NH基團(tuán)時(shí)，通過(guò)使含有伯氨基或仲氨基的式I化合物與式R-Lg化合物反應(yīng)，可以在伯氨基或仲氨基的氮原子上引入取代基，其中Lg為可置換基團(tuán)(例如氯或溴等鹵素)，R為所需要的取代基(例如(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；⑶杌?、氰基(1-6C)烷基、(1-6C)烷基磺?；被柞；?、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；蚧鶊F(tuán)Q2-X3-，其中Q2-X3-如上文所定義，所述基團(tuán)可以如上文所定義任選被取代)。方便在合適的堿(例如方法(a)中描述的堿，例如碳酸鉀、碘化鈉或二異丙基乙胺)存在下，方便在惰性溶劑或稀釋劑(例如方法(a)中描述的惰性溶劑和稀釋劑例如N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇或二氯甲烷)存在下，進(jìn)行上述反應(yīng)。方便的時(shí)候，當(dāng)Q1或Q2帶有例如被如上文所定義的NRaRIb基團(tuán)取代的(2-6C)烷酰基或(1-6C)烷基磺?；鶗r(shí)，可以通過(guò)Q1或Q2帶有基團(tuán)式Lg-(2-6C)烷?；騆g-(1-6C)烷基磺酰基的式I化合物與式NHRaRb化合物反應(yīng)而引入NRaRb基團(tuán)，其中Lg為合適的可置換基團(tuán)例如氯，其中該反應(yīng)方便在合適的堿存在下、在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。例如，可以通過(guò)使Q1或Q2被氯乙酰基取代的式I化合物與吡咯烷反應(yīng)，在Q1或Q2上引入吡咯烷-1-基乙?；?，類(lèi)似的方法可用于在Q1或Q2上引入嗎啉代乙?；?、N-甲氨基乙酰基、N，N-二甲氨基乙?；热〈?。同樣，可以通過(guò)使Q1或Q2帶有3-氯丙基磺?；〈氖絀化合物與二甲胺反應(yīng)，在Q1或Q2上引入3-(N，N-二甲氨基)丙基磺?；〈Ｐ揎椚〈蛘邔⒁环N取代基轉(zhuǎn)變成另一種取代基的其它實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的，所附的非限制性實(shí)施例中記載了其它方法。
方法(c)在Mitsunobu條件下，使如上文所定義的式II化合物與如上文定義的式III化合物反應(yīng)，只是Lg為OH，其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
合適的Mitsunobu條件包括例如在合適的叔膦和偶氮二羧酸二烷基酯存在下，在有機(jī)溶劑例如THF或者適合為二氯甲烷中，溫度范圍為0℃-60℃，但適合在環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。合適的叔膦包括例如三正丁基膦或者適合為三苯基膦。合適的偶氮二羧酸二烷基酯包括例如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)或者適合為偶氮二羧酸二叔丁酯。Mitsunobu反應(yīng)的細(xì)節(jié)參見(jiàn)Tet.Letts.，31，699，(1990)；TheMitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，第42卷，335-656；Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，OrganicPreparations and Procedures International，1996，第28卷，127-164。
方法(d)通過(guò)使R1為(1-6C)烷氧基的式I喹唑啉衍生物裂解，制備Q1為羥基的式I化合物。
裂解反應(yīng)，可方便地通過(guò)多種已知的轉(zhuǎn)化方法中的任一種完成。可以通過(guò)用乙硫醇鈉等堿金屬(1-6C)烷基硫化物處理喹唑啉衍生物，或者例如用二苯基磷化鋰等堿金屬二芳基磷化物處理喹唑啉衍生物，可以使R1為(1-6C)烷氧基的式I化合物進(jìn)行裂解反應(yīng)?；蛘?，例如，用硼或鋁三鹵化物例如三溴化硼處理喹唑啉衍生物，或者使喹唑啉衍生物與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸例如三氟乙酸反應(yīng)，可以方便地進(jìn)行裂解反應(yīng)。該反應(yīng)適合在如上文定義的合適惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。優(yōu)選的裂解反應(yīng)是用吡啶鹽酸鹽處理式I的喹唑啉衍生物。適合在10-150℃溫度范圍內(nèi)，例如25-80℃，進(jìn)行該裂解反應(yīng)。
方法(e)用于制備R1為(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)的式I化合物Q4-X3-其中X3為O，Q4如上定義；所述方法包括使R1為OH的式I化合物(只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù))與式R1′-Lg化合物反應(yīng)，其中R1′為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或Q4基團(tuán)，其中Q4如上定義，Lg為可置換基團(tuán)，其中該反應(yīng)方便在合適的堿存在下進(jìn)行；其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
合適的可置換基團(tuán)Lg如上文方法a中所定義，例如為氯或溴。該反應(yīng)適合在合適的堿存在下進(jìn)行。合適的溶劑、稀釋劑和堿包括例如上文方法(a)中描述的溶劑、稀釋劑和堿。
方法(f)用于制備Q1、Q2或R1含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物；所述方法包括方便在如上文方法a中定義的合適堿存在下，將Q1、Q2或R1含有羥基或伯氨基或仲氨基的式I喹唑啉衍生物適當(dāng)烷基化。
合適的烷化劑是例如本領(lǐng)域已知的用于將羥基烷基化為烷氧基或取代的烷氧基，或者用于將氨基烷基化為烷基氨基或取代的烷基氨基，例如烷基或取代的烷基鹵化物，例如(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物或取代的(1-6C)烷基氯化物、溴化物或碘化物的任何試劑，該反應(yīng)方便在如上文定義的合適堿存在下，使用如上文定義的合適惰性溶劑或稀釋劑，在某一溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，例如反應(yīng)溫度為10-140℃，方便在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下進(jìn)行。類(lèi)似的程序可用于在Q1、Q2或R1上引入任選取代的(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷酰基氨基和(1-6C)鏈烷磺?；被?br> 為了方便地制備Q1、Q2或R1含有(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物，可以采用還原性胺化反應(yīng)，其中使用甲醛或(2-6C)烷醇醛(例如乙醛或丙醛)。例如，為了制備Q1、Q2或R1含有N-甲基的式I化合物，可以使含有N-H基團(tuán)的相應(yīng)化合物在合適的還原劑存在下與甲醛反應(yīng)。合適的還原劑例如是氫化物還原劑，例如甲酸、堿金屬氫化鋁例如氫化鋁鋰或者適合為堿金屬硼氫化物例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鈉、三甲氧基硼氫化鈉和三乙酰氧基硼氫化鈉。該反應(yīng)方便在以下條件下進(jìn)行在合適的惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃和乙醚存在下，使用更強(qiáng)的還原劑例如氫化鋁鋰，例如二氯甲烷或質(zhì)子溶劑例如甲醇和乙醇，較弱的還原劑例如三乙酰氧基硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉。當(dāng)還原劑是甲酸時(shí)，使用甲酸水溶液，方便地進(jìn)行該反應(yīng)。在某一溫度范圍內(nèi)，例如10-100℃，例如70-90℃，方便在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度下，進(jìn)行該反應(yīng)。方便的時(shí)候，當(dāng)還原劑是甲酸時(shí)，被烷基化的NH基團(tuán)上的叔丁氧羰基等保護(hù)基團(tuán)(例如原料合成時(shí)引入的)可以在該反應(yīng)過(guò)程中在原位除去。
方法(g)用于制備R1被T基團(tuán)取代的式I化合物，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?；所述方法包括使式(I)的化合物(只是R1基團(tuán)被R1″-Lg基團(tuán)置換，其中Lg為可置換基團(tuán)(例如氯或溴)，R1″為R1基團(tuán)，只是其具有Lg而不是T基團(tuán)，此外，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù))，與式TH的化合物反應(yīng)，其中T如上定義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)；其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。該反應(yīng)方便在合適的堿存在下進(jìn)行。該反應(yīng)方便在合適的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行。合適的堿、溶劑和稀釋劑例如是方法(a)中描述的堿、溶劑和稀釋劑。適合在例如10-150℃、例如30-60℃進(jìn)行該反應(yīng)。
人們將會(huì)認(rèn)識(shí)到，本發(fā)明化合物不同環(huán)取代基中的某些取代基，可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)芳族取代反應(yīng)引入，或者在上述方法之前或者緊接其后通過(guò)常規(guī)官能團(tuán)修飾產(chǎn)生，因此這些也包括在本發(fā)明方法這方面中。這樣的反應(yīng)和修飾包括例如通過(guò)芳族取代反應(yīng)引入取代基，取代基的還原，取代基的烷基化，取代基的氧化。這些方法步驟中所用的試劑和反應(yīng)條件是化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的。芳族取代反應(yīng)的具體實(shí)例包括用濃硝酸引入硝基；用例如?；u和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入酰基；用烷基鹵和Lewis酸(例如三氯化鋁)在Friedel Crafts條件下引入烷基；引入鹵素基團(tuán)。
方法(h)使下式VI的化合物 式VI其中R1a和R1b具有上文所定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，Lg為如上文所定義的可置換基團(tuán)，與下式VII的苯胺反應(yīng) 式VII其中R3和a具有上文所定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，其中該反應(yīng)方便在合適的酸存在下進(jìn)行，其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
Lg所表示的合適可置換基團(tuán)如上文所定義，特別是鹵素，例如氯。
該反應(yīng)方便在諸如以下的合適惰性溶劑或稀釋劑存在下進(jìn)行醇或酯溶劑，例如甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯；鹵化溶劑，例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳；醚溶劑，例如四氫呋喃或1，4-二烷；芳族溶劑，例如甲苯；或偶極非質(zhì)子溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮乙腈或二甲亞砜。該反應(yīng)方便在諸如10-250℃、方便在40-120℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，或者在回流溫度下使用溶劑或稀釋劑。在質(zhì)子溶劑例如異丙醇存在下，方便在酸例如氯化氫氣體存在下，在乙醚或二烷或鹽酸例如4M氯化氫/二烷溶液中，在上述條件下，使式VI化合物方便地與式VII化合物反應(yīng)?；蛘?，該反應(yīng)可以方便地在以下條件下進(jìn)行使用非質(zhì)子溶劑例如二烷或偶極非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺或乙腈，在酸例如氯化氫氣體/乙醚或二烷或鹽酸存在下。可以使Lg為鹵素的式VI化合物與式VII化合物在沒(méi)有酸的情況下反應(yīng)。在該反應(yīng)中，鹵素離去基團(tuán)Lg的置換反應(yīng)導(dǎo)致在原位生成酸HLg及發(fā)生自催化反應(yīng)。方便在合適的惰性有機(jī)溶劑例如異丙醇、二烷或N，N-甲基乙酰胺中進(jìn)行該反應(yīng)。該反應(yīng)的合適條件如上所述。
或者，可以使式VI化合物與式VII化合物在合適的堿存在下反應(yīng)。該反應(yīng)的合適堿如上文方法(a)中所定義。方便在惰性溶劑或稀釋劑中，例如在方法(i)中提到的溶劑或稀釋劑中，進(jìn)行該反應(yīng)。
方法(i)用于制備Q1為含氮雜環(huán)基并通過(guò)環(huán)氮連接到-Z-基團(tuán)上的式I化合物；所述方法包括使如上所定義的式I化合物(只是式(i)基團(tuán)為式(x)H-Q1-X2-O-基團(tuán)，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù))與式Q2-X1-Z-Lg化合物偶合，其中Z、Q2和X1如上所定義，Lg為如上文所定義的離去基團(tuán)(例如-OH或鹵素，例如氯)；其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
該反應(yīng)特別適合當(dāng)Z為C(O)且Lg為-OH時(shí)，那么式Q2-X1-Z-Lg化合物就是式Q2X1-C(O)-OH的甲酸。
方便在合適的偶合劑例如碳二亞胺(例如1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺)或合適的肽偶合劑例如六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲(HATU)存在下，進(jìn)行該偶合反應(yīng)。方便在惰性溶劑例如鹵化溶劑例如二氯甲烷或偶極非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮中，進(jìn)行該偶合反應(yīng)。適合在合適的堿例如有機(jī)胺例如二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶存在下，進(jìn)行該偶合反應(yīng)。該偶合反應(yīng)適合在-25℃至150℃、方便在環(huán)境溫度進(jìn)行。
該反應(yīng)也特別適合當(dāng)Z為-O-C(O)-且Lg為氯時(shí)，那么式Q2-X1-Z-Lg化合物就是式Q2-X1-O-C(O)-Cl的氯甲酸酯。
方法(j)用于制備Q1為含氮雜環(huán)基并通過(guò)環(huán)氮連接到-Z-基團(tuán)上的式I化合物，Z為式-NR10-C(O)-基團(tuán)(其中R10優(yōu)選為H)；所述方法包括使如上文所定義的式I化合物(只是式(i)基團(tuán)為式(x)H-Q1-X2-O-基團(tuán)，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù))與式Q2-X1-N＝C＝O化合物偶合，其中Q2和X1如上所定義；其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
該偶合反應(yīng)方便在惰性溶劑，例如鹵化溶劑，例如二氯甲烷中進(jìn)行。該偶合反應(yīng)適合在-25℃至150℃，方便在環(huán)境溫度下進(jìn)行。
適當(dāng)時(shí)，這些方法中的任一方法之后，除去所有保護(hù)基團(tuán)，得到式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
除去保護(hù)基團(tuán)的合適方法是眾所周知的，在本文中也有討論。例如，為了制備R1a或R1b含有伯氨基或仲氨基的式I化合物，將R1a或R1b含有被保護(hù)的伯氨基或仲氨基的相應(yīng)式I化合物進(jìn)行裂解。
氨基的合適保護(hù)基團(tuán)例如有上文對(duì)于氨基所公開(kāi)的任何保護(hù)基團(tuán)。在上文中也公開(kāi)了這樣的氨基保護(hù)基的合適的裂解方法。具體地說(shuō)，合適的保護(hù)基團(tuán)是低級(jí)烷氧羰基，例如叔丁氧羰基，其可以在常規(guī)反應(yīng)條件下，例如酸催化水解條件下，例如在三氟乙酸存在下被裂解。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，為了在可選擇及某些情況下更方便地獲得本發(fā)明化合物，上面提到的各方法步驟可以按不同的順序進(jìn)行，和/或各反應(yīng)可以在總路線(xiàn)的不同階段進(jìn)行(即化學(xué)轉(zhuǎn)化可以在不同的上文相關(guān)中間體上用特定的反應(yīng)進(jìn)行)。
如果需要式I的喹唑啉衍生物的藥物可接受的鹽例如酸加成鹽，采用常規(guī)方法，可以通過(guò)使所述喹唑啉衍生物與合適的酸反應(yīng)而制得所述鹽。為了便于在制備過(guò)程中分離出所述化合物，所述化合物可以制備成鹽形式，所得鹽不是藥物可接受的鹽。所得鹽可通過(guò)常規(guī)技術(shù)修飾成化合物的藥物可接受的鹽。這些技術(shù)包括例如離子交換技術(shù)或者在藥物可接受的抗衡離子存在下使化合物再沉淀。例如在合適的酸例如HCl存在下再沉淀，得到鹽酸的酸加成鹽。
如上所述，某些本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此，可以立體異構(gòu)體存在(例如當(dāng)Q1含有吡咯烷-3-基時(shí))。立體異構(gòu)體可以用色譜法或分級(jí)結(jié)晶等常規(guī)技術(shù)進(jìn)行分離。對(duì)映體可以通過(guò)用分級(jí)結(jié)晶、拆分或HPLC分離外消旋體而分離出來(lái)。非對(duì)映體可以通過(guò)非對(duì)映立體異構(gòu)體的不同物理性能進(jìn)行分離，例如通過(guò)分級(jí)結(jié)晶、HPLC或快速色譜法而分離出來(lái)。或者，使用手性原料，在不會(huì)引起外消旋化或差向異構(gòu)表異構(gòu)化的條件下，通過(guò)手性合成制得特定立體異構(gòu)體，或者用手性試劑通過(guò)衍生化制得特定立體異構(gòu)體。異構(gòu)體的手性合成和分離的合適實(shí)例在實(shí)施例部分有描述。當(dāng)特定立體異構(gòu)體進(jìn)行分離時(shí)，其分離產(chǎn)物適合基本上不含其它立體異構(gòu)體，例如以重量計(jì)其它立體異構(gòu)體的含量小于20％，特別是小于10％，更特別是小于5％。
在上面的段落中，“惰性溶劑”是指不會(huì)與原料、試劑、中間體或產(chǎn)物反應(yīng)并且不會(huì)負(fù)面影響所需產(chǎn)物收率的溶劑。
原料的制備式II化合物是市售的，或者可以用現(xiàn)有技術(shù)中描述的常規(guī)技術(shù)或類(lèi)似方法制備。特別是，上文中列舉的那些專(zhuān)利和申請(qǐng)，例如WO96/15118、WO01/66099和EP 566 226。例如，式II化合物可以按照反應(yīng)流程1來(lái)制備 反應(yīng)流程1其中R3和a如上文所定義，R1a或R1b中的一個(gè)為O-Pg基團(tuán)，其中Pg為羥基保護(hù)基，另一個(gè)為如上文所定義的R1，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，R1a′和R1b′如上文式(II)中所定義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)。
(i)反應(yīng)適合在以下條件下進(jìn)行在惰性質(zhì)子溶劑(例如烷醇例如異丙醇)、非質(zhì)子溶劑(例如二烷)或偶極非質(zhì)子溶劑(例如N，N-二甲基乙酰胺)中，在酸例如氯化氫氣體/乙醚或二烷或鹽酸存在下，在上文方法(i)中所述的類(lèi)似條件下。
或者，反應(yīng)可以在上述一種惰性溶劑中在碳酸鉀等堿存在下進(jìn)行。上述反應(yīng)方便在例如0-150℃的溫度范圍內(nèi)、適合在反應(yīng)溶劑的回流溫度或接近反應(yīng)溶劑的回流溫度下進(jìn)行。
(ii)Pg的裂解可以在這些反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行。例如，當(dāng)Pg為烷?；缫阴；鶗r(shí)，可以在甲醇銨溶液存在下加熱裂解。
式VIII化合物是已知的，或者可以采用類(lèi)似化合物的已知制備方法來(lái)制備。如果式(VIII)化合物不是市售的，則可以通過(guò)從標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)中選出的技術(shù)，類(lèi)似于已知的結(jié)構(gòu)上類(lèi)似的化合物的合成的技術(shù)，或類(lèi)似于實(shí)施例部分描述的方法的技術(shù)，制備式(VIII)化合物。例如，標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)技術(shù)請(qǐng)參見(jiàn)Houben Weyl所介紹的技術(shù)。根據(jù)實(shí)施例，采用反應(yīng)流程2中所示的方法，可以制備式VIII化合物，其中R1b基團(tuán)為R1基團(tuán)，并且這是甲氧基，Lg為氯，Pg為乙?；?反應(yīng)流程2反應(yīng)流程2是由技術(shù)人員總結(jié)出來(lái)的，適用于本說(shuō)明書(shū)中未具體說(shuō)明的化合物(例如為了在喹唑啉環(huán)的7位上引入不是甲氧基的取代基)。
式III化合物是市售的，或者可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備。
式IV化合物可以用上述方法(e)來(lái)制備，例如用方法(a)中制備的化合物為原料。
式V化合物可以用例如方法(a)或方法(d)來(lái)制備，其中R1所表示的基團(tuán)用合適的可置換基團(tuán)Lg例如氯或溴適當(dāng)官能化。
式VI化合物可以用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)方法來(lái)制備。例如，除去反應(yīng)流程1中如上所述的式VIII化合物的羥基保護(hù)基Pg，得到下式X的化合物 其中R1a′和R1b′如上文式(II)所定義。Pg保護(hù)基團(tuán)可以用常規(guī)技術(shù)從式X化合物除去。
然后，可以采用類(lèi)似于方法(a)或方法(d)中所描述的條件，使式X化合物與如上文所定義的式III化合物偶合。
上述方法中所使用的某些新中間體及其制備方法作為本發(fā)明的另一特征提供。特別是，包括完全基團(tuán)(i)的任何中間體都是新的。
生物學(xué)試驗(yàn)用以下試驗(yàn)測(cè)定本發(fā)明化合物作為erb-酪氨酸激酶抑制劑、體外KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞)增殖抑制劑和裸鼠的體內(nèi)LoVo腫瘤細(xì)胞(結(jié)腸直腸腺癌)異種移植物生長(zhǎng)抑制劑的效應(yīng)。
a)蛋白酪氨酸激酶磷酸化試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制EGFR酪氨酸激酶使含有酪氨酸的多肽底物磷酸化的能力。
對(duì)EGFR、erbB2和erbB4(檢索號(hào)分別為X00588、X03363和L07868)的重組胞內(nèi)片段在桿狀病毒/Sf21系統(tǒng)中進(jìn)行克隆和表達(dá)。用冰冷的裂解緩沖液(20mM N-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)(pH7.5)、150mM NaCl、10％甘油、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM乙二醇-雙(β-氨基乙醚)N′，N′，N′，N′-四乙酸(EGTA)加上蛋白酶抑制劑處理這些細(xì)胞，然后離心澄清，制得裂解液。
根據(jù)該重組蛋白將合成肽(由谷氨酸、丙氨酸和酪氨酸按6∶3∶1的比率形成的隨機(jī)共聚物組成)磷酸化的能力，測(cè)定該重組蛋白的組成型激酶活性。準(zhǔn)確地講，MaxisorbTM96孔免疫板用合成肽(100μl含0.2μg肽的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)并于4℃孵育過(guò)夜)包被。在室溫下，各板用PBS-T(含0.5％吐溫20的磷酸緩沖鹽溶液)洗滌，然后用50mM HEPES(pH 7.4)洗滌，以去除任何過(guò)量的未結(jié)合的合成肽。在肽包被板中，將100mM HEPES(pH 7.4)、腺苷三磷酸(ATP)(以對(duì)于各酶的Km濃度)、10mM MnCl2、0.1mM Na3VO4、0.2mM DL-二硫蘇糖醇(DTT)、0.1％Triton X-100與試驗(yàn)化合物的DMSO(終濃度為25％)溶液一起于22℃孵育20分鐘，對(duì)EGFR、ErbB2或ErbB4酪氨酸激酶活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。棄去該試驗(yàn)的液體組分終止反應(yīng)，然后用PBS-T洗滌各板。
用免疫學(xué)方法檢測(cè)該反應(yīng)的固定化磷酸-肽產(chǎn)物。首先，將該板與來(lái)源于小鼠的抗磷酸酪氨酸第一抗體(4G10，Upstate Biotechnology)一起在室溫下孵育90分鐘。然后充分洗滌，各板用辣根過(guò)氧化物酶(HRP)綴合的綿羊抗小鼠第二抗體(NXA931，Amersham)在室溫下處理60分鐘。再次洗滌后，用2，2′-連氮-二-[3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸鹽]二銨鹽晶體(ABTSTM，Roche)作為底物，通過(guò)比色法測(cè)定板的各孔中的HRP活性。
用Molecular Devices ThermoMax微量培養(yǎng)板讀出儀，測(cè)量405nm的吸光度，可以定量測(cè)定顯色反應(yīng)，因而測(cè)得酶活性。給定化合物的激酶抑制用IC50值表示。通過(guò)計(jì)算該試驗(yàn)中需要抑制50％磷酸化作用的化合物濃度，求出該IC50值。根據(jù)陽(yáng)性對(duì)照值(溶媒加上ATP)和陰性對(duì)照值(溶媒減去ATP)，計(jì)算出磷酸化的范圍。
b)EGFR驅(qū)動(dòng)的KB細(xì)胞增殖試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，得自美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)增殖的能力。
將KB細(xì)胞(人鼻咽癌細(xì)胞，得自ATCC)在Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基(Dulbecco′s modified Eagle′s Medium，DMEM)中于37℃/7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)，該培養(yǎng)基中含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸。用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)，收集母瓶(stock flask)中的細(xì)胞。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞密度，用錐蟲(chóng)藍(lán)溶液測(cè)定細(xì)胞活力，然后以密度為1.25×103細(xì)胞/孔接種到裝有DMEM的96孔板中，DMEM中含有2.5％經(jīng)活性炭吸附的血清(charcoal stripped serum)、1mM谷氨酰胺和非必需氨基酸，該板于37℃75％CO2孵育，然后放置4小時(shí)。
細(xì)胞貼壁到板上后，用含有或不含EGF(終濃度為1ng/ml)及含有或不含化合物(其中二甲亞砜(DMSO)的終濃度為0.1％)的溶液處理，然后孵育4天。孵育后，加入50μl溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑(MTT)(母液為5mg/ml)，2小時(shí)后測(cè)定細(xì)胞數(shù)。用吸管尖吸出MTT溶液，把板輕輕拍干，加入100μl DMSO溶解細(xì)胞。
用Molecular Devices ThermoMax微量培養(yǎng)板讀出儀，讀出540nm的溶解細(xì)胞的吸光度。增殖抑制用IC50值表示。通過(guò)計(jì)算需要抑制50％增殖的化合物濃度，求出該IC50值。根據(jù)陽(yáng)性對(duì)照值(溶媒加上EGF)和陰性對(duì)照值(溶媒減去EGF)，計(jì)算出增殖的范圍。
c)克隆(Clone)24磷酸-erbB2細(xì)胞試驗(yàn)該免疫熒光終點(diǎn)試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制MCF7(乳癌)衍生細(xì)胞系中erbB2磷酸化的能力，該細(xì)胞系如下產(chǎn)生采用標(biāo)準(zhǔn)方法，用全長(zhǎng)erbB2基因轉(zhuǎn)染MCF7細(xì)胞，得到過(guò)量表達(dá)全長(zhǎng)野生型erbB2蛋白的細(xì)胞系(在下文稱(chēng)為‘克隆24’細(xì)胞)。
將克隆24細(xì)胞在含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺和1.2mg/mlG418的生長(zhǎng)培養(yǎng)基(無(wú)酚紅(Dulbecco改良Eagle培養(yǎng)基，DMEM)中，于37℃/7.5％CO2空氣培養(yǎng)箱內(nèi)進(jìn)行培養(yǎng)。細(xì)胞用PBS(磷酸緩沖鹽溶液(pH7.4)，Gibco，產(chǎn)品目錄號(hào)10010-015)洗滌一次后，從T75母瓶收獲，然后用2ml胰蛋白酶(1.25mg/ml)/乙二胺四乙酸(EDTA)(0.8mg/ml)溶液進(jìn)行收獲。將所得細(xì)胞重懸于生長(zhǎng)培養(yǎng)基中。用血細(xì)胞計(jì)數(shù)器測(cè)定細(xì)胞密度，用錐蟲(chóng)藍(lán)溶液測(cè)定細(xì)胞活力，然后用生長(zhǎng)培養(yǎng)基進(jìn)一步稀釋?zhuān)悦芏葹?×104細(xì)胞/孔(以100μl計(jì))接種到底部透明的96孔板(Packard，產(chǎn)品目錄號(hào)6005182)中。
3天后，棄去各孔中的生長(zhǎng)培養(yǎng)基，更換為100μl試驗(yàn)培養(yǎng)基(無(wú)酚紅DMEM、2mM谷氨酰胺、1.2mg/ml G418)，培養(yǎng)基中加有或者不加erbB抑制劑化合物。將該板放回培養(yǎng)箱中保溫4小時(shí)，然后向各孔中加入20μl含20％甲醛的PBS溶液，將該板在室溫下放置30分鐘。用多道移液器去除該固定液，向各孔中加入100μl PBS，然后用多道移液器將其去除，再向各孔中加入50μl PBS。將各板密封，于4℃最多保存2周。
在室溫下進(jìn)行免疫染色。各孔用200μl PBS/吐溫20(把1小袋PBS/吐溫干粉(Sigma，產(chǎn)品目錄號(hào)P3563)加入到1L雙蒸水中而制得)及板沖洗器洗滌1次，然后加入200μl封閉液(5％Marvel脫脂奶粉(Nestle)的PBS/吐溫20)，孵育10分鐘。用板沖洗器去除封閉液，加入200μl 0.5％Triton X-100/PBS以透化細(xì)胞。10分鐘后，各板用200μlPBS/吐溫20洗滌，然后再一次加入200μl封閉液，孵育15分鐘。用板沖洗器去除封閉液后，向各孔中加入30μl兔多克隆抗磷酸ErbB2IgG抗體(表位磷酸-Tyr 1248，SantaCruz，產(chǎn)品目錄號(hào)SC-12352-R，用封閉液按1∶250進(jìn)行稀釋)，孵育2小時(shí)。然后用板沖洗器去除各孔中的該第一抗體溶液，再用兩份200μl PBS/吐溫20進(jìn)行洗滌。然后向各孔中加入30μl Alexa-Fluor 488山羊抗兔IgG第二抗體(MolecularProbes，產(chǎn)品目錄號(hào)A-11008，用封閉液按1∶750進(jìn)行稀釋)。從此時(shí)開(kāi)始，只要有可能，各板應(yīng)避光，在此階段將各板用黑色底膠帶密封。各板孵育45分鐘，然后用板沖洗器去除第二抗體溶液，再用兩份200μl PBS/吐溫20進(jìn)行洗滌。向各板中加入100μl PBS，孵育10分鐘，然后用板沖洗器將其去除。向各板中再加入100μl PBS，無(wú)需長(zhǎng)時(shí)間孵育，用板沖洗器將其去除。向各孔中加入50μl PBS，各板用黑色底膠帶再密封，于4℃最多保存2周，然后進(jìn)行分析。
用Acumen Explorer Instrument(Acumen BioScience Ltd.)，一種可通過(guò)激光掃描快速定量測(cè)定圖像特征的讀板儀，測(cè)量各孔的熒光信號(hào)。該儀器用于測(cè)量預(yù)設(shè)置閾值以上的熒光物體數(shù)量，這提供對(duì)erbB2蛋白的磷酸化狀態(tài)的度量。將用各化合物所獲得的熒光劑量反應(yīng)數(shù)據(jù)輸出到合適的軟件包(例如Origin)，進(jìn)行曲線(xiàn)擬合分析。erbB2磷酸化抑制用IC50值表示。通過(guò)計(jì)算需要抑制50％erbB2磷酸化信號(hào)的化合物濃度，求出該IC50值。
d)體內(nèi)異種移植試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制雌性Swiss無(wú)胸腺小鼠(Alderley Park，nu/nu基因型)的LoVo腫瘤(結(jié)腸直腸腺癌，得自ATCC)生長(zhǎng)的能力。
繁育雌性Swiss無(wú)胸腺小鼠(nu/nu基因型)，放在Alderley Park的負(fù)壓隔離室(PFI Systems Ltd.)內(nèi)。把小鼠關(guān)在有隔板的籠子內(nèi)，12小時(shí)光/暗周期，提供無(wú)菌的食物和水，不限量供應(yīng)。所有手術(shù)都在小鼠至少8周齡時(shí)進(jìn)行。給每只小鼠皮下注射100μl含有1×107新鮮培養(yǎng)細(xì)胞的無(wú)血清培養(yǎng)基，在供體小鼠后脅建立LoVo腫瘤細(xì)胞(結(jié)腸直腸腺癌，得自ATCC)異種移植物。植入后第5天，將小鼠隨機(jī)分成7組，然后每天給予0.1ml/10g體重的化合物或溶媒對(duì)照進(jìn)行治療。每周兩次用雙側(cè)游標(biāo)測(cè)徑器測(cè)量腫瘤，運(yùn)用公式(長(zhǎng)×寬)×√(長(zhǎng)×寬)×(π/6)評(píng)價(jià)腫瘤體積，其中長(zhǎng)是腫瘤的最大直徑，寬是相應(yīng)的垂直長(zhǎng)度。通過(guò)比較對(duì)照組和治療組的腫瘤體積的平均變化，計(jì)算自研究開(kāi)始起的生長(zhǎng)抑制，運(yùn)用學(xué)生氏t檢驗(yàn)(Students t test)評(píng)價(jià)這兩組間的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。
e)hERG編碼鉀通道抑制試驗(yàn)該試驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物抑制尾電流流過(guò)人ether-a-go-go相關(guān)基因(human ether-a-go-go-related-gene，hERG)編碼鉀通道的能力。
讓表達(dá)hERG編碼通道的人胚腎(HEK)細(xì)胞在極限必需培養(yǎng)基Eagle(EMEM；Sigma-Aldrich，產(chǎn)品目錄號(hào)M2279)中生長(zhǎng)，該培養(yǎng)基中補(bǔ)充了10％胎牛血清(Labtech International；產(chǎn)品目錄號(hào)4-101-500)、10％M1無(wú)血清添加劑(Egg Technologies；產(chǎn)品目錄號(hào)70916)和0.4mg/ml遺傳霉素(Geneticin)G418(Sigma-Aldrich；產(chǎn)品目錄號(hào)G7034)。各實(shí)驗(yàn)開(kāi)始前1-2天，采用標(biāo)準(zhǔn)組織培養(yǎng)方法，用Accutase(TCS Biologicals)使細(xì)胞從組織培養(yǎng)瓶上脫落。然后將其放到12孔板各孔內(nèi)的玻璃蓋玻片上靜止，用2ml生長(zhǎng)培養(yǎng)基覆蓋。
對(duì)于記錄的各細(xì)胞，在室溫(～20℃)下，將含有細(xì)胞的玻璃蓋玻片放在含有浴液的Perspex腔的底部(參見(jiàn)下文)。將該腔固定至倒置相差顯微鏡的載物臺(tái)上。將蓋玻片放到腔內(nèi)后，立即使浴液從重力自流貯池灌注到腔內(nèi)，為時(shí)2分鐘，速度為～2ml/min。此后，停止灌注。
使用P-97微量加液器拆卸裝置(Sutter Instrument Co.)，將用硼硅酸鹽玻璃管材制成的膜片(patch)移液管(GC120F，Harvard Apparatus)內(nèi)，裝滿(mǎn)移液管液(參見(jiàn)下文)。該移液管通過(guò)銀/氯化銀金屬絲與膜片鉗放大器(Axopatch 200B，Axon Instruments)的鏡臺(tái)上面(headstage)相連。鏡臺(tái)上面的地線(xiàn)與接地電極相連。將由銀/氯化銀構(gòu)成的金屬絲埋入含有0.85％氯化鈉的3％瓊脂內(nèi)。
記錄下膜片鉗技術(shù)全細(xì)胞構(gòu)型中的細(xì)胞?！霸囘\(yùn)轉(zhuǎn)(break-in)”后，即在鉗制電位為-80mV(根據(jù)放大器設(shè)置)，適當(dāng)調(diào)整串聯(lián)電阻和電容控制器后，運(yùn)用電生理學(xué)軟件(Clampex Axon Instruments)設(shè)置鉗制電位(-80mV)及傳遞電壓方案。該方案每15秒應(yīng)用一次，由1秒步進(jìn)至+40mV、再1秒步進(jìn)至-50mV組成。對(duì)各施加的電壓方案的電流響應(yīng)經(jīng)放大器在1kHz低濾過(guò)。將來(lái)自放大器的類(lèi)似信號(hào)與數(shù)字轉(zhuǎn)換器的類(lèi)似信號(hào)數(shù)字化，在線(xiàn)獲取濾過(guò)信號(hào)。然后用執(zhí)行Clampex軟件(Axon Instruments)的計(jì)算機(jī)捕捉數(shù)字信號(hào)。在鉗制電位和步進(jìn)至+40mV期間，在1kHz取電流樣。對(duì)于電壓方案的其余部分，將取樣速度設(shè)置至5kHz。
浴液和移液管液的組成、pH和摩爾滲透壓濃度制成下表。
運(yùn)用Clampex軟件(Axon Instruments)，在線(xiàn)記錄hERG編碼鉀通道尾電流在從+40mV步進(jìn)至-50mV后的振幅。在尾電流振幅穩(wěn)定后，向細(xì)胞中加入含溶媒的浴液及試驗(yàn)物。假如溶媒應(yīng)用對(duì)尾電流振幅沒(méi)有顯著影響，則繪制化合物的累積濃度效應(yīng)曲線(xiàn)。
定量測(cè)定不同濃度的試驗(yàn)化合物的效應(yīng)，表示為在給定濃度的試驗(yàn)化合物存在下的尾電流振幅占在溶媒存在下的百分比。
運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)擬合軟件包，將根據(jù)濃度-效應(yīng)得出的百分抑制值擬合成四參數(shù)希爾方程(four parameter Hill equation)，求出試驗(yàn)化合物功效(IC50)。如果在最高試驗(yàn)濃度所觀測(cè)到的抑制水平?jīng)]有超過(guò)50％，則沒(méi)有得到功效值，只能采用該濃度下的百分抑制值。
雖然預(yù)期式I化合物的藥理學(xué)特性隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但是，一般而言，式I化合物所具有的活性在以上試驗(yàn)(a)、(b)和(c)中的一個(gè)或多個(gè)中的以下濃度或劑量下得以證明試驗(yàn)(a)-IC50的范圍，例如，0.001-10μM；試驗(yàn)(b)-IC50的范圍，例如，0.001-10μM；試驗(yàn)(c)-IC50的范圍，例如，0.01-10μM；試驗(yàn)(d)-活性的范圍，例如，1-200mg/kg/天；根據(jù)實(shí)施例，采用上述試驗(yàn)(a)(用于抑制酪氨酸激酶蛋白磷酸化)和試驗(yàn)(b)，本文實(shí)施例中描述的代表性化合物的IC50結(jié)果見(jiàn)下表VI。
表VI
按照本發(fā)明的再一方面，提供一種藥物組合物，所述組合物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
本發(fā)明組合物可以為適用于口服的形式(例如作為片劑、錠劑、硬膠囊劑或軟膠囊劑、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散的散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)；適用于局部應(yīng)用的形式(例如作為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、或水性或油性溶液劑或混懸劑)；適用于經(jīng)吸入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑或液體氣霧劑)；適用于經(jīng)吹入法給藥的形式(例如作為微細(xì)粉劑)；或適用于胃腸外給藥的形式(例如作為用于靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)給藥的無(wú)菌水性或油性溶液劑，或者作為用于直腸給藥的栓劑)。
可以通過(guò)常規(guī)方法，采用本領(lǐng)域眾所周知的常規(guī)藥用賦形劑，獲得本發(fā)明的組合物。因此，計(jì)劃用于口服的組合物可以含有例如一種或多種著色劑、甜味劑、矯味劑和/或防腐劑。
與一種或多種賦形劑混合制備單一劑型的活性成分的用量，將必定根據(jù)待治療宿主和具體給藥途徑而變化。例如，計(jì)劃用于人的口服制劑一般含有例如0.5mg至0.5g(更適合0.5-100mg，例如1-30mg)活性成分以及合適常規(guī)用量的賦形劑，所述賦形劑用量可以占總組合物的約5％至約98％(重量)。
用于治療或預(yù)防目的的式I化合物的劑量大小自然會(huì)按照眾所周知的藥學(xué)原則，根據(jù)以下因素而變動(dòng)疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、動(dòng)物或病人的年齡和性別以及給藥途徑。
在將式I化合物用于治療目的或預(yù)防目的時(shí)，一般給予的日劑量在例如0.1mg/kg體重至75mg/kg體重范圍內(nèi)是可接受的，必要時(shí)以分次劑量給予。一般而言，當(dāng)采用胃腸外途徑給藥時(shí)將使用較低劑量。因此，例如，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，一般使用的劑量在例如0.1mg/kg體重至30mg/kg體重范圍。同樣，對(duì)于經(jīng)吸入法給藥，將使用的劑量在例如0.05mg/kg體重至25mg/kg體重范圍。然而，優(yōu)選口服給藥，特別是用片劑形式進(jìn)行口服給藥。通常，單位劑型將含有約0.5mg至0.5g的本發(fā)明化合物。
我們發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有抗增殖特性，例如抗癌特性，據(jù)信，這是由于其erbB家族受體酪氨酸激酶抑制活性、特別是EGF受體(erbB1)酪氨酸激酶的抑制所致。此外，某些本發(fā)明化合物抗EGF受體酪氨酸激酶的功效顯著優(yōu)于抗其它酪氨酸激酶例如erbB2的功效。這些化合物具有足夠強(qiáng)的抗EGF受體酪氨酸激酶的功效，因此它們以足夠劑量使用時(shí)，可以抑制EGF受體酪氨酸激酶，同時(shí)又表現(xiàn)出幾乎沒(méi)有抗其它酪氨酸激酶例如erbB2的活性，或者其活性顯著較低。這些化合物可用于選擇性抑制EGF受體酪氨酸激酶，因而可用于有效治療例如EGF所致的腫瘤。
因此，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于治療單獨(dú)或部分由erbB受體酪氨酸激酶(尤其是EGF受體酪氨酸激酶)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)病癥，也就是說(shuō)，本發(fā)明化合物可用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生erbB受體酪氨酸激酶抑制效應(yīng)。因此，本發(fā)明的化合物提供治療惡性細(xì)胞的方法，其特征在于抑制一個(gè)或多個(gè)受體酪氨酸激酶的erbB家族。具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物可用于通過(guò)單獨(dú)或部分抑制erbB受體酪氨酸激酶而產(chǎn)生抗增殖和/或促凋亡和/或抗侵入效應(yīng)。準(zhǔn)確地說(shuō)，預(yù)期本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防或治療對(duì)抑制一個(gè)或多個(gè)erbB受體酪氨酸激酶例如EGF和/或erbB2和/或erbB4受體酪氨酸激酶(尤其是EGF受體酪氨酸激酶)敏感的腫瘤，這些激酶參與驅(qū)動(dòng)這些腫瘤細(xì)胞增殖和存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。因此，本發(fā)明的化合物通過(guò)提供抗增殖效應(yīng)，預(yù)期可用于治療銀屑病、良性前列腺增生(BPH)、動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄和/或癌癥，特別是用于治療erbB受體酪氨酸激酶敏感性癌癥。所述良性或惡性腫瘤可以影響任何組織，包括非實(shí)體瘤例如白血病、多發(fā)性骨髓瘤或淋巴瘤，也包括諸如以下的實(shí)體瘤膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。
按照本發(fā)明的該方面，提供用作藥物的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明的再一方面，提供用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
因此，按照本發(fā)明的該方面，提供如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)的藥物中的用途。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種在需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)體內(nèi)產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文所定義式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明的再一方面，提供如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于預(yù)防或治療對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的腫瘤的藥物中的用途，這些激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種用于預(yù)防或治療對(duì)抑制一個(gè)或多個(gè)受體酪氨酸激酶的erbB家族例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的腫瘤的方法，這些激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖和/或存活的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供用于預(yù)防或治療對(duì)抑制erbB受體酪氨酸激酶例如EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)敏感的腫瘤的式I化合物或其藥物可接受的鹽，這些激酶參與導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)步驟。
按照本發(fā)明的再一方面，提供如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制效應(yīng)的藥物中的用途。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制效應(yīng)的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供用于提供EGFR和/或erbB2和/或erbB4(尤其是EGFR)酪氨酸激酶抑制效應(yīng)的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明的另一特征，提供如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于提供選擇性EFGR酪氨酸激酶抑制效應(yīng)的藥物中的用途。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種用于提供選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制效應(yīng)的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供用于提供選擇性EGFR激酶抑制效應(yīng)的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
“選擇性EGFR激酶抑制效應(yīng)”，是指式I的喹唑啉衍生物抗EGFR酪氨酸激酶的功效優(yōu)于抗其它激酶的功效。具體地說(shuō)，某些本發(fā)明化合物抗EGFR受體酪氨酸激酶的功效優(yōu)于抗其它酪氨酸激酶例如其它erb-B受體酪氨酸激酶、特別是erbB2受體酪氨酸激酶的功效。例如，根據(jù)合適的試驗(yàn)中的相對(duì)IC50值(例如對(duì)于如上所述的給定試驗(yàn)化合物，將得自克隆24磷酸-erbB2細(xì)胞試驗(yàn)(測(cè)定細(xì)胞的erb-B2酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值與得自KB細(xì)胞試驗(yàn)(測(cè)定細(xì)胞的EGFR酪氨酸激酶抑制活性)的IC50值進(jìn)行比較)的測(cè)定，本發(fā)明的選擇性EGFR激酶抑制劑抗EGFR酪氨酸激酶的功效是抗erbB2受體酪氨酸激酶功效的至少5倍，優(yōu)選至少10倍。
按照本發(fā)明的再一方面，提供如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于治療癌癥、例如選自以下的癌癥的藥物中的用途白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌。
按照本發(fā)明該方面的另一特征，提供一種用于治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?例如人)的癌癥(例如選自以下的癌癥白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌)的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物有效量的如上文定義的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
按照本發(fā)明的再一方面，提供用于治療癌癥(例如選自白血病、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦癌/CNS癌、乳癌、結(jié)腸直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌、頭頸部癌、肝癌、肺癌、神經(jīng)元癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌和外陰癌)的式I化合物或其藥物可接受的鹽。
如上所述，特定疾病的治療性治療或預(yù)防性治療所需的劑量大小可以變動(dòng)，并取決于待治療宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴(yán)重程度。
上文定義的抗增殖治療方法可用作唯一的療法，或者除本發(fā)明喹唑啉衍生物外，還包括常規(guī)手術(shù)或放療或化療。這樣的化療可以包括一種或多種下列抗腫瘤藥(i)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)用抗增殖藥/抗腫瘤藥及其聯(lián)合藥物，例如烷化劑(例如順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝藥(例如抗葉酸藥，例如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(lèi)藥物，如阿霉素、博來(lái)霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、放線(xiàn)菌素D和光輝霉素)；抗有絲分裂藥(例如長(zhǎng)春花屬生物堿如長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春地辛和長(zhǎng)春瑞濱和紫杉類(lèi)生物堿(taxoids)如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere))；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹(shù)堿)；(ii)細(xì)胞抑制劑，例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)藥(例如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動(dòng)劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑、來(lái)曲唑、伏氯唑(vorazole)和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑例如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞浸潤(rùn)的藥物，例如金屬蛋白酶抑制劑，如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原激活物受體功能抑制劑；(iv)生長(zhǎng)因子功能抑制劑，例如所述抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體、生長(zhǎng)因子受體抗體(例如抗erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑，例如其它表皮生長(zhǎng)因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，例如N-(3-氯4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃羅替尼(erlotinib)，OSI-774)和6-丙烯酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生長(zhǎng)因子家族抑制劑和例如肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族抑制劑；(v)抗血管生成藥，例如抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子作用的抗血管生成藥(例如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、化合物諸如國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開(kāi)的那些化合物)和通過(guò)其它機(jī)制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管生長(zhǎng)抑素)；(vi)血管損傷劑，例如考布他汀A4和公開(kāi)于以下國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)中的化合物WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213；(vii)反義療法，例如針對(duì)以上所列靶的反義療法，例如ISIS2503、抗ras反義療法；(viii)基因療法，包括例如異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2、GDEPT(基因定向酶前藥療法)置換療法，例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的療法和提高患者對(duì)化療或放療耐受性的療法，例如多藥耐藥性基因療法；和(ix)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體療法和體內(nèi)療法，例如用細(xì)胞因子例如白介素2、白介素4或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行轉(zhuǎn)染，降低T細(xì)胞無(wú)反應(yīng)性的療法、使用轉(zhuǎn)染免疫細(xì)胞例如細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹(shù)突細(xì)胞的療法、使用細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的療法和使用抗獨(dú)特型抗體的療法。
通過(guò)同時(shí)、序貫或獨(dú)立給予不同的治療組分，可以實(shí)現(xiàn)所述聯(lián)合療法。所述組合產(chǎn)品使用上文描述的劑量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物和在其經(jīng)批準(zhǔn)劑量范圍內(nèi)的其它藥用活性劑。
按照本發(fā)明的該方面，提供一種用于聯(lián)合治療癌癥的聯(lián)合藥物，所述聯(lián)合藥物包含如上文定義的式I的喹唑啉衍生物和如上文定義的其它抗腫瘤藥。
式I化合物的價(jià)值除了主要作為治療藥物用于溫血?jiǎng)游?包括人)外，還可以用于需要抑制erbB受體酪氨酸蛋白激酶的效應(yīng)。因此，式I化合物還可用作藥理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)用于開(kāi)發(fā)新的生物學(xué)試驗(yàn)及新藥的研發(fā)。
下面，本發(fā)明將用以下非限制性實(shí)施例加以說(shuō)明(除非另有說(shuō)明)
(i)溫度以攝氏溫度(℃)表示；在室溫或環(huán)境溫度下，即在18-25℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行操作；(ii)有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥；采用減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(600-4000帕斯卡(Pascals)；4.5-30mmHg)，浴溫最高為60℃，蒸發(fā)溶劑；(iii)色譜法是指硅膠快速色譜法；薄層色譜法(TLC)在硅膠板上進(jìn)行；(iv)一般而言，反應(yīng)進(jìn)程用TLC和/或分析型LCMS跟蹤，反應(yīng)時(shí)間僅用于說(shuō)明；(v)最終產(chǎn)物具有令人滿(mǎn)意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)所給出的收率僅用以說(shuō)明目的，不一定是通過(guò)過(guò)多實(shí)驗(yàn)所能獲得的收率；如需要更多原料可重復(fù)制備；(vii)NMR數(shù)據(jù)以主要特征質(zhì)子的δ值形式給出，相對(duì)于四甲基硅烷(TMS)作為內(nèi)標(biāo)的ppm，在300MHz或400MHz下測(cè)定，用全氘二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑，除非另有說(shuō)明；使用以下縮寫(xiě)詞s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，寬峰；(viii)化學(xué)符號(hào)具有其常用的含義；使用SI單位和符號(hào)；(ix)溶劑比按體積/體積(v/v)給出；和(x)在以下條件下進(jìn)行質(zhì)譜(MS)電子能量為70電子伏特，采用化學(xué)電離(CI)方式，使用直接暴露探頭；通過(guò)電噴霧實(shí)施電離；給出m/z值；通常，僅報(bào)告顯示母體質(zhì)量的離子；除非另有說(shuō)明，引用的質(zhì)量離子是(MH)+；或者，在以下條件下進(jìn)行質(zhì)譜(MS)使用Waters或Micromass電噴霧LC-MS(除非另有說(shuō)明)的正離子方式(+)或負(fù)離子方式(-)；也給出m/z值；通常，僅報(bào)告顯示母體質(zhì)量的離子；除非另有說(shuō)明，引用的質(zhì)量離子也是(MH)+。
(xi)除非另有說(shuō)明，含有不對(duì)稱(chēng)取代碳和/或硫原子的化合物未進(jìn)行拆分；(xii)當(dāng)按以上實(shí)例中類(lèi)似的方法描述合成時(shí)，用量是用于以上實(shí)例中的毫摩爾比當(dāng)量；(xvi)使用下列縮寫(xiě)詞DMSO二甲亞砜；THF 四氫呋喃；HATU六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲DIPEA 二異丙基乙胺DMA N，N-二甲基乙酰胺DCM 二氯甲烷MeOH 甲醇AcOH 乙酸TBTU六氟磷酸O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺LCMS液相色譜質(zhì)譜儀(xvii)當(dāng)按生成酸加成鹽(例如HCl鹽)描述合成時(shí)，未證實(shí)鹽的比化學(xué)計(jì)量。
實(shí)施例1表1中化合物1的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和異唑-5-甲酸(0.110g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.110g，白色固體)。.1H NMR譜(DMSO d6373K)1.88(m，2H)，2.09(m，2H)，3.61(m，2H)，3.84(m，2H)，3.96(s，3H)，4.78(m，1H)，6.87(s，1H)，7.29(m，1H)，7.29(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(s，1H)，8.39(s，1H)，8.64(s，1H)，9.28(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+498。
原料的制備如下制備6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉二鹽酸鹽原料將6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(WO01/66099的實(shí)施例25-5；100g，39.6mmol)分批加入到攪拌的7N甲醇銨溶液(220ml，冰/水浴中冷卻至10℃)中。攪拌1小時(shí)后，過(guò)濾沉淀，用乙醚洗滌，高真空下徹底干燥，得到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.65g，67.8％)；1H NMR譜(DMSO d6)3.96(s，3H)；7.25(s，1H)；7.31(s，1H)；8.68(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+211。
在5℃、氮?dú)夥障?，將偶氮二羧酸二叔丁?9.22g)的二氯甲烷(20ml)溶液緩慢加入到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(5.63g)、4-羥基-1-叔丁氧羰基哌啶(8.06g)和三苯基膦(10.5g)的二氯甲烷(100ml)攪拌懸浮液中。使反應(yīng)混合物在16小時(shí)內(nèi)升溫至室溫。然后真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，吸附到硅膠上，所得產(chǎn)物用異己烷/乙酸乙酯/三乙胺(75/24/1，然后70/29/1)洗脫。合并含所需產(chǎn)物的流分并真空蒸發(fā)，得到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(10.3g，白色固體)；1H NMR譜(DMSO d6)1.40(s，9H)，1.56-1.69(m，2H)，1.93-2.04(m，2H)，3.20-3.3](m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，4.00(s，3H)，4.89(m，1H)，7.45(s，1H)，7.50(s，1H)，8.86(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+394。
將4.0M HCl/二烷(4.0ml)加入到4-[(4-氯-7-甲氧基喹唑啉-6-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.62g)和3-氯-2-氟苯胺(1.08g)的異丙醇(50ml)懸浮液中。將反應(yīng)混合物進(jìn)行攪拌并在100℃加熱2小時(shí)。趁熱過(guò)濾黃色沉淀，依次用異丙醇、乙醚洗滌，真空干燥，得到6-(哌啶-4-基氧基)-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉的二鹽酸鹽(2.38g)；1HNMR譜(DMSO d6)1.84-1.99(m，2H)，2.22-2.33(m，2H)，3.12-3.33(m，4H)，4.00(s，3H)，5.08(m，1H)，7.34(t，1H)，7.40(s，1H)，7.50(t，1H)，7.62(t，1H)，8.80(s，1H)，8.84-8.94(m，2H)，8.99-9.11(m，1H)；質(zhì)譜(M+H)+403。
實(shí)施例2表1中化合物3的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和3-甲基-5-異唑甲酸(0.126g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.145g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.89(m，2H)，2.10(m，2H)，2.35(s，3H)，3.64(m，2H)，3.88(m，2H)，3.99(s，3H)，4.82(m，1H)，6.73(s，1H)，7.29(m，1H)，7.29(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.93(s，1H)，8.39(s，1H)，9.28(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+512。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例3表1中化合物4的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和5-甲基-3-異唑甲酸(0.127g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.115g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.87(m，2H)，2.08(m，2H)，2.48(s，3H)，3.61(m，2H)，3.89(m，2H)，3.96(s，3H)，4.80(m，1H)，6.40(s，1H)，7.22(m，1H)，7.22(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.90(s，1H)，8.39(s，1H)，9.26(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+512。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例4表1中化合物5的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和5-甲基-4-異唑甲酸(0.127g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入-二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.138g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.83(m，2H)，2.08(m，2H)，2.40(s，3H)，3.52(m，2H)，3.80(m，2H)，3.97(s，3H)，4.79(m，1H)，7.24(m，1H)，7.24(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，8.59(s，1H)，9.27(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+512。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例5表1中化合物6的制備
將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和3-甲基-4-異唑甲酸(0.128g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.068g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.86(m，2H)，2.02(m，2H)，2.30(s，3H)，3.52(m，2H)，3.82(m，2H)，3.96(s，3H)，4.79(m，1H)，7.22(m，1H)，7.22(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，9.00(s，1H)，9.25(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+512。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例6表1中化合物7的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和3，5-二甲基-4-異唑甲酸(0.141g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-({1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.107g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.80(m，2H)，2.01(m，2H)，2.20(s，3H)，2.40(s，3H)，3.47(m，2H)，3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，4.76(m，1H)，7.23(m，1H)，7.23(s，1H)，7.40(m，1H)，7.58(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，9.25(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+526。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例7表1中化合物2的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和3-甲基-5-異唑乙酸(0.135g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.269g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.79(m，2H)，1.98(m，2H)，2.23(s，3H)，3.50(m，2H)，3.79(m，2H)，3.92(s，2H)，3.97(s，3H)，4.77(m，1H)，6.18(s，1H)，7.24(m，2H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.89(s，1H)，8.39(s，1H)，9.28(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+526。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例8-31表1中化合物8-31的制備通用方法 在室溫下，將固體HATU(119mg，0.815mmol)和DIPEA(0.171ml，0.96mmol)溶于無(wú)水DMA(0.5ml)中，然后加入到(3-氯-2-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸鹽(100mg，0.24mmol)和甲酸(0.36mmol)的DMA(0.5ml)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗制反應(yīng)混合物用質(zhì)量觸發(fā)(mass-triggered)制備型LCMS純化。
含有所需化合物的各流分在Genevac中進(jìn)行蒸發(fā)，將殘余物溶于10％(v/v)MeOH/DCM(0.4ml)中，用6ml 15％(v/v)Et2O/戊烷稀釋?zhuān)糜?℃過(guò)夜。所得沉淀經(jīng)過(guò)濾收集并干燥至恒重，得到所需要的酰胺，為非晶形固體或結(jié)晶固體。
質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS的標(biāo)準(zhǔn)純化條件柱子ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm洗脫液7.5分鐘梯度20％→95％乙腈/水(緩沖液2g/L(NH4)2CO3，pH 8.9)。
流速25ml/min。
原料按照以上實(shí)施例1所述的方法來(lái)制備。






實(shí)施例32表II中化合物32的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和異唑-5-甲酸(0.110g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(2.5/97.5)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺(0.045g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6373K)1.86(m，2H)，2.10(m，2H)，3.59(m，2H)，3.88(m，2H)，3.98(s，3H)，4.92(m，1H)，6.87(s，1H)，7.26(m，1H)，7.38(s，1H)，7.42(m，1H)，7.59(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，8.62(s，1H)，9.30(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+498。
原料的制備步驟17-(芐氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺鹽酸鹽將4.0M HCl/二烷(4.0ml)加入到7-(芐氧基)-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(60g，0.2mol)[按WO98/13354實(shí)施例1所述的方法制備]和3-氯-2-氟苯胺(31.96g，0.22mol)的乙腈(1200ml)攪拌懸浮液中。將反應(yīng)混合物在80℃加熱1小時(shí)，然后靜置過(guò)夜。加入乙腈(500ml)，將所得沉淀過(guò)濾，用乙腈(3×500ml)洗滌并真空干燥，得到7-(芐氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺鹽酸鹽2(85.45g，96％，米色固體)；1HNMR譜(DMSO d6)4.02(s，3H)，5.35(s，2H)，7.30-7.60(m，9H)，7.65(m，1H)，8.38(s，1H)，8.85(s，1H)，11.8(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+410.27。
步驟24-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-酚將7-(芐氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基喹唑啉-4-胺鹽酸鹽2(85.45g，0.192mol)的三氟乙酸(300ml)溶液在80℃加熱1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物重新溶于甲醇(200ml)中。然后將該溶液滴加到攪拌的飽和碳酸鈉水溶液(500ml)中。所得沉淀經(jīng)過(guò)濾收集，用乙腈洗滌并真空干燥。趁熱(100℃)純化固體粗產(chǎn)物，用丁酮(500ml)和MeOH(100ml)混合物研磨，過(guò)濾，干燥，得到4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-酚3(45g，73％，奶油色固體)；1H NMR譜(DMSO d6)3.98(s，3H)，7.10(s，1H)，7.25-7.30(m，1H)，7.40-7.50(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.80(s，1H)，8.30(s，1H)，9.55(s，1H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+319.98。
步驟34-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯將4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-酚(3，500mg，1.565mmol)溶于DMA(20ml)中。加入(4-甲磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(436.6mg，1.565mmol)和氟化銫(236.3mg，1.565mmol)，邊攪拌邊將混合物加熱至60℃。18小時(shí)后，按相同的量再向反應(yīng)混合物中加入4-甲磺酰氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯和氟化銫，在60℃繼續(xù)再加熱18小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘余物在飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)和EtOAc(2×50ml)之間分配。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)。然后所得粗產(chǎn)物用柱色譜法純化，用極性逐漸增加的二氯甲烷/EtOAc(100/0→0/100)混合物洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分合并，真空蒸發(fā)，得到4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(757mg，96％，無(wú)色泡沫狀物)；1H NMR譜(DMSO-d6)1.52(s，9H)，1.60-1.80(m，2H)，2.02-2.20(m，2H)，3.20-3.45(m，2H)，3.75-3.92(m，2H)，4.05(s，3H)，4.95(m，1H)，7.32-7.45(m，2H)，7.55-7.70(m，2H)，7.92(s，1H)，8.50(s，1H)，9.73(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+503.08。
步驟5N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽 將三氟乙酸(50ml)加入到4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-基}氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(750mg，1.49mmol)的二氯甲烷(1ml)和三乙基硅烷(1ml)溶液中，攪拌所得溶液1小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，將殘余物重新溶于EtOAc(5ml)中。然后該溶液用1M HCl/乙醚(1m1)處理，再用更多的乙醚(50ml)處理，得到重質(zhì)白色沉淀。所得固體經(jīng)離心收集，真空干燥，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽5(750mg，白色固體)；1H NMR譜(DMSO-d6)2.00-2.20(m，2H)，2.25-2.45(m，2H)，3.15-3.50(m，4H)，415(s，3H)，5.02(m，1H)，7.48(m，1H)，7.60-7.85(m，3H)，8.35(s，1H)，8.85(s，1H)，9.56(bs，2H)；質(zhì)譜(M+H)+403.08。
實(shí)施例33表II中化合物33的制備 將HATU(0.31g)加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺二鹽酸鹽5(300mg)、二異丙基乙胺(0.45ml)和3-甲基-5-異唑乙酸(0.135g)的二氯甲烷(9ml)溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時(shí)。加入二氯甲烷(20ml)，有機(jī)層用氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)和水(30ml)洗滌。然后所得粗產(chǎn)物用快速柱色譜法純化，用甲醇/二氯甲烷(4/96)洗脫。將含所需產(chǎn)物的流分蒸發(fā)至白色泡沫狀物，然后用乙醚(20ml)研磨，得到N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(3-甲基異唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺(0.224g，白色固體)。1H NMR譜(DMSO d6)1.54-1.76(m，2H)，2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，3.32(m，1H)，3.47(m，1H)，3.82(m，1H)，3.93(m，1H)，3.96(s，3H)，4.00(s，2H)，4.92(m，1H)，6.23(s，1H)，7.29(m，1H)，7.36(s，1H)，7.48(m，1H)，7.53(m，1H)，7.83(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(br s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+526。
原料按照以上實(shí)施例32所述的方法來(lái)制備。
實(shí)施例34-58表II中化合物34-58的制備通用方法 在室溫下，將固體HATU(119mg，0.815mmol)和DIPEA(0.171ml，0.96mmol)溶于無(wú)水DMA(0.5ml)中，然后加入到(3-氯-2-氟苯基)-[6-甲氧基-7-(哌啶-4-基氧基)-喹唑啉-4-基]-胺二鹽酸鹽(100mg，0.24mmol)和甲酸(0.36mmol)的DMA(0.5ml)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗制反應(yīng)混合物用質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS純化。
將含有所需化合物的各流分在Genevac中蒸發(fā)，將殘余物溶于10％(v/v)MeOH/DCM(0.4ml)中，用6ml 15％(v/v)Et2O/戊烷稀釋?zhuān)糜?℃過(guò)夜。所得沉淀經(jīng)過(guò)濾收集并干燥至恒重，得到所需要的酰胺，為非晶形固體或結(jié)晶固體。
原料按照以上實(shí)施例32所述的方法來(lái)制備。
質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS的標(biāo)準(zhǔn)純化條件柱子ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm洗脫液7.5分鐘梯度20％→95％乙腈/水(緩沖液2g/L(NH4)2CO3，pH 8.9)。
流速25ml/min。






實(shí)施例59-85表III中化合物59-85的制備通用方法 在室溫下，將固體HATU(119mg，0.815mmol)和DIPEA(0.171ml，0.96mmol)溶于無(wú)水DMA(0.5ml)中，然后加入到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]-喹唑啉-4-基-胺二鹽酸鹽(100mg，0.24mmol)和甲酸(0.36mmol)的DMA(0.5ml)溶液中。將所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。粗制反應(yīng)混合物用質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS純化。
含有所需化合物的各流分在Genevac中進(jìn)行蒸發(fā)，將殘余物溶于10％(v/v)MeOH/DCM(0.4ml)中，用6ml 15％(v/v)Et2O/戊烷稀釋?zhuān)糜?℃過(guò)夜。所得沉淀經(jīng)過(guò)濾收集并干燥至恒重，得到所需要的酰胺，為非晶形固體或結(jié)晶固體。
質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS的標(biāo)準(zhǔn)純化條件柱子ThermoHypersil Keystone B-Basic 5μ21mm×100mm洗脫液7.5分鐘梯度20％→95％乙腈/水(緩沖液2g/L(NH4)2CO3，pH 8.9)。
流速25ml/min。
原料的制備N(xiāo)-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽 將HCl(1.77ml，4M的二烷溶液)加入到溶于乙腈(70ml)的4-氯-7-甲氧基-6-[(3R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉(1.77g)和3-氯-2-氟苯胺(0.69g)中。將混合物加熱至70℃過(guò)夜。然后加入HCl(1.77ml，4M的二烷溶液)，將混合物再加熱1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，所得沉淀經(jīng)過(guò)濾收集，得到4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉鹽酸鹽(1.814g，92％，白色固體)；1H NMR譜(DMSOd6)1.70-1.95(m，2H)，1.95-2.10(m，1H)；2.10-2.25(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，3.10-3.65(m，3H+H2O)；4.03(s，3H)；4.95-5.10(m，1H)；7.35(m，1H)；7.47(s，1H)；7.53(m，1H)；7.64(m，1H)，8.84(s，2H)；9.10(bs，2H)；12.10(bs，1H)；質(zhì)譜(M+H)+403。
如下制備4-氯-7-甲氧基-6-[(3R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氧基]喹唑啉原料將偶氮二羧酸二乙酯(5.7ml)加入到4-氯-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(4.39g；按實(shí)施例1(原料的制備)所述的方法制備)、三苯基膦(8.2g)和(3S)-1-(叔丁氧羰基)-3-羥基哌啶(市售產(chǎn)品，CAS注冊(cè)號(hào)143900-44-1)(6.29g)的二氯甲烷(130ml)中，將反應(yīng)混合物在40℃攪拌6小時(shí)。讓其在-18℃靜置過(guò)夜，然后過(guò)濾。濾液用快速柱色譜法純化，用丙酮/異己烷/三乙胺(17/82/1)洗脫，得到4-氯-7-甲氧基-6-[(3R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基氧基)]喹唑啉(0.794g，48％，白色固體)；質(zhì)譜(M+H)+394。








實(shí)施例86和87表III中化合物86和87的制備如下制備化合物86和88 在0℃，向15(0.20g，0.28mmol)的DMF(1ml)攪拌溶液中，加入濃氨水(1ml)。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，濃縮，用快速色譜法純化(用100％DCM→5％7N NH3-MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫)，得到化合物86(0.12g，77％，白色固體)；1H NMR譜(DMSO-d6)δen ppm1.47-1.82(m，2H)，1.91-2.18(m，2H)，3.43-3.84(m，4H)，3.99(s，3H)，4.55和4.73(m，1H)，5.11-5.33(m，2H)，6.99(br s，1H)，7.25-7.30(m，2H)，7.48-7.56(m，2H)，7.79(s，1H)，7.91(m，1H)，8.01(s，1H)，8.39(s，1H)，9.63(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+554.13。
在0℃，向15(0.20g，0.28mmol)的DMF(1ml)攪拌溶液中，加入2.0M的二甲胺/四氫呋喃溶液(1.4ml)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，濃縮，用快速色譜法純化(用100％DCM→5％7N NH3-MeOH/DCM進(jìn)行梯度洗脫)，得到化合物87(0.042g，26％，白色固體)；1H NMR譜(DMSO-d6)δen ppm 1.46-1.78(m，2H)，1.91-2.21(m，2H)，2.89-3.16(m，6H)，3.56-3.86(m，4H)，3.98(s，3H)，4.47和4.71(m，1H)，5.11-5.32(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.49(m，2H)，7.68(s，1H)，7.90-7.99(m，2H)，8.39(s，1H)，9.61(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+582.20。
如下制備中間體15 在0℃，在5分鐘內(nèi)，向1H-吡唑甲酸乙酯(540mg，3.85mmol)和碳酸鉀(800mg，5.78mmol)的DMF(5ml)攪拌懸浮液中，加入溴乙酸叔丁酯(0.63ml，4.24mmol)。將所得懸浮液在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙醚(100ml)稀釋?zhuān)盟?3×20ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到米色油狀物，然后用硅膠快速色譜法純化(用戊烷-DCM 50/50洗脫)，得到16(950mg，97％，無(wú)色油狀物)；1H NMR譜(CDCl3)δenppm 1.35(t，3H)，1.47(s，9H)，4.30(q，2H)，4.81(s，2H)，7.95(s，1H)，7.97(s，1H)。
在0℃，將16(950mg，3.7mmol)加入到含有1ml茴香硫醚的三氟乙酸(10ml)中。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌4小時(shí)，蒸發(fā)至干，殘余物用戊烷(50ml)研磨，固體經(jīng)過(guò)濾收集，用戊烷(2×50ml)洗滌并在40℃干燥至恒重，得到17(736mg，100％)；1H NMR譜(CDCl3)δenppm 1.34(t，3H)，4.31(q，2H)，4.81(s，2H)，5.01(s，2H)，7.99(s，1H)，8.02(s，1H)。
在0℃，在5分鐘內(nèi)，向17(950mg，3.7mmol)、DIPEA(1.43g，11.1mmol)和N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(3R)-哌啶-3-基氧基]喹唑啉(1.50g，3.70mmol)[按實(shí)施例59-85所述的方法制備]/DCM(5ml)攪拌溶液中，加入固體TBTU(1.78g，5.55mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。所得黃色溶液用DCM(50ml)稀釋?zhuān)?N NaOH(2×10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干，得到18(2.1g，100％，米色泡沫狀物)，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可直接使用；質(zhì)譜(M+H)+583.13。
向18(2g，3.45mmol)的乙醇(5ml)攪拌溶液中加入1N NaOH溶液(5.6ml，5.6mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。蒸發(fā)除去乙醇，水溶液的pH用10％w/v硫酸氫鉀溶液降至2。將所得沉淀溶于DCM(2ml)中，用硅膠快速色譜法純化(用DCM-MeOH-AcOH90/9/1洗脫)，得到19(0.761g，40％，黃色泡沫狀物)；1H NMR譜(DMSO-d6)δen ppm 1.45-1.82(m，2H)，1.86-2.19(m，2H)，3.56-3.86(m，4H)，4.01(s，3H)，4.56和4.71(m，1H)，5.10-5.33(m，2H)，7.21-7.29(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.70(s，1H)，7.93(s，1H)，7.98-8.01(m，1H)，8.38(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+555.12。
在0℃，向19(0.7g，1.26mmol)和五氟苯酚(0.30g，1.64mol)的DMF(5ml)攪拌溶液中，加入固體EDCI(0.265g，1.39mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌16小時(shí)。所得溶液用硅膠快速色譜法純化(用100％戊烷→100％DCM進(jìn)行梯度洗脫)，得到15(0.592g，65％，白色泡沫狀物)，其無(wú)需進(jìn)一步純化就可直接使用；質(zhì)譜(M+H)+721.18。
實(shí)施例88表III中化合物88的制備 化合物86，表III 化合物88，表III
在0℃，在5分鐘內(nèi)，向化合物86(0.08g，0.145mmol——按照以上實(shí)施例86所述的方法制備)的三乙胺(0.146g，1.45mmol)攪拌溶液中，加入三氟乙酸酐(0.152g，0.725mmol)。使所得溶液升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。濃縮溶液，殘余物用質(zhì)量觸發(fā)制備型LCMS純化，得到化合物87(0.04g，53％，白色固體)；1H NMR譜(DMSO-d6)δenppm 1.53-1.99(m，4H)，2.08-2.15(m，2H)，3.56-3.96(m，2H)，4.01(s，3H)，4.47和4.74(m，1H)，5.20-5.44(m，2H)，7.24(s，1H)，7.27(s，1H)，7.34(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.98(s，1H)，8.04(s，1H)，8.41(m，1H)，8.57(s，1H)；質(zhì)譜(M+H)+534.15。
實(shí)施例89表IV中化合物89(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酸苯酯)的制備 將氯甲酸苯酯(43mg，0.25mmol)滴加到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.25mmol)[按實(shí)施例1所述的方法制備]和二異丙基乙胺(50μl，0.30mmol)的二氯甲烷(2ml)混合物中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑后，殘余物用DMF(1ml)稀釋?zhuān)谥苽湫虷PLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18，5微米，直徑19mm，長(zhǎng)度100mm)上純化，用含有2g/L甲酸銨的水和乙腈混合物(梯度溶液)洗脫，得到標(biāo)題化合物(76mg，57％，固體)。NMR譜(DMSO-d6)1.81(m，2H)，2.11(m，2H)，3.39(m，1H)，3.58(m，1H)，3.79(m，1H)，3.90(m，1H)，3.96(s，3H)，4.78(m，1H)，7.15(d，2H)，7.23(m，2H)，7.30(m，1H)，7.39(m，2H)，7.50(m，2H)，7.91(s，1H)，8.38(s，1H)；質(zhì)譜MH+523。
實(shí)施例90-98表V中化合物90-98的制備通用方法將相應(yīng)的異氰酸酯(0.3mmol)滴加到N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.25mmol)[按實(shí)施例1所述的方法制備]的二氯甲烷(2ml)混合物中。將混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用DMF(1ml)稀釋?zhuān)谥苽湫虷PLC-MS系統(tǒng)的HPLC柱(C18，5微米，直徑19mm，長(zhǎng)度100mm)上純化，用含有2g/L甲酸銨的水和乙腈混合物(梯度溶液)洗脫，得到下列化合物化合物90-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺) 90mg，70％；原料異氰酸酯異氰酸苯酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.72(m，2H)，2.06(m，2H)，3.39(m，2H)，3.86(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，6.93(m，1H)；7.30-7.20(m，4H)，7.55-7.45(m，4H)，7.89(s，1H)，7.38(s，1H)，8.57(s，1H)，9.60(m，1H)；質(zhì)譜MH+522。
化合物91-(N-芐基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酰胺) 26mg，19％；原料異氰酸酯異氰酸芐酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.63(m，2H)，2.01(m，2H)，3.22(m，2H)，3.78(m，2H)，3.94(s，3H)，4.26(d，2H)，4.72(m，1H)，7.30-7.10(m，8H)，7.51(m，2H)，7.86(s，1H)，8.37(s，1H)；質(zhì)譜MH+536。
化合物92-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[4-(二甲氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺) 68mg，49％；原料異氰酸酯異氰酸4-二甲氨基苯酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，2.82(s，6H)，3.30(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，6.66(d，2H)；7.24(m，3H)，7.30(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.27(s，1H)，8.38(s，1H)，960(s，1H)；質(zhì)譜MH+565。
化合物93-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-苯乙基)哌啶-1-甲酰胺) 57mg，42％；原料異氰酸酯異氰酸苯乙酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.60(m，2H)，1.98(m，2H)，2.73(t，2H)，3.14(m，2H)，3.25(m，2H)，3.72(m，2H)，3.95(s，3H)，4.69(m，1H)，6.67(m，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，3H)，7.50(m，2H)，7.85(s，1H)，8.37(m，1H)，9.60(s，1H)；質(zhì)譜MH+550。
化合物94-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺) 45mg，31％；原料異氰酸酯異氰酸3，4-二甲氧基苯酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，2H)，2.05(m，2H)，3.35(m，2H)，3.70(s，3H)，3.71(s，3H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)。6.83(d，1H)，6.98(d，1H)，7.17(s，1H)，7.24(s，1H)，7.30(m，1H)，7.51(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.41(s，1H)，9.60(m，1H)；質(zhì)譜MH+582。
化合物95-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺) 108mg，81％；原料異氰酸酯異氰酸3-氟苯酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.72(m，2H)，2.07(m，2H)，3.35(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.77(m，1H)，6.74(m，1H)，7.31-7.24(m，4H)，7.55-7.44(m，3H)，7.90(s，1H)，8.38(s，1H)，8.79(s，1H)，9.60(m，1H)；質(zhì)譜MH+540。
化合物96-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，5-二甲基異唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺) 106mg，79％；原料異氰酸酯異氰酸3，5-二甲基異唑-4-基酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，2H)，2.07(s，3H)，2.08(m，2H)，2.23(s，3H)，3.35(m，2H)，3.83(m，2H)，3.95(s，3H)，4.76(m，1H)，7.24(s，1H)，730(m，1H)，7.52(m，2H)，7.88(s，1H)，7.99(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(m，1H)；質(zhì)譜MH+541。
化合物97-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-2-噻吩基哌啶-1-甲酰胺) 81mg，62％；原料異氰酸酯異氰酸2-噻吩基酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，3.37(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.76(m，1H)，6.61(m，1H)，6.79(m，2H)，7.24(s，1H)，7.29(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，9.60(m，1H)；9.73(m，1H)；質(zhì)譜MH+528。
化合物98-(4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-3-噻吩基哌啶-1-甲酰胺) 61mg，47％；原料異氰酸酯異氰酸3-噻吩基酯。
NMR譜(DMSO-d6)1.70(m，2H)，2.06(m，2H)，3.37(m，2H)，3.85(m，2H)，3.95(s，3H)，4.75(m，1H)，7.13(m，1H)，7.24(s，1H)，7.31-7.26(m，2H)，7.36(m，1H)，7.52(m，2H)，7.89(s，1H)，8.38(s，1H)，8.98(s，1H)；質(zhì)譜MH+528。
權(quán)利要求
1.一種下式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽 其中R1a或R1b之一為下式(i)基團(tuán)Q2-X1-Z-Q1-X2-O-(i)其中X2和X1獨(dú)立選自直接鍵或基團(tuán)-[CR4R5]m，其中m為1-6的整數(shù)，Z為C(O)、SO2、-C(O)NR10、-N(R10)C(O)-、-C(O)O-或-OC(O)-，其中R10為氫或(1-6C)烷基，R4和R5各自獨(dú)立選自氫、羥基、(1-4C)烷基、鹵代(1-4C)烷基、羥基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳原子一起形成(3-7)環(huán)烷基環(huán)，前提條件是如果基團(tuán)R4或R5為羥基，m至少為2，與羥基連接的碳原子不再與另一個(gè)氧原子或氮原子連接；Q1為(3-7C)亞環(huán)烷基或雜環(huán)基，其任選被1-2個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒈；?1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)烯基硫基、(2-6C)炔基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?2-6C)烯基磺?；?2-6C)炔基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基、氨基甲?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氧基(1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基；Q2為芳基或雜芳基，所述芳基或雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒈；?1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)烯基硫基、(2-6C)炔基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?2-6C)烯基亞磺?；?2-6C)炔基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?、(2-6C)烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺酰基、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?、(1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?、氨基甲酰基(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基(1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；趸?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中Q1或Q2上的任何(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；〈芜x帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基和(1-6C)烷基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷?；趸蚇RaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基，其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原予一起形成4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的環(huán)碳原子上帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基，可任選在任何可利用的環(huán)氮原子上帶有選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?，前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化，其中在Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起所形成的環(huán)上，作為取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；?，任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基；其中任何雜環(huán)基Q1-基團(tuán)任選帶有1-2個(gè)氧代(＝O)或硫代(＝S)取代基；R1a或R1b中的另一個(gè)是選自以下的R1基團(tuán)氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)Q4-X3-其中X3為直接鍵或者選自O(shè)或S，Q4為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)任何(2-6C)亞烷基鏈上的相鄰碳原子被插入鏈中的選自以下的基團(tuán)所間隔開(kāi)O、S、SO、SO2、N(R4)、CO、CH(OR4)、CON(R4)、N(R4)CO、SO2N(R4)、N(R4)SO2、CH＝CH和C≡C，其中R4為氫或(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何CH2＝CH-或HC≡C-基團(tuán)在端基CH2＝或HC≡位置上任選帶有選自以下的取代基鹵素、羧基、氨基甲?；?、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；被?(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基和二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基，或者選自下式基團(tuán)Q5-X4-其中X4為直接鍵或者選自CO和N(R5)CO，其中R5為氫或(1-6C)烷基，Q5為雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲酰基、氨磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?2-6C)烷?；趸?2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基氨磺酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺酰基氨基，或者選自下式基團(tuán)-X5-Q6其中X5為直接鍵或者選自O(shè)、S、SO、SO2、N(R6)、CO、CH(OR6)、CON(R6)、N(R6)CO、SO2N(R6)、N(R6)SO2、C(R6)2O、C(R6)2S和C(R6)2N(R6)，其中R6為氫或(1-6C)烷基，Q6為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、三氟甲基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒓柞；€基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被蚇-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?，或者選自下式基團(tuán)-X6-R7其中X6為直接鍵或者選自O(shè)、N(R8)和C(O)，其中R8為氫或(1-6C)烷基，R7為鹵代-(1-6C)烷基、羥基-(1-6C)烷基、羧基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基-(1-6C)烷基、氰基-(1-6C)烷基、氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷基氨基-(1-6C)烷基、二-[(1-6C)烷基]氨基-(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基氨基-(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基羰基氨基-(1-6C)烷基、氨基甲?；?(1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?(1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?(1-6C)烷基、(2-6C)烷酰基-(1-6C)烷基或(1-6C)烷氧基羰基-(1-6C)烷基，其中R1上取代基內(nèi)的任何雜環(huán)基任選帶有1-2個(gè)氧代或硫代取代基；R2選自氫和(1-6C)烷基；每個(gè)R3可以相同或不同，并且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺酰基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺?；?1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、N-(1-6C)烷基氨磺?；蚇，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?；a為1、2、3、4或5；前提條件是(i)如果Q2為芳基，那么R1a為以上定義的式(i)基團(tuán)，R1b為以上定義的R1基團(tuán)；和(ii)式I化合物不是任一下列化合物N-(3，4-二氯苯基)-7-[({4-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；N-(3，4-二氯苯基)-7-({[4-(呋喃-3-基羰基)嗎啉-2-基]甲基}氧基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；7-[({4-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺；或7-[({4-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]嗎啉-2-基}甲基)氧基]-N-(3，4-二氯苯基)-6-(甲氧基)喹唑啉-4-胺。
2.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中X2為直接鍵。
3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的喹唑啉衍生物，其中R1a為權(quán)利要求1中定義的式(i)基團(tuán)，R1b為權(quán)利要求1中定義的R1基團(tuán)。
4權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的喹唑啉衍生物，其中R1a為權(quán)利要求1中定義的R1基團(tuán)，R1b為權(quán)利要求1中定義的式(i)基團(tuán)。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R1選自氫、羥基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)Q4-X3-其中X3為直接鍵或?yàn)镺或S，特別是直接鍵或O，Q4為(3-7C)環(huán)烷基、(3-7C)環(huán)烷基-(1-6C)烷基、(3-7C)環(huán)烯基、(3-7C)環(huán)烯基-(1-6C)烷基、雜環(huán)基或雜環(huán)基-(1-6C)烷基，其中R1取代基內(nèi)的任何烷基或亞烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素、(1-6C)烷基、羥基、氰基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氨磺?；?、(1-6C)烷氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、-二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲酰基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸?、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷酰基氨基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺酰基、(1-6C)鏈烷磺酰基氨基和N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被?。
6.權(quán)利要求5的喹唑啉衍生物，其中R1為氫、(1-6C)烷氧基和(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基，其中R1內(nèi)的任何(1-6C)烷氧基任選帶有1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基、氟和氯。
7.權(quán)利要求6的喹唑啉衍生物，其中R1選自甲氧基、乙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2，2-二氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基或3-羥基-3-甲基丁氧基。
8.權(quán)利要求5的喹唑啉衍生物，其中R1為甲氧基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中X1適合為直接健或(1-6C)亞烷基。
10.權(quán)利要求9的喹唑啉衍生物，其中X1為直接鍵或亞甲基或亞乙基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Z選自-C(O)-；-NR10-C(O)-，其中R10為H或(1-6C)烷基；-O-C(O)-。
12.權(quán)利要求11的喹唑啉衍生物，其中Z為-C(O)-。
13.權(quán)利要求11的喹唑啉衍生物，其中Z選自-NH-C(O)-和-O-C(O)-。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q1為非芳族飽和或部分飽和3-10元單環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)最多含有5個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子，但不含有任何O-O、O-S或S-S鍵，并通過(guò)環(huán)碳原子或環(huán)氮原子連接在一起，前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化。
15.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q1選自氧雜環(huán)丙烷基、氧雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)庚烷基、氧氮雜環(huán)庚烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氫-1，4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基、硫代嗎啉基，更準(zhǔn)確地講包括例如四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-2-基-、四氫吡喃-4-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻喃-4-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-2-基、3-吡咯啉-3-基-、嗎啉代、1，1-二氧代四氫-4H-1，4-噻嗪-4-基、哌啶子基、哌啶-4-基、哌啶-3-基、哌啶-2-基、高哌啶-3-基、高哌啶-4-基、哌嗪-1-基、1，4-氧氮雜環(huán)庚烷基或1，2，3，6-四氫吡啶-4-基。
16.權(quán)利要求11-16中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中所述基團(tuán)Q2-X1-Z-連接到Q1雜環(huán)原子的氮原子上。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q2為雜芳基，所述雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的取代基取代鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、硝基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；⒈；?1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(2-6C)烯基硫基、(2-6C)炔基硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?、(2-6C)烯基亞磺?；?、(2-6C)炔基亞磺酰基、(1-6C)烷基磺?；?2-6C)烯基磺?；?、(2-6C)炔基磺?；?、(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷氧基羰基、N-(1-6C)烷基氨基甲酰基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基、(2-6C)烷?；被?、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?、氨磺酰基、N-(1-6C)烷基氨磺?；N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)鏈烷磺?；被?、N-(1-6C)烷基-(1-6C)鏈烷磺?；被被柞；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨基甲?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨基甲?；?1-6C)烷基、氨磺?；?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基氨磺?；?1-6C)烷基、N，N-二-[(1-6C)烷基]氨磺?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；趸?1-6C)烷基、(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基、N-(1-6C)烷基-(2-6C)烷?；被?1-6C)烷基和(1-6C)烷氧基羰基(1-6C)烷基，其中Q2上的任何(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基和(2-6C)烷?；〈芜x帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基和(1-6C)烷基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、羧基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、羥基(1-6C)烷氧基、(1-4C)烷氧基(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷?；?、(2-6C)烷酰基氧基和NRaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基，其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基氰基、硝基、(2-4C)烯基、(2-4C)炔基、(1-4C)烷氧基、羥基(1-4C)烷氧基和(1-2C)烷氧基(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的環(huán)碳原子上帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基，可任選在任何可利用的環(huán)氮原子上帶有選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；疤釛l件是所述環(huán)不因此被季銨化，其中在Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起所形成的環(huán)上，作為取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；?，任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
18前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q2為5元或6元雜芳基環(huán)，所述環(huán)任選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。
19.權(quán)利要求18的喹唑啉衍生物，其中Q2選自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、二唑基、呋咱基、噻二唑基或四唑基。
20.權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q2為9元或10元雙環(huán)雜芳基環(huán)系，其任選含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。
21.權(quán)利要求20的喹唑啉衍生物，其中Q2選自喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基或嘌呤基。
22.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q2為選自苯基和萘基的芳基。
23.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中Q2任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺?；?、(1-4C)烷基氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；渲蠶2內(nèi)的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基和(1-6C)烷基和/或任選選自以下的取代基氰基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烷酰基、(2-6C)烷?；趸蚇RaRb，其中Ra為氫或(1-4C)烷基，Rb為氫或(1-4C)烷基，其中Ra或Rb中的任何(1-4C)烷基任選帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基氰基和(1-4C)烷氧基，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起形成不含氧的4元環(huán)、5元環(huán)或6元環(huán)，所述環(huán)任選在可利用的環(huán)碳原子上帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、(1-4C)烷基和(1-3C)亞烷基二氧基，可任選在任何可利用的環(huán)氮原子上帶有選自以下的取代基(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰基和(1-4C)烷基磺?；?，前提條件是所述環(huán)不因此被季銨化，其中在Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起所形成的環(huán)上，作為取代基存在的任何(1-4C)烷基或(2-4C)烷?；芜x帶有一個(gè)或多個(gè)取代基例如1、2或3個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素和羥基和/或任選選自以下的取代基(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基。
24.權(quán)利要求23的喹唑啉衍生物，其中Q2任選被1-2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基可以相同或不同，并且選自鹵素、羥基、硝基、氨基、氰基、氨基甲?；?、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(2-4C)烷?；?1-4C)烷基磺酰基、[(1-4C)烷基]氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、N-[(1-4C)烷基]氨基甲?；蚇，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲?；?，其中Q2上取代基內(nèi)的任何(2-4C)烷?；芜x帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基和(1-3C)烷基，其中Q2上取代基內(nèi)的任何(1-4C)烷基任選帶有1-2個(gè)取代基，所述取代基可以相同或不同，并且選自羥基、(1-4C)烷氧基和鹵素，特別是氯，更特別是氟。
25.權(quán)利要求23或權(quán)利要求24的喹唑啉衍生物，其中Q2為未取代的，或者被以下基團(tuán)取代(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、鹵素、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、二-[(1-4C)烷基]氨基和N，N-二[(1-4C)烷基]氨基甲酰基。
26.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R2為氫。
27.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中a為1、2或3。
28.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中R3位于苯胺基環(huán)的對(duì)位，并且選自鹵素、氰基、硝基、羥基、氨基、三氟甲基、(1-6C)烷基、(2-8C)烯基、(2-8C)炔基、(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基氨基和二-[(1-6C)烷基]氨基。
29.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的喹唑啉衍生物，其中式(I)中的式(ii)基團(tuán) 為式(iii)基團(tuán) 其中R15或R17中的一個(gè)為氫，另一個(gè)為鹵素，R16為鹵素。
30.權(quán)利要求29的喹唑啉衍生物，其中所述式(iii)基團(tuán)為3-氯-2-氟苯基或3-氯-4-氟苯基。
31.一種化合物，所述化合物選自下列化合物之一(1)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(2)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(3)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-5-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(4)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-3-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(5)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(6)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({1-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(7)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-({1-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]哌啶-4-基}氧基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(8)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(9)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(10)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[1-(2-糠?；?哌啶-4-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(11)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(異唑-5-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(12)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-甲氧基-7-({1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-4-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(13)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(14)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-{[1-(2-糠?；?哌啶-4-基]氧基}-6-甲氧基喹唑啉-4-胺；(15)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(2-噻吩基乙?；?哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(16)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-異煙酰基哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(17)6-({(3R)-1-[(2-氨基吡啶-3-基)羰基]哌啶-3-基}氧基)-N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(18)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(1H-吡咯-2-基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(19)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(2-噻吩基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(20)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-(2-糠?；?哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(21)N-(3-氯-2-氟苯基)-6-{[(3R)-1-(3-糠?；?哌啶-3-基]氧基}-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；(22)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(3-噻吩基羰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(23)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(3-噻吩基乙?；?哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(24)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)羰基]哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(25)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)乙?；鵠哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(26)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-({(3R)-1-[(3-甲基異唑-5-基)乙?；鵠哌啶-3-基}氧基)喹唑啉-4-胺；(27)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(4-{N，N-二甲基氨基甲?；鶀-1H-吡唑-1-基乙酰基)哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(28)N-(3-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基-6-{[(3R)-1-(4-氰基-1H-吡唑-1-基乙?；?哌啶-3-基]氧基}喹唑啉-4-胺；(29)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-苯基哌啶-1-甲酰胺；(30)N-芐基-4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)哌啶-1-甲酰胺；(31)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-[4-(二甲氨基)苯基]哌啶-1-甲酰胺；(32)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(2-苯乙基)哌啶-1-甲酰胺；(33)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，4-二甲氧基苯基)哌啶-1-甲酰胺；(34)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3-氟苯基)哌啶-1-甲酰胺；(35)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-(3，5-二甲基異唑-4-基)哌啶-1-甲酰胺；(36)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-2-噻吩基哌啶-1-甲酰胺；(37)4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)-N-3-噻吩基哌啶-1-甲酰胺。
32.一種制備前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的式I的喹唑啉衍生物的方法，所述方法包括任一下述方法方法(a)使下式II的化合物 式II其中R3和a如權(quán)利要求1中定義，R1a′或R1b′中的一個(gè)為羥基，另一個(gè)為權(quán)利要求1關(guān)于式(I)定義中的R1基團(tuán)，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，與下式III的化合物反應(yīng)Q2-X1-Z-Q1-X2-Lg式III其中Q1、Q2、Z、X2和X1具有權(quán)利要求1中定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換基團(tuán)；方法(b)修飾如權(quán)利要求1中定義的式I的其它喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽中的取代基，或者在如權(quán)利要求1中定義的式I的其它喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽中引入取代基，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)；方法(c)在Mitsunobu條件下，使以上方法(a)中定義的式II化合物與以上方法(a)中定義的式III化合物反應(yīng)，只是Lg為OH；方法(d)用于制備R1基團(tuán)為羥基的式I化合物，所述方法包括使R1為(1-6C)烷氧基的式I的喹唑啉衍生物發(fā)生裂解；方法(e)用于制備R1為(1-6C)烷氧基、(2-6C)烯氧基、(2-6C)炔氧基或下式基團(tuán)的式I化合物Q4-X3-其中X3為O，Q4如權(quán)利要求5中定義；所述方法包括使R1為OH的式I化合物與式R1′-Lg化合物反應(yīng)，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，其中R1′為(1-6C)烷基、(2-6C)烯基、(2-6C)炔基或Q4基團(tuán)，其中Q4如權(quán)利要求5中定義，Lg為可置換基團(tuán)；方法(f)用于制備Q1、Q2或R1是或含有(1-6C)烷氧基或取代的(1-6C)烷氧基或(1-6C)烷基氨基或取代的(1-6C)烷基氨基的式I化合物；所述方法包括將Q1、Q2或R1是或含有羥基或伯氨基或仲氨基的式I的喹唑啉衍生物適當(dāng)烷基化；方法(g)用于制備R1被T基團(tuán)取代的式I化合物，其中T選自(1-6C)烷基氨基、二-[(1-6C)烷基]氨基、(2-6C)烷酰基氨基、(1-6C)烷硫基、(1-6C)烷基亞磺?；?1-6C)烷基磺酰基；所述方法包括使式(I)的化合物與式TH的化合物反應(yīng)，所述式(I)的化合物中只是R1基團(tuán)被R1″-Lg基團(tuán)置換，其中Lg為可置換基團(tuán)，R1″為R1基團(tuán)，只是其具有Lg而不是T基團(tuán)，此外，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)；式TH的化合物中T如上定義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)；方法(h)使下式VI的化合物 式VI其中R1a和R1b具有權(quán)利要求1中所定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，Lg為可置換基團(tuán)，與下式VII的苯胺反應(yīng) 式VII其中R3和a具有權(quán)利要求1中所定義的任何含義，只是必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，其中該反應(yīng)方便在合適的酸存在下進(jìn)行，或者方法(i)用于制備Q1為含氮雜環(huán)基并通過(guò)環(huán)氮連接到-Z-基團(tuán)上的式I化合物；所述方法包括使如權(quán)利要求1中定義的式I化合物與式Q2-X1-Z-Lg化合物偶合，所述式I的化合物中只是式(i)基團(tuán)為式(x)H-Q1-X2-O-基團(tuán)，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)；所述式Q2-X1-Z-Lg化合物中Z、Q2和X1如權(quán)利要求1中定義，Lg為離去基團(tuán)；方法(j)用于制備Q1為含氮雜環(huán)基并通過(guò)環(huán)氮連接到-Z-基團(tuán)上的權(quán)利要求1中定義的式I化合物，Z為式-NR10-C(O)-基團(tuán)；所述方法包括使式I的化合物與式Q2-X1-N＝C＝O化合物偶合，所述式I的化合物中只是式(i)基團(tuán)為式(x)H-Q1-X2-O-基團(tuán)，必要時(shí)對(duì)所有官能團(tuán)都進(jìn)行保護(hù)，所述式Q2-X1-N＝C＝O化合物中Q2和X1如權(quán)利要求1中定義；其后用常規(guī)方法除去所有存在的保護(hù)基團(tuán)。
33.權(quán)利要求32的方法，其中Lg為選自羥基、氯或溴的離去基團(tuán)。
34.一種藥物組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)限定的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
35.用作藥物的權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)限定的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
36.權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)限定的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽在制備用于在溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)的藥物中的用途。
37.一種用于在需要這種治療的溫血?jiǎng)游矬w內(nèi)產(chǎn)生抗增殖效應(yīng)的方法，所述方法包括給予所述動(dòng)物權(quán)利要求1-31中任一項(xiàng)限定的式I的喹唑啉衍生物或其藥物可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的喹唑啉衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物及其在制備用于預(yù)防或治療對(duì)erbB受體酪氨酸激酶抑制敏感的腫瘤的用作抗增殖藥的藥物中的用途，其中R
文檔編號(hào)A61K31/517GK1882580SQ200480034531
公開(kāi)日2006年12月20日 申請(qǐng)日期2004年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者B·C·巴拉姆, C·T·哈爾薩爾, L·F·A·亨內(nèi)奎恩 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司